CN112106730A - 单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法和单侧单孔双点位帕金森大鼠模型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于帕金森治疗技术领域，具体涉及单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法和单侧单孔双点位帕金森大鼠模型。单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法包括脑定位步骤和定点注射步骤。定点注射步骤中根据大鼠的脑立体定位图谱在大鼠的脑部单侧确定第一注射点和第二注射点的位点坐标，基于第一注射点和第二注射点的位点坐标在该侧单开孔，并用微量注射针进行定点注射。本申请提供的帕金森大鼠模型及其造模方法，采用单侧开孔双点位注射的方法进行帕金森动物模型的构造，造模后第二周成功率达到80％，第三周成功率达到100％，不但显著提高了造模成功率，还能够减少模型的机械损伤，提高造模安全性，缩短建模时长，有效提高造模效率。
Description
技术领域
本发明属于帕金森治疗技术领域，具体涉及单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法和单侧单孔双点位帕金森大鼠模型。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的以黑质纹状体通路退变为主要特征的慢性中枢神经退行性疾病，以①中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，伴随由此而引起的纹状体DA含量的显著性减少；②由alpha-突触核蛋白(α-synuclein)错误折叠而产生的路易氏体(Lewy bodies)为主要病理特征，可累及不同神经递质系统和不同神经系统区域。PD的发病机制尚未完全明确，目前尚无有效根治或者逆转病情的药物。为了更好地了解帕金森病的病理机制并寻求更有效的治疗药物，建立帕金森病动物模型至关重要。
按照不同的处理方式，PD动物模型可分为三类：神经毒素模型、转基因模型与二者联用模型。神经毒素模型是最早使用在PD研究中的动物模型，也是目前最常用来评价PD治疗效果的手段之一。该类模型操作简单，成本较低，结果重复性好，较其他模型优势明显，在实际研究中使用较为广泛。目前使用最多的神经毒素主要为：6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)及农药类神经毒素如鱼藤酮、百草枯等等。转基因模型通过使用遗传学的相关方法，对特定物种进行PD相关基因修饰，可制造出与PD相关的转基因动物模型。转基因模型及二者联用模型成本高，使用范围较小，常用于研究从基因分子水平的PD发病机制及病理变化。
6-OHDA是一种结构类似于儿茶酚胺的物质，于1960年首次用于PD动物模型的研究中，该模型的特点是病程迅速，操作简单，重复性、稳定性及安全性高，应用广泛，可用于PD的分子水平、细胞层面、药物预防与治疗效果评价等方面的实验研究。主要通过定点注射6-OHDA造模，常用的脑区包括纹状体、黑质致密部、中脑腹侧被盖区和内侧前脑束。造模后通过阿扑吗啡诱导健侧旋转验证模型成功率(大鼠通常采用7转/分钟为标准)，据研究表明阿扑吗啡诱导动物的旋转圈数与黑质多巴胺能神经元的损毁程度成正比，即多巴胺能神经元损伤轻微时，黑质-纹状体通路的代偿作用造成应用阿朴吗啡后，不出现旋转现象。只有当多巴胺能神经元损毁至一定程度时，阿扑吗啡诱导旋转行为才会出现。当单侧注射时，其运动症状较为明显且一般不会出现双侧运动障碍，利于实验者观察。注射方法包括单侧单点注射法及单侧多点注射法。单侧单点法模型损伤程度不一，成功率一般不超过50％。单侧多点法通常采用两个脑区联合或单个脑区不同坐标，是目前使用最多的模型之一。根据既往国内外文献报道，单侧两点法的成功率在32％-92％之间不等，多数研究造模成功率低于80％，且需造模第4周后才成功。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法和单侧单孔双点位帕金森大鼠模型，以解决现有技术中存在的技术问题。
本发明为解决其技术问题而提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法为：
一种单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于，包括：
脑定位步骤，保持大鼠颅顶水平，以微量注射针针尖为准，量取前囟、后囟中心点的纵坐标，将前囟、后囟调至同一水平；
定点注射步骤，根据大鼠的脑立体定位图谱在大鼠的脑部单侧确定第一注射点和第二注射点的位点坐标，根据第一注射点和第二注射点的位点坐标在该侧单开孔，并用微量注射针进行6-OHDA定点注射；其中：第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线右旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线右旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；或者，第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线左旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线左旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；6-OHDA的浓度为2.5μg/μL，第一注射点和第二注射点的注射剂量均为5.5-6.5μL。
作为优选，在定点注射步骤中，注射速度为1μL/min，注射完成后留针时间为5min。
作为优选，第一注射点和第二注射点的注射剂量均为6.0μL。
作为优选，第一注射点和第二注射点分别位于内侧前脑束和中脑腹侧被盖区。
作为优选，该单侧单孔双点位帕金森动物模型造模方法还包括模型检测步骤，定点注射步骤完成2周后按大鼠体重颅顶皮下注射5mg/mL的阿扑吗啡，注射量为1mL/kg，观察行为学变化，连续计时30分钟，向健侧旋转且圈数大于7r/min的视为造模成功，旋转方向不对或转数不够则视为造模失败。
本发明为解决其技术问题而提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型为：
一种单侧单孔双点位帕金森大鼠模型，其特征在于：该单侧单孔双点位帕金森大鼠模型采用前述任一技术方案所记载的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法制作而成，并且具有如下特征：大鼠模型的脑部颅骨右侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线右旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹；或者，大鼠模型的脑部颅骨左侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线左旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹。
作为优选，造模开孔痕迹的孔径小于等于1.0mm。
有益的技术效果：
本申请提供的帕金森大鼠模型及其造模方法，采用单侧开孔双点位注射的方法进行帕金森动物模型的构造，造模后第二周成功率达到80％，第三周成功率达到100％，不但显著提高了造模成功率，还能够减少模型的机械损伤，提高造模安全性，缩短建模时长，有效提高造模效率。
以下结合说明书附图和具体实施方式，对本申请的技术方案和技术效果进行详细介绍。
附图说明
图1：第一注射点点位坐标图；
图2：第二注射点点位坐标图；
图3：大鼠模型左右脑区TH染色对比。
具体实施方式
本发明提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，包括脑定位步骤和定点注射步骤。脑定位步骤，保持大鼠颅顶水平，以微量注射针针尖为准，量取前囟、后囟中心点的纵坐标，将前囟、后囟调至同一水平。定点注射步骤，根据大鼠的脑立体定位图谱在大鼠的脑部单侧确定第一注射点和第二注射点的位点坐标，根据第一注射点和第二注射点的位点坐标在该侧单开孔，并用微量注射针进行6-OHDA定点注射；其中：第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线右旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线右旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；或者，第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线左旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线左旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；6-OHDA的浓度为2.5μg/μL，第一注射点和第二注射点的注射剂量均为5.5-6.5μL。
请参阅图1-图3，以下以右脑侧开孔造模为例对本申请技术方案进行详细说明。
1、将SD大鼠麻醉后颅顶剃毛刀去毛。
2、脑立体定位仪定位：耳棒固定SD大鼠的头部，前固定器固定SD大鼠口鼻，保持颅顶水平。
3、颅顶备皮部位酒精消毒，切开皮肤，暴露颅骨前囟、后囟矢状缝。以微量注射针针尖为准，量取前囟后囟中心点的纵坐标，以保持前囟后囟在同一水平面，脑部区域定位准备。
4、前囟、后囟调至同一水平后，微量注射针针尖调至前囟中心点，调零，再调出第一注射点和第二注射点位点坐标。根据实验大鼠的脑立体定位图谱获得SD大鼠中脑腹侧被盖区(第二注射点)和内侧前脑束(第一注射点)的位点，第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线右旁开1.2mm，在颅骨表面下8.0mm，如图1所示；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线右旁开0.9mm，在颅骨表面下8.2mm，如图2所示。并在此坐标点用记号笔做标记，牙科钻钻孔，孔径约1mm。
5、微量注射针吸6μL浓度为2.5μg/μL的6-OHDA，然后以1μL/min注射，注射完毕后留针5min，第2个脑区注射剂量及方法相同，两个脑区注射药物完毕后缝皮。
6、二、三周后按SD大鼠体重颅顶皮下注射5mg/mL的阿扑吗啡，注射量为1mL/kg，观察行为学变化。注射阿扑吗啡后连续计时30分钟，向健侧旋转且圈数大于7r/min的，视为造模成功，如果旋转方向不对或转数不够则视为造模失败。
实验结果：
由上表可知，本申请提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，采用单侧开孔双点位注射的方法进行帕金森动物模型的构造，造模后第二周成功率达到80％，第三周成功率达到100％，不但显著提高了造模成功率，还能够有效缩短建模时长，改善造模效率。同时，还能够减少对大鼠模型的机械损伤，增加造模安全性。
请参阅图3，大鼠模型左右脑黑质纹状体区存在明显差异，右侧(损伤侧)黑质纹状体区无阳性染色，未见明显多巴胺神经元。表明采用本申请提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法建造的大鼠模型还具有质量可靠性高、与帕金森症状高度吻合等技术效果。因而，本申请提供的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型，相比其他帕金森大鼠模型，还具有如下特征：大鼠模型的脑部颅骨右侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线右旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹；或者，大鼠模型的脑部颅骨左侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线左旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹。造模开孔痕迹的孔径小于等于1.0mm。
以上结合说明书附图和具体实施例对本发明的技术方案和技术效果进行了详细阐述，应该说明的是，说明书中公开的具体实施方式仅是本发明较佳的实施例而已，所述领域的技术人员还可以在此基础上开发出其他的实施例；任何不脱离本发明创新理念的简单变形和等同替换均涵盖于本发明，属于本专利的保护范围。
Claims (7)
1.单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于，包括：
脑定位步骤，保持大鼠颅顶水平，以微量注射针针尖为准，量取前囟、后囟中心点的纵坐标，将前囟、后囟调至同一水平；
定点注射步骤，根据大鼠的脑立体定位图谱在大鼠的脑部单侧确定第一注射点和第二注射点的位点坐标，根据第一注射点和第二注射点的位点坐标在该侧单开孔，并用微量注射针进行6-OHDA定点注射；其中：第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线右旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线右旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；或者，第一注射点位点坐标为：前囟后4.2mm，中线左旁开1.2mm，颅骨表面下8.0mm；第二注射点位点坐标为：前囟后4.9mm，中线左旁开0.9mm，颅骨表面下8.2mm；6-OHDA的浓度为2.5μg/μL，第一注射点和第二注射点的注射剂量均为5.5-6.5μL。
2.根据权利要求1所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于：
在所述定点注射步骤中，注射速度为1μL/min，注射完成后留针时间为5min。
3.根据权利要求1所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于：所述第一注射点和第二注射点的注射剂量均为6.0μL。
4.根据权利要求1所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于：
所述第一注射点和第二注射点分别位于内侧前脑束和中脑腹侧被盖区。
5.根据权利要求1所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法，其特征在于：该单侧单孔双点位帕金森动物模型造模方法还包括：
模型检测步骤，定点注射步骤完成2周后按大鼠体重颅顶皮下注射浓度为5mg/mL的阿扑吗啡，注射量为1mL/kg，观察行为学变化，连续计时30分钟，向健侧旋转且圈数大于7r/min的视为造模成功，如果旋转方向不对或转数不够则视为造模失败。
6.单侧单孔双点位帕金森大鼠模型，其特征在于：该单侧单孔双点位帕金森大鼠模型采用权利要求1-5中任一项权利要求所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型造模方法制作而成，并且具有如下特征：大鼠模型的脑部颅骨右侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线右旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹；或者，大鼠模型的脑部颅骨左侧于前囟后4.2mm-4.9mm之间以及中线左旁0.9mm-1.2mm之间留有造模开孔痕迹，并且大鼠模型的脑部颅骨上仅有此处造模开孔痕迹。
7.根据权利要求6所述的单侧单孔双点位帕金森大鼠模型，其特征在于：所述造模开孔痕迹的孔径小于等于1.0mm。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113229212A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-10 | 山东大学深圳研究院 | 一种双位点联合注射6-OHDA和α-synuclein建立大鼠帕金森病模型的方法 |
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2020
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