CN112023044A - 一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料及其制备方法和用途 - Google Patents

一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，公开了一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料及其制备方法。该纳米载体材料是由油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯接枝，并与上转换纳米颗粒结合而成。其制备方法包括：将邻硝基苄醇和琥珀酸酐反应制得邻硝基卞基琥珀酸酯，将聚乙二醇单甲醚与对硝基苯基氯甲酸酯反应生成聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯，再将聚乙烯亚胺与之和油酸反应，与上转换颗粒混合反应制得。所制备的材料可自组装为载药纳米囊，在pH酸性和波长980nm光照射下，释放药物，实现靶向作用。

Description

一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料及其制 备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料及其制备方法与作为药物载体的应用。
背景技术
油酸是许多天然植物油的主要成分，具有调节人体脂肪代谢、减轻炎症、促进抗肿瘤药物进入细胞等多种活性，但是由于油酸疏水性强，无法作为大部分药物载体，只能作为少量药物的溶剂，因此限制了它的使用。
大部分抗肿瘤药物均有较强的毒副作用，采用纳米包被技术可减轻其不良反应，并增强药物的稳定性，但同时也降低了药物的作用效果。
目前油酸大多通过酯化改造后形成油酸酯衍生物，用作乳化剂或润滑剂(刘刚等，油酸及其衍生物的应用，《新疆师范大学学报》(自然科学版)，2004，23(1)：32-35)，很少用于药物载体。将油酸改造成两亲性(亲油+亲水)衍生物，使之能负载抗肿瘤药，并具有近红外光和pH双重靶向抗肿瘤作用，可突破现有局限性，提高抗肿瘤效果，此种材料的研究未见报道。
发明内容
为了克服现有技术中的缺点和不足，本发明的目的在于利用油酸衍生物构建一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
本发明的另一目的在于提供上述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料作为药物载体的应用。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料，包括由油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯三者的接枝物与上转换纳米颗粒，两者结合而成；该材料具有如下分子结构：
Figure BDA0002697634590000021
其中，n的取值范围为10-100，n1的取值范围为5-50，n2的取值范围为5-50；黑色小球表示上转换纳米颗粒。
进一步地，所述上转换纳米颗粒为NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Yb3+/Er3+中的一种以上。
本发明提供的一种制备上述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的方法，包括如下步骤：
(1)将邻硝基苄醇和琥珀酸酐混合，得到混合物，将所述混合物溶解在三氯甲烷中，加入2,4-二甲基吡啶作为催化剂，通入氮气，排除体系空气，在氮气气氛下进行回流反应，用水洗涤(洗涤的次数为1-3次)，取有机层，蒸发溶剂，得到邻硝基卞基琥珀酸酯；
(2)将聚乙二醇单甲醚溶于乙腈中，得到聚乙二醇单甲醚溶液，调节溶液的pH值为8.0-10.0，加入对硝基苯基氯甲酸酯，室温下进行反应，减压蒸去乙腈，得到聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯；
(3)将聚乙烯亚胺与步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯混合，得到混合物，然后将所述混合物加入水中，室温下进行反应，得到反应产物，将所述反应产物进行透析处理，取保留液，冷冻干燥，得到聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1；
(4)将步骤(3)所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1溶解在水中，得到连接物1的水溶液；将油酸和邻硝基卞基琥珀酸酯溶于二甲基亚砜中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，加入所述连接物1的水溶液，室温下进行反应，得到反应产物，将所述反应产物进行透析处理，取保留液，冷冻干燥，得到油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2；
(5)将步骤(4)所述聚油酸与乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2与上转换纳米颗粒混合，得到混合物，将所述混合物加入二甲基亚砜中，室温下进行反应，过滤取滤液，将滤液蒸去二甲基亚砜，得到所述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
进一步地，步骤(1)所述邻硝基苄醇和琥珀酸酐的摩尔比为1:1-3；所述混合物与三氯甲烷的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述2,4-二甲基吡啶的质量为邻硝基苄醇质量的0.4-0.8倍；所述回流反应的温度为50-80℃，回流反应的时间为8-24h；所述水的体积与三氯甲烷相等；所述蒸发溶剂的温度为50-80℃。
进一步地，步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-3000Da；所述聚乙二醇单甲醚与乙腈的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述聚乙二醇单甲醚与对硝基苯基氯甲酸酯的质量比为10：1-3；所述室温下进行反应的时间为8-24h，所述减压蒸去乙腈的温度为50-80℃，减压蒸去乙腈的压强为0.01-0.1MPa。
优选地，步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000Da、2000Da或3000Da。
进一步地，步骤(3)所述聚乙烯亚胺的分子量为10-20kd；所述聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯与聚乙烯亚胺的质量比为1:4-8；所述混合物与水的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述室温下进行反应的时间为8-24h；所述透析处理采用的透析袋截留分子量为3500-10000Da，所述透析处理采用的介质为去离子水，所述透析处理的时间为24-48h。
优选地，步骤(3)所述聚乙烯亚胺的分子量为10kd、15kd或20kd。
进一步地，步骤(4)所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1与邻硝基卞基琥珀酸酯的质量比为1:2-4；所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1与水的质量体积比为1:10-20(g/mL)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与油酸的质量比为1:1-3，邻硝基卞基琥珀酸酯与二甲亚砜的质量体积比为1:10-20(g/mL)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-2)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1-2)；所述室温下进行反应的时间为8-24h；所述透析处理采用的透析袋截留分子量为3500-10000Da，所述透析处理采用的介质为去离子水，所述透析处理的时间为24-48h。
进一步地，步骤(5)所述转换纳米颗粒为NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Yb3+/Er3+中的一种以上；所述油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2与上转换纳米颗粒的质量比为100:1-20；所述二甲基亚砜的质量为混合物质量的20-50倍；所述室温下进行反应的时间为6-24h。
进一步地，所述NaYF4:Yb3+/Tm3+的制备，包括：将三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥混合，得到混合物，然后将所述混合物加入油酸和1-十八烯的混合液中，升温进行第一次加热反应，在氮气气氛下进行第二次加热反应，得到所述NaYF4:Yb3+/Tm3+；所述三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥的摩尔比为1:1:1:1；所述油酸的质量为混合物质量的5-20倍，所述1-十八烯的质量为混合物质量的5-20倍；所述第一次加热反应的温度为100-150℃，第一次加热反应的时间为8-24h；所述第二次加热反应的温度为300-400℃，第二次加热反应的时间为5-10h；所述NaYF4:Yb3+/Er3+的制备，包括：将三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥混合，得到混合物，然后将所述混合物加入油酸和1-十八烯的混合液中，升温进行第一次加热反应，在氮气气氛下进行第二次加热反应，得到所述NaYF4:Yb3+/Tm3+；所述三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铒的摩尔比为1:1:1:1；所述油酸的质量为混合物质量的5-20倍，所述1-十八烯的质量为混合物质量的5-20倍；所述第一次加热反应的温度为100-150℃，第一次加热反应的时间为8-24h；所述第二次加热反应的温度为300-400℃，第二次加热反应的时间为5-10h。
本发明提供的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料能够应用在制备靶向药物中。所述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料可自组装为载药纳米囊，在pH酸性和波长980nm光照射下，释放药物，实现靶向作用。
本发明提供的制备方法，是通过酯化反应制备邻硝基卞基琥珀酸酯，通过酰化反应制备聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯，通过酰胺化反应制备光响应两亲性聚合物，再与上转换纳米颗粒连接，制成近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。凭借其双亲性，可自组装成纳米载药胶束。在pH酸性条件下聚集，在980nm近红外光照射下激活邻硝基卞基琥珀酸酯，邻硝基苄醇从聚合物主体脱落，导致载药纳米胶束破裂，释放药物，因而具有良好的pH和光靶向性能。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料能自组装为纳米载药胶束，并具有pH和光控释性能，从而使其靶向作用能力大幅提高。
(2)本发明的制备工艺简单，易实现产业化。
附图说明
图1a、图1b、图1c及图1d分别为PEI、NBS、mPEG-PEI与mPEG-PEI-NBS的核磁氢谱图；
图2a为近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料在水中自组装为胶束的透射电镜图；
图2b为近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料载阿霉素胶束的透射电镜图；
图3为近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料载阿霉素胶束的释药曲线。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
(1)将4.0g邻硝基苄醇和10.46g琥珀酸酐溶于170ml三氯甲烷中，后加入3.2g的2,4-二甲基吡啶催化剂，通入氮气，排除体系空气，在70℃下回流反应12h；反应完毕后用三氯甲烷等体积水洗涤2次，有机层50℃蒸发溶剂，得到9.2g邻硝基卞基琥珀酸酯(NBS)。
(2)将10g聚乙二醇单甲醚(1000Da)溶于120ml乙腈中，用三乙胺调节pH至9，加入2g对硝基苯基氯甲酸酯，室温下反应12h；反应完成后，70℃0.05M Pa减压蒸去乙腈得到11.4g聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯(mPEG-NO2)。
(3)将6g聚乙烯亚胺(10kd)与1g mPEG-NO2溶于70ml水中，于室温下反应12h，反应结束后，将产物放入截留分子量为5000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析36h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得6.3g聚乙烯亚胺与mPEG-NO2的连接物1(mPEG-PEI)。
(4)将3g油酸和3g邻硝基卞基琥珀酸酯溶于60ml二甲基亚砜中，加入5.56g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和2.74g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶解；加入20ml mPEG-PEI的5％质量体积比的水溶液，室温下反应12h；反应结束后，将产物放入截留分子量为5000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析36h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得4.8g聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯及油酸的连接物2(mPEG-PEI-(NBS,OA))。
(5)将0.1mol三氟乙酸钠、0.1mol三氟乙酸钇、0.1mol三氟乙酸镱和0.1mol三氟乙酸铥在混合物质量5倍的油酸和5倍的1-十八烯的混合液中，于100℃保温24h，再在氮气保护下，于300℃反应10h，获得NaYF4:Yb3+/Tm3+固体颗粒。
(6)将3g mPEG-PEI-(NBS,OA)与NaYF4:Yb3+/Tm3+上转换纳米颗粒300mg混合，溶于60ml二甲基亚砜中为有机相，室温反应6h，过滤，滤液蒸去二甲基亚砜，得到3.2g近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
实施例2
(1)将4.0g邻硝基苄醇和5.23g琥珀酸酐溶于110ml三氯甲烷中，后加入1.6g的2,4-二甲基吡啶催化剂，通入氮气，排除体系空气，在50℃下回流反应24h；反应完毕后用三氯甲烷等体积水洗涤1次，有机层80℃蒸发溶剂，得到8.6g邻硝基卞基琥珀酸酯(NBS)。
(2)将10g聚乙二醇单甲醚(3000Da)溶于80ml乙腈中，用三乙胺调节pH至8，加入1g对硝基苯基氯甲酸酯，室温下反应8h；反应完成后，50℃0.01M Pa减压蒸去乙腈得到10.2g聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯(mPEG-NO2)。
(3)将4g聚乙烯亚胺(20kd)与1g mPEG-NO2溶于60ml水中，于室温下反应24h，反应结束后，将产物放入截留分子量为1000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析48h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得4.5g聚乙烯亚胺与mPEG-NO2的连接物1(mPEG-PEI)。
(4)将9g油酸和3g邻硝基卞基琥珀酸酯溶于30ml二甲基亚砜中，加入2.28g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1.37g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶解；加入15ml mPEG-PEI的10％质量体积比的水溶液，室温下反应24h；反应结束后，将产物放入截留分子量为1000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析48h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得5.2g聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯及油酸的连接物2(mPEG-PEI-(NBS，OA))。
(5)将0.1mol三氟乙酸钠、0.1mol三氟乙酸钇、0.1mol三氟乙酸镱和0.1mol三氟乙酸铒在混合物质量20倍的油酸和20倍的1-十八烯的混合液中，于150℃保温8h，再在氮气保护下，于400℃反应5h，获得NaYF4:Yb3+/Er3+固体颗粒。
(6)将4g mPEG-PEI-(NBS,OA)与NaYF4:Yb3+/Er3+上转换纳米颗粒40mg混合，溶于100ml二甲基亚砜中为有机相，室温反应24h，过滤，滤液蒸去二甲基亚砜，得到4.5g近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
实施例3
(1)将4.0g邻硝基苄醇和15.69g琥珀酸酐溶于160ml三氯甲烷中，后加入4.8g的2,4-二甲基吡啶催化剂，通入氮气，排除体系空气，在80℃下回流反应8h；反应完毕后用三氯甲烷等体积水洗涤3次，有机层70℃蒸发溶剂，得到9.8g邻硝基卞基琥珀酸酯(NBS)。
(2)将10g聚乙二醇单甲醚(2000Da)溶于100ml乙腈中，用三乙胺调节pH至10，加入3g对硝基苯基氯甲酸酯，室温下反应24h；反应完成后，80℃0.1M Pa减压蒸去乙腈得到12.3g聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯(mPEG-NO2)。
(3)将8g聚乙烯亚胺(15kd)与1g mPEG-NO2溶于72ml水中，于室温下反应8h，反应结束后，将产物放入截留分子量为10000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析24h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得8.5g聚乙烯亚胺与mPEG-NO2的连接物1(mPEG-PEI)。
(4)将6g油酸和3g邻硝基卞基琥珀酸酯溶于50ml二甲基亚砜中，加入3.42g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和2.05g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶解；加入12.5ml mPEG-PEI的6％质量体积比的水溶液，室温下反应8h；反应结束后，将产物放入截留分子量为10000Da的透析袋中，用去离子水为介质透析24h；透析结束后，将透析液冷冻干燥，即得4.5g聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯及油酸的连接物2(mPEG-PEI-(NBS,OA))。
(5)将0.1mol三氟乙酸钠、0.1mol三氟乙酸钇、0.1mol三氟乙酸镱和0.1mol三氟乙酸铥在混合物质量10倍的油酸和10倍的1-十八烯的混合液中，于130℃保温16h，再在氮气保护下，于350℃反应8h，获得NaYF4:Yb3+/Tm3+固体颗粒。
(6)将3g mPEG-PEI-(NBS,OA)与NaYF4:Yb3+/Tm3+上转换纳米颗粒150mg混合，溶于150ml二甲基亚砜中为有机相，室温反应12h，过滤，滤液蒸去二甲基亚砜，得到2.8g近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
实施例4
将45mg实施例1-3任意一个实施例制得的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料和5mg阿霉素溶于2ml二甲基亚砜中，于500转/分钟搅拌下将其注入到10ml去离子水中，搅拌分散1h后将该混合溶液转移至透析袋(截留分子量3500Da)中，在去离子水中透析72h，每12h换一次水。透析后将所得纳米胶束溶液冷冻干燥，获得光响应的阿霉素纳米颗粒。
测试1
将实施例1-3获得的mPEG-PEI-NBS与PEI、NBS、mPEG-PEI的核磁氢谱进行对比，结果显示(见附图1a、图1b、图1c及图1d，图中的字母代表对应位置的氢谱)，mPEG-PEI-NBS具有与PEI、NBS、mPEG-PEI相对应的氢谱峰，表明mPEG-PEI-NBS合成成功。
测试2
将实施例1-3制得的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料分散在水中，可自动成囊，采用电子显微镜观察(图2a)，将其与实施例4制得的阿霉素纳米颗粒(图2b)，其囊径均小于100nm左右，表明成囊性良好。
测试3
实施例4制得的阿霉素纳米颗粒的双重响应性测试。
方法：将实施例4制得的阿霉素纳米颗粒0.5g，分散于10ml磷酸缓冲液中，置于截留分子量为3500Da的透析袋中，再将透析袋置于装有100ml透析液的透析槽中。共设4个处理：pH7.4磷酸缓冲液、无光照，pH7.4磷酸缓冲液、980nm光照10min，pH5.5磷酸缓冲液、无光照，pH5.5磷酸缓冲液、980nm光照10min。隔0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、18h、24h取样1ml，并补足100ml透析液。样液1ml于360nm激发下560nm的荧光强度，每个样品重复测定3次，计算阿霉素的累计释放率。
结果：如附图3所示，黑暗中pH7.4阿霉素的累计释放率24h不超过20％，表明该制剂有较好的稳定性。在光照下释放率增加，尤其是pH5.5磷酸缓冲液+光照下释药率最高，达到90％，表明该制剂具有pH和近红外光照双重响应的特性。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料，其特征在于，包括由油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯三者的接枝物与上转换纳米颗粒；该材料具有如下分子结构：
Figure FDA0002697634580000011
其中，n的取值范围为10-100，n1的取值范围为5-50，n2的取值范围为5-50；黑色小球表示上转换纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料，其特征在于，所述上转换纳米颗粒为NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Yb3+/Er3+中的一种以上。
3.一种制备权利要求1-2任一项所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将邻硝基苄醇和琥珀酸酐混合，得到混合物，将所述混合物溶解在三氯甲烷中，加入2,4-二甲基吡啶作为催化剂，在氮气气氛下进行回流反应，用水洗涤，取有机层，蒸发溶剂，得到邻硝基卞基琥珀酸酯；
(2)将聚乙二醇单甲醚溶于乙腈中，得到聚乙二醇单甲醚溶液，调节溶液的pH值为8.0-10.0，加入对硝基苯基氯甲酸酯，室温下进行反应，减压蒸去乙腈，得到聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯；
(3)将聚乙烯亚胺与步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯混合，得到混合物，然后将所述混合物加入水中，室温下进行反应，得到反应产物，将所述反应产物进行透析处理，取保留液，冷冻干燥，得到聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1；
(4)将步骤(3)所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1溶解在水中，得到连接物1的水溶液；将油酸和邻硝基卞基琥珀酸酯溶于二甲基亚砜中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，加入所述连接物1的水溶液，室温下进行反应，得到反应产物，将所述反应产物进行透析处理，取保留液，冷冻干燥，得到油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2；
(5)将步骤(4)所述油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2与上转换纳米颗粒混合，得到混合物，将所述混合物加入二甲基亚砜中，室温下进行反应，过滤取滤液，将滤液蒸去二甲基亚砜，得到所述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料。
4.根据权利要求3所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述邻硝基苄醇和琥珀酸酐的摩尔比为1:1-3；所述混合物与三氯甲烷的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述2,4-二甲基吡啶的质量为邻硝基苄醇质量的0.4-0.8倍；所述回流反应的温度为50-80℃，回流反应的时间为8-24h；所述水的体积与三氯甲烷相等；所述蒸发溶剂的温度为50-80℃。
5.根据权利要求3所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-3000Da；所述聚乙二醇单甲醚与乙腈的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述聚乙二醇单甲醚与对硝基苯基氯甲酸酯的质量比为10：1-3；所述室温下进行反应的时间为8-24h，所述减压蒸去乙腈的温度为50-80℃，减压蒸去乙腈的压强为0.01-0.1MPa。
6.根据权利要求3所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述聚乙烯亚胺的分子量为10-20kd；所述聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯与聚乙烯亚胺的质量比为1:4-8；所述混合物与水的质量体积比为1:8-12(g/mL)；所述室温下进行反应的时间为8-24h；所述透析处理采用的透析袋截留分子量为3500-10000Da，所述透析处理采用的介质为去离子水，所述透析处理的时间为24-48h。
7.根据权利要求3所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1与邻硝基卞基琥珀酸酯的质量比为1:2-4；所述聚乙烯亚胺与聚乙二醇单甲醚对硝基苯甲酸酯的连接物1与水的质量体积比为1:10-20(g/mL)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与油酸的质量比为1:1-3，邻硝基卞基琥珀酸酯与二甲亚砜的质量体积比为1:10-20(g/mL)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-2)；所述邻硝基卞基琥珀酸酯与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1-2)；所述室温下进行反应的时间为8-24h；所述透析处理采用的透析袋截留分子量为3500-10000Da，所述透析处理采用的介质为去离子水，所述透析处理的时间为24-48h。
8.根据权利要求3所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述上转换纳米颗粒为NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Yb3+/Er3+中的一种以上；所述油酸与聚乙烯亚胺、聚乙二醇单甲醚和邻硝基卞基琥珀酸酯的连接物2和上转换纳米颗粒的质量比为100:1-20；所述二甲基亚砜的质量为混合物质量的20-50倍；所述室温下进行反应的时间为6-24h。
9.根据权利要求8所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料的制备方法，其特征在于，所述NaYF4:Yb3+/Tm3+的制备，包括：将三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥混合，得到混合物，然后将所述混合物加入油酸和1-十八烯的混合液中，升温进行第一次加热反应，在氮气气氛下进行第二次加热反应，得到所述NaYF4:Yb3+/Tm3+；所述三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥的摩尔比为1:1:1:1；所述油酸的质量为混合物质量的5-20倍，所述1-十八烯的质量为混合物质量的5-20倍；所述第一次加热反应的温度为100-150℃，第一次加热反应的时间为8-24h；所述第二次加热反应的温度为300-400℃，第二次加热反应的时间为5-10h；所述NaYF4:Yb3+/Er3+的制备，包括：将三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铥混合，得到混合物，然后将所述混合物加入油酸和1-十八烯的混合液中，升温进行第一次加热反应，在氮气气氛下进行第二次加热反应，得到所述NaYF4:Yb3+/Tm3+；所述三氟乙酸钠、三氟乙酸钇、三氟乙酸镱和三氟乙酸铒的摩尔比为1:1:1:1；所述油酸的质量为混合物质量的5-20倍，所述1-十八烯的质量为混合物质量的5-20倍；所述第一次加热反应的温度为100-150℃，第一次加热反应的时间为8-24h；所述第二次加热反应的温度为300-400℃，第二次加热反应的时间为5-10h。
10.权利要求1-2任一项所述的近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料在制备靶向药物中的应用，其特征在于，所述近红外光和pH双重响应油酸衍生物纳米载药材料可自组装为载药纳米囊，在pH酸性和波长980nm光照射下，释放药物，实现靶向作用。
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CN115040687A (zh) * 2022-04-06 2022-09-13 四川大学 内创伤的生物胶水、其制备方法及应用

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