CN112020362A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括施用式I的蟾蜍灵衍生物化合物，其中该化合物每周施用至少一次，持续至少两周。

Description

治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月15日提交的美国临时专利申请号62/599,643的优先权权益。该申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及通过施用蟾蜍灵(bufalin)衍生物化合物用于治疗癌症的方法和组合物。
背景技术
尽管在用于癌症治疗的早期检测和多模式疗法方面取得了重大进展，但是对于治疗患有晚期癌症的患者仍存在未被满足的医学需求。
传统中药华蟾素(蟾素的可注射形式)在中国用于治疗多种癌症，包括肝癌、肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌。它的抗癌活性归因于三种主要的甾体强心苷：蟾蜍灵、酯蟾毒配基(resibufogenin)和华蟾毒精(cinobufagin)。经测试，蟾蜍灵在癌细胞系和动物模型中显示出强大的活性。WO2011/085641公开了显示在癌症治疗中特别有效的各种蟾蜍灵衍生物。这些化合物在为癌症患者提供有效治疗选择方面发现巨大潜力。
本文所涉及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容在此通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本发明提供了治疗个体中的癌症的方法，其包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体：
Figure BDA0002595791710000021
其中：Z是-OR1或-NR2R3；R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或R2和R3与它们所附连的原子一起形成任选地取代的杂环烷基；并且该化合物每周施用至少一次，持续至少两周。
在一些实施方式中，化合物每周施用至少两次，包括例如每周至少三次。在一些实施方式中，化合物每周施用三次。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物在一周内施用至少三个连续日，包括例如在每周第1、2和3天。在一些实施方式中，化合物在一周内每隔一天施用一次，包括例如在每周第1、3和5天。在一些实施方式中，每天施用该化合物，持续至少两周。
在一些实施方式中，化合物每周施用至少一次，持续至少两周，包括例如在21天剂量周期中，每周至少一次，持续两周，并休息一周。
在一些实施方式中，化合物每周施用至少一次，持续至少三周，包括例如在28天剂量周期中，每周至少一次，持续三周，并休息一周。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物在约0.01mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物在约0.2mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，施用至个体的化合物的总剂量为每周至少约0.4mg/m2。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，癌症选自结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和口腔癌。在一些实施方式中，癌症是转移性癌症。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物被静脉内施用，包括例如在每次施用时输注至少两小时或在每次施用时连续输注至少24小时。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，个体表达(例如，高效表达)PI3K和/或pAKT。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，个体已经在至少一种先前的疗法(比如全身疗法)中有进展或失败。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物以约0.002mg/mL至约0.01mg/mL的浓度施用。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物在包括化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中。在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括乙酸酯或乙酸。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，个体是人。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-OR1或-NR2R3。在一些实施方式中，Z是-OR1，其中R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。在一些实施方式中，Z是-NR2R3，其中R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基，和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基，或R2和R3与它们所附连的原子一起形成4-至8-元杂环烷基。在一个方面中，R2是氢和R3是任选地取代的烷基。
在根据任何上述方法的一些实施方式中，化合物选自1-7号化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002595791710000031
Figure BDA0002595791710000041
本文描述的方法可用于下述目的中的任何一个或多个：缓解癌症的一种或多种症状、延迟癌症的进展、缩小癌症患者中的肿瘤大小、抑制癌症生长、延长总的生存期、延长无疾病生存期、延长肿瘤进展的时间、预防或延迟转移、减少(比如根除)先前存在的转移、降低先前存在的转移的发生率或负担和预防癌症的复发。
具体实施方式
本发明提供了基于具体给药方案的癌症治疗方法，该方案对治疗癌症是特别有效的。该方法包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002595791710000051
其中：
Z是-OR1或-NR2R3；
R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成任选地取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，给药方案包括每周施用式I的化合物或其药学上可接受的盐至少一次，持续至少两周或至少三周。在一些实施方式中，在一周内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少三天(例如持续至少两周或至少三周)。不受理论约束，认为增加给药频率(例如通过在一周内每天施用化合物持续至少三天)对癌症治疗将是非常有效的。该方法特别适合于治疗癌症，比如实体瘤，包括例如肝癌、结肠直肠癌和肺癌。
本发明因此提供了通过遵循本发明的给药方案的癌症治疗的各种方法。还提供了可用于本文描述的方法的组合物(比如药物组合物)、试剂盒和单位剂量。
定义
如本文所使用的，当任何变量在化学式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每个其他地方出现时的定义。
如本文所使用的，不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的附连点。例如，-CONH2通过碳原子附连。
如本文中所使用的，“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例以及事件或情况没有发生的实例。例如，“任选地取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入在空间上不切实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任何取代模式(一种或多种)。
如本文使用的，“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链和支链链，碳原子数通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，比如1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基包括1至6个碳原子的直链和支链烷基二者。当命名具有特定碳原子数的烷基残基时，意图包括具有该碳原子数的所有支链和直链形式；因此，例如，“丁基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有1至6个碳的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集，是指与烷基相同但是具有两个附连点的残基。亚烷基通常将具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，比如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基指示共价键和C1亚烷基是亚甲基。
如本文使用的，“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烷基，该碳-碳双键通过从母体烷基的相邻碳原子去除一个氢分子而得到。该基团可以是关于双键(一个或多个)的顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，比如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，比如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基；等。在某些实施方式中，烯基具有2至20个碳原子，和在其他实施方式中具有2至6个碳原子。“低级烯基”是指具有2至6个碳的烯基。
如本文使用的，“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烷基，该碳-碳三键通过从母体烷基的相邻碳原子去除两个氢分子而得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，比如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，比如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丙-3-炔-1-基；等。在某些实施方式中，炔基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方式中具有3至6个碳原子。“低级炔基”是指具有具有2至6个碳的炔基。
如本文使用的，“环烷基”是指通常具有3至7个环碳原子的非芳族碳环。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的环基，比如降冰片烷。
如本文使用的，“烷氧基”是指通过氧桥附连的具有指定的碳原子数的烷基，比如例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常将具有通过氧桥附连的1至7个碳原子。“低级烷氧基”是指具有1至6个碳的烷氧基。
如本文使用的，“酰基”是指H-C(O)-；(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-；和(杂环烷基)-C(O)-基团，其中该基团通过羰基官能性附连至母体结构，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基是如本文描述的。酰基具有指定的碳原子数，并且酮基中的碳包括在该数目的碳原子中。例如，C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
如本文使用的，“甲酰基”是指-C(O)H基团。
如本文使用的，“烷氧基羰基”是指通过羰基碳附连的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基具有指定的碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其氧附连至羰基连接基的具有1至6个碳原子的烷氧基。
如本文使用的，“叠氮基”是指-N3基团。
如本文使用的，“氨基”是指-NH2基团。
如本文使用的，“单-和二-(烷基)氨基”是指仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基是如上定义的并且具有指定的碳原子数。烷基氨基的附连点是在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙氨基、二甲氨基和甲基-丙基-氨基。
如本文使用的，“氨基羰基”是指-CONRbRc基团，其中
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的烷氧基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所结合的氮一起形成任选地取代的4-至8-元含氮杂环烷基，在该杂环烷基环中其任选地包括选自O、N和S的1或2个另外的杂原子；
其中每个取代基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“芳基”是指：6-元碳环芳族环，例如苯；双环体系，其中至少一个环是碳环和芳族，例如，萘、二氢化茚和四氢化萘；和三环系统，其中至少一个环是碳环和芳族，例如，芴。
例如，芳基包括与4-至8-元杂环烷基环稠合的6-元碳环芳族环，该4-至8-元杂环烷基环含有选自N、O和S的1个或更多个杂原子。对于这样的稠合双环体系，其中仅环中的一个为碳环芳族环，附连点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。由取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价自由基被称为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的二价自由基通过在相应的一价自由基的名称上加上“-亚基”来命名，该二价自由基的名称通过从具有自由价的碳原子去除一个氢原子而以“-基”结尾，例如，具有两个附连点的萘基被称为亚萘基。然而，芳基不包括如下面分别定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂芳基环融合，所得的环系统是杂芳基，而不是如本文所定义的芳基。
如本文使用的，“芳氧基”是指-O-芳基基团。
如本文使用的，“芳烷基”是指-烷基-芳基基团。
如本文使用的，“氨基甲酰氨基(carbamimidoyl)”是指-C(＝NH)-NH2基团。
如本文使用的，“取代的氨基甲酰氨基”是指-C(＝NRe)-NRfRg基团，其中
Re是氢、氰基、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环烷基；和
Rf和Rg独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环烷基，
条件是Re、Rf和Rg中的至少一个不是氢，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，取代基独立地为-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、硝基、氧(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(sulfanyl)(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)或磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；和
其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“卤基”是指氟、氯、溴和碘，并且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，“卤代烷基”是指如上定义的被1个或更多个卤原子取代的具有指定的碳原子数的烷基，直至最大可允许的卤原子数。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
如本文使用的，“杂芳基”是指：
5-至7-元芳族单环，其含有选自N、O和S的一个或多个，例如1至4个，或在某些实施方式中1至3个杂原子，其余的环原子是碳；
双环，其含有选自N、O和S的一个或多个，例如1至4个，或在某些实施方式中1至3个杂原子，其余的环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和
三环，其含有选自N、O和S的一个或多个，例如1至5个，或在某些实施方式中1至4个杂原子，其余的环原子是碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括5-至7-元杂环烷基，与4-至8-元环烷基或杂环烷基环稠合的芳族环。对于其中仅环中的一个含有一个或多个杂原子的这种稠合的双环杂芳基环系统，附连点可以在任一环上。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在某些实施方式中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在某些实施方式中，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、咪唑基、异
Figure BDA0002595791710000101
唑基、
Figure BDA0002595791710000102
唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。衍生自一价杂芳基自由基的二价自由基通过在相应的一价自由基的名称上加上“-亚基”来命名，该二价自由基的名称通过从具有自由价的原子去除一个氢原子而以“-基”结尾，例如具有两个附连点的吡啶基是亚吡啶基。杂芳基不包括如本文所定义的芳基、环烷基或杂环烷基或与其重叠。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环系统，比如吡啶基N-氧化物。
如本文使用的，“杂环烷基”是指通常具有3至8个环原子的单个非芳族环，除了独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以及包括上述杂原子中的至少一个的组合以外，该单个非芳族环含有至少2个碳原子。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。合适的杂环烷基包括但不限于，例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、二氮杂环辛基(diazocanyl)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑啶基、二氢呋喃基和四氢呋喃基。取代的杂环烷基还可以包括被一个或多个氧(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环系统，比如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧-1-硫代吗啉基和1,1-二氧-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，其中除了独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以及包括上述杂原子中的至少一个的组合以外，通常具有3至7个环原子的一个非芳族环含有至少2个碳原子；和通常具有3至7个环原子的另一个环任选地含有独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子，并且不是芳族的。
如本文使用的，“硫烷基”是指基团：-S-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选地取代的环烷基)、-S-(任选地取代的芳基)、-S-(任选地取代的杂芳基)和-S-(任选地取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基基团。
如本文使用的，“亚磺酰基”是指基团：-S(O)-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选地取代的环烷基)、-S(O)-(任选地取代的芳基)、-S(O)-任选地取代的杂芳基)、-S(O)-(任选地取代的杂环烷基)；和-S(O)-(任选地取代的氨基)。
如本文使用的，“磺酰基”是指基团：-S(O2)-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选地取代的环烷基)、-S(O2)-(任选地取代的芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂环烷基)和-S(O2)-(任选地取代的氨基)。
如本文所使用的，“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被指定基团的选择所替代，条件是不超过指定原子的正常价。当取代基是氧(即＝O)时，原子上有2个氢被取代。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的这种组合。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳健以从反应混合物的分离中幸存，并且随后配制成具有至少实际效用的药剂的化合物。除非另有说明，否则将取代基命名为核心结构。例如，应该理解，当列出(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的附连点在烷基部分中。
如本文使用的，除非另有明确定义，术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，该取代基独立地为-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、叠氮基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)、或磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；Rb是氢、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；和
其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-；(取代的环烷基)-C(O)-；(取代的芳基)-C(O)-；(取代的杂芳基)-C(O)-；和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能性附连至母体结构，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别是指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，取代基独立地为-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)或磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；和
其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“取代的烷氧基”是指其中烷基成分被取代(即-O-(取代的烷基))的烷氧基，其中“取代的烷基”是指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基，取代基独立地选自-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)和磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；和
其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方式中，取代的烷氧基是“聚烷氧基”或-O-(任选地取代的亚烷基)-(任选地取代的烷氧基)，并且包括基团比如-OCH2CH2OCH3，和乙二醇醚的残基比如聚乙二醇，和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20的整数，比如2-10和例如2-5。另一个取代的烷氧基是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10的整数，比如1-4。
如本文使用的，“取代的烷氧基羰基”是指这样的(取代的烷基)-O-C(O)-基团：其中该基团通过羰基官能性附连至母体结构，并且其中取代的指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基，取代基独立地为-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)和磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；和
其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地为C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“取代的氨基”是指-NHRd或-NRdRe基团，其中Rd是羟基、甲酰基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的酰基、任选地取代的氨基甲酰氨基、氨基羰基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，并且其中Re选自任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环烷基，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指其中一个或多个(比如至多5个，例如，至多3个)氢原子被取代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，取代基独立地为-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤基、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选地取代的酰基(比如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(比如-CO2Rb)、氨基羰基(比如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(比如SRb)、亚磺酰基(比如-SORa)或磺酰基(比如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra是任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
Rb是H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和
Rc是氢或任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与它们所附连的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且其中每个任选地取代的基团是未被取代的或独立地被一个或多个比如一个、两个或三个取代基取代的，取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)或-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；和
其中任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基是如本文所定义的。
术语“取代的氨基”还指分别如上所述的-NHRd和NRdRd基团的N-氧化物。N-氧化物可以通过用例如过氧化氢或间-氯过氧化苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
本文描述的化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体及其其他混合物。在那些情况中，单一对映体或非对映体，即光学活性形式，可以通过不对称合成或外消旋体的解析获得。可以通过例如常规方法比如在存在解析剂的情况下的结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法实现外消旋体的解析。另外，化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z-和E-形式(或顺式-和反式-形式)。其中本文描述的化合物以各种互变异构形式存在，术语“化合物”旨在包括化合物的所有互变异构形式。
式I的化合物还包括那些化合物的结晶形式和非晶形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包括无水化合物)、构象多晶型物和化合物的非晶形式以及其混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新颖形式(novel form)”在本文中可以互换使用，并且除非提及具体的结晶形式或非晶形式，否则意在包括化合物的所有结晶形式和非晶形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包括无水化合物)、构象多晶型物和非晶形式以及其混合物。类似地，式I的化合物的“药学上可接受的形式”还包括那些化合物的结晶形式和非晶形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、未溶剂化的多晶型物(包括无水化合物)、构象多晶型物以及药学上可接受的盐的非晶形式以及其混合物。
通过溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂化物”。术语“化合物”旨在包括化合物的溶剂化物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂化物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
式I的化合物还包括所述化合物的其他药学上可接受的形式，包括螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。
通过化合物在两个(或多个)点上与金属离子配位形成“螯合物”。术语“化合物”旨在包括化合物的螯合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。
通过化合物与另一种分子的相互作用形成“非共价络合物”，其中在该化合物与该分子之间未形成共价键。例如，络合可通过范德华相互作用、氢键结合和静电相互作用(也称为离子键结合)发生。这种非共价络合物包括在术语“化合物”中。类似地，药学上可接受的盐包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。
术语“氢键”是指电负性原子(也称为氢键受体)与附连至第二相对电负性原子(也称为氢键供体)的氢原子之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在药物化学中是众所周知的。
“氢键受体”是指包括氧或氮的基团，例如sp2-杂化的氧或氮、醚氧或亚砜或N氧化物的氧。
术语“氢键供体”是指氧、氮或杂芳环碳，该杂芳环碳携带包含环氮的氢基或包含环氮的杂芳基。
本文公开的化合物可以以不同的富集的同位素形式使用，例如，以2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集。在一个具体实施方式中，化合物在至少一个位置上氘化。这样的氘化形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中描述的方法来制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所描述的，氘化可以提高药物的效力并增加作用的持续时间。
氘取代的化合物可以使用各种方法合成，比如在Dean，Dennis C.；Editor.RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)]2000,110pp；GeorgeW.；Varma，Rajender S,The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32中所描述的。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸结合的盐，例如盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；以及与有机酸结合的盐，比如苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、三(羟甲基-氨基甲烷)、对甲苯磺酸盐、丙酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、草酸盐、棕榈酸盐和链烷酸盐比如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)以及类似的盐。其他盐包括硫酸盐、甲磺酸盐、溴化物、三氟乙酸盐、苦味酸盐、山梨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、邻苯二甲酸盐或吗啉。药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果本文描述的化合物获得为酸加成盐，则可以通过碱化该酸盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
本文描述的“前药”包括当施用于受试者时，例如在前药的代谢过程中成为式I的化合物的任何化合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的实例包括式I的化合物中的官能团比如羧酸基团的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯、羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其他示例性前药包括低级烷基酯，例如乙酯、酰氧基烷基酯，比如新戊酰氧基甲基(POM)、糖苷和抗坏血酸衍生物。
其他示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如用胺和羧酸形成的代谢不稳定的酰胺。示例性胺包括NH2、伯胺和仲胺比如NHRx和NRxRy，其中Rx是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(其未被取代或被残基(C1-C2)-烷基取代)、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯；杂芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-(其中芳基未被取代或被残基(C1-C2)-烷基取代)、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，并且其中除了氢以外，Ry具有对于Rx所示的含义，或其中Rx和Ry与它们所键合的氮一起形成任选地取代的4-至7-元杂环烷基环，其任选地包括选自氮、氧和硫的一个或两个另外的杂原子。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，和Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中提供了前药的讨论。
如本文所使用的，术语“基团”、“自由基”或“片段”是同义词，并且旨在表示可附连至分子的键或其他片段的官能团或分子片段。
如本文所使用的，术语“离去基团”是指在合成有机化学中常规与其相关的含义，即在亲核取代条件下可取代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于二甲基羟基氨基(例如Weinreb酰胺)、卤素、烷烃-或芳基磺酰氧基、比如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、任选地取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
如本文所使用的，术语“保护基团(protective group或protecting group)”是指这样的基团，其选择性地阻断多官能化合物中的一个反应位点，从而可以在另一个未保护的反应位点选择性地进行化学反应，为合成化学中常规与其相关的含义。本发明的某些方法依靠保护基团来阻断反应物中存在的某些反应位点。保护基团的实例可以在Wuts等人，Green’s Protective Groups in Organic Synthesis，(J.Wiley，第四版，2006)中找到。
如本文所使用的，术语“脱保护(deprotection或deprotecting)”是指在选择性反应完成之后通过其除去保护基团的过程。某些保护基团由于其方便性或相对容易去除而相对于其他保护基团可能是优选的。不受限制地，用于保护的氨基或苯胺基的脱保护剂包括强酸，比如三氟乙酸(TFA)、浓HCl、H2SO4或HBr等。
如本文所使用的，“调节”是指相对于不存在化学实体时的活性，随着对本文所描述的化学实体的存在的直接或间接响应的活性变化。该变化可以是活性的增加或活性的降低，并且可能是由于化合物与靶标的直接相互作用或由于化合物与一种或多种其他因素的相互作用引起的，而这些因素又会影响靶标的活性。例如，化学实体的存在可以例如通过与靶标直接结合，通过(直接或间接地)产生增加或降低靶标活性的另一因素，或通过(直接或间接地)增加或降低细胞或生物体中存在的靶标数量来增加或降低靶标活性。
如本文所使用的，“活性剂”用于指示具有生物活性的化学实体。在某些实施方式中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如，活性剂可以是抗癌治疗剂。
如本文所使用的，“显著”是指在统计上显著的标准参数测试比如学生T检验中统计学上显著的任何可检测的变化，其中p<0.05。
如本文所使用的，“药学上可接受的”组分是适合与人和/或动物一起使用而没有与合理的获益/风险比相称的过度的不良副作用(例如毒性、刺激性和过敏性反应)的组分。
如本文所使用的，本文描述的化学实体的“治疗有效量”是指当施用至人或非人受试者时提供治疗益处比如症状减轻、疾病进展减慢的量或预防疾病的量。
“治疗(treating或treatment)”包括将至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要这种施用的哺乳动物受试者，特别是人受试者，并且包括(i)抑制疾病，比如癌症的临床症状的发展，(ii)导致疾病，比如癌症的临床症状的消退，和/或(iii)预防疾病，比如癌症发作的预防性治疗。
如本文所使用的，“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症或赘生物或恶性肿瘤，包括癌和肉瘤。癌症的实例是脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成神经管细胞瘤。
如本文所使用的，“受试者”是指已经或将成为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物。本文描述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方式中，受试者是人。
例如，术语“哺乳动物”旨在具有其标准含义，并且包括例如人、狗、猫、绵羊和牛。
应该理解，本文描述的本发明的实施方式包括“由……组成(consisting)”和/或“基本上由……组成(consisting essentially of)”的实施方式。
本文中对“约”某个值或参数的引用包括(并描述)针对该值或参数本身的变量。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文中所使用的，对“不是”某个值或参数的引用通常意指并描述了“除了”某个值或参数以外。例如，该方法不用于治疗X型癌症，意味着该方法用于治疗除了X以外的癌症类型。
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“或”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。
治疗癌症的方法
本发明提供了在个体(比如人个体)中治疗癌症的方法，其包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体：
Figure BDA0002595791710000211
其中：
Z是-OR1或-NR2R3；
R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成任选地取代的杂环烷基，
其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周(包括例如3、4、5或6周中的至少任一个)。
在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在三周周期内每周施用至少一次，持续两周，随后休息一周。在一些实施方式中，化合物在四周周期内每周施用至少一次，持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被静脉内施用，例如通过输注至少约30分钟(比如1、2、4、6、8、10、12或24小时中的至少约任一个)。
在一些实施方式中，提供了在个体(比如人)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周内每天施用，持续至少两天。在一些实施方式中，提供了在个体(比如人)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体，其中在一周内每天施用该化合物，持续至少三天。在一些实施方式中，提供了在个体(比如人)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体，其中在一周内至少三天每天施用该化合物，持续至少两周。在一些实施方式中，提供了在个体(比如人)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至个体，其中在一周内至少三天每天施用该化合物，持续至少三周。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周内至少三个连续日施用。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周内每隔一天施用。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第1、2、3天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第2、3、4天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第3、4、5天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第4、5、6天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第5、6、7天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第1、3、5天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第2、4、6天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在一周的第3、5、7天施用，持续至少两周(例如在三周周期内持续两周或在四周周期内持续三周)。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在三周周期的第1-14天每天施用。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被静脉内施用，例如通过输注至少约30分钟(比如至少约1、2、4、6、8、10、12或24小时中的任一个)。
其他给药方案包括但不限于在一周内的两个连续日和一个非连续日，例如第1、2和4天；第1、2和5天；第1、2和6天；第1、3和4天；第1、4和5天；第1、5和6天；或第1、6和7天。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被每周施用至少一次，在四周内持续至少一周，在每28天周期的第1、2和3天；在四周内持续至少两周，在每28天周期的第1、2、3、8、9和10天或第1、2、3、15、16和17天；或在四周内持续至少三周，在每28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16和17天。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被每周施用至少两次，在四周内持续至少一周，在每28天周期的第1、2和3天；在四周内持续至少两周，在每28天周期的第1、2、3、8、9和10天或第1、2、3、15、16和17天；或在四周内持续至少三周，在每28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16和17天。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被每周施用至少三次，在四周内持续至少一周，在每28天周期的第1、2和3天；在四周内持续至少两周，在每28天周期的第1、2、3、8、9和10天或第1、2、3、15、16和17天；或在四周内持续至少三周，在每28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16和17天。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被每周施用至少三次，在四周内持续至少三周，在每28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16和17天。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被每周施用三次，持续三周(在第1、2、3、8、9、10、15、16和17天)，随后休息一周。
在一些实施方式中，组合物每天被施用至少一次、至少两次或至少三次。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔不大于约7天，不大于约6天，不大于约5天，不大于约4天，不大于约3天，不大于约2天，或不大于约1天。在一些实施方式中，给药方案没有中断。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被连续施用(例如，通过输注)至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
治疗方法可以在延长的时间段内进行，比如约一个月直至约七年。在一些实施方式中，治疗方法在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月中的任一个时间段内进行。在一些实施方式中，治疗方法进行至少约1、2、4、6、8、10或更多个给药周期。
在一些实施方式中，治疗方法在1或更多个治疗周期的时间段内进行，其中治疗周期被限定为28天，由21天治疗和7天休息组成。在一些实施方式中，治疗方法在1个治疗周期、2个治疗周期、3个治疗周期或4个治疗周期的时间段内进行。
在根据上述任一种方法所述的一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在约0.2mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用，包括例如约0.2mg/m2至约1.2mg/m2，约0.4mg/m2至约1.2mg/m2，或约0.4mg/m2至约1mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在约0.1mg/m2至约5mg/m2(包括例如约0.15mg/m2至约3mg/m2或约0.2mg/m2至约2mg/m2)的剂量范围内施用。待施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐的示例性量包括但不限于至少约(包括约)0.1mg/m2、0.2mg/m2、0.3mg/m2、0.4mg/m2、0.5mg/m2、0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2mg/m2、2.2mg/m2、2.5mg/m2、3mg/m2、4mg/m2和5mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，待施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐的量不大于约5mg/m2、不大于约4mg/m2、不大于约3mg/m2、不大于约2.5mg/m2、不大于约2.2mg/m2、不大于约2mg/m2、不大于约1.9mg/m2、不大于约1.8mg/m2、不大于约1.7mg/m2、不大于约1.6mg/m2、不大于约1.5mg/m2、不大于约1.4mg/m2、不大于约1.3mg/m2、不大于约1.2mg/m2、不大于约1.1mg/m2、不大于约1mg/m2、不大于约0.9mg/m2、不大于约0.8mg/m2、不大于约0.7mg/m2、不大于约0.6mg/m2、不大于约0.5mg/m2、不大于约0.4mg/m2、不大于约0.3mg/m2、不大于约0.2mg/m2或不大于约0.1mg/m2。在一些实施方式中，待施用的化合物的量为约0.1mg/m2至约5mg/m2、约0.15mg/m2至约3mg/m2、约0.2mg/m2至约2mg/m2、约0.6mg/m2至约1.6mg/m2或约0.8mg/m2至约1.2mg/m2。
在根据上述任一种方法所述的一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在约0.02mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用，包括例如约0.02mg/m2至约1.2mg/m2，约0.04mg/m2至约1.2mg/m2，或约0.08mg/m2至约1mg/m2中的任一个。待施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐的示例性量包括但不限于至少约(包括约)0.1mg/m2、0.15mg/m2、0.25mg/m2、0.35mg/m2、0.55mg/m2、0.8mg/m2和1mg/m2中的任一个。
在一些实施方式中，每周待施用至个体的式I的化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为至少约0.1mg/m2、约0.2mg/m2、约0.3mg/m2、约0.4mg/m2、约0.5mg/m2、约0.6mg/m2、约0.7mg/m2、约0.8mg/m2、约0.9mg/m2或约1mg/m2。在一些实施方式中，每周待施用至个体的式I的化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为不大于约1mg/m2、不大于约0.9mg/m2、不大于约0.8mg/m2、不大于约0.7mg/m2、不大于约0.6mg/m2、不大于约0.5mg/m2、不大于约0.4mg/m2、不大于约0.3mg/m2、不大于约0.2mg/m2或不大于约0.1mg/m2。在一些实施方式中，每周待施用至个体的式I的化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约0.1mg/m2至约1mg/m2、约0.2mg/m2至约0.7mg/m2或约0.3mg/m2至约0.5mg/m2。在一些实施方式中，每个施用周期的总剂量为至少约2mg/m2至约6mg/m2。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以至少约0.01mg/mL、至少约0.05mg/mL、至少约0.06mg/mL、至少约0.07mg/mL、至少约0.08mg/mL、至少约0.09mg/mL、至少约0.1mg/mL、至少约0.11mg/mL、至少约0.12mg/mL、至少约0.13mg/mL、至少约0.14mg/mL、至少约0.15mg/mL、至少约0.2mg/mL、至少约0.3mg/mL、至少约0.4mg/mL、至少约0.5mg/mL、至少约0.6mg/mL、至少约0.7mg/mL、至少约0.8mg/mL、至少约0.9mg/mL、至少约1mg/mL、至少约2.5mg/mL或至少约5mg/mL的浓度在小瓶中提供。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以不大于约5mg/mL、不大于约2.5mg/mL、不大于约1mg/mL、不大于约0.9mg/mL、不大于约0.8mg/mL、不大于约0.7mg/mL、不大于约0.6mg/mL、不大于约0.5mg/mL、不大于约0.4mg/mL、不大于约0.3mg/mL、不大于约0.2mg/mL、不大于约0.1mg/mL、不大于约0.09mg/mL、不大于约0.08mg/mL、不大于约0.07mg/mL、不大于约0.06mg/mL、不大于约0.05mg/mL或不大于约0.01mg/mL的浓度在小瓶中提供。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.01mg/mL至约5mg/mL、约0.05mg/mL至约2.5mg/mL、约0.06mg/mL至约1mg/mL、约0.07mg/mL至约0.9mg/mL、约0.08mg/mL至约0.5mg/mL或约0.09mg/mL至约0.11mg/mL的浓度在小瓶中提供。
在施用前可以将式I的化合物或其药学上可接受的盐稀释至，例如至少约0.0001mg/mL、至少约0.0005mg/mL、至少约0.001mg/mL、至少约0.0015mg/mL、至少约0.0017mg/mL、至少约0.0018mg/mL、至少约0.0019mg/mL、至少约0.002mg/mL、至少约0.0021mg/mL、至少约0.0022mg/mL、至少约0.0023mg/mL、至少约0.0025mg/mL、至少约0.003mg/mL、至少约0.004mg/mL、至少约0.005mg/mL、至少约0.006mg/mL、至少约0.007mg/mL、至少约0.008mg/mL、至少约0.009mg/mL、至少约0.01mg/mL、至少约0.011mg/mL、至少约0.012mg/mL、至少约0.013mg/mL、至少约0.015mg/mL、至少约0.02mg/mL、至少约0.05mg/mL或至少约0.1mg/mL的浓度。在一些实施方式中，在施用前可以将式I的化合物或其药学上可接受的盐稀释至，例如不大于约0.1mg/mL、不大于约0.05mg/mL、不大于约0.02mg/mL、不大于约0.015mg/mL、不大于约0.013mg/mL、不大于约0.012mg/mL、不大于约0.011mg/mL、不大于约0.01mg/mL、不大于约0.009mg/mL、不大于约0.008mg/mL、不大于约0.007mg/mL、不大于约0.006mg/mL、不大于约0.005mg/mL、不大于约0.004mg/mL、不大于约0.003mg/mL、不大于约0.0025mg/mL、不大于约0.0023mg/mL、不大于约0.0022mg/mL、不大于约0.0021mg/mL、不大于约0.002mg/mL、不大于约0.0019mg/mL、不大于约0.0018mg/mL、不大于约0.0017mg/mL、不大于约0.0015mg/mL、不大于约0.001mg/mL、不大于约0.0005mg/mL或不大于约0.0001mg/mL的浓度。在一些实施方式中，在施用前可以将式I的化合物或其药学上可接受的盐稀释至，例如约0.0001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.05mg/mL、约0.0015mg/mL至约0.02mg/mL或约0.002mg/mL至约0.01mg/mL的浓度。
本文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐可以经由多种途径施用至个体(比如人)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可以使用组合物的持续连续释放制剂。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐被静脉内施用。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐经由输注施用，例如通过输注至少约(包括约)20分钟、30分钟、40分钟、50分钟或60分钟中的任一个。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐经由输注施用，持续至少约(包括约)1、2、4、6、8、10、12或24小时中的任一个。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约5小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时的输注时间段内输注。在一些实施方式中，组合物在不大于约24小时、不大于约12小时、不大于约8小时、不大于约5小时、不大于约3小时、不大于约2小时、不大于约1小时、不大于约30分钟或不大于约10分钟的输注时间段内施用。
癌症的治疗
本文所述的方法通常可用于治疗个体中的癌症。在一些实施方式中，待治疗的癌症是实体瘤。在一些实施方式中，待治疗的癌症是液体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是以下任何一种：早期癌症、非转移性癌症、原发性癌症、晚期癌症、局部晚期癌症、转移性癌症、缓解期癌症、辅助疗法(adjuvant setting)中的癌症或新辅助疗法(neoadjuvantsetting)中的癌症。在一些实施方式中，实体瘤是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些实施方式中，实体瘤是局部可切除的或边界可切除的。在一些实施方式中，癌症用先前的疗法是难治的。在一些实施方式中，癌症对除该化合物之外的化疗剂具有抗性。
本文提供的方法可以在辅助疗法中实践。在一些实施方式中，该方法在新辅助疗法中实践，即该方法可以在初次/确定性治疗之前进行。在一些实施方式中，该方法用于治疗先前已被治疗的个体。在一些实施方式中，个体已经在至少一种先前的全身疗法中有进展或失败。本文提供的治疗方法还可用于治疗先前未治疗过的个体。在一些实施方式中，该方法用作一线治疗。在一些实施方式中，该方法用作第二线疗法。
在一些实施方式中，癌症包括但不限于结肠癌、结肠直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、口腔癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆道癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞的、早幼粒细胞、髓单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症和重链疾病。在一些实施方式中、癌症选自结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和口腔癌。在一些实施方式中，癌症选自肝癌、结肠直肠癌和肺癌。
在一些实施方式中，癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是肺癌。在一些实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC的实例包括但不限于大细胞癌(例如，大细胞神经内分泌癌、合并的大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌和具有横纹肌样表型的大细胞癌)、腺癌(例如腺泡癌)、乳头状癌(例如细支气管肺泡癌、非粘液性、粘液性、混合的粘液性和非粘液性及不确定的细胞类型)、具有粘蛋白的实体腺癌、具有混合亚型的腺癌、高分化胎儿腺癌、粘蛋白(胶体)腺癌、粘液性囊腺癌、印戒细胞腺癌和透明细胞腺癌)、神经内分泌肺肿瘤和鳞状细胞癌(例如，乳头状、透明细胞、小细胞和基底细胞样)。在一些实施方式中，根据TNM分类，NSCLC是T期肿瘤(原发肿瘤)、N期肿瘤(局部淋巴结)或M期肿瘤(远处转移)。在一些实施方式中，肺癌是类癌(典型的或非典型的)、腺鳞癌、圆柱瘤或唾液腺癌(例如，腺样囊性癌或粘液表皮样癌)。在一些实施方式中，肺癌是具有多形的、肉瘤或肉瘤成分的癌(例如，具有梭形细胞和/或巨细胞的癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤或肺母细胞瘤)。在一些实施方式中，癌症是小细胞肺癌(SCLC；也称为燕麦细胞癌)。小细胞肺癌可以是局限期的、蔓延期或复发的小细胞肺癌。在一些实施方式中，个体可以是具有被怀疑或显示与肺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如，SASH1、LATS1、IGF2R、PARK2、KRAS、PTEN、Kras2、Krag、Pas1、ERCC1、XPD、IL8RA、EGFR、Ot1-AD、EPHX、MMP1、MMP2、MMP3、MMP12、IL1β、RAS和/或AKT)或具有与肺癌相关的基因的一个或多个额外的拷贝的人。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是结肠直肠癌。在一些实施方式中，个体可以是具有与结肠直肠癌相关的基因、基因突变或多态性(例如，RAS、AKT、PTEN、POK和/或EGFR)或具有与结肠直肠癌相关的基因的一个或多个额外的拷贝的人。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是肝癌，比如肝细胞癌(HCC)。在一些实施方式中，HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC，局部晚期HCC、转移性HCC、缓解中的HCC或复发性HCC。在一些实施方式中，HCC是局部可切除的(即，肿瘤局限于允许完全手术切除的肝脏的一部分)、局部不可切除的(即，由于涉及关键血管结构或因为肝脏受损，局部肿瘤可能是不可切除的)或不可切除的(即，肿瘤涉及肝脏的所有叶和/或已扩散到涉及其他器官(例如，肺、淋巴结、骨骼))。在一些实施方式中，根据TNM分类，HCC是I期肿瘤(没有血管浸润的单个肿瘤)、II期肿瘤(具有血管浸润的单个肿瘤或多发肿瘤，均不大于5cm)、III期肿瘤(多发肿瘤，任一个大于5cm，多于5cm，或涉及门静脉或肝静脉的主要分支的肿瘤)、IV期肿瘤(直接浸润除胆囊以外的相邻器官或内脏腹膜穿孔的肿瘤)、N1肿瘤(局部淋巴结转移)或M1肿瘤(远处转移)。在一些实施方式中，根据AJCC(American Joint Commission onCancer)分期标准，HCC为阶段T1、T2、T3或T4 HCC。在一些实施方式中，HCC是肝细胞癌、HCC的纤维板层变体或混合的肝细胞胆管癌中的任一种。在一些实施方式中，个体可以是具有与肝细胞癌相关的基因、基因突变或多态性(例如，CCND2、RAD23B、GRP78、CEP164、MDM2和/或ALDH2)或具有与肝细胞癌相关的基因的一个或多个额外的拷贝的人。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。本文描述的乳腺癌可包括早期乳腺癌、非转移性乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、激素受体阳性转移性乳腺癌、缓解期乳腺癌、辅助疗法中的乳腺癌、导管原位癌(DCIS)、浸润性导管癌(IDC)和新辅助疗法中的乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌(其可以是HER2阳性或HER2阴性)是晚期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是原位导管癌。在一些实施方式中，个体可以是具有与乳腺癌相关的基因、基因突变或多态性(例如，BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、RAD51、AR、DIRAS3、ERBB2、TP53、AKT、PTEN和/或PI3K)或具有与乳腺癌相关的基因的一个或多个额外的拷贝(例如HER2基因的一个或多个额外的拷贝)的人。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是胰腺癌。可以治疗的胰腺癌包括但不限于外分泌胰腺癌和内分泌胰腺癌。外分泌胰腺癌包括但不限于腺癌、腺泡细胞癌、腺鳞癌、胶体癌、破骨细胞样巨细胞未分化癌、肝样癌、导管内乳头状黏液性肿瘤、黏液性囊性肿瘤、胰腺母细胞瘤、浆液囊腺瘤、印戒细胞癌、实体和假乳头状瘤、胰腺导管癌和未分化癌。在一些实施方式中，外分泌胰腺癌是胰腺导管癌。内分泌胰腺癌包括但不限于胰岛素瘤和胰高血糖素瘤。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌是腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌是肉瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌、导管癌或淋巴瘤。在一些实施方式中，根据Jewett分期系统，前列腺癌处于四个阶段A、BC或D中的任一个。在一些实施方式中，前列腺癌是A期前列腺癌(例如，在直肠检查期间不能感觉到该癌症)。在一些实施方式中，前列腺癌是B期前列腺癌(例如，肿瘤涉及前列腺内的更多组织，并且可以在直肠检查期间被感觉到，或者由于高PSA水平进行活检而被发现)。在一些实施方式中，前列腺癌是C期前列腺癌(例如，该癌症已经扩散出前列腺到附近组织)。在一些实施方式中，前列腺癌是D期前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌是雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。在一些实施方式中，前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌用激素疗法是难治的。
本文描述的方法用于癌症治疗的各个方面。例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，化合物在三周周期内每周施用至少一次，持续两周，随后休息一周。在一些实施方式中，化合物在四周周期内每周施用至少一次，持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，在一周内至少三天每天施用该化合物，持续至少两周(比如三周)。在一些实施方式中，化合物在一周内至少三个连续日施用。在一些实施方式中，化合物在一周内每隔一天施用。在一些实施方式中，化合物在三周周期的第1-14天每天施用。在一些实施方式中，化合物被静脉内施用，例如通过输注至少约30分钟(比如至少约1、2、4、6、8、10、12或24小时中的任一个)。
在一些实施方式中，提供了抑制个体中的癌细胞增殖(比如肿瘤生长)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，抑制至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)的细胞增殖。
在一些实施方式中，提供了抑制个体中的肿瘤转移的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，抑制至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)的转移。在一些实施方式中，提供了抑制转移至淋巴结的方法。在一些实施方式中，提供了抑制转移至肺的方法。
在一些实施方式中，提供了减少(比如根除)个体中预先存在的肿瘤转移(比如肺的转移或转移至淋巴结)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，减少至少约10％(包括例如至少约20％，30％，40％，60％，70％，80％，90％，或100％中的任一个)的转移。在一些实施方式中，提供了减少转移至淋巴结的方法。
在一些实施方式中，提供了减少个体中先前存在的肿瘤转移(比如肺的转移或转移至淋巴结)的发生率或负担的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。
在一些实施方式中，提供了减少个体中的肿瘤大小的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)。
在一些实施方式中，提供了延长个体中癌症的疾病进展时间的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，该方法将疾病进展的时间延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中的任一个。
在一些实施方式中，提供延长患有癌症的个体的生存期的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，方法延长个体的生存期至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，18，或24月中的任一个。
在一些实施方式中，提供缓解患有癌症的个体中的一种或多种症状的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用至个体，其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物在每周的第1、2、3天施用持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.2至约1.2mg/m2(例如约0.2、0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括约0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物在每周第1、2、3天施用，持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.02至约1.2mg/m2(例如约0.02、0.08、0.2、0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括约0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物在每周第1天施用，持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.2至约1.2mg/m2(例如约0.2、0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物在每周第1天施用，持续三周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.02至约1.2mg/m2(例如约0.02、0.08、0.2、0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物被连续施用两周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.4至约1.2mg/m2(例如约0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中的癌症(比如肝癌、肺癌或结肠直肠癌)的方法，包括将有效量的式I的化合物(比如下面表1中列出的化合物中的任一种)或其药学上可接受的盐施用(例如，通过输注)至个体，其中化合物被连续施用两周，随后休息一周。在一些实施方式中，组合物以约0.04至约1.2mg/m2(例如约0.04、0.08、0.4、0.6、0.8、1或1.2mg/m2中的任一个)的剂量施用。在一些实施方式中，化合物以约0.001至约0.05mg/mL(比如约0.002至约0.01mg/mL)的浓度施用。在一些实施方式中，化合物作为包括0.1M乙酸钠/乙酸的药物组合物施用。在一些实施方式中，个体已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败。在一些实施方式中，癌症是局部晚期的或转移性的。
生物标志物
在一些实施方式中，PI3K和/或pAKT的水平可以用作选择患者用于治疗的基础。PI3K和/或pAKT的水平可用于例如确定(和辅助评估)以下任一项或多项：a)个体初始接受治疗的很可能的(probable或likely)适合性；b)个体最初接受治疗(一种或多种)的很可能的不适合性；c)对治疗的反应性；d)个体继续接受治疗的很可能的适合性；e)个体接受治疗(一种或多种)的很可能的不适合性；f)调整剂量；g)预测临床获益的可能性。本申请包括这些方法中的任一种。
在一些实施方式中，提供了在个体(比如人个体)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物施用(比如静脉内施用)至个体，其中个体具有高水平的PI3K，并且任选地其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，提供了在个体(比如人个体)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物施用(比如静脉内施用)至个体，其中PI3K的水平用作选择个体用于治疗的基础，并且任选地其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，如果个体具有高水平的PI3K，选择该个体用于治疗。在一些实施方式中，PI3K的水平通过免疫组织化学方法确定。在一些实施方式中，PI3K的水平基于蛋白质表达水平。在一些实施方式中，PI3K的水平基于mRNA水平。在一些实施方式中，该方法进一步包括在治疗之前确定PI3K的水平。在一些实施方式中，该方法进一步包括基于PI3K选择个体用于治疗。
在一些实施方式中，提供了在个体(比如人个体)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物施用(比如静脉内施用)至个体，其中个体具有高水平的pAKT，并且任选地其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，提供了在个体(比如人个体)中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物施用(比如静脉内施用)至个体，其中pAKT的水平用作选择个体用于治疗的基础，并且任选地其中化合物每周施用至少一次，持续至少两周。在一些实施方式中，如果个体具有高水平的pAKT，选择该个体用于治疗。在一些实施方式中，PI3K的水平通过免疫组织化学方法确定。在一些实施方式中，该方法进一步包括在治疗之前确定pAKT的水平。在一些实施方式中，该方法进一步包括基于PI3K选择个体用于治疗。
式(I)的化合物
本文描述的方法中使用的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002595791710000351
其中：
Z是-OR1或-NR2R3；
R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成任选地取代的杂环烷基。
在一些实施方式中，Z是-OR1。在一些实施方式中，Z是-OR1和R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R1是任选地取代的烷基。在一些实施方式中，R1是任选地取代的乙基。在一些实施方式中，R1是被杂环烷基取代的乙基。在一些实施方式中，R1是被吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)取代的乙基。
在一些实施方式中，Z是-NR2R3。在一些实施方式中，R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R2是氢。在一些实施方式中，R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R3是任选地取代的烷基。在一些实施方式中，R3是任选地取代的乙基或任选地取代的丙基(例如，正丙基)。在一些实施方式中，R3是被杂环烷基取代的乙基。在一些实施方式中，R3是被吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)取代的乙基。在一些实施方式中，R3是被羧酸取代的正丙基。在一些实施方式中，R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基，和R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。在一些实施方式中，R2是氢，和R3是任选地取代的烷基。在一些实施方式中，R2是氢，和R3是任选地取代的乙基或任选地取代的丙基(例如，正丙基)。在一些实施方式中，R2是氢，和R3是被杂环烷基取代的乙基。在一些实施方式中，R2是氢，和R3是被吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)取代的乙基。在一些实施方式中，R2是氢，和R3是被羧酸取代的正丙基。
在一些实施方式中，Z是-NR2R3，和R2和R3与它们所附连的原子一起形成杂环烷基。在一些实施方式中，R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成4-至8-元杂环烷基，其包括0或1个另外的环状杂原子。在一些实施方式中，R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成6-元杂环烷基，其含有1个另外环状氮或氧原子。在一些实施方式中，R2和R3与它们所附连的氮原子一起形成哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)或吗啉基(例如，吗啉-4-基)。
在表1中列出了代表性化合物。
Figure BDA0002595791710000361
Figure BDA0002595791710000371
Figure BDA0002595791710000381
1使用
Figure BDA0002595791710000382
Ultra version 16.0.0.82(68)软件生成化学名称。
药物组合物
本文描述的化合物可以在包括该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中提供。在一些实施方式中，药物组合物适合于施用至人。在一些实施方式中，药物组合物适合于施用至哺乳动物，比如在兽医背景中的家养宠物和农业动物。
存在多种合适的组合物的制剂。以下制剂和方法仅是示例性的，并绝不是限制性的。例如，适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液以及水性和非水性无菌悬浮液，水性和非水性等渗无菌注射溶液可以含有使制剂与预期接受者的血液相容的抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，水性和非水性无菌悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器中，比如安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，该冷冻干燥(冻干)条件仅需要添加无菌液体赋形剂(例如水)进行注射，然后立即使用。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒剂或片剂制备。
在一些实施方式中，本文描述的化合物可以与选自乙酸钠、乙酸、乙醇、甘油、泊洛沙姆、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、羟丙基β环糊精和水的添加剂一起配制。在一些实施方式中，制剂包括选自乙酸钠、乙酸和水的添加剂。例如，在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物和乙酸钠。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物和乙酸。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物和水。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物、乙酸钠和乙酸。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物、乙酸钠和水。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物、乙酸和水。在一些实施方式中，制剂包括式I的化合物、乙酸钠、乙酸和水。
在一些实施方式中，化合物存在于药物组合物中，该药物组合物包括约0.01M、0.05M、0.1M、0.12M、0.15M或0.2M乙酸钠/乙酸缓冲液溶液中的任一个。在一些实施方式中，组合物包括约0.1M乙酸钠/乙酸缓冲液溶液。
制品和试剂盒
本公开内容进一步提供了用于进行本发明的方法的试剂盒，其包括一种或多种本文描述的化合物或包括本文描述的化合物的组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，试剂盒采用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文描述的任一种或多种用途，并且因此可包含用于治疗本文描述的任何疾病，例如用于治疗癌症的说明书。
本发明的试剂盒包括一个或多个包括式I的化合物的容器，并且在一些实施方式中，进一步包括根据本文描述的任何方法的使用的说明书。试剂盒可进一步包括选择合适的个体或治疗的描述。本发明的试剂盒中提供的说明通常是在标签或包装插页(例如，试剂盒中包括的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明(例如，磁性或光学存储磁盘上携带的说明)也是可以接受的。
本发明的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供另外的成分，比如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供了制造的制品，其包括小瓶(例如密封的小瓶)、瓶子、广口瓶、软包装等。
与组合物的用途有关的说明书通常包括关于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供试剂盒，其包含足够剂量的如本文所公开的式I的化合物以提供个体的有效治疗，持续延长的时间段，比如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可包括多单位剂量的式I的化合物和药物组合物以及使用说明，并且以足以在药房例如医院药房和复方药房中存储和使用的量包装。
在一些实施方式中，试剂盒包括式I的化合物和施用式I的化合物以有效治疗癌症的说明书。
本发明的试剂盒、药物和组合物可以包括本文描述的任一个或多个方面或参数。
本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内，几个实施方式都是可能的。现在将参考以下非限制性实施例更详细地描述本发明。下列实施例进一步阐释了本发明，当然不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1.示例性化合物的I期研究
对局部晚期或转移性实体瘤进行式I的示例性化合物(比如表1中列出的任一种化合物)或其药学上可接受的盐的I期研究。
该研究的主要目的是通过静脉内(IV)输注到患有局部晚期或转移性实体瘤的患者评估每周3次(第1天、第2天和第3天共三周，随后休息一周)施用的式I的示例性化合物的安全性和耐受性，并确定式I的示例性化合物的最大耐受剂量(MTD)。如果未达到MTD，则在安全审查委员会(SRC)和研究人员讨论了最佳的平衡毒性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和临床应答信号之后确定最佳生物剂量(OBD)。
该研究的次要目的是表征在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中通过重复静脉输注施用的式I的示例性化合物的PK，以研究式I的示例性化合物的作用的潜在生物标志物(例如，PI3K和pAKT)，以及通过实体瘤中的应答评估标准(RECIST)1.1标准和应答持续时间评估包括目标应答率的式I的示例性化合物的初步效力。
经由静脉输注到标准疗法对于其不存在或已被证明无效或难耐的患有局部晚期或转移性实体瘤的患者，对式I的示例性化合物进行I期开放标签研究，每周施用3次，持续3周(每周第1、2和3天，随后休息一周)。
研究的第一部分是剂量递增，其使用标准的3+3设计。根据早期临床研究的PK和安全性结果确定每周施用3次的起始剂量。起始剂量为每天0.4mg/m2的式I的示例性化合物，并且随后的剂量逐步递增，并且在各同龄组之间剂量增加20-100％。在早期同龄组中，剂量可以增加100％；然而，基于安全性数据确定剂量递增的增量。具体而言，一旦发生与治疗相关的2级或更高毒性或剂量限制性毒性(DLT)，同龄组之间的剂量增量将不超过50％。继续给药直至达到MTD以提供推荐的II期剂量(RP2D)。可以基于早期给药同龄组的出现的安全性、PK和效力数据来研究中剂量水平和替代给药方案。由研究人员在第1周期的第1、2和3天监测患者在治疗单元中的安全性，直到开始输注后6小时。对于随后的输注，患者基于临床观察结果出院-如果未观察到心电图(ECG)改变或其他体征或症状，则患者可以在输注结束时出院。每个治疗周期为28天，由每周3剂(每周第1、2和3天)组成，持续3周，并且然后休息一周。仅在整个第1周期和28天的DLT窗口期表明可接受的耐受性后，才发生剂量递增和下一个同龄组的开放。该决定由SRC批准。
研究的第二部分是关于剂量扩展。扩展部分由所有实体瘤和最多另外三(3)个同龄组组成，其基于每位以RP2D治疗的20位患者的特定肿瘤类型(一种或多种)。该同龄组扩展的目的是确认在所选的每种肿瘤类型中以RP2D剂量的毒性和PK分布，并获得扩展的生物标志物数据。最终样本量可能会不同，这取决于在每个同龄组中评估的剂量水平数和观察到的DLT数。在研究治疗期间以及研究药物的最后一次给药后的30天内，认真跟踪所有患者的不良事件(AE)。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)4.03版对AE进行分级。只要没有疾病进展、抑制毒性或患者戒断(withdrawal)，就继续用式I的示例性化合物给药。对于所有患者，在式I的示例性化合物的最后一次给药之后4周内进行研究完成访问。
该研究的调查研究产物是式I的示例性化合物。式I的示例性化合物的注射液以5mL小瓶(0.1mg/mL)提供，并在0.9％氯化钠中稀释至期望的浓度，并以缓慢恒速2小时(±10分钟)静脉输注施用。
该研究符合条件的患者必须符合以下标准：1.签署知情同意书；2.>18岁；3.表现出组织学或细胞学证明的癌症；4.表现出已经对至少一种先前的全身疗法有进展或失败或拒绝全身治疗的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤；5.表现出东部肿瘤协作组(ECOG)的性能状态为0或1；和6.有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间以及治疗最后一天后的90天内使用双重屏障避孕：避孕套、海绵避孕栓、泡沫、凝胶剂、隔膜或子宫内避孕器(IUD)、避孕药(口服、植入物或注射剂)或其他避免怀孕的措施。
估计每个患者的平均研究持续时间长达约7个月。整个研究的持续时间约为12-24个月。
该研究的安全性参数包括身体检查、ECOG性能状态、生命体征、12导联的心电图(ECG)、AE和临床实验室测试。
在前6个周期中每2个周期，然后其后每3个周期，通过在基线成像(计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI))来确定所有患者的肿瘤应答。将使用实体瘤应答评估标准(RECIST-版本1.1)评估应答。如果适用的话，还使用其他应答评估方法，包括血清肿瘤标志物的测定，如果适用的话。将分析肿瘤组织中是否生物标志物(例如，PI3K和pAKT)的存在。
在第1周期中收集第1天和第3天剂量以及任何剂量减少的第一个周期的完整PK分布。在第1到第3周期中收集了一个稀疏的PK分布。
实施例2.示例性化合物的连续给药
在该提出的研究中，用实施例1中讨论的式I的示例性化合物进行类似的临床试验，不同之处在于该化合物在第1-14天连续施用24小时，随后休息一周。如实施例1中所讨论评估该化合物的安全性和效力。
实施例3.示例性化合物的临床试验
该实施例提供了来自临床试验的结果，该临床试验研究了式I的示例性化合物或其药学上可接受的盐对各种肿瘤类型的效力。经由2小时静脉内(IV)输注将式I的示例性化合物施用至患者，每周一次，连续三周。治疗周期定义为28天，由21天的治疗和7天的休息组成。完成的治疗周期数为1到4。式I的示例性化合物的剂量的范围为0.08至1.0mg/m2。该研究的患者包括男性和女性。在该临床研究中研究的肿瘤类型包括结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和非小细胞肺癌。在研究的最后一次患者访问时确定效力评估。结果显示在下面表2中。
表2
Figure BDA0002595791710000421
Figure BDA0002595791710000431
表2中的缩写：SD，稳定的疾病；和PD，进行性疾病。
在对可获得的安全性数据的分析中，当通过缓慢的恒速静脉输注每周施用一次时，式I的示例性化合物通常是良好的耐受的。

Claims (36)

1.一种治疗个体中的癌症的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐施用至所述个体：
Figure FDA0002595791700000011
其中：
Z是-OR1或-NR2R3；
R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；并且R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或R2和R3与它们所附连的原子一起形成任选地取代的杂环烷基；
并且所述化合物每周施用至少一次，持续至少两周。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物每周施用至少两次。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物每周施用至少三次。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物在一周内施用至少三个连续日。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物在一周内每隔一天施用一次。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物每周施用三次。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物在每周的第1、2和3天施用。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物在每周的第1、3和5天施用。
9.根据权利要求3所述的方法，其中每天施用所述化合物，持续至少两周。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述化合物每周施用至少一次，持续至少两周。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述化合物每周施用至少一次，持续至少三周。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物在21天剂量周期中每周施用至少一次，持续两周，并休息一周。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物在28天剂量周期中每周施用至少一次，持续三周，并休息一周。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述化合物在约0.02mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述化合物在约0.2mg/m2至约2mg/m2的剂量范围内施用。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中施用至所述个体的化合物的总剂量为每周至少约0.4mg/m2。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和口腔癌。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和非小细胞肺癌。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述癌症是局部晚期或转移性癌症。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述化合物被静脉内施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物在每次施用时通过输注至少30分钟被施用。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物在每次施用时通过输注至少2小时被施用。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物在每次施用时通过输注至少24小时被连续施用。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述个体具有高水平的PI3K和/或pAKT。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体已经在至少一种先前的全身疗法中有进展或失败。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述化合物以约0.002mg/mL至约0.01mg/mL的浓度施用。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述化合物在包括所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括乙酸酯或乙酸。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-OR1。
31.根据权利要求30所述的方法，其中R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。
32.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NR2R3。
33.根据权利要求32所述的方法，其中R2是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基，并且R3是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R2是氢并且R3是任选地取代的烷基。
35.根据权利要求32所述的方法，其中R2和R3与它们所附连的原子一起形成4-至8-元杂环烷基。
36.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化合物选自1-7号化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002595791700000041
Figure FDA0002595791700000051
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