CN112010825A - 一种帕米昔布杂质对照品及其制备方法 - Google Patents

一种帕米昔布杂质对照品及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种帕米昔布杂质对照品及其制备方法，所述帕米昔布杂质对照品结构如式II所述，所述制备方法包括如下步骤：取帕米昔布原料药溶解于溶剂后，光降解12小时以上，取样通过高效液相分析，当反应液中帕米昔布杂质对照品的含量大于等于2％时，将反应液减压浓缩，得粗品；将降解所得粗品用乙腈溶解，经过制备液相分离，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，浓缩干燥，即得，本发明的制备方法工艺简单易操作，产品纯度高，可以作为合格的杂质对照品。
Figure DDA0002079368860000011

Description

一种帕米昔布杂质对照品及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及药物杂质化合物的制备领域，特别涉及帕米昔布杂质对照品及其制备方法。
背景技术
帕米昔布(Polmacoxib，CAS:301692-76-2，化学式如式Ⅰ所示)
Figure BDA0002079368840000011
化学名称如下：
5-{4-(aminosulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone，帕米昔布是一种环氧化酶抑制剂，属于非甾体抗炎药，于2015年2月5日获韩国食品药品安全部(MFDS)上市批准。批准用于治疗骨关节炎。该化合物由CrystalGenomics研发，同年8月与东亚公司(Dong-A)签订合作销售协议。东亚公司(Dong-A)取得该药在韩国销售市场独占权，商品名为
Figure BDA0002079368840000013
为口服胶囊，每粒含2mg。Polmacoxib推荐剂量为每日一次，每次2mg。在一项三期临床试验表明每日一次口服2mg Polmacoxib对骨关节炎症状缓解快于200mg塞来昔布。
现有技术报道的帕米昔布的合成路线如下：
Figure BDA0002079368840000012
Figure BDA0002079368840000021
本发明发现帕米昔布具有光敏性，其光降解杂质包括结构式如下的一种化合物：
Figure BDA0002079368840000022
经过检索，目前尚未见公开资料报道过该杂质及其合成。
药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。
发明内容
本发明的目的在于提供帕米昔布杂质化合物，该化合物可用于帕米昔布的质量检测；本发明的另一目的在于提供帕米昔布杂质化合物的制备方法，该制备方法可以得到高纯度的该化合物，可以作为检测实验中的对照品。
本发明所述帕米昔布光降解杂质化合物，结构式如下式II所示：
Figure BDA0002079368840000031
本发明进一步包括以上结构的帕米昔布杂质化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)降解
取帕米昔布原料药溶解于溶剂后，光降解12小时以上，取样用高效液相色谱法进行含量分析，当反应液中帕米昔布杂质化合物的重量含量大于等于2％时，将反应液减压浓缩，得粗品；
2)制备液相分离
将降解所得粗品用乙腈溶解，经过制备液相分离，收集帕米昔布杂质化合物成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈后冷冻干燥，即得。
进一步优选的，本发明所述方法，步骤如下：
1)降解
取帕米昔布原料药溶解于溶剂后，光降解24～36小时，取样用高效液相色谱法进行含量分析，当反应液中帕米昔布杂质化合物的重量含量大于等于5％时，将反应液减压浓缩，得粗品；
2)制备液相分离
将降解所得粗品用乙腈溶解，经过制备液相分离，收集帕米昔布杂质化合物成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈后冷冻干燥，即得。
本发明所述的制备方法，其中，所述光降解过程为置于太阳光下照射降解。或所述光降解过程为置于254nm、365nm紫外灯同时照射下降解。所述制备液相的色谱柱为C18柱，流动相为45：55的乙腈-水，柱温为25±5℃，流速为1.0±0.05ml/min。优选的，柱温为25℃，流速为1.0ml/min。
本发明降解时，所述溶剂为乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明进一步提供所述的化合物的用途，所述用途是在帕米昔布的检测过程中作为杂质对照品。
本发明所述的制备方法，其中帕米昔布原料药来源为：
江苏天士力帝益药业有限公司2018年中试工艺验证产品，批号为PM181101E
本发明所述用途是在帕米昔布的检测过程中作为杂质对照品，有关检测方法可以采用以下方法：
色谱条件：
色谱柱：Thermo BDS HYPERSIL C18(5μm，4.6*250mm)，或其等效柱。
柱温：30℃，
流速:1.0ml/min，
检测波长:241nm，
进样量：10ul，
稀释剂：乙腈-水＝45：55，
流动相A：0.05％三氟乙酸溶液，
流动相B：乙腈(梯度洗脱)
照下列程序进行洗脱：
Figure BDA0002079368840000041
Figure BDA0002079368840000051
本发明的有益效果为：
本发明提供的帕米昔布杂质对照品的制备方法工艺简单易操作，帕米昔布杂质对照品纯度高，能够为帕米昔布质量控制提供合格的杂质对照品。
附图说明：
图1为本发明实施例1制得的帕米昔布杂质对照品的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的帕米昔布杂质对照品的碳谱图。
图3为本发明实施例7制得的帕米昔布成品液相色谱图，上图为系统检测图谱，下图为供试品检测图谱。
具体实施方式
实施例1
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加乙腈50ml溶解，于太阳光下照射24小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为7％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为97.2％，经核磁共振检测，解析确定结构式为
Figure BDA0002079368840000052
1H-NMR核磁数据如下：σ1.59(s，6H)，7.58(m，1H)，7.68(s，2H)，8.15(d，1H)，8.34(m，1H)，8.46(d，1H)，8.84(dd，1H)，9.22(s，1H)。
化学名称为：
5-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydrophenanthro[9,10-b]furan-9-sulfonamide
分子式:C18H14FNO4S
分子量:359.37
实施例2
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加二氯甲烷100ml溶解，于太阳光下照射36小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为5％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为95.8％。
实施例3
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加乙酸乙酯70ml溶解，于太阳光下照射32小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为5％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为96.5％。
实施例4
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加乙酸乙酯70ml溶解，置于254nm、365nm紫外灯同时照射下降解32小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为5％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为96.5％。
实施例5
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加乙腈100ml溶解，置于254nm、365nm紫外灯同时照射下降解18小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为5％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为97.5％。
实施例6
1)降解
取帕米昔布原料药2g，加二氯甲烷80ml溶解，置于254nm、365nm紫外灯同时照射下降解28小时，取样至HPLC检测，发现帕米昔布杂质对照品含量为5％，减压浓缩，得粗品。
2)制备液相分离
将粗品用乙腈溶解，进行制备液相分离，制备液相的色谱条件为：色谱柱为C18柱，以45：55的乙腈-水为流动相洗脱，收集帕米昔布杂质对照品成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈，再冷冻干燥，即得帕米昔布杂质对照品。所得帕米昔布杂质对照品经HPLC分析纯度为96.8％。
实施例7
作为对照品用于检测帕米昔布的实例如下：
取帕米昔布供试品10mg，置于20ml容量瓶中加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，取该杂质对照品约10mg，加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液。液相检测图谱见图3，
色谱条件：
色谱柱：Thermo BDS HYPERSIL C18(5μm，4.6*250mm)，或其等效柱。
柱温：30℃，
流速:1.0ml/min，
检测波长:241nm，
进样量：10ul，
稀释剂：乙腈-水＝45：55，
流动相A：0.05％三氟乙酸溶液，
流动相B：乙腈(梯度洗脱)
照下列程序进行洗脱：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 45 55
5 45 55
30 40 60
35 10 90
45 10 90
46 45 55
系统对照检测结果
名称 保留时间(min)
杂质G 17.482
供试品 19.292
杂质F 20.579
杂质I(本发明专利杂质) 25.278
供试品检测结果
名称 保留时间(min)
单杂 16.474
杂质G 17.622
供试品 19.367
单杂 22.866
由上述表格可知，该杂质保留时间为25.3min左右,由于供试品避光保存，光解几率很小，因此，供试品中未检出该杂质。

Claims (9)

1.一种如下式所示的帕米昔布杂质化合物：
Figure FDA0002079368830000011
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)降解
取帕米昔布原料药溶解于溶剂后，光降解12小时以上，取样用高效液相色谱法进行含量分析，当反应液中帕米昔布杂质化合物的重量含量大于等于2％时，将反应液减压浓缩，得粗品；
2)制备液相分离
将降解所得粗品用乙腈溶解，经过制备液相分离，收集帕米昔布杂质化合物成分洗脱液，收集的洗脱液室温减压浓缩蒸除乙腈后冷冻干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)降解：取帕米昔布原料药溶解于溶剂后，光降解24～36小时，取样用高效液相色谱法进行含量分析，当反应液中帕米昔布杂质化合物的重量含量大于等于5％时，将反应液减压浓缩，得粗品。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述光降解过程为置于太阳光下照射降解。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述光降解过程为置于254nm、365nm紫外灯同时照射下降解。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备液相的色谱柱为C18柱，流动相为45：55的乙腈-水，柱温为25±5℃，流速为1.0±0.05ml/min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述液相色谱的柱温为25℃，流速为1.0ml/min。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述帕米昔布原料药溶解于溶剂，其中所述溶剂选自：乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.一种如权利要求1所述的化合物的用途，所述用途是在帕米昔布的检测过程中作为杂质对照品使用。
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