CN111989331A - 2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法 - Google Patents

2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于合成2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的方法和合成中间体，所述2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合为Cdc7激酶抑制剂，可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症以及与Cdc7活性相关的其它病症。

Description

2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑- 4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法
发明领域
本发明涉及化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物XI)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的合成方法，其中化合物(XI)具有结构：
Figure BDA0002731875540000011
发明背景
美国专利第8,722,660 B2号公开了作为Cdc7的有效抑制剂的化合物。该化合物可用于体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症。
美国专利第8,722,660 B2号另外公开了含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗或医治与Cdc7激酶相关的疾病、病症或疾患(包括增殖性疾病诸如癌症)的方法。
PCT公开WO2017/172565公开了化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物和/或其互变异构体的晶形。
由于化合物XI的手性中心在酸性和碱性条件下容易差向异构化，因此其高效化学合成具有挑战性。因此，在上游的手性诱导或手性拆分是无效的。拆分外消旋化合物的手性柱色谱拆分法或非对映体盐拆分法通常用于获得手性化合物，但会导致显著的浪费。因此，强烈需要更有效的化学方法来制备化合物XI。
发明内容
一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000021
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括转化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000022
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000023
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：用包含甲酰胺和碱的混合物处理为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：
Figure BDA0002731875540000031
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，以形成化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐：
Figure BDA0002731875540000032
或其水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure BDA0002731875540000033
或其盐、水合物或其互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团，以形成以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000041
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
用氯化氢处理第一反应混合物以形成第二反应混合物。
在另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000042
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure BDA0002731875540000043
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团；
用氯化氢处理第一反应混合物以形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的化合物：
Figure BDA0002731875540000051
或其水合物或互变异构体或其任何组合；以及
向第二反应混合物中加入碱以形成第三反应混合物。
另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(IV)表示的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000052
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：使以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000053
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应。
附图说明
图1是使用(+)DBTA·H2O的实施例3的动态分辨率研究的概述。
具体实施方式
方案1：化合物(X)的合成
Figure BDA0002731875540000061
方案2：化合物(I)的合成
Figure BDA0002731875540000062
如本文中所用，当未被前缀诸如半、单等修饰时，术语“水合物(hydrate)”或“水合物(a hydrate)”或“水合物(the hydrate)”统称为溶剂化物，其中溶剂分子为以确定的化学计量量存在的H2O，包括例如半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。术语“半水合物”是指每2摩尔化合物具有1摩尔H2O的水合物。术语“一水合物”是指每摩尔化合物具有1摩尔H2O的水合物。
如本文中所用，短语“其互变异构体”等均应理解为意指本文所公开的化合物的所有互变异构形式。作为非限制性实例，化合物XI的互变异构化可能发生在化合物XI的吡唑和嘧啶酮基团中。化合物XI中可能发生的互变异构化的具体非限制性实例包括：
Figure BDA0002731875540000071
所包括的互变异构体的异构体结构的具体非限制性实例是：
Figure BDA0002731875540000072
2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，和
Figure BDA0002731875540000073
2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
如本文中所用，术语“动态拆分”或“DR”是指手性拆分的一种类型，其中(R)和(S)对映异构体可以在整个反应过程中相互转化，使得外消旋化合物可被转化为所需的对映纯化合物。
本说明书中的“动态拆分促进剂”或“DR促进剂”的实例包括可以使手性中心外消旋的试剂如叔胺、脂族羧酸和芳族羧酸。本说明书中的叔胺包括三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。本说明书中的脂肪族羧酸包括甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸。本说明书中的芳族羧酸包括苯甲酸。在一个实施方案中，DR促进剂是乙酸。
本说明书中的手性酸的实例包括式XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa和XIVb的化合物：
Figure BDA0002731875540000081
或其水合物，
其中环A1、环A1'、环B1和环C1各自独立地为i)芳族烃环(例如，苯环)，或ii)芳族杂环；以及
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-4烷基。环A1任选地被例如1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，且环A1'为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B1任选地例如被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；并且R2为C1-4烷基；
环C1任选地被例如1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；并且R4为C1-4烷基。
本说明书中手性酸的其它实例包括式XIIc、XIId、XIIIc、XIIId、XIVc和XIVd的化合物：
Figure BDA0002731875540000091
或其水合物，
其中环A2、环A2'、环B2和环C2各自独立地为：i)6元芳族烃环(例如，苯环)，或ii)5元或6元含氮芳族杂环(例如，吡啶环、嘧啶环)；
环A2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，并且环A2'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；以及R2为C1-4烷基；并且
环C2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；以及R4为C1-4烷基。
本说明书中的手性酸的其它实例包括式XII、XIII和XIV的化合物：
Figure BDA0002731875540000101
或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，且环A'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；以及R2为C1-4烷基，
环C任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；以及R4为C1-4烷基。在一个实施方案中，手性酸选自：
Figure BDA0002731875540000111
或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，且环A'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；以及
环C任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子。
另一个实施方案中，手性酸可以选自：
Figure BDA0002731875540000121
或其水合物。
在一实施方案中，手性酸为
Figure BDA0002731875540000122
或其水合物。
本说明书中“C1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-4烷基为甲基。
本说明书中的“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在一个实施方案中，C1-4烷氧基为甲氧基。
除非另有说明，否则本说明书中的“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在一个实施方案中，卤素原子是氯原子。
本说明书的动态拆分可以在溶剂存在下进行。本说明书中的“溶剂”的实例包括C1-6脂族醇。本说明书中的“C1-6脂族醇”的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、1-戊醇、3-甲基-丁-1-醇、1-己醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇)。在一个实施方案中，所述有机溶剂是1-丁醇。在另一个实施方案中，溶剂为2-丁醇。在另一个实施方案中，溶剂是甲苯。在另一个实施方案中，溶剂是水。在另一个实施方案中，溶剂是庚烷。在另一个实施方案中，溶剂是乙腈。在另一个实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在另一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。
本说明书中的“碱”的实例包括碱金属碱、碱土金属碱、有机胺碱或无机胺碱。碱金属碱和碱土金属碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化锂、氢化钾、氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠。
其它碱金属碱的实例包括但不限于碳酸铯和氢氧化铯。
有机胺碱的实例包括但不限于三烷基胺、环胺、吡啶和取代的吡啶。这些的实例包括但不限于三乙胺、三亚乙基二胺、吡啶、可力丁、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二-叔丁基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-酮,和N,N-二异丙基乙胺。
其它有机胺碱的实例包括但不限于：1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、三丁基胺和三丙基胺。无机胺碱的实例包括但不限于氨。
本说明书中的“极性溶剂”的实例包括但不限于乙腈、醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇等)、醚类(例如，四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷(DE)等)和酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷(NMP)等)。在一个实施方案中，极性溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
如本文中所用，术语“胺保护基团”是指这样的化学基团，其：i)与底物的胺官能团反应以形成被保护的底物；ii)对于被保护的底物将要经受的反应条件是稳定的；以及iii)可在与底物中存在的其它官能团相容的条件下从受保护的底物中除去以释放胺。
适用于本说明书的方法和化合物的胺保护基团是本领域普通技术人员已知的。此类保护基团的化学性质、其引入和除去的方法可以见于例如P.G.M.Wuts,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis(第5版),John Wiley&Sons,NJ(2014)(其公开内容通过引用并入本文)中。
胺保护基团的实例包括甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、C7-10芳烷基(例如，苄基、对甲氧基苄基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选地被选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等的1-3个取代基取代。
在一个实施方案中，胺保护基团为对甲氧基苄基。
本说明书中的“强酸”的实例包括无机酸、有机酸和酸性离子交换树脂。无机酸的实例包括但不限于高氯酸、溴化氢、氯化氢、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。酸性离子交换树脂的实例包括但不限于
Figure BDA0002731875540000151
15(H)或
Figure BDA0002731875540000152
50WX2。在一实施方案中，强酸是甲磺酸。
本说明书的化合物和方法包括以上一般描述的化合物和方法，并且通过以下给出的方法和化合物的详细描述进一步说明。除非另有说明，否则本文使用的术语应符合以下定义的含义。
如本文中所用，术语“取代的”意指指定部分的氢基团被特定取代基的基团取代，前提是该取代导致稳定或化学上可行的化合物。
如本文中所用，术语“包含”表示“包括但不限于”。
如本文中所用，本说明书中的式中的符号“*”表示手性中心。然而，不具有该符号的原子也可以是手性中心。
用于确定非对映体和对映体纯度的方法在本领域中是熟知的。非对映体纯度可通过能够定量区分化合物及其非对映体的任何分析方法来测定。合适的分析方法的实例包括但不限于核磁共振光谱法(NMR)、气相色谱法(GC)和高效液相色谱法(HPLC)。类似地，可通过任何能够定量区分化合物与其对映异构体的分析方法来确定对映体纯度。合适的分析方法的实例包括但不限于使用手性柱填充物质的GC或HPLC。如果首先用光学富集的衍生剂(例如，莫舍酸(Mosher's acid))衍生，也可通过使用非手性柱填充物质的GC或HPLC区分对映异构体。类似地，如果首先用光学富集的衍生剂衍生化，对映异构体也可以通过NMR来区分。
在一个实施方案中，化合物XI的盐优选是药理学上可接受的盐，其实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐等；铝盐和铵盐。与有机碱形成的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己胺或N,N-二苄基乙二胺形成的盐。与无机酸形成的盐的实例包括与氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。与有机酸形成的盐的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。与有机酸形成的盐的实例还包括与上述化合物(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIa)、(XXII)或其水合物形成的盐。另外，与有机酸形成的盐的实例还包括与上述化合物(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)、(XIIId)、(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)或其盐形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的实例包括与天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
通过下面给出的详细描述和说明性实施例进一步说明本说明书的方法和化合物。具体地，本发明提供了以下[1]至[118]。
[1]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000161
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括转化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000171
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[1']根据[1]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000172
或其盐、水合物或互变异构体或其组合是2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其组合。
[2]根据[1]的方法，其中作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的手性中心的转化包括：
将包含作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合与包含动态拆分促进剂和溶剂的组合物的第一反应混合物加热至约50℃至约90℃的范围内(例如，在约80℃与约90℃之间)的温度；
向第一反应混合物中，加入于溶剂中的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物以形成(+)DBTA溶液；
在约50℃与约90℃之间(例如，约80℃与约90℃之间)的范围内的温度下向(+)DBTA溶解中加入另外的溶剂以产生第二反应混合物；
在约50℃与约90℃(例如，约80℃与约90℃之间)的范围内的温度下将第二反应混合物搅拌至少3小时；
向所述第二反应混合物中加入乙酸乙酯，同时将所述第二反应混合物的温度保持在约50℃与约90℃之间(例如，约80℃与约90℃之间)的范围内，以形成第三反应混合物；
在约50℃与约90℃之间(例如，约80℃与约90℃之间)的范围内的温度下搅拌第三反应混合物至少约1小时；
将第三反应混合物冷却至在约20℃与约30℃之间的范围内的温度，同时搅拌第三反应混合物至少约1小时；
通过过滤收集第三反应混合物中的所得固体；
至少用乙酸乙酯洗涤固体；
干燥洗涤的固体，得到(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)；
将(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)在约0℃与约10℃之间的范围内的温度下溶解于丙酮与水的混合物中；
将氢氧化铵水溶液加入到其中溶解(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)的第一所得溶液中，以形成第二所得溶液；
搅拌第二所得溶液并将温度保持在约0℃与约10℃之间的范围内至少1小时；
向搅拌的第二所得溶液中加入丙酮，并将温度保持在约0℃与约10℃之间的范围内；
在约20℃与约30℃之间的范围内的温度下将包含丙酮的第二所得溶液搅拌至少1小时；
通过过滤从搅拌的第二所得溶液中收集第二固体；
用水洗涤第二固体；以及
用丙酮洗涤水洗的第二固体，得到2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[3]根据[1]的方法，其中作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的手性中心的转化包括：
将包含作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合与包含动态拆分促进剂、第一溶剂和(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物的组合物的第一反应混合物加热至约80℃的温度；
在于约85℃与约90℃之间的范围内的温度下向第一反应混合物中加入于第二溶剂中的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物，以形成第二反应混合物，
将第二反应混合物在约90℃的温度下搅拌约8小时；
将搅拌的第二反应混合物冷却至室温，同时搅拌至少1小时；
通过过滤从搅拌的第二反应混合物中收集固体；
至少用乙酸乙酯洗涤固体；
干燥洗涤后的固体，得到2-((2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮·(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸；
将2-((2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮·(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸溶解在在二甲基亚砜中；
向所得二甲基亚砜溶液中加入包含氢氧化铵的水溶液以形成第三反应混合物；
将第三反应混合物加热至约50℃的温度；
在约50℃的温度下将包含水和丙酮的混合物加入到加热的第三反应混合物中以形成第四反应混合物；
将第四反应混合物冷却至室温，同时搅拌约2小时；
通过过滤从冷却的第四反应混合物中收集第二固体；
至少用水和丙酮洗涤第二固体；以及
用丙酮洗涤洗涤过的第二固体，得到2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物、其互变异构体或其任何组合。
[4]根据[1]的方法，作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的手性中心的转化包括在动态拆分促进剂存在下，用手性酸处理作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以产生2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。
[5]根据[4]的方法，其中作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的手性中心的转化包括在动态拆分促进剂中用手性酸处理2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以产生2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。
[6]根据[4]的方法，其中手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure BDA0002731875540000211
或其水合物，其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；
Figure BDA0002731875540000212
或其水合物，其中环B任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；R1为C1-4烷基，R2为C1-4烷基；以及
Figure BDA0002731875540000221
或其水合物，其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基。
[6']根据[4]方法，其中手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure BDA0002731875540000222
或其水合物，其中环A1、环A1'、环B1和环C1各自独立地为：i)任选地被取代的芳族烃环(例如，苯环)，或ii)任选地被取代的芳族杂环；和
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-4烷基。
[6”]根据[4]方法，其中手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure BDA0002731875540000231
或其水合物，
其中环A2、环A2'、环B2和环C2各自独立地为：i)6元芳族烃环(例如，苯环)，或ii)5元或6元含氮芳族杂环(例如，吡啶环、嘧啶环)；
环A2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，并且环A2'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；以及R2为C1-4烷基；并且
环C2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；以及R4为C1-4烷基。
[7]根据[4]的方法，其中手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure BDA0002731875540000241
或其水合物，其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；
Figure BDA0002731875540000242
或其水合物，其中环B任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；以及
Figure BDA0002731875540000243
或其水合物，其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代。
[8]根据[4]的方法，其中手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure BDA0002731875540000244
或其水合物；
Figure BDA0002731875540000251
或其水合物；
Figure BDA0002731875540000252
或其水合物；
Figure BDA0002731875540000253
或其水合物；
Figure BDA0002731875540000254
或其水合物；和
Figure BDA0002731875540000255
或其水合物。
[9]根据[4]的方法，其中动态拆分促进剂包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或二氮杂双环十一碳烯。
[10]根据[4]的方法，其中动态拆分促进剂包括乙酸。
[11]根据[4]的方法，其中在溶剂的存在下，在动态拆分促进剂存在下用手性酸进行作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的处理。
[12]根据[11]的方法，其中溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：水、甲苯、庚烷、四氢呋喃、C1-6脂族醇和乙酸乙酯。
[13]根据[11]的方法，其中溶剂包括1-丁醇。
[14]根据[11]的方法，其中溶剂包括2-丁醇。
[15]根据[1]的方法，其还包括将2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐转化成2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其水合物或互变异构体或其任何组合。
[15']根据[15]的方法，其还包括将2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐转化成2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[16]一种方法，其用于制备以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000261
或其水合物或互变异构体或其任何组合的手性酸盐，其中所述方法包括使以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000271
或其水合物或互变异构体或其任何组合与动态拆分促进剂中的手性酸反应，以产生2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物(XI))或其水合物或互变异构体或其组合的手性酸盐。
[17]根据[16]的方法，其中所述方法还包括将包含作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其水合物或互变异构体或其组合与动态拆分促进剂和第一溶剂的第一反应混合物加热至约75℃与约95℃之间的范围内的温度。
[18]根据[17]的方法，其中将所述第一反应混合物加热至约80℃与约90℃之间的范围内的温度。
[19]根据[17]的方法，其还包括将溶解在第二溶剂中的手性酸加入到第一反应混合物中以形成第二反应混合物。
[20]根据[19]的方法，其中所述第二反应混合物在于约75℃与约95℃之间的范围内的温度下搅拌至少3小时。
[21]根据[20]的方法，其中所述第二反应混合物在于约80℃至约90℃之间的范围内的温度下搅拌。
[22]根据[20]的方法，其中将第二反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约3小时至约6小时的一段时间、约3小时至约12小时的一段时间和约3小时至约24小时的一段时间。
[23]根据[19]的方法，其中所述方法还包括将另外的溶剂加入到第二反应混合物中，其中所述另外的溶剂和第二反应混合物具有相同的温度。
[24]根据[23]的方法，其还包括将乙酸乙酯加入到所述第二反应混合物中，同时将所述第二反应混合物的温度保持在约30℃至约95℃之间的范围内。
[25]根据[24]的方法，其中所述温度在选自由以下组成的组的范围内：约30℃与约90℃之间的范围、约60℃与约90℃之间的范围以及约80℃与约90℃之间的范围。
[26]根据[19]的方法，其中将所述第二反应混合物在约90℃的温度下搅拌约8小时。
[26’]根据[19]的方法，其中将所述第二反应混合物在约84℃的温度下搅拌约27小时。
[26”]根据[19]的方法，其中将所述第二反应混合物在选自由以下组成的组的温度下搅拌：约75℃与约92℃之间的范围、约82℃与约92℃之间的范围、约82℃与约86℃之间的范围以及约84℃的温度。
[27]根据[19]的方法，其还包括将第二反应混合物冷却至室温。
[28]根据[27]的方法，其中将冷却的第二反应混合物在室温下搅拌至少1小时。
[29]根据[28]的方法，其中将冷却的第二反应混合物在室温下搅拌选自由约1小时、约3小时和约5小时组成的组的一段时间。
[30]根据[27]的方法，其还包括通过过滤收集固体。
[31]根据[30]的方法，其还包括至少用乙酸乙酯洗涤固体。
[32]一种方法，其用于制备以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000291
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括用碱处理2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。
[32']根据[32]的方法,其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000292
或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[33]根据[32]或[32']的方法，其中所述碱包括氢氧化铵水溶液，并且其中用所述碱处理手性酸盐包括在约35℃或更低的范围内的温度下向溶解于二甲基亚砜和水中的作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐中加入碱，直至碱与溶解于二甲亚砜和水中的手性酸盐的反应混合物的pH值在8.5与9.0之间的范围内。°
[34]根据[33]的方法，其中所述温度选自由约25℃、约30℃和约35℃组成的组。
[35]根据[33]的方法，其还包括将反应混合物加热至约50℃.
[36]根据[35]的方法，其还包括在约50℃下向反应混合物中加入丙酮和水。
[37]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000301
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：用包含甲酰胺和碱的混合物处理为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：
Figure BDA0002731875540000302
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，以形成化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[38]根据[37]的方法，其中所述碱包括叔丁醇钾。
[39]根据[37]的方法，其中所述混合物还包含极性溶剂。
[40]根据[39]的方法，其中极性溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺。
[41]根据[37]的方法，其还包括将包含作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合与甲酰胺和碱的反应混合物加热至约25℃与70℃之间的范围内的温度，持续至少1小时。
[42]根据[41]的方法，其中将反应混合物加热选自由由以下组成的组的一段时间：约1小时、约8小时、约16小时和约24小时。
[43]根据[41]的方法，其中将反应混合物加热至选自由以下组成的组的温度：约25℃与约70℃之间的范围、约45℃与约70℃之间的范围和约70℃的温度。
[44]根据[37]的方法，其还包括由化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合制备以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000311
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合。
[44']根据[44]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000312
或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[44”]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000321
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：
(i)制备化合物，所述化合物为以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000322
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，
这通过用包含甲酰胺和碱的混合物处理为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：
Figure BDA0002731875540000323
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，以形成化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合来进行；
(ii)制备化合物，所述化合物为以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000331
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，
这通过将在(i)中获得的化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护来进行；以及
(iii)转化在(ii)中获得的化合物(VIII)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[45]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐：
Figure BDA0002731875540000332
或其水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure BDA0002731875540000333
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团，以形成作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000341
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
用氯化氢处理第一反应混合物以形成第二反应混合物。
[46]根据[45]的方法，其中化合物(XXI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合的脱保护包括向第一反应混合物中加入强酸。
[47]根据[46]的方法，其中强酸包括甲磺酸。
[48]根据[45]的方法，其中胺保护基团是对甲氧基苄基。
[49]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000342
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure BDA0002731875540000343
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团；
用氯化氢处理第一反应混合物以形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的化合物：
Figure BDA0002731875540000351
或其水合物或互变异构体或其任何组合；以及
向第二反应混合物中加入碱以形成第三反应混合物。
[50]根据[49]的方法，其中化合物(XXI)的脱保护包括向第一反应混合物中加入强酸。
[51]根据[50]的方法，其中强酸包括甲磺酸。
[52]根据[49]的方法，其中胺保护基团是对甲氧基苄基。
[53]根据[49]的方法，其中化合物(XXI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合的脱保护包括通过将甲磺酸和苯甲醚加入到溶解于乙酸中的以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000352
的混合物来形成第一反应混合物。
[54]根据[53]的方法，其中在于约60℃或更低的范围内的温度下加入甲磺酸和苯甲醚。
[55]根据[54]的方法，其中在选自由以下组成的组的范围内的温度下加入甲磺酸和苯甲醚：约20℃与约60℃之间的范围以及约40℃与约60℃之间的范围。
[56]根据[53]的方法，其还包括在于选自由以下组成的组的范围内的温度下搅拌反应混合物：约85℃与约115℃之间的范围、约95℃与约115℃之间的范围以及约105℃与约115℃之间的范围。
[57]根据[53]的方法，其中将反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约2小时与约8小时之间的一段时间和约2小时与约4小时之间的一段时间。
[58]根据[53]的方法，其中将所述第一反应混合物在于约85℃与约115℃之间的范围内的温度下搅拌至少2小时。
[59]根据[53]的方法，其中化合物(XXI)的脱保护还包括将第一反应混合物冷却至在约20℃与约60℃之间的范围内的温度。
[60]根据[59]的方法，其中将所述第一反应混合物冷却至在选自由以下组成的组的范围内的温度：约20℃与约65℃之间的范围、约30℃与约60℃之间的范围以及约40℃与约60℃之间的范围。
[61]根据[49]的方法，其中用氯化氢处理第一反应混合物包括在于约20℃与约60℃之间的范围内的温度下向第一反应混合物中依次加入乙腈、乙醇和浓盐酸以形成第二反应混合物。
[62]根据[61]的方法，其中所述温度在选自由以下组成的组的范围内：约30℃与约60℃之间的范围以及约40℃与约60℃之间的范围。
[63]根据[61]的方法，其还包括在选自由以下组成的组的范围内的温度下搅拌所述第二反应混合物：约30℃与约60℃之间的范围以及约45℃与约55℃之间的范围。
[64]根据[63]的方法，其中将所述第二反应混合物在于约30℃与约60℃之间的范围内的温度下搅拌至少30分钟。
[65]根据[61]的方法，其还包括将第二反应混合物冷却至在于约0℃与约30℃之间的范围内的温度。
[66]根据[65]的方法，其中将冷却的第二反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约1小时与约2小时之间的一段时间、约1小时与约8小时之间的一段时间以及约1小时与约24小时之间的一段时间。
[67]根据[65]的方法，其还包括将冷却的第二反应混合物搅拌至少1小时。
[68]根据的[61]方法，其中用氯化氢处理第一反应混合物包括在约50℃的温度下加入浓盐酸。
[69]根据[68]的方法，其还包括在约1小时内将第二反应混合物冷却至室温。
[70]根据[69]的方法，其中将冷却的第二反应混合物搅拌至少1小时。
[71]根据[70]的方法，其中将冷却的第二反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约1小时的一段时间、约8小时的一段时间、约16小时的一段小时和约24小时的一段时间。
[72]根据[49]的方法，其中所述碱包括碳酸钾溶液。
[73]根据的[49]方法，其中将所述第三反应混合物在于约20℃与约85℃之间的范围内的温度下搅拌至少1小时。
[74]根据[73]的方法，其中所述温度在选自由以下组成的组的范围内：约20℃与约85℃之间的范围、约50℃与85℃之间的范围以及约75℃与约85℃之间的范围。
[75]根据[73]的方法，其中将第三反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约1与约2小时之间的一段时间、约1小时与约8小时之间的一段时间以及约1小时与约24小时之间的一段时间。
[75’]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000381
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括
(i')使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure BDA0002731875540000382
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团；
用氯化氢处理第一反应混合物以形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的化合物：
Figure BDA0002731875540000383
或其水合物或互变异构体或其任何组合；以及
向第二反应混合物中加入碱以形成第三反应混合物；以及
(ii')转化作为(i’)的生成物获得的化合物(VIII)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[76]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(IV)表示的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000391
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：使以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000392
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应。
[77]根据[76]的方法，其还包括在低于约25℃的温度下用对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐和第一碱处理作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以形成第一反应混合物，并且其中第一种碱包括三乙胺。
[78]根据[76]的方法，其还包括：
在低于约25℃下，用对甲苯磺酸酐和第一碱处理作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以形成第一反应混合物，并且其中第一碱包括三乙胺。°
[79]根据[77]的方法，其中将第一反应混合物搅拌至少1小时。
[80]根据的[79]方法，其中将第一反应混合物搅拌选自由以下组成的组的一段时间：约1小时的一段时间、约8小时的一段时间、约16小时的一段时间和约24小时的一段时间。
[81]根据[77]的方法，其在化合物(I)或其盐、水合物或互变异构体或其组合的处理中进一步添加第二碱以形成第二反应混合物，其中第二碱包括氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
[82]根据[81]的方法，其中第二碱包括氢氧化钾。
[83]根据[81]的方法，其中将第二反应混合物搅拌约1小时与约24小时之间的一段时间。
[84]根据[81]的方法，其还包括加入氯化铵并调节第二反应混合物的pH直至pH达到在7与10之间的范围内的pH以形成第三反应混合物。
[85]根据[84]的方法，其还包括将巯基乙酸甲酯加入第三反应混合物中以形成第四反应混合物。
[86]根据[85]的方法，其中将所述第四反应混合物在约25℃下搅拌约1与24小时之间的一段时间。
[87]根据[86]的方法，其还包括将第三碱加入到第四反应混合物中以形成第五反应混合物，其中第三碱包括1,8-二氮杂双环十一-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯。
[88]根据[87]的方法，其中第三碱包括1,8-二氮杂双环十一-7-烯。
[89]根据[87]的方法，其中将第五反应混合物在约25℃下搅拌约1小时与24小时之间的一段时间。
[90]根据[87]的方法，其还包括将水加入到第五反应混合物中。
[91]根据[90]的方法，其还包将作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的晶种加入第五反应混合物和水中。
[92]根据[91]的方法，其还包括在3小时的一段时间内将水加入到第五反应混合物、水和晶种中以形成第六反应混合物。
[93]根据[92]的方法，其还包括在约25℃下使第六反应混合物老化约1小时与约18小时之间的一段时间。
[94]根据[93]的方法，其还包括通过过滤收集老化的第六反应混合物的固体。
[95]根据[94]的方法，其还包括至少用四氢呋喃和水洗涤固体。
[96]根据[76]的方法，其还包括由混合物制备以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000411
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述混合物包含以化合物(IV)表示的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000412
[96']根据[96]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000421
或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[96”]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000422
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括使以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000423
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应。
[97]一种化合物，其为以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000431
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合。
[98]一种化合物，其为以化合物(IX)表示的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000432
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合。
[99]一种化合物，其为以化合物(XXIV)表示的5-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(奎宁环-2-羧酰胺基)噻吩-2-羧酸：
Figure BDA0002731875540000433
或其盐或水合物。
[100]一种具有以下结构的化合物(XXV)：
Figure BDA0002731875540000434
或其互变异构体。
[101]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000441
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：
使以化合物(IV)表示的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000442
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应以形成以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000443
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
使作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000444
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，
使作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000451
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；
以及
使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[101']根据[101]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[102]根据[101]的方法，其中使作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
奎宁环-2-羧酸盐酸盐、乙腈、二甲基甲酰胺、草酰氯和作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
在反应混合物中，可使用酰胺合成中的其它偶联剂代替草酰氯。本说明书中的“酰胺合成中的偶联剂”的实例包括1,1-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基))-N,N,N',N’-四甲基铀六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铀六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵(TBTU)、正丙烷膦酸酐(T3P)。
[103]根据[101]的方法，其中使作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物、互变异构体或其组合；
二甲基乙酰胺或乙酰胺或其组合；和叔丁醇钾。
[104]根据[101]的方法，其中使作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
乙酸，
甲磺酸，和
苯甲醚；
将包含乙腈、乙醇和盐酸的物质以组合或单独的方式加入到反应混合物中；
从反应混合物中过滤出固体；
至少用乙腈洗涤固体；以及
形成包含洗涤过的固体、碳酸钾和水的第二反应混合物。
[105]根据[101]或[101']的方法，其中使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成第一反应混合物，其包含：
作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物，
至少一种选自由1-丁醇和2-丁醇组成的组的化合物，和
至少一种选自由乙酸乙酯和乙酸组成的组的化合物；以及
形成第二反应混合物，其包含：
以化合物(IX)表示的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000481
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，
丙酮，
水，和
含水氢氧化铵。
[106]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000482
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：
使以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000491
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应，以形成以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000492
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[106']根据[106]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
[107]根据[106]的方法，其中使作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
乙酸，
甲磺酸，和
苯甲醚；
将包含乙腈、乙醇和盐酸的物质以组合或单独的方式加入到反应混合物中；
从反应混合物中过滤出固体；
至少用乙腈洗涤固体；以及
形成包含洗涤过的固体、碳酸钾和水的第二反应混合物。
[108]根据[106]或[106']的方法，其中使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成第一反应混合物，其包含：
作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物，
至少一种选自由1-丁醇和2-丁醇组成的组的化合物，和
乙酸，以及
形成第二反应混合物，其包含：
以化合物(IX)表示的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000511
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，
丙酮，
水，和
含水氢氧化铵。
[109]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000521
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：
使以化合物(IV)表示的为3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：
Figure BDA0002731875540000522
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应，以形成作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合。
[110]根据[109]的方法，其中使作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合形成作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
奎宁环-2-羧酸盐酸盐，
乙腈，
二甲基甲酰胺，
草酰氯，和
作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[111]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000531
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：
使以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000532
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应，以形成以化合物(IV)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000533
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；
使作为化合物(IV)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure BDA0002731875540000541
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；
使作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000542
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；
使作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000543
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；
使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成以化合物(IX)表示的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000551
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
使作为化合物(IX)的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合反应，以形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[111']根据[111]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体，或其任何组合。
[112]根据[111]的方法，其中使作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(IV)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
对甲苯磺酸酐，
无水四氢呋喃，和
三甲胺；
向反应混合物中加入包含氢氧化钾的物质；以及
将包含氯化铵、巯基乙酸甲酯和二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯的物质以组合或单独的方式加入到反应混合物中。
[113]根据[111]的方法，其中使作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
奎宁环-2-羧酸盐酸盐，
乙腈，
二甲基甲酰胺，
草酰氯，和
作为化合物(IV)的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[114]根据[111]的方法，其中使作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物、互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(V)的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯或其盐、水合物、互变异构体或其组合，
二甲基乙酰胺或乙酰胺或其组合，和
叔丁醇钾。
[115]根据[111]的方法，其中使作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(VI)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
乙酸，
甲磺酸，和
苯甲醚；
将包含乙腈、乙醇和盐酸的物质以组合或单独的方式加入到反应混合物中；
从反应混合物中过滤出固体；
至少用乙腈洗涤固体；以及
形成包含洗涤过的固体、碳酸钾和水的第二反应混合物。
[116]根据[111]或[111']的方法，其中使作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成第一反应混合物，其包含：
作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物，
至少一种选自由1-丁醇和2-丁醇组成的组的化合物，和
至少一种选自由乙酸乙酯和乙酸组成的组的化合物；以及
形成第二反应混合物，其包含：
作为化合物(IX)的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000591
或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
丙酮，
水，和
含水氢氧化铵。
[117]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000592
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括使以化合物(IX)表示的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000593
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应，以形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
[117']根据[117]的方法，其中作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体，或其任何组合。
[118]根据[117]或[117']的方法，其中使作为下面的化合物(IX)的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合形成作为化合物(XI)的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的反应包括：
形成反应混合物，其包含：
作为化合物(IX)的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure BDA0002731875540000601
或其盐、水合物或互变异构体或其组合，
丙酮，
水，和
含水氢氧化铵。
[119]一种方法，其用于制备化合物(Ic)：
Figure BDA0002731875540000611
或其盐、水合物或其任何组合，
其中所述方法包括
向包含化合物(Ia)：
Figure BDA0002731875540000612
或其盐、水合物或其任何组合以及
化合物(Ib)：
Figure BDA0002731875540000613
或其盐、水合物或其任何组合的容器中加入溶剂(例如，DMF)；
在于约15℃与约30℃之间的范围内的温度下搅拌该混合物约5分钟；
将混合物加热至约80℃与约120℃之间并搅拌混合物约2小时；
将反应混合物从容器中排放到干净的干燥圆筒(drum)中。
[120]一种方法，其用于制备化合物(Ie)：
Figure BDA0002731875540000621
或其盐、水合物或其任何组合，
其中所述方法包括
向容器中加入化合物(Id)：
Figure BDA0002731875540000622
或其盐、水合物或其任何组合；
向容器中加入水并在约15℃与约30℃之间的范围内搅拌容器；
向容器中加入K2CO3水溶液；
向容器中加入化合物(Ic)；
在约15℃与约40℃之间的范围内使所述混合物老化约2-4小时。
[121]一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(I)表示的3-(1-(4-(甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure BDA0002731875540000623
或其盐、水合物或其任何组合，
其中所述方法包括
使化合物(Ie)；
Figure BDA0002731875540000631
或其盐、水合物或其任何组合在氮气氛下与MeCN反应。
实施例
缩写
AcOH 乙酸
CDI 1,1-羰基二咪唑
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAc N,N二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
(+)DBTA (2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸
(-)DBTA (2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
1-BuOH 1-丁醇
2-BuOH 2-丁醇
THF 四氢呋喃
hr 小时
min 分钟
NMR 核磁共振
％ee 对映体过量％
一般方法
质子核磁共振(1H-NMR)。质子核磁共振(1H-NMR)谱是在500MHz下于Bruker AVANCE500谱仪上或在300MHz下于Bruker AVANCE 300谱仪上获得的。四甲基硅烷用作质子光谱的内部参考。
实施例1.(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(化合物(IX))的制备
将(+)DBTA·H2O(42.1kg)在20℃–30℃的温度下溶解于1-丁醇(133.7L)中，以制备(+)DBTA溶液。将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(19.1kg)溶解于1-丁醇(76.4L)和乙酸(76.4L)中。然后将混合物加热至80-90℃。滴加上面制备的(+)DBTA溶液，然后在相同温度下滴加1-丁醇(19.1L)。滴加后，将混合物在相同温度下搅拌3小时。确认沉淀后，通过过滤收集一部分固体。作为手性HPLC测量的结果，>75.0％ee已被确认。确认>75.0％ee后，在相同温度下滴加乙酸乙酯(152.8L)。滴加后，将混合物在相同温度下搅拌1小时。使混合物冷却至20–30℃，并在相同温度下搅拌1小时。搅拌后，通过过滤收集晶体，并用乙酸乙酯(95.5L)洗涤，得到湿晶体。将获得的湿晶体在60℃下减压干燥，得到为晶体的(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(37.1kg，收率为94.8％)。手性HPLC显示获得的产物为84.7％ee。手性HPLC方法：柱：
Figure BDA0002731875540000641
AD-H,4.6x250mm,5μm；流动相：正己烷:2-丙醇:二乙胺＝600:400:1(v/v/v),流速：1.0mL/分钟，持续15分钟。
实施例2.来自各种手性酸的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的非对映体盐拆分
通过使用各种手性酸来研究2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的非对映异构体盐拆分。如表1所示，2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮对于在以2,2,2-三氟乙醇、MeOH、MeOH/EtOH或EtOH为溶剂所测试的总共98种手性酸中的6种手性酸形成了非对映异构体盐。通过手性HPLC测定了光学纯度。由(-)DBTA和N-甲苯磺酰基-D-缬氨酸获得的晶体显示出良好的光学纯度。手性HPLC方法：柱：
Figure BDA0002731875540000653
AD-H,4.6x250mm,5μm；流动相：正己烷:2-丙醇:二乙胺＝600:400:1(v/v/v)，流速：1.0mL/分钟，持续15分钟。
表1.非对映异构盐拆分研究1的概述
Figure BDA0002731875540000651
Figure BDA0002731875540000652
施例3.通过使用2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮和(+)DBTA·H2O进行的非对映异构体盐的动态拆分
如表2所示，以MeOH或EtOH作为溶剂研究了2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的利用(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水合物((+)DBTA·H2O)进行的非对映异构体盐拆分。如条目2所示，在MeOH中确认了非对映异构体盐的动态拆分。如条目3和4所示，乙酸的加入加速了动态拆分。手性HPLC法：柱：
Figure BDA0002731875540000663
AD-H,4.6x250mm,5μm；流动相：正己烷:2-丙醇:二乙胺＝600:400:1(v/v/v)，流速：1.0mL/分钟，持续15分钟。
如图1所示，当乙酸相对于1-BuOH的比率为1/3时，作为溶剂的1-BuOH比EtOH更有效。
表2.使用(+)DBTA·H2O的动态拆分研究的概述
Figure BDA0002731875540000661
Figure BDA0002731875540000662
实施例4. 2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物(X))的制备
将(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-((2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(37.0kg)在0–10℃下溶解于丙酮(74L)和水(148L)中。在相同温度下滴加25％氢氧化铵水溶液(9.9L)。滴加后，将混合物在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下逐滴加入丙酮(222L)。滴加后，将混合物在20–30℃下搅拌1小时。搅拌后，通过过滤收集晶体，并依次用水(111L)、水(111L)和丙酮(74L)洗涤，得到湿晶体。将获得的湿晶体在60℃下减压干燥，得到为晶体的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(13.1kg，收率为72.6％)。手性HPLC显示91.0％ee。手性HPLC方法：柱：
Figure BDA0002731875540000671
AD-H,4.6x250mm,5μm；流动相：正己烷:2-丙醇:二乙胺＝600:400:1(v/v/v)，流速：1.0mL/分钟，持续15分钟。
实施例5-1. 2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(化合物(VII))的制备
将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(32.5kg)在20-30℃下溶解于乙酸(65L)中。在低于60℃下滴加甲磺酸(65L)和苯甲醚(7.6kg)。滴加后，将混合物在105-115℃下搅拌2小时。使混合物冷却至40–60℃。在相同温度下依次滴加乙腈(162.5L)、乙醇(162.5L)和浓盐酸(32.5L)，并在45–55℃下搅拌30分钟。确认晶体沉淀后，在40–60℃下滴加浓盐酸(65L)。使混合物冷却至20–30℃，并搅拌1小时。搅拌后，通过过滤收集晶体，并用乙腈(162.5L)洗涤，得到湿晶体。将获得的湿晶体在60℃下减压干燥，得到为晶体的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(28.3kg，收率为97.0％)。
实施例5-2. 2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物(VIII))的制备
在20–30℃的温度下，将碳酸钾(11.3kg)溶解于水(141.5L)中，以制备碳酸钾溶液。将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐(28.3kg)溶解于水(424.5L)中，并将混合物加热至75–85℃。在相同温度下滴加上述制备的碳酸钾溶液。滴加后，将混合物在相同温度下搅拌1小时。使混合物冷却至20–30℃，并搅拌1小时。搅拌后，通过过滤收集晶体，并依次用水(141.5L)、水(141.5L)和丙酮(70.8L)洗涤，得到湿晶体。将获得的湿晶体在60℃下减压干燥，得到为晶体的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(19.1kg，收率为81.9％)。
实施例6.各种条件下对-甲氧基苄基保护基团的脱保护
通过使用各种条件研究对甲氧基苄基保护基团(PMB)的脱保护作用。如表4所示，酸性条件(三氟乙酸(TFA)、HCl、甲磺酸(MsOH))对于脱保护是有效的。尤其是甲磺酸和乙酸的混合物可缩短反应时间，并具有较高的转化率，如表4所示。
表4.对甲氧基苄基脱保护研究的概述
Figure BDA0002731875540000681
Figure BDA0002731875540000682
实施例7：3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(化合物(IV))的制备
将3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(50.0g，185.7mmol)和对甲苯磺酸酐(64.6g,197.9mmol)溶解于无水THF(300mL)中。滴加三乙胺(36.5mL,261.7mmol)，保持反应混合物的温度低于25℃。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。对甲苯磺酸酯中间体完全形成后，加入KOH(41.1g,732.6mmol)于水(50mL)中的溶液，保持反应混合物的温度低于25℃。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。炔烃中间体完全形成后，加入饱和氯化铵水溶液(5.3M,72mL)，同时保持25℃的反应温度。将巯基乙酸甲酯(13.6g,204.3mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1h。炔烃中间体消耗后，向反应混合物中加入DBU(36.7g,241.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。所需产物完全形成后，在30分钟内加入水(300mL)。将3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(1.0wt％,0.50g)的晶种加入到反应混合物中。在3小时内加入更多的水(450mL)，并产生悬浮液。将悬浮液在25℃下搅拌3小时。将3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(53.0g，85％收率)通过真空过滤分离，用THF/H2O洗涤，然后通过在35℃下氮气排气进行真空干燥。通过上述相同方法获得的化合物(IV)的NMR数据如下所述：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.38(s,3H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),5.28(s,2H),6.51(s,2H),6.54(s,1H),6.89(d,J＝8.75Hz,2H),7.13(d,J＝8.75Hz,2H),7.71(s,1H)。
实施例8：3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(化合物(V))的制备
将奎宁环-2-羧酸盐酸盐(82.7g,431mmol)悬浮在MeCN(1.7L)、DMF(34mL)和草酰氯(37mL)的混合物中。将反应混合物在30-40℃下加热4小时，以完成奎宁环-2-羰基氯的形成，形成稀悬浮液。冷却至室温后，加入3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(140g,mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。HPLC分析表明已完全转化为3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯。加入水(1.1L)。通过缓慢加入NaHCO3溶液(114g于2.8L水中)使反应混合物的pH达到7.0。形成沉淀。将3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(171.1g，88.0％)通过真空过滤分离，用4/1的水/MeCN(400mL)洗涤三次，然后通过在55℃下氮气排气来进行真空干燥。
实施例8'：3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(化合物(V))的制备
Figure BDA0002731875540000701
在反应器(1)中将奎宁环-2-羧酸盐酸盐(262g,1.365mol)和CDI(289g,1.779mol)悬浮在无水MeCN(2.4L)中。将反应混合物在35–40℃下加热3小时，以完成(1H-咪唑-1-基)(奎宁环-2-基)甲酮盐酸盐的形成。冷却至室温后，将甲磺酸(1.119Kg,11.639mol)缓慢加入反应混合物中。将所得溶液加热30分钟以完成中间体的质子化。
在单独的反应器(2)中，将3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(400g,1.119mol)悬浮在无水MeCN(2.4L)中。将来自反应器(1)的反应混合物缓慢转移至反应器(2)。反应器(1)用无水MeCN(0.8L)冲洗。将冲洗液转移到反应器(2)中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。HPLC分析显示完全转化成5-(1-(4-(甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(奎宁环-2-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯。将水(1.2L)缓慢加入该批料中。将反应混合物加热至45-50℃。
通过缓慢加入K2CO3溶液(697g于1.2L水中)使反应混合物的pH达到5.97。分离水层。通过缓慢加入KHCO3溶液(202g于在4.8L水中)使有机层的pH达到8.05。形成沉淀。将悬浮液搅拌1小时，冷却至20℃，然后搅拌1h。将5-(1-(4-(甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(奎宁啶-2-甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(525g,94.7％)通过真空过滤分离，用5.66/1水/MeCN(2L)洗涤两次，然后在50℃下真空下干燥。
通过上述相同方法获得的化合物(V)的NMR数据如下所述：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.40(m,2H),1.50(m,2H),1.81(m,3H),2.43(s,3H),2.63(m,1H),2.78(m,1H),2.91(m,1H),3.02(m,1H),3.59(t,J＝8.82,8.82Hz,1H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),5.30(s,2H),6.89(d,J＝8.75Hz,2H),7.15(d,J＝8.75Hz,2H),7.81(s,1H),8.11(s,1H),11.2(s,1H)。
实施例9：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物(VI))的制备
将3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(120g,243mmol)悬浮在甲酰胺(480mL)中。加入DMAc(720mL)，然后加入叔丁醇钾(134g,1.2mol)。将反应混合物在70℃加热1h；获得至2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的完全转化。将反应混合物冷却至55℃。加入水(2.4L)，并将温度保持在55℃。通过缓慢加入HCl溶液(1/4浓HCl/水)将混合物的pH调节至10。使2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮沉淀。将悬浮液在55℃下搅拌10分钟，然后在1小时内冷却至室温。将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(92.0g,82.0％)通过真空过滤分离，用水(2x1.2 L)洗涤，然后通过在55℃下氮气排气来进行真空干燥。
通过上述相同方法获得的化合物(VI)的NMR数据如下所述：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(m,2H),1.50(m,2H),1.73(m,1H),1.85(s,1H),2.26(m,1H),2.47(s,3H),2.57(m,2H),2.84(m,1H),3.07(m,1H),3.72(s,3H),3.90(t,J＝8.72,8.72Hz,1H),5.32(s,2H),6.91(d,J＝8.74Hz,2H),7.17(d,J＝8.74Hz,2H),7.45(s,1H),7.92(s,1H),11.6(s,1H)。
实施例10：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物(VIII))的制备
在低于50℃下，向2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(18Kg，39.0mol)中加入乙酸(36L)，然后加入甲磺酸(36L)。加入苯甲醚(4.3L)。将反应混合物加热至105–115℃，然后保持超过2h。完全脱保护后，将反应混合物冷却至40-60℃。加入MeCN(90L)，然后加入EtOH(90L)。加入浓HCl(18L)，并将反应混合物在50℃下搅拌30分钟。观察到2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的沉淀。将悬浮液在50℃下搅拌1h。在50℃下加入更多浓HCl(36L)。将悬浮液在1h内冷却至室温，然后搅拌超过1h。将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的固体过滤，然后用MeCN(2x 90L)洗涤。将固体在60℃下真空干燥超过3h以提供15.6Kg的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐。将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐在水(243L)中搅拌并加热至80℃。在1小时内缓慢加入K2CO3(6.5Kg)在水(81L)中的溶液。沉淀2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。将悬浮液在80℃下搅拌1h，然后在1h内冷却至室温。在室温下搅拌超过1h后，将固体过滤，然后用水(2x 81L)洗涤，以及随后用MeCN(41L)洗涤。通过在60℃下氮气排气，将2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(11.8kg,88.6％)真空干燥。
通过上述相同方法获得的化合物(VIII)的NMR数据如下所述：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(m,2H),1.50(m,2H),1.73(m,1H),1.85(s,1H),2.26(m,1H),2.47(s,3H),2.57(m,2H),2.84(m,1H),3.07(m,1H),3.72(s,3H),3.90(t,J＝8.72,8.72Hz,1H),5.32(s,2H),6.91(d,J＝8.74Hz,2H),7.17(d,J＝8.74Hz,2H),7.45(s,1H),7.92(s,1H),11.6(s,1H)。
实施例11：(2S,3S)-2,3--双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(化合物(IX))的制备
向2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(22.7Kg)和(+)DBTA·H2O(22.7Kg)中加入乙酸(91L)和2-BuOH(91L)。将反应混合物加热至80℃，得到溶液。在85-90℃下加入(+)DBTA·H2O(18.45Kg)在2-BuOH(182L)中的溶液。将反应混合物(悬浮液)在90℃搅拌8小时。每两小时分析一次固体样品，直至达到非对映异构体过量>80％。将悬浮液缓慢冷却至室温，然后在室温搅拌超过1小时。将固体过滤，然后用EtOAc(2x 91L)洗涤。通过在60℃下氮气排气，将(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(37.9kg,81.5％)真空干燥。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.59-1.73(m,4H),2.03-2.23(m,3H),2.46(s,3H),2.99-3.31(m,4H),4.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.73(s,2H),7.43(s,1H),7.50-7.56(m,4H),7.64-7.68(m,2H),7.96(dd,J＝8.2,1.3Hz,4H),8.07(s,1H)。C35H33N5O9S的元素分析计算值：C,60.08；H,4.75；N,10.01。实测值：C,59.97；H,4.69；N,10.01。熔点196.4℃。
实施例11′：(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(化合物(IX))的制备
向2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(22.4Kg)中加入乙酸(90L)和2-BuOH(90L)。将反应混合物加热至81-85℃，得到溶液。在81-85℃下加入(+)DBTA·H2O(50.0Kg)在2-BuOH(179L)中的溶液。将反应混合物(悬浮液)在84℃下搅拌27小时。每两小时分析一次固体样品，直至达到非对映异构体过量>80％。将悬浮液缓慢冷却至室温，然后在室温搅拌>1小时。将固体过滤，然后用EtOAc(2x91L)洗涤。通过在60℃下氮气排气，将(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(41.9kg,91.3％)真空干燥。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.59-1.73(m,4H),2.03-2.23(m,3H),2.46(s,3H),2.99-3.31(m,4H),4.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.73(s,2H),7.43(s,1H),7.50-7.56(m,4H),7.64-7.68(m,2H),7.96(dd,J＝8.2,1.3Hz,4H),8.07(s,1H)。C35H33N5O9S的元素分析计算值：C,60.08；H,4.75；N,10.01。实测值：C,59.97；H,4.69；N,10.01。熔点196.4℃。
实施例12：2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物(X))的制备
将(2S,3S)-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1:1)(37.9Kg)溶解于DMSO(148L)中。在<35℃下，缓慢加入氨水(约30％的水溶液)直至pH为8.5-9.0。将反应混合物加热至50℃。在50℃下将1/1水/丙酮溶液(11Kg)加入到反应混合物中。在50℃下将更多1/1水/丙酮溶液(25Kg)缓慢加入到反应混合物中。将游离碱沉淀。将悬浮液在1小时内冷却至室温，然后搅拌2h。将固体过滤并用1/1水/丙酮溶液(16Kg)洗涤，然后用丙酮(19L)洗涤。通过在60℃下氮气排气，将产物(16kg,84.3％)真空干燥。1H-NMR与2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物完全相同。手性HPLC显示93％ee。手性HPLC方法：柱：
Figure BDA0002731875540000741
AD-H,4.6x250 mm,10μm；流动相：60:40:0.1％v/v,正己烷:IPA:DEA；流速：1mL/分钟，持续15分钟。
尽管出于清楚和理解的目的已经详细描述了前述的发明，但这些特定的实施方案应被认为是说明性的而不是限制性的。通过阅读本说明书，本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的真实范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变，本发明的真实范围由所附权利要求而不是具体实施方案来限定。本文所指的专利和科学文献确立了本领域技术人员可获得的知识。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文引用的授权专利、专利申请和参考文献据此通过引用并入，其程度如同每个授权专利、专利申请和参考文献请具体地和单独地表示为通过引用并入。在不一致的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

Claims (30)

1.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000011
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括转化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000012
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成所述化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的所述手性中心的所述转化包括在动态拆分促进剂存在下用手性酸处理作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以产生2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure FDA0002731875530000021
或其水合物，其中：
环A2、环A2'、环B2和环C2各自独立地为i)6元芳族烃环(例如，苯环)，或ii)5元或6元含氮芳族杂环(例如，吡啶环、嘧啶环)；
环A2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，并且环A2'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；并且R2为C1-4烷基；以及
环C2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；并且R4为C1-4烷基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure FDA0002731875530000031
或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；
Figure FDA0002731875530000032
或其水合物，
其中环B任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，R1为C1-4烷基，并且R2为C1-4烷基；以及
Figure FDA0002731875530000033
或其水合物，
其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，R3为C1-4烷基，并且R4为C1-4烷基。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure FDA0002731875530000041
或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；
Figure FDA0002731875530000042
或其水合物，
其中环B任选地被1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基取代；和
Figure FDA0002731875530000043
或其水合物，
其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：
Figure FDA0002731875530000051
或其水合物；
Figure FDA0002731875530000052
或其水合物；
Figure FDA0002731875530000053
或其水合物；
Figure FDA0002731875530000054
或其水合物；
Figure FDA0002731875530000055
或其水合物；以及
Figure FDA0002731875530000056
或其水合物。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述动态拆分促进剂包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或二氮杂双环十一碳烯。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述动态拆分促进剂包括乙酸。
9.根据权利要求2所述的方法，其中在溶剂的存在下，在所述动态拆分促进剂存在下用所述手性酸进行作为所述化合物(VIII)的所述2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的处理。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：水、甲苯、庚烷、四氢呋喃、C1-6脂族醇和乙酸乙酯。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括1-丁醇。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括2-丁醇。
13.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括将2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐转化成2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其水合物或互变异构体或其任何组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其水合物或互变异构体或其组合为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物或其互变异构体或其任何组合。
15.一种方法，其用于制备以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000071
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括用碱处理2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。
16.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000072
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：用包含甲酰胺和碱的混合物处理为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：
Figure FDA0002731875530000073
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，以形成化所述合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱包括叔丁醇钾。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述混合物还包含极性溶剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述极性溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺。
20.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐：
Figure FDA0002731875530000081
或其水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure FDA0002731875530000082
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团，以形成以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000083
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合；以及
用氯化氢处理所述第一反应混合物以形成第二反应混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物(XXI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合的所述脱保护包括向所述第一反应混合物中加入强酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述强酸包括甲磺酸。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述胺保护基团是对甲氧基苄基。
24.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure FDA0002731875530000091
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，其中所述方法包括：
在第一反应混合物中使以化合物(XXI)表示的化合物：
Figure FDA0002731875530000092
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合脱保护，其中PG为胺保护基团；
用氯化氢处理所述第一反应混合物以形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐的化合物：
Figure FDA0002731875530000093
或其水合物或互变异构体或其任何组合；以及
向所述第二反应混合物中加入碱以形成第三反应混合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述化合物(XXI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合的所述脱保护包括向所述第一反应混合物中加入强酸。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述强酸包括甲磺酸。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述胺保护基团是对甲氧基苄基。
28.一种包括制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(IV)表示的3-氨基-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯：
Figure FDA0002731875530000101
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：使以化合物(I)表示的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：
Figure FDA0002731875530000102
或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合反应。
29.根据权利要求28所述的方法，所述方法还包括在低于约25℃的温度下用对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐和第一碱处理作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以形成第一反应混合物，并且其中所述第一碱包括三乙胺。
30.根据权利要求28所述的方法，所述方法还包括：
在低于约25℃下用对甲苯磺酸酐和第一碱处理作为化合物(I)的3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以形成第一反应混合物，并且其中所述第一碱包括三乙胺。
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