CN111968704B - 通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统 - Google Patents

通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统 Download PDF

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Abstract

本公开提供了通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统，所述ceRNA调控组合包括ENST0000494760、miRNA‑654‑5p、C1QC。本公开还提供了一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的分子标志物、该分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途、检测分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途。本公开为类风湿关节炎的个体化诊疗提供了高特异性、高敏感性的生物标志物和疗效预测模型。

Description

通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统
技术领域
本公开涉及生物医学领域，具体地，涉及一种通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统、一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的分子标志物、该分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途、检测该分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是世界难治性自身免疫性疾病，好发于青壮年，其发病率高(约为0.36％)、致残率(5-10年病程时致残率约为60％)，对人类的健康危害极大，近年已被列为未来25年中影响人类健康最大、医疗消费最高的五大疾病之一。
雷公藤是传统中药，最早记载于《滇南本草》，其味苦性寒，具清热解毒、祛风除湿、舒筋活血、消肿止痛功效，其成效制剂雷公藤多苷片(Tripterygium glycoside tablets，TGT)一直被用来治疗风湿病，并已引起广泛关注，迄今为止，尚没有一味中药能取代雷公藤多苷片在抗类风湿关节炎临床中的重要位置。然而，由于其存在临床疗效个体差异大、有效剂量与毒性剂量相当等问题，严重影响了临床的推广和合理使用。
如何使研究成果更直接指导临床用药，个体化应用雷公藤多苷片使之达到最佳治疗效果，是目前亟待解决的难题。
发明内容
本公开的目的是提供与雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎个体差异密切相关的新的生物标志物，提高雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体化用药水平，从而改善雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的治疗效果。
为了实现上述目的，一方面，本公开提供了一种通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统，其中，该系统包括计算装置、用于输入类风湿关节炎患者个体的lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性的输出装置；所述lncRNA-miRNA-mRNA组合包括ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+b]式(1)
式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2和c3依次分别表示ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)和f3(c3)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。
另一方面，本公开还提供了一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的分子标志物，其中，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
另一方面，本公开还提供了分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其中，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
再一方面，本公开还提供了检测分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其特征在于，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
类风湿关节炎作为系统性免疫性疾病，伴随着基因、蛋白质以及分子相互作用网络的动态失调，具有总体上治愈率低、致残率高等特点。随着分子生物学领域的高速发展，科学家发现多种信号分子参与类风湿关节炎的发生和发展，信号分子的活性受到遗传和环境中多种因素的影响，调节环路复杂的相互作用和交叉干扰常常使得人们对类风湿关节炎相关的信号输出难以作出正确的认识和预测。鉴于类风湿关节炎的高度复杂性，一直以来沿用的针对单一高特异性靶点的治疗策略并没有取得满意的效果。
在疾病诊疗生物标志物的研究领域，通常首先通过筛选疾病组织中的差异表达分子作为标志物，并采用人工神经网络、偏最小二乘法等构建疾病预测模型。但此种分析方法的可重复性较差。可见，进行疾病诊疗生物标志物的筛选只考虑差异表达数据是远远不够的。
本发明人从全局的角度出发，计算分析高通量生物分子表达谱数据，并整合生物分子网络的特征分析，筛选出了高可信度的疾病诊疗生物标志物及相应的计算公式，由此得到了本发明创造。具体地，首先，对类风湿关节炎患者采用雷公藤多苷片治疗，通过DAS28、ACR20/50/70等疗效性指标划分雷公藤多苷片治疗达标/未达标组；接着，应用全转录组表达谱芯片技术，检测两组lncRNA/miRNA/mRNA的差异表达状况；再通过差异表达数据分析，选取差异表达的RNAs，并建立差异mRNA-lncRNA共表达调控网络、差异miRNA介导的基因表达调控网络以及lncRNA-miRNA-mRNA所形成的ceRNA调控网络；然后，筛选网络中的关键RNAs作为评价雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎效果的生物标志物；最后，运用支持向量机算法和/或偏最小二乘法算法，针对上述生物标志物的表达量，构建雷公藤多苷片个体化治疗类风湿关节炎的疗效预测模型，并对其性能进行评估。评估结果显示，本公开的技术方案为类风湿关节炎的个体化诊疗提供了高特异性、高敏感性的生物标志物和疗效预测模型，并为临床制定类风湿关节炎个体化治疗方案提供了一种新型、高效且无创的辅助工具，从而有效预测了类风湿关节炎患者从临床治疗中的获益程度，可实现根据个体基因检测数据与药物效应的关系设计、制定个体化药物治疗方案，以充分发挥药物对机体的作用，增加首剂处方的有效性，提高治疗效果，减少药物不良反应的发生率，弥补传统或经验方案的不足，节省或合理配置医药卫生资源。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是ENST00000494760-miR-654-5p-C1QC信号轴的临床差异表达特征和预测效率的临床验证。(A)～(C)通过定量PCR分析分别检测独立样本及中的TGT应答者(疗效好)和非应答者(疗效差)组中miR-654-5p，C1QC和ENST00000494760的在血清中的表达水平。(D)～(I)miR-654-5p-C1QC(GAPDH为内参)，miR-654-5p-ENST00000494760(GAPDH为内参)，C1QC-ENST00000494760(GAPDH为内参)，miR-654-5p-C1QC(18S为内参)，miR-654-5p-ENST00000494760(18S为内参)和C1QC mRNA-ENST00000494760(18S为内参)对。
图2是lncRNA-miRNA-mRNA组合和单个RNA候选生物标记物的PLS模型的ROC比较，用于预测患者对TGT的反应。GAPDH作为内参检测C1QC和ENST00000494760，而U6作为miR-654-5p的内参。
图3是lncRNA-miRNA-mRNA组合和单个RNA候选生物标记物的PLS模型的ROC比较，用于预测患者对TGT的反应。18S作为内参检测C1QC和ENST00000494760，而U6作为miR-654-5p的内参。
图4是ENST00000494760-miR-654-5p-C1QC轴在基于CIA小鼠的TGT应答中的差异表达模式和预测效率。(A)～(C)TGT治疗前，正常组和CIA小鼠中miR-654-5p，C1QC mRNA和ENST00000494760的表达水平。D)～(F)TGT治疗后两周，正常组和CIA小鼠中miR-654-5p，C1QC mRNA和ENST00000494760的表达水平。(G)～(I)分别比较TGT应答者和非应答者组中miR-654-5p，C1QC mRNA和ENST00000494760的表达。(J)～(L)分别为TGT治疗前miR-654-5p-C1QC mRNA，miR-654-5p-ENST00000494760和C1QC mRNA-ENST00000494760对的相关图。(M)～(O)分别为在TGT治疗后两周，miR-654-5p-C1QC mRNA，miR-654-5p-ENST00000494760和C1QC mRNA-ENST00000494760对的相关图。(P)PLS模型的ROC比较，该模型在预测TGT响应中整合了三个RNA和单个RNA生物标记。GAPDH用作检测C1QC mRNA和ENST00000494760表达的内部对照，而U6用作检测miR-654-5p表达的内部对照。数据表示为平均值±S.E.M(Con，n＝5；CIA-TGT-1，-2和-4，每组n＝10；Response-well，n＝11；Response-weak，n＝11)；与正常对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001和****P<0.0001。与CIA组相比，##P<0.01，####P<0.0001。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
真核基因组转录的编码和非编码分子的调控表达，对于构成复杂的多细胞生物的不同细胞的分化，维持和生存至关重要。2011年Salmena及他的同事提出ceRNA假说，该假说揭示了新的一种RNA间的相互作用机制：一个miRNA具有多个靶基因，并且相同的靶基因可以被不同的miRNA调控。如编码蛋白的mRNA、lncRNA等转录产物具有相同的miRNA应答元件(miRNA response elements，MRE)，它们可以通过结合同一种miRNA而产生竞争性作用。这种具有相同MRE的RNA被称之为ceRNA，共有的MRE数量越多，RNA之间交流或共调节的程度也越大。ceRNA机制赋予RNA一种新的、广泛的功能，并且颠覆了mRNA必须翻译成蛋白质才能发挥功能这一传统认识，加深了转录水平调控网络的复杂性。
基因转录后的表达调控，部分由miRNA(一类小的非编码RNA，通常长度为21至25个核苷酸)介导，成熟的miRNA被掺入RNA诱导的沉默复合物中，并识别部分互补的序列：主要是其靶转录本的3’端非翻译区域(3’UTR)，称为miRNA响应元件，而ceRNA可以通过MRE与miRNA结合从而影响miRNA对靶基因的抑制/沉默作用。
本公开采集来自临床TGT治疗RA患者的外周血样本，利用全转录组芯片检测获得一批与TGT治疗RA疗效个体差异相关且表达量呈正、负相关性的lncRNA-mRNA和miRNA-mRNA组合，经分析发现，C1QC-miR-654-5p-ENST00000494760三者之间形成的竞争性内源RNA(ceRNA)调控网络可能与TGT治疗RA的疗效个体差异有关。
一方面，本公开提供了一种通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统，其中，该系统包括计算装置、用于输入类风湿关节炎患者个体的lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性的输出装置；其中，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合包括ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+b]式(1)
式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2和c3依次分别表示ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)和f3(c3)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。其中，支持向量机算法和最小偏二乘算法及其运算和训练的方式为已知的常规方式。
其中，miRNA-654-5p的序列为NCBI参考序列：NC_000014.9，C1QC的序列为NCBI参考序列：NM_172369.5，ENST0000494760的序列为NCBI参考序列：NR_135599.2。
可选地，该系统还包括lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置。
可选地，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置包括RNA表达量检测芯片和芯片信号读取器，RNA表达量检测芯片包括分别检测ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的表达量的探针。或者所述lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置包括实时定量PCR仪和RNA的实时定量PCR引物，RNA的实时定量PCR引物包括分别检测ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的表达量的实时定量PCR引物。
可选地，所述RNA表达量检测芯片还包括质控探针，所述质控探针为检测U6基因的表达量的探针，所述RNA的实时定量PCR引物，还包括内参引物，所述内参引物为检测U6基因的实时定量PCR引物。
可选地，其中，作为训练得到的一组参考值，式(1)中，以GAPDH为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0557×c1，f2(c2)＝0.5768×c2，f3(c3)＝-0.815×c3，b＝0.0015；以18S为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0391×c1，f2(c2)＝0.6896×c2，f3(c3)＝-0.7231×c3，b＝-0.0001。也就是说，判别函数可以简化为如式(2)和式(3)所示：
F(c)＝sgn[0.0557×c1+0.5768×c2-0.815×c3+0.0015]式(2)
F(c)＝sgn[0.0391×c1+0.6896×c2-0.7231×c3-0.0001]式(3)
需要说明的是，f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)和b可能会随着RNA的表达量的检测手段的偏性而发生改变，也可能会随着训练数据集的数据规模大小等因素发生改变。式(2)、(3)所示的判别函数是本公开的发明人依据实施例1中的数据以最小偏二乘的建模算法进行训练得到的，并不限制本公开的范围。当然也可以根据其他的数据，和/或，选取支持向量机算法，选择ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的相对表达量，进行训练，得到式(1)范围内的判别函数。
另一方面，本公开还提供了一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的分子标志物，其中，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
另一方面，本公开还提供了分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其中，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
再一方面，本公开还提供了检测分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其中，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
其中，检测分子标志物的表达量的试剂可以为探针和/或引物。
下面通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
实施例1
本实施例用于说明本公开的生物标志物的发现和预测模型的建立。
病例来源及样本量：中国中医科学院广安门医院风湿病科门诊及病房就诊的RA患者57例，符合纳入标准者。
纳入标准：符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)1987年RA的分类标准和2010年类风湿关节炎分类标准(ACR/EULAR)；症状持续时间少于一年；未曾使用改善病情的抗风湿药物；在服用TGT开始时和3个月后可获得临床和实验室参数，并可获得全血样品。
1987年美国风湿病学会修订的类风湿关节炎分类标准包括：
1、晨僵至少1小时(≥6周)；
2、3个或3个以上关节区的关节炎(≥6周)；
3、腕、掌指关节或近端指间关节炎(≥6周)；
4、对称性关节炎(≥6周)；
5、皮下结节；
6、手X线改变；
7、类风湿因子阳性。
有上述七项中四项者即可诊断为类风湿关节炎。
2010ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准包括：
A：受累关节
1个大关节(0分)
2-10个大关节(1分)
1-3个小关节(有或没有大关节)(2分)
4-10个小关节(有或没有大关节)(3分)
超过10个关节(至少一个小关节)(5分)
B：血清学(至少需要1项结果)
-RF和CCP(抗环瓜氨酸肽抗体)阴性(0分)
-RF和CCP，至少有一项是低滴度阳性(2分)
-RF和CCP，至少有一项高滴度阳性(3分)
C：急性期反应物(至少需要1项结果)
-CRP和ESR均正常(0分)
-CRP或ESR异常(1分)
D：症状持续时间
-＜6周(0分)
-≥6周(1分)
在A-D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3分。分数相加≥6分，诊断为类风湿关节炎。
3)排除标准：由于各种原因不能坚持服药12周的RA患者，患有其他风湿病的患者，育龄期女性或有生育要求的女性。
4)知情同意：所有研究对象均自愿签署知情同意书。知情同意书的内容包括本次研究的目的、意义和方法，研究对象因参加此项研究可能获得的益处和可能出现的风险，本研究的意义以及收集到的研究对象相关信息尤其个人隐私方面的保密问题等。
5)用药方案：雷公藤多苷片20mg，口服，每日3次。每两周随访一次，随访根据问卷调查雷公藤多苷片治疗期间的各项指标变化。
6)疗程：12周；
7)观察指标：采集患者的临床资料，包括性别、年龄、民族、发病时间、抗CCP水平、RF水平、
理化检查(ESR，CRP)及X光片/CT等影像学资料，并建立相应数据库。
8)疗效判定：以是否能满足达标治疗(Tight control)来判定疗效。所谓达标治疗，就是以降低RA患者病情活动度，达到临床缓解为目标的治疗方案。采用DAS28、ACR20和ACR50等病情评价方法。具体地说，患者使用雷公藤多苷片后，每两周评价1次，每次随访观察病情是否改善在20％以上，以及12周内是否达DAS28<2.4，如果达标，则表示治疗有效，否则为无效。
DAS28(Disease Activity Score in 28joints，28个关节的平均疾病活动性评分)。
DAS28(4)＝0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)+0.014*GH。(t28：28个关节中的疼痛个数；sw28：28关节中的肿胀关节个数；ESR：血沉；GH：患者对疾病活动的整天评估(VAS评分，单位100mm)；28个关节包括：双手近端指间关节共10个、双手掌指关节共10个、双腕关节2个、双肘关节2个、双肩关节2个、双膝关节2个。)病情高活动度：≥5.1；病情低活动度：<3.2；病情缓解：<2.6。
ACR反应标准包括：关节压痛数改善程度和关节肿胀数改善程度。并包括下列5项中3项改善程度：
患者对疼痛的评价
患者对疾病活动的总体评价
医生对疾病活动的总体评价
患者对身体功能的评价(HAQ)
急性期反应物的数值(ESR、CRP)
各项指标的改善百分率＝(治疗前值－治疗后值)/治疗前值×100％
ACR20：关节压痛数改善程度及关节肿胀数改善程度≥20％，其余5项中至少3项改善程度≥20％
ACR50：关节压痛数改善程度及关节肿胀数改善程度≥50％，其余5项中至少3项改善程度≥50％
ACR70：关节压痛数改善程度及关节肿胀数改善程度≥70％，其余5项中至少3项改善程度≥70％
9)安全性观察：定期复查肝肾功能、血常规、尿常规等，对出现严重的病人不能耐受的副作用，
或发现合并有新的药物禁忌症，经过临床判断确定病人所出现的症状是由服用本药引起的以上情况时，
停用原药或减量，换用其他药物。
57例RA患者服用雷公藤多苷片12周，期间定期随访检测达标治疗的指标，根据临床调查量表将这些RA患者分为两个样本集：一个发现样本集(n＝12，6个应答者和6个非应答者)和一个验证样本集(n＝45，27个应答者和18个非应答者)。分离患者PBMC，分别使用AffymetrixceRNA 4.0芯片和Affymetrix EG1.0芯片进行ceRNA和基因表达谱检测；通过AffymetrixGeneChip Scanner 3000 7G扫描仪对杂交完毕的芯片进行扫描，获得芯片原始数据。对原始数据进行标准化，筛选差异表达的RNAs，筛选标准为P值及倍数改变(FoldChange)。采用生物信息学差异表达数据分析方法，筛选雷公藤多苷片治疗RA疗效个体差异相关的lncRNA、miRNA和mRNA列表；基于上述差异lncRNA和mRNA的共表达相关性，建立lncRNA-mRNA共表达网络，筛选与其他差异mRNA具有显著共表达相关性的关键lncRNAs和与其他差异lncRNA具有显著共表达相关的关键mRNAs；基于上述关键mRNAs与上述差异miRNAs的靶向调控信息，建立miRNA介导的基因表达调控网络，并通过对上述网络的拓扑特征进行分析，筛选出网络中的关键mRNA对应的上游关键miRNA，同时以该关键miRNA及其靶向调控lncRNA和mRNA作为评价雷公藤多苷片治疗RA效果的生物标志物。详细地说，从现有的生物分子相互作用数据库，如HAPPI、HPRD、Reactome等，提取雷公藤多苷片治疗RA达标组和未达标组差异表达基因与差异miRNA靶基因的相互作用信息，并进行去冗余处理。采用Cytoscape和NaviGator软件进行基因相互作用网络的构建。对上述相互作用网络中节点的拓扑特征进行分析，计算其相应的网络连接度(degree)、紧密度(closeness)、介度(betweenness)的值，从中挑取网络中发挥重要功能并且具有紧密相互作用关系的hub基因，选择标准是：①hub基因在网络中的连接度、紧密度、介度均大于相应计算结果的中位数(median)；②hub基因间要有直接相互作用关系，能够形成子网。将筛选出来的hub基因的上游调控miRNA及其靶向调控lncRNA和mRNA作为评价雷公藤多苷片治疗RA疗效的生物标志物。所述生物标志物具体为ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC。
基于上述生物标志物的表达量，采用偏最小二乘法算法，构建雷公藤多苷片个体化治疗RA的疗效预测模型，详细地为：将通过lncRNA、miRNA、mRNA表达谱芯片检测技术得到的lncRNA、miRNA、mRNA表达谱数据集，随机分为训练集和独立测试集，重复100次；用训练集训练模型中每个组分(lncRNA、miRNA、mRNA标志物)的权重值(weight)和卡分阈值(cutoff)；用独立测试集进行性能评估；重复验证100次，计算预测准确性和ROC曲线下面积的均值及标准差；进行五倍交叉验证，评估模型的稳定性；该模型如式(1)所示。
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+b]式(1)
式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2和c3依次分别表示ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)和f3(c3)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值；具体地，式(1)中，以GAPDH为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0557×c1，f2(c2)＝0.5768×c2，f3(c3)＝-0.815×c3，b＝0.0015；以18S为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0391×c1，f2(c2)＝0.6896×c2，f3(c3)＝-0.7231×c3，b＝-0.0001。也就是说判别函数具体为：
F(c)＝sgn[0.0557×c1+0.5768×c2-0.815×c3+0.0015]式(2)
F(c)＝sgn[0.0391×c1+0.6896×c2-0.7231×c3-0.0001]式(3)
实施例2
本实施例用于说明本公开的生物标志物和预测模型的验证。
将实施例1中验证样本集RA患者作为独立测试集，纳入标准、排除标准同实施例1；服用雷公藤多苷片12周，期间定期随访检测达标治疗的指标，根据临床调查量表将这些RA患者分为两组：达标治疗组和未达标治疗组；利用实时定量PCR(qRT-PCR)，检测上述独立测试样本中ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的表达量，进一步验证实施例1得到的雷公藤多苷片个体化治疗RA的疗效预测模型的性能，评价指标包括预测准确性(accuracy,ACC)接受者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线)下面积(area under the curve,AUC)。ACC结果为90.50％(GAPDH为内参)；92.5％(S18为内参)。AUC结果为1.000(GAPDH为内参)；0.888(S18为内参)。
实时定量PCR(qRT-PCR)所用的引物如表1所示：
表1
Figure BDA0002592758560000141
Figure BDA0002592758560000151
实施例3
为了验证ENST00000494760-miR-654-5p-C1QC轴的表达特征及其与TGT反应的相关性，本公开进行了定量PCR分析以检测CIA小鼠以26mg/kg剂量的TGT治疗之前和之后的三种RNA的血清水平，如图4A～F所示。在CIA建模后，CIA小鼠血清样品中的C1QC表达显着高于正常小鼠(所有P<0.01)，如图4A～C所示。但是，miR-654-5p和lncRNA表达的差异无统计学意义。TGT处理后，C1QC和ENST00000494760的表达水平均显著降低，而miR-654-5p的表达则显著增加(所有P<0.01)，如图4D～F所示。
本公开计算了TGT治疗后两周和TGT治疗第一天的关节炎评分之间的差异。结果显示，CIA-TGT-2组中的22只CIA小鼠被分为TGT-应答者(疗效好，n＝11，两个时间点之间的关节炎评分差异大于零)和TGT-非应答者(疗效差，n＝11，两个时间点之间的关节炎评分差异小于零)组。TGT治疗前后的数据表明，CIA-TGT应答者中miR-654-5p表达明显高于CIA-TGT非应答者，而CIA-TGT应答者中C1QC和ENST00000494760表达相比于CIA-TGT非应答者明显降低(所有P<0.5)，如图4G～I所示。
与临床结果一致，根据临床发现，在TGT治疗前后，CIA-TGT-2小鼠中C1QC和ENST00000494760均为正相关(如图4J～L所示)，而miR-654-5p的表达水平为负相关(如图4M～O所示)。特别是，TGT给药前，ENST00000494760与miR-654-5p表达之间的负相关比C1QCmRNA与miR-654-5p表达之间的负相关更显著。
此外，本公开使用疗效好组和疗效差组的CIA小鼠外周血中三种RNA的表达数据，进一步评估了PLS模型的TGT响应预测性能。PLS模型的准确性和AUC值分别为83.33％和0.909。ROC比较显示，整合了ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC表达水平的PLS模型的AUC值明显高于单独的miR-654-5p和ENST00000494760的AUC值(P<0.05)，如图4P所示。尽管C1QC的AUC值低于PLS模型，但差异无统计学意义。
对比例1
本对比例对比了将筛选出来三个ceRNA：ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC单独表达量或取其表达量平均值用于预测雷公藤多苷片疗效的预测性能，对比结果如表2和图1、2和3所示：
表2
Figure BDA0002592758560000161
本公开结果表明，RA中过表达的lncRNA ENST00000494760可竞争性结合miR-654-5p从而促进C1QC的表达。这种新颖的ceRNA轴可能参与RA患者的炎症免疫系统的平衡，并可作为筛选RA患者对TGT治疗的反应生物标志物，促进雷公藤多苷片的个体化用药。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
序列表
<110> 中国中医科学院中药研究所
<120> 通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统
<130> 16724ICMM
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gcggcggaaa atagcctttg 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gatcacacgt tccacctcat c 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ggagcgagat ccctccaaaa t 21
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ggctgttgtc atacttctca tgg 23
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
aggatgggta cgacggactg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
gtaagccggg ttctcccttc 20
<210> 7
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
tggtgggccg cagaacat 18
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ccctctttcc ttggtcgtgg 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
tcacaggaac tgggcatgga 20

Claims (10)

1.一种通过ceRNA调控组合的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的系统，其特征在于，该系统包括计算装置、用于输入类风湿关节炎患者个体的ceRNA调控组合的表达量的输入装置和用于输出雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性的输出装置；其中，所述ceRNA调控组合为lncRNA-miRNA-mRNA组合；
所述lncRNA-miRNA-mRNA组合包括ENST0000494760、miRNA-654-5p、C1QC；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；所述建模算法为支持向量机算法和/或最小偏二乘算法；
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+b]式(1)
式(1)中，F(c)表示雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎患者的个体有效性，F(c)返回值为1表示有效，返回值为-1时表示无效；c1、c2和c3依次分别表示ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量比值；f1(c1)、f2(c2)和f3(c3)分别为依据所述建模算法训练得到的核函数，b为依据所述建模算法训练得到的临界打分值。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，该系统还包括lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置包括RNA表达量检测芯片和芯片信号读取器，RNA表达量检测芯片包括分别检测ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的表达量的探针。
4.根据权利要求3所述的系统，其中，所述RNA表达量检测芯片还包括质控探针，所述质控探针为检测基因的表达量的探针。
5.根据权利要求2所述的系统，其中，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合的表达量的检测装置包括实时定量PCR仪和RNA的实时定量PCR引物，RNA的实时定量PCR引物包括ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC的表达量的实时定量PCR引物。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述RNA的实时定量PCR引物，还包括内参引物，所述内参引物为检测U6基因的实时定量PCR引物。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，式(1)中，以GAPDH为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0557×c1，f2(c2)＝0.5768×c2，f3(c3)＝-0.815×c3，b＝0.0015；以18S为基因表达量检测内参，f1(c1)＝0.0391×c1，f2(c2)＝0.6896×c2，f3(c3)＝-0.7231×c3，b＝-0.0001。
8.一种确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的分子标志物，其特征在于，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
9.分子标志物在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其特征在于，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
10.检测分子标志物的表达量的试剂在制备确定雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的个体有效性的试剂盒中的用途，其特征在于，该分子标志物为lncRNA-miRNA-mRNA组合，所述lncRNA-miRNA-mRNA组合由ENST0000494760、miRNA-654-5p和C1QC组成。
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