CN111961060B - 一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法 - Google Patents

一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法 Download PDF

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CN111961060B CN202010880770.5A CN202010880770A CN111961060B CN 111961060 B CN111961060 B CN 111961060B CN 202010880770 A CN202010880770 A CN 202010880770A CN 111961060 B CN111961060 B CN 111961060B
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Abstract

本申请公开的是有机合成领域中的一种具有光学活性的螺杂环2,3‑二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，通过将手性膦酸或手性膦酰亚胺、杂环重氮化合物和对苯醌甲基化物溶解于有机溶剂中，在手性膦酸或手性膦酰亚胺的催化下，杂环重氮化合物和对苯醌甲基化物发生不对称[4+1]环化反应，产生具有光学活性的螺杂环2,3‑二氢苯并呋喃类化合物，产物用简单的柱层析法或色谱法分离，即可分离获得具有光学活性的螺杂环2,3‑二氢苯并呋喃类化合物，该方法反应条件温和，原子经济性高，无需过渡金属参与，操作简单，所制备得到的手性化合物的光学纯度较高。

Description

一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制 备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体的，本发明为一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法。
背景技术
2,3-二氢苯并呋喃砌块广泛存在众多天然产物与药物分子中，尤其是螺环2,3-二氢苯并呋喃骨架由于其独特的三维空间结构更是构成许多天然分子与药物活性化合物的核心结构单元。
鉴于螺环2,3-二氢苯并呋喃类化合物在有机合成化学与药物化学中的潜在应用价值，发展高效的合成方法用于此类化合物的结构多样性合成具有重要的意义。然而通过文献查阅发现，此类化合物的合成报道还十分少，仅有几例关于其催化不对称合成的报道，这些方法主要包括金属钯催化的分子内不对称Heck偶联反应和有机分子催化的不对称Michael加成/环化串联反应。但是这些方法一般存在以下不足之处：(1)反应过程需要过渡金属的参与；(2)反应过程需要当量的氧化剂参与，且需要分两步才能完成，即第一步通过有机分子催化转化为手性中间体，再经过第二步成环反应转化为目标分子。
基于以上现有技术，发展更加直接、绿色和高效的对映选择性策略用于合成获得结构多样性的手性螺环2,3-二氢苯并呋喃类化合物，对于有效丰富手性2,3-二氢苯并呋喃化合物的种类与开展相关领域的药物化学研究具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法。
本发明的一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：包括步骤一、向有机溶剂中加入杂环重氮化合物、对苯醌甲基化物以及手性膦酸或手性膦酰亚胺，在-20℃～40℃的反应温度下搅拌；步骤二、分离得到具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物；其中，所述具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002654058140000021
杂环重氮化合物结构如下式所示：
Figure BDA0002654058140000022
式中：n为0或1；
当n＝0时，R1各自独立地选自H、Me、OMe、OCF3、F、Cl、Br、I或NO2；
R2各自独立地选自F、Cl或Br；
R3各自独立地选自Me、F、Cl或Br；
当n＝1时，R各自独立地选自Me、Et、nPr、iPr或Ph；
相应的，R1、R2、R3各自独立地为H；
对苯醌甲基化物结构如下式所示：
Figure BDA0002654058140000023
式中：R6为iPr或tBu；
当R6＝iPr时，R4各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
R5各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
当R6＝tBu时，R4各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
R5各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br。
进一步，所述手性膦酸包括(R)-联萘酚骨架的手性膦酸、(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酸或(R)-螺环骨架的手性膦酸，具体结构式如下所示：
所述手性膦酸包括(R)-联萘酚骨架的手性膦酸、(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酸或(R)-螺环骨架的手性膦酸，具体结构式如下所示：
Figure BDA0002654058140000031
本发明的手性膦酸或手性膦酰亚胺可以通过手性氢键诱导与离子对作用的双活化模式对反应过程进行立体选择性调控，进而高选择性催化杂环重氮化合物与对苯醌甲基化物之间的不对称[4+1]环化反应，生成最终具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃产物，反应过程如下所示(*代表手性碳原子)：
Figure BDA0002654058140000032
进一步，所述手性膦酸包括(R)-联萘酚骨架的手性膦酸、(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酸或(R)-螺环骨架的手性膦酸，具体结构式如下所示：
Figure BDA0002654058140000033
进一步，所述手性膦酰亚胺包括(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酰亚胺或(R)-螺环骨架的手性膦酰亚胺，具体结构式如下所示：
Figure BDA0002654058140000034
进一步，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、甲苯、氯苯、氟苯或者三氟甲苯。上述有机溶剂为中等极性的烃类溶剂，使用这些有机溶剂所得到的产物的产率和立体选择性相对较高。
进一步，所述步骤一在密闭的容器中进行。主要是为了防止低沸点溶剂的挥发和水分对反应的干扰。
进一步，所述步骤二的分离方法为色谱法或柱层析法。
进一步，所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的光学纯度≧65％。在不同的反应条件下，生成的化合物的光学纯度≧65％。
进一步，搅拌时间为9～84h。
本发明的制备方法，在手性膦酸或手性膦酰亚胺催化下，杂环重氮化合物和对苯醌甲基化物发生不对称[4+1]环化反应，产生具有光学纯度较高(较高dr和ee)的杂环重氮化合物和对苯醌甲基化物类化合物，产物用简单的柱层析法或色谱法分离，即可分离获得具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物，该方法反应条件温和，原子经济性高(反应过程只产生氮气副产物)，无需过渡金属参与，操作简单，所制备得到的手性化合物的光学纯度较高，为开展手性螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物相关领域的药物化学研究提供物质基础。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
本发明提供了一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，包括：
步骤一、在有机溶剂中加入手性膦酸或手性膦酰亚胺、杂环重氮化合物和对苯醌甲基化物，在-20℃～40℃的反应温度下搅拌；
步骤二、分离得到具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物。
例如：将0.1mmol对苯醌甲基化物、0.2mmol 3-重氮氧化吲哚/4-重氮氧化异喹啉和0.05mmol(3.0mg)(R)-螺环手性膦酸Cat.D溶解于1mL或2mL甲苯中，在0℃或25℃的反应温度下，搅拌48-84小时；然后，反应液直接用柱层析法进行分离，得到相应的具有光学活性的螺[二氢苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚/2,4'-氧化异喹啉]化合物。
本发明是通过将(R)-螺环手性膦酸Cat.D、3-重氮氧化吲哚/4-重氮氧化异喹啉和对苯醌甲基化物溶解于有机溶剂中，在手性膦酸的催化下，3-重氮氧化吲哚/4-重氮氧化异喹啉与对苯醌甲基化物发生不对称[4+1]环化反应，产生具有光学纯度较高(较高dr和ee)的螺[二氢苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚/2,4'-氧化异喹啉]化合物，产物用简单的柱层析法即可分离获得。
在本发明中，产物的光学纯度通过高效液相测得。
实施例1：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在-20℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率67％，dr值>20:1，ee值83％)。
Figure BDA0002654058140000051
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Light yellow oil；61.0mg,67％yield；>20:1dr,83％ee；[α]D 25＝57.3(c 0.55,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝7.0min,tmajor＝9.7min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.27(s,18H),2.62(s,3H),5.05(s,1H),5.14(s,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,2H),7.00-7.04(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.3,30.3,34.3,60.1,92.2,107.8,110.3,121.5,123.2,124.2,124.5,125.0,125.2,128.1,128.2,129.0,130.5,135.5,144.5,153.5,160.9,172.9.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H34NO3[M+H]+456.2533；found:456.2528.
实施例2：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1,5-二甲基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',5'-二甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率63％，dr值>20:1，ee值87％)。
Figure BDA0002654058140000061
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',5'-二甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；29.4mg,63％yield；>20:1dr,87％ee；[α]D 25＝20.7(c 0.57,CH2Cl2).The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.7min,tmajor＝5.8min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.28(s,18H),2.40(s,3H),2.61(s,3H),5.04(s,1H),5.14(s,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,2H),7.00-7.03(m,2H),7.15-7.17(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.43(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ21.3,25.3,30.3,34.3,60.0,92.2,107.6,110.3,121.5,124.7,124.9,125.0,125.2,128.1,128.2,129.0,130.6,132.8,135.5,142.0,153.5,161.0,172.9.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H36NO3[M+H]+470.2690；found:470.2686.
实施例3：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-甲氧基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率72％，dr值>20:1，ee值84％)。
Figure BDA0002654058140000062
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；34.8mg,72％yield；>20:1dr,84％ee；[α]D 25＝10.0(c 0.52,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝8.1min,tmajor＝7.2min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.60(s,3H),3.85(s,3H),5.04(s,1H),5.16(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(s,2H),6.91(dd,J＝2.6Hz,8.6Hz,1H),7.01-7.04(m,2H),7.21-7.24(m,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.3,30.3,34.3,56.2,60.3,92.4,108.3,110.3,111.1,115.2,121.5,124.5,125.0,125.2,128.1,129.0,129.4,135.5,137.8,153.5,156.5,160.8,172.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H36NO4[M+H]+486.2639；found:486.2633.
实施例4：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-三氟甲氧基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-5'-三氟甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率69％，dr值>20:1，ee值90％)。
Figure BDA0002654058140000071
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-5'-三氟甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；37.3mg,69％yield；>20:1dr,90％ee；[α]D 25＝40.6(c 0.49,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.3min,tmajor＝5.3min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.28(s,18H),2.62(s,3H),5.03(s,1H),5.17(s,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,2H),7.00-7.04(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.2,34.3,60.6,91.9,108.3,110.4,118.4,119.4,121.8,122.0,123.7,123.9,125.0,125.2,127.8,129.2,129.6,135.7,143.2,145.1(t,J＝2.0Hz,1C),153.7,160.6,172.8.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H33F3NO4[M+H]+540.2356；found:540.2351.
实施例5：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-氟-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率71％，dr值>20:1，ee值95％)。
Figure BDA0002654058140000081
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；33.4mg,71％yield；>20:1dr,95％ee；[α]D 25＝69.7(c 0.46,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.1min,tmajor＝5.6min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.62(s,3H),5.02(s,1H),5.18(s,1H),6.58(dd,J＝3.8Hz,8.6Hz,1H),6.74(s,2H),7.01-7.11(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝2.2Hz,7.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,60.4,92.1,108.4(d,J＝8.0Hz,1C),110.3,112.4(d,J＝25.0Hz,1C),116.6(d,J＝24.0Hz,1C),121.7,124.2,125.1,125.2,127.8,129.2,129.8(d,J＝8.0Hz,1C),135.6,140.4,153.6,159.5(d,J＝240.0Hz,1C),160.6,172.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33FNO3[M+H]+474.2439；found:474.2432.
实施例6：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-氯-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率74％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000091
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；36.1mg,74％yield；>20:1dr,93％ee；[α]D 25＝-10.4(c 0.47,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝4/96,flow rate 0.4mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝18.8min,tmajor＝17.3min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.62(s,3H),5.02(s,1H),5.18(s,1H),6.58(dd,J＝3.8Hz,8.6Hz,1H),6.74(s,2H),7.01-7.11(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝2.2Hz,7.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,60.4,92.1,108.4(d,J＝8.0Hz,1C),110.3,112.4(d,J＝25.0Hz,1C),116.6(d,J＝24.0Hz,1C),121.7,124.2,125.1,125.2,127.8,129.2,129.8(d,J＝8.0Hz,1C),135.6,140.4,153.6,159.5(d,J＝240.0Hz,1C),160.6,172.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33ClNO3[M+H]+490.2143；found:490.2138.
实施例7：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率77％，dr值>20:1，ee值94％)。
Figure BDA0002654058140000092
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；41.1mg,77％yield；>20:1dr,94％ee；[α]D 25＝-42.2(c 0.45,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝5/95,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝14.8min,tmajor＝13.3min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.61(s,3H),5.03(s,1H),5.17(s,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,2H),7.00-7.05(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,60.3,91.8,109.2,110.3,115.5,121.8,124.3,125.1,125.2,127.4,127.7,129.2,130.4,133.2,135.6,143.4,153.6,160.6,172.5.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33BrNO3[M+H]+534.1638；found:534.1631.
实施例8：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-碘-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-碘-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率74％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000101
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5'-碘-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；43.1mg,74％yield；>20:1dr,93％ee；[α]D 25＝-83.8(c 0.59,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝7.4min,tmajor＝6.7min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.60(s,3H),5.04(s,1H),5.18(s,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,2H),7.00-7.05(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.3,30.3,34.3,60.3,91.6,109.8,110.3,121.7,124.2,125.0,125.1,127.7,129.1,130.6,132.9,135,6,139.1,144.1,153.6,160.5,172.3.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33INO3[M+H]+582.1500；found:582.1487.
实施例9：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-硝基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-5'-硝基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率53％，dr值>20:1，ee值92％)。
Figure BDA0002654058140000111
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-5'-硝基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；52.6mg,53％yield；>20:1dr,92％ee；[α]D 25＝-73.2(c 0.38,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝210nm,major diastereomer:tminor＝12.1min,tmajor＝8.7min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.24(s,18H),2.66(s,3H),5.06(s,1H),5.17(s,1H),6.68(s,2H),6.72(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.8,30.3,34.3,60.6,91.2,107.4,110.2,110.5,120.2,122.1,123.9,125.1,125.2,127.3,127.5,129.4,135.8,143.7,149.9,153.8,160.3,173.2.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33N2O5[M+H]+501.2384；found:501.2380.
实施例10：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1,5,7-三甲基-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',5',7'-三甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率82％，dr值>20:1，ee值84％)。
Figure BDA0002654058140000121
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',5',7'-三甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；39.4mg,82％yield；>20:1dr,84％ee；[α]D 25＝43.1(c 0.56,CH2Cl2).The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝8.1min,tmajor＝6.1min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.31(s,18H),2.35(s,3H),2.38(s,3H),2.86(s,3H),4.99(s,1H),5.16(s,1H),6.74(s,2H),6.91(s,1H),6.99-7.03(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.30(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ18.7,20.9,28.6,30.3,34.3,60.5,91.9,110.2,119.2,121.4,122.6,124.7,125.0,125.2,128.2,128.9,132.6,134.4,135.4,139.5,153.4,160.9,173.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C32H37NO3[M+H]+484.2846；found:484.2843.
实施例11：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-6-氯-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-6'-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率69％，dr值>20:1，ee值83％)。
Figure BDA0002654058140000122
(2R,3R)-6'-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；34.0mg,69％yield；>20:1dr,83％ee；[α]D 25＝38.8(c 0.43,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.1min,tmajor＝6.8min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.31(s,18H),2.62(s,3H),5.02(s,1H),5.19(s,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(s,2H),7.01-7.06(m,2H),7.18(dd,J＝1.8Hz,7.8Hz,1H),7.21-7.23(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.2,34.3,60.3,91.7,108.5,110.3,121.7,122.9,124.1,125.0,125.1,125.2,126.5,127.9,129.1,135.7,136.3,145.7,153.6,160.7,172.8.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33ClNO3[M+H]+490.2143；found:490.2137.
实施例12：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-6-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-6'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率69％，dr值>20:1，ee值82％)。
Figure BDA0002654058140000131
(2R,3R)-6'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；36.9mg,69％yield；>20:1dr,82％ee；[α]D 25＝20.9(c 0.56,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.9min,tmajor＝8.9min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.31(s,18H),2.60(s,3H),5.01(s,1H),5.20(s,1H),6.73(s,2H),6.80(s,1H),7.01-7.05(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ25.4,30.2,34.3,60.3,91.8,110.3,111.3,121.7,124.0,124.1,125.0,125.1,125.5,125.9,127.0,127.8,129.1,135.6,145.7,153.6,160.6,172.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33BrNO3[M+H]+534.1638；found:534.1635.
实施例13：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-7-氟-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率80％，dr值>20:1，ee值88％)。
Figure BDA0002654058140000141
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；38.0mg,80％yield；>20:1dr,88％ee；[α]D 25＝18.2(c 0.57,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.5min,tmajor＝7.4min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.25(s,18H),2.76(s,3H),4.94(s,1H),5.14(s,1H),6.67(s,2H),6.95-6.98(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ27.8,30.2(d,J＝12.0Hz,1C),34.3(d,J＝12.0Hz,1C),60.7,92.1,110.3,118.3,120.1,121.7,123.8,124.1,125.0,127.8,129.1,130.5,131.0,135.7,147.3(d,J＝237.1Hz,1C),153.7,160.7,172.6.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33FNO3[M+H]+474.2439；found:474.2432.
实施例14：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-7-氯-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率81％，dr值10:1，ee值87％)。
Figure BDA0002654058140000142
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；39.7mg,81％yield；10:1dr,87％ee；[α]D 25＝74.5(c 0.58,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.7min,tmajor＝8.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.32(s,18H),2.95(s,3H),4.98(s,1H),5.20(s,1H),6.72(s,2H),7.01-7.05(m,2H),7.09-7.12(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.50-7.52(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ28.6,30.3,34.3,61.0,91.8,110.3,115.3,121.7,122.7,123.9,124.0,125.0,125.1,127.8,129.2,131.2,132.5,135.7,140.2,153.8,160.9,173.3.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33BrNO3[M+H]+490.2144；found:490.2141.
实施例15：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-7-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率90％，dr值8:1，ee值86％)。
Figure BDA0002654058140000151
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-7'-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；48.4mg,90％yield；8:1dr,86％ee；[α]D 25＝86.5(c 0.66,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.6min,tmajor＝7.8min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.93(s,3H),4.94(s,1H),5.18(s,1H),6.68(s,2H),6.98-7.02(m,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.45(m,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ28.8,30.3,34.3,61.0,91.7,102.0,110.3,121.7,122.1,123.2,123.9,124.3,124.9,125.0,127.7,129.1,131.4,135.6,135.7,141.5,153.7,160.7,173.4.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H33BrNO3[M+H]+534.1638；found:534.1636.
实施例16：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-苄基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌84小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-1'-苄基-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率39％，dr值10:1，ee值74％)。
Figure BDA0002654058140000161
(2R,3R)-1'-苄基-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；23.6mg,39％yield；10:1dr,74％ee；[α]D 25＝-50.0(c 0.30,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.2min,tmajor＝7.1min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.28(s,18H),4.06(d,J＝16.0Hz,1H),4.92(d,J＝16.0Hz,1H),5.15(s,1H),5.30(s,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.49(m,2H),6.90(s,2H),7.01-7.06(m,2H),7.15-7.19(m,4H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8Hz,8.2Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):majordiastereomer:δ30.4,34.4,43.9,59.7,91.5,110.2,110.7,115.7,121.8,124.0,124.8,126.2,126.4,127.4,127.7,128.8,129.0,129.2,129.8,133.3,134.8,135.8,143.2,153.9,160.2,172.7.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C36H36BrNO3[M+H]+610.1952；found:610.1949.
实施例17：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-叔丁氧羰基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌84小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-1'-叔丁氧羰基-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率45％，dr值2:1，ee值82％)。
Figure BDA0002654058140000171
(2R,3R)-1'-叔丁氧羰基-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；28.1mg,45％yield；2:1dr,82％ee；[α]D 25＝18.1(c 0.39,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.6min,tmajor＝5.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),1.39(s,9H),5.06(s,1H),5.19(s,1H),6.75(s,2H),6.99-7.06(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.75-7.80(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),1.39(s,9H),5.06(s,1H),5.19(s,1H),6.75(s,2H),6.99-7.06(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.75-7.80(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ28.0,30.3,34.4,61.2,84.1,91.0,110.3,117.0,118.0,121.9,123.7,125.1,125.2,127.0,127.2,129.4,129.6,133.6,136.0,139.5,148.5,153.8,160.4,170.5.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C34H38BrNNaO5[M+Na]+642.1825；found:642.1824.
实施例18：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-4-甲氧基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率51％，dr值5:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000172
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；28.9mg,51％yield；5:1dr,93％ee；[α]D 25＝-19.5(c 0.39,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝11.0min,tmajor＝5.7min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.69(s,3H),4.97(s,1H),5.16(s,1H),6.52-6.61(s,3H),6.73(s,2H),7.07(dd,J＝0.8Hz,8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝1.8Hz,8.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,55.7,59.8,92.4,97.1,107.4,109.2,115.5,119.5,124.6,125.0,125.1,127.4,130.3,133.1,135.6,143.3,153.6,161.1,161.8,172.5.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H34BrNNaO4[M+Na]+586.1563；found:586.1552.
实施例19：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-4-氯苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-5-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率72％，dr值>20:1，ee值92％)。
Figure BDA0002654058140000181
(2R,3R)-5'-溴-5-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；40.9mg,72％yield；>20:1dr,92％ee；[α]D 25＝-21.7(c 0.64,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝15/85,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝5.1min,tmajor＝4.3min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.60(s,3H),4.97(s,1H),5.19(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),7.00-7.02(m,2H),7.08-7.11(m,1H),7.51(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.5,30.3,34.3,59.7,92.5,109.4,111.2,115.6,122.0,123.6,125.1,125.5,126.7,127.5,129.7,133.4,134.5,135.7,143.4,153.8,161.3,172.1.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C33H32BrClNO3[M+H]+568.1249；found:568.1242.
实施例20：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-4-溴苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5,5'-二溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率75％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000191
(2R,3R)-5,5'-二溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；46.1mg,75％yield；>20:1dr,93％ee；[α]D 25＝-14.3(c 0.66,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.6min,tmajor＝8.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.61(s,3H),4.95(s,1H),5.20(s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.17(m,2H),7.51(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,59.7,92.4,109.3,114.0,115.6,122.1,123.5,124.9,125.1,126.0,127.3,127.5,129.6,133.4,135.7,143.3,153.8,161.4,172.1.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H32Br2NO3[M+H]+612.0743；found:612.0740.
实施例21：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-甲基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',6-二甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率70％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000201
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1',6-二甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；38.2mg,70％yield；>20:1dr,93％ee；[α]D 25＝-31.8(c 0.54,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝6.0min,tmajor＝4.9min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.34(s,3H),2.60(s,3H),4.99(s,1H),5.17(s,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ21.1,25.4,30.3,34.3,60.4,91.9,109.2,109.8,115.5,124.3,125.2,125.6,127.4,127.7,129.5,130.4,131.1,133.1,135.6,143.4,153.6,158.5,172.6.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H35BrNO3[M+H]+548.1795；found:548.1793.
实施例22：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-甲氧基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率79％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000202
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-甲氧基-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；44.6mg,79％yield；>20:1dr,92％ee；[α]D 25＝-27.1(c 0.66,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝9.7min,tmajor＝7.8min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.27(s,18H),2.57(s,3H),3.75(s,3H),4.99(s,1H),5.16(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,2H),6.77-6.82(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝1.8Hz,8.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,56.2,60.6,92.1,109.2,110.3,111.1,114.3,115.5,124.0,125.2,127.4,128.6,130.2,133.1,135.6,143.3,153.7,154.5,155.1,172.6.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C31H35BrNO4[M+H]+564.1744；found:564.1742.
实施例23：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-氟苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在0℃的反应温度下搅拌76小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率60％，dr值>20:1，ee值93％)。
Figure BDA0002654058140000211
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-氟-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；33.3mg,60％yield；>20:1dr,93％ee；[α]D 25＝-35.4(c 0.39,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝15/85,flow rate1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝5.3min,tmajor＝4.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.30(s,18H),2.60(s,3H),3.75(s,3H),5.01(s,1H),5.19(s,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,2H),6.89-6.92(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.51(dd,J＝1.8Hz,8.2Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.4,30.3,34.3,60.3,92.4,109.3,110.5(d,J＝8.0Hz,1C),112.3(d,J＝26.0Hz,1C),115.3(d,J＝24.0Hz,1C),115.6,123.5,125.1,127.5,129.5(d,J＝9.0Hz,1C),129.8,133.3,135.8,143.4,153.8,156.4,158.3(d,J＝237.0Hz,1C),172.4.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H32BrFNO3[M+H]+552.1544；found:552.1543.
实施例24：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-氯苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率69％，dr值>20:1，ee值90％)。
Figure BDA0002654058140000221
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-氯-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；78.2mg,69％yield；>20:1dr,90％ee；[α]D 25＝-35.2(c 0.33,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝8.7min,tmajor＝6.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.28(s,18H),2.59(s,3H),4.98(s,1H),5.17(s,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.21-7.24(m,1H),7.49(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.5,30.3,34.4,60.2,92.4,109.4,111.2,115.6,123.4,125.1,125.2,126.7,127.5,129.1,129.7,130.1,133.4,135.8,143.4,153.9,159.2,172.2.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C33H32BrClNO3[M+H]+568.1249；found:568.1245.
实施例25：
在1mL甲苯中加入0.1mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-溴苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.2mmol 1-甲基-5-溴-3-重氮氧化吲哚以及3.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌48小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚](产率77％，dr值>20:1，ee值90％)。
Figure BDA0002654058140000231
(2R,3R)-5'-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-6-溴-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化吲哚]的表征数据:Brown yellow oil；94.4mg,77％yield；>20:1dr,90％ee；[α]D 25＝-17.6(c 0.61,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate0.8mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝8.8min,tmajor＝6.7min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ1.29(s,18H),2.61(s,3H),5.00(s,1H),5.19(s,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ25.5,30.3,34.3,60.1,92.3,109.4,111.9,113.8,115.6,123.3,125.1,127.5,128.0,129.6,130.5,132.0,133.4,135.8,143.4,153.8,159.7,172.1.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H32Br2NO3[M+H]+612.0743；found:612.0744.
实施例26：
在1mL甲苯中加入0.2mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.4mmol 2-乙基-4-重氮氧化异喹啉以及6.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌70小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉](产率33％，dr值4:1，ee值64％)。
Figure BDA0002654058140000232
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉]的表征数据:Light yellow oil；32.8mg,33％yield；4:1dr,64％ee；[α]D 25＝114.8(c 0.38,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝10/90,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝4.2min,tmajor＝5.1min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ0.78(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,18H),3.06-3.14(m,1H),3.22-3.31(m,1H),4.80(s,1H),5.24(s,1H),6.64(s,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.85-7.87(m,1H),8.18-8.21(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ13.0,30.1,34.4,35.9,65.9,91.5,109.8,121.8,124.7,125.0,125.2,125.3,125.5,126.7,128.4,129.1,129.4,134.6,136.3,140.2,154.2,161.2,163.0,169.6.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C32H35NO4[M+H]+498.2639；found:498.2636.
实施例27：
在1mL甲苯中加入0.2mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-4-氯苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.4mmol 2-乙基-4-重氮氧化异喹啉以及6.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌70小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-6-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉](产率59％，dr值4:1，ee值66％)。
Figure BDA0002654058140000241
(2R,3R)-6-氯-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉]的表征数据:Light yellow oil；62.8mg,59％yield；4:1dr,66％ee；[α]D 25＝99.4(c 0.60,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝5/95,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝8.8min,tmajor＝9.9min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ0.77(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,18H),3.07-3.15(m,1H),3.23-3.31(m,1H),4.74(s,1H),5.26(s,1H),6.60(s,2H),6.96-7.02(m,2H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.75-7.84(m,2H),8.19-8.21(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ12.9,30.0,34.3,35.8,65.1,92.1,110.6,121.9,124.2,124.5,125.0,125.3,125.5,125.6,128.3,129.1,134.5,134.6,136.3,139.4,154.2,161.8,162.7,169.4.HRMS(ESI-TOF)calcd.forC32H34ClNO4[M+H]+532.2249；found:532.2248.
实施例28：
在1mL甲苯中加入0.2mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-4-溴苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.4mmol 2-乙基-4-重氮氧化异喹啉以及6.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌54小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-6-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉](产率61％，dr值6:1，ee值67％)。
Figure BDA0002654058140000251
(2R,3R)-6-溴-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉]的表征数据:Light yellow oil；70.3mg,61％yield；6:1dr,67％ee；[α]D 25＝78.4(c 1.00,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝5/95,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝9.0min,tmajor＝11.0min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ0.77(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(s,18H),3.07-3.15(m,1H),3.20-3.31(m,1H),4.72(s,1H),5.26(s,1H),6.60(s,2H),6.92-6.94(m,1H),7.14-7.17(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.75-7.83(m,2H),8.19-8.21(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ13.0,30.1,34.4,35.9,65.4,92.1,113.5,122.4,124.3,124.7,124.9,125.1,125.5,126.2,126.3,128.4,129.3,134.7,136.4,139.6,154.4,162.0,162.8,169.5.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C32H34BrNO4[M+H]+576.1744；found:576.1744.
实施例29：
在1mL甲苯中加入0.2mmol的2,6-二叔丁基-4-(2-羟基-5-甲基苄叉)-2,5-环己二烯-1-酮，0.4mmol 2-乙基-4-重氮氧化异喹啉以及6.0mg螺环手性膦酸(Cat.D)，混合物在25℃的反应温度下搅拌70小时，反应进程用薄层色谱法监测。待反应进行完全后，混合物经柱层析分离纯化得到(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-5-甲基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉](产率53％，dr值4:1，ee值65％)。
Figure BDA0002654058140000252
(2R,3R)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2'-乙基-5-甲基-1'H,3H-螺[苯并呋喃-2,3'-氧化异喹啉]的表征数据:Light yellow oil；54.2mg,53％yield；4:1dr,65％ee；[α]D 25＝89.0(c 0.31,CH2Cl2)；The ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H,i-PrOH/hexane＝5/95,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm,major diastereomer:tminor＝5.8min,tmajor＝10.5min).1H NMR(400MHz,CDCl3):major diastereomer:δ0.78(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(s,18H),2.32(s,3H),3.06-3.15(m,1H),3.22-3.31(m,1H),4.76(s,1H),5.23(s,1H),6.64(s,2H),6.90(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.84-7.86(m,1H),8.18-8.20(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):major diastereomer:δ13.1,21.0,30.2,34.4,35.9,66.0,91.6,109.3,124.7,125.1,125.3,125.5,125.8,126.6,128.3,129.0,129.8,131.2,134.6,136.3,140.4,154.2,159.2,163.0,170.0.HRMS(ESI-TOF)calcd.for C33H37NO4[M+H]+512.2796；found:512.2795.

Claims (8)

1.一种具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：包括步骤一、向有机溶剂中加入杂环重氮化合物、对苯醌甲基化物以及手性膦酸或手性膦酰亚胺，在-20℃～40℃的反应温度下搅拌；步骤二、分离得到具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物；其中，所述具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003020190810000011
杂环重氮化合物结构如下式所示：
Figure FDA0003020190810000012
式中：n为0或1；
当n＝0时，R各自独立地选自Me、Et、nPr、iPr或Ph；
R1各自独立地选自H、Me、OMe、OCF3、F、Cl、Br、I或NO2；
R2各自独立地选自F、Cl或Br；
R3各自独立地选自Me、F、Cl或Br；
当n＝1时，R各自独立地选自Me、Et、nPr、iPr或Ph；
相应的，R1、R2、R3各自独立地为H；
对苯醌甲基化物结构如下式所示：
Figure FDA0003020190810000013
式中：R6为iPr或tBu；
当R6＝iPr时，R4各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
R5各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
当R6＝tBu时，R4各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br；
R5各自独立地选自Me、OMe、F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：所述手性膦酸包括(R)-联萘酚骨架的手性膦酸、(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酸或(R)-螺环骨架的手性膦酸，具体结构式如下所示：
Figure FDA0003020190810000021
3.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：所述手性膦酰亚胺包括(R)-八氢联萘酚骨架的手性膦酰亚胺或(R)-螺环骨架的手性膦酰亚胺，具体结构式如下所示：
Figure FDA0003020190810000022
4.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、甲苯、氯苯、氟苯或者三氟甲苯。
5.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：步骤一在密闭的容器中进行。
6.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：步骤二的分离方法为色谱法或柱层析法。
7.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于：所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的光学纯度≧65％。
8.根据权利要求1所述的具有光学活性的螺杂环2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，搅拌时间为9～84h。
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