CN111954565B - 用于中空纤维过滤器的双泵送布置 - Google Patents

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Abstract

一种流体过滤组件，包括具有第一端部和第二端部的过滤器壳体和用于与流体储存容器流体连通的联接器。过滤器元件可布置在过滤器壳体内，并且第一泵和第二泵联接在过滤器壳体的第一端部和第二端部处。控制器可以协调第一泵和第二泵的操作，以在过滤器壳体与第一泵和第二泵之间引起流体的交替切向流体。第一泵和第二泵中的至少一者是隔膜泵或柱塞泵。流体储存容器可以是生物反应器。

Description

用于中空纤维过滤器的双泵送布置
技术领域
本公开的实施例总体上涉及过滤系统，并且更具体地涉及交替切向流动过滤单元，其包括壳体以及用于通过布置在壳体中的过滤器元件的交替流动的第一泵和第二泵。
背景技术
通常进行过滤以分离、澄清、改性和/或浓缩流体溶液、混合物或悬浮液。在生物技术、制药和医疗产业中，过滤对于药物、诊断和化学品以及许多其它产品的成功生产、加工和分析是至关重要的。例如，过滤可以用于将流体灭菌，并将复合悬浮液澄清为过滤的“澄清”部分和未过滤的部分。类似地，悬浮液中的成分可以通过除去或“滤出”悬浮介质来浓缩。此外，通过适当选择过滤器材料、过滤器孔径和/或其它过滤器变量，已经开发了许多其它专门用途。这些用途可以包括从各种来源选择性分离成分，包括微生物培养物、血液以及可以是溶液、混合物或悬浮液的其它流体。
生物制品制造工艺已经通过实质的工艺强化而取得进展。用于生产重组蛋白、病毒样颗粒(VLP)、基因治疗颗粒和疫苗的真核和微生物细胞培养物现在都包括能够实现100e6细胞/毫升或更高的细胞生长技术。这是通过使用细胞截留装置来实现的，所述细胞截留装置去除代谢废物并用额外的营养物更新培养物。细胞截留的最常用方法之一是使用采用交替切向流动(ATF)的中空纤维过滤来灌注生物反应器培养物。商业以及开发规模的工艺使用控制泵以通过中空纤维过滤器执行ATF的装置。
如图1所示，中空纤维过滤器模块1竖直定向，隔膜泵2通常位于中空纤维过滤器模块的底端部4上。到达容器以及从容器(例如生物反应器容器(未示出))返回的入口6定位在过滤器模块1的与泵2相对的一侧。中空纤维过滤器8因此定位在容器和泵2之间。如将理解的，中空纤维过滤器8表示泵2和容器之间的液体流动的限制，并且因此，中空纤维过滤器沿其整个长度不被均匀地使用。
此外，在这种布置中使用单个隔膜泵具有固有的限制，因为在“抽吸”循环期间，所述隔膜泵在隔膜的下侧上使用真空，以便从处理容器抽吸液体向下通过过滤器。然而，可以施加的最大“真空”是大约-14.5psi。该真空可能进一步受到真空源和隔膜泵之间的管道/管路和部件中的损失的影响。此外，如果流体的粘度改变，则可能需要隔膜后方有更大的负压以获得泵的全排量。所有这些因素都可能会降低传统泵送系统的效率。
因此，期望提供一种改进的泵送布置，其增加了与容器(例如生物反应器容器)结合使用的中空纤维过滤器的整个过滤器长度的利用率。还期望提供一种提高泵送系统的总效率的泵送布置。
发明内容
本文公开了一种流体过滤组件，包括具有第一端部和第二端部的过滤器壳体，以及用于与流体储存容器流体连接的联接器。过滤器元件能够布置在过滤器壳体内。第一泵联接在过滤器壳体的第一端部处，第二泵联接在过滤器壳体的第二端部处。第一泵和第二泵能够构造成使流体从流体储存容器移动通过过滤器元件。
在一些实施例中，第一泵和第二泵中的至少一者是隔膜泵或柱塞泵。过滤器元件可以是中空纤维过滤器。第一泵和第二泵能够是可控制的，以在过滤器壳体与第一泵和第二泵之间产生流体的交替切向流动。第一泵和第二泵能够是单独可控制的。第一泵和第二泵能够是可控制的，使得第一泵的真空冲程与第二泵的压力冲程同步。第一泵和第二泵能够是可控制的，使得第一泵的隔膜向流体施加正压，而第二泵的隔膜处于负压下。
本文公开了一种流体过滤组件，包括处理容器、具有第一端部和第二端部的过滤器壳体、以及用于与处理容器流体连通的联接器。过滤器元件能够布置在过滤器壳体内。第一泵联接在过滤器壳体的第一端部处，第二泵联接在过滤器壳体的第二端部处。第一泵和第二泵能够构造成使流体从流体储存容器移动通过过滤器元件。
第一泵和第二泵中的至少一者可以是隔膜泵或柱塞泵。过滤器元件可以是中空纤维过滤器。第一泵和第二泵能够是可控制的，以在过滤器壳体与第一泵和第二泵之间产生流体的交替切向流动。该系统可以包括控制器，该控制器包括处理器，所述处理器被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵。处理器可以被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵，使得第一泵的真空冲程与第二泵的压力冲程同步。处理器可以被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵，使得第一泵的隔膜向流体施加正压，而第二泵的隔膜处于负压。
本文公开了一种流体过滤组件，并且包括处理容器、具有第一端部和第二端部的过滤器壳体、以及用于与处理容器流体连通的联接器。过滤器元件能够布置在过滤器壳体内。第一泵联接在过滤器壳体的第一端部处，第二泵联接在过滤器壳体的第二端部处。第一泵和第二泵能够构造成使流体从流体储存容器移动通过过滤器元件。控制器能够与第一泵和第二泵通讯，用于同时致动第一泵和第二泵，以使流体在第一泵和第二泵与处理容器之间循环。
第一泵和第二泵中的至少一者是隔膜泵或柱塞泵。控制器包括处理器，所述处理器被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵的操作。处理器可以被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵以在过滤器壳体与第一泵和第二泵之间产生流体的交替切向流动。处理器可以被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵，使得第一泵的真空冲程与第二泵的压力冲程同步。处理器可以被编程为执行指令以控制第一泵和第二泵，使得第一泵的隔膜向流体施加正压，而第二泵的隔膜处于负压。
附图说明
附图示出了针对迄今为止为其原理的实际应用而设计的所公开的方法的优选实施例，并且其中：
图1是传统的过滤器模块和隔膜泵布置的等距视图；
图2是根据本公开的示例性泵和过滤器组件的侧视图；
图3是图2的泵和过滤器组件沿图2的线3-3的剖视图；
图4和5是用于与图2的泵和过滤器组件一起使用的示例隔膜泵的剖视图；
图6是用于与图2的泵和过滤器组件一起使用的示例性柱塞泵的剖视图；以及
图7是用于与图2的泵和过滤器组件一起使用的示例性控制系统的示意图。
具体实施方式
本文公开了一种泵和过滤器组件，包括容纳过滤器的过滤器壳体，以及使流体沿交替方向移动通过过滤器的第一泵和第二泵。在一些实施例中，过滤器壳体连接到容器(例如生物反应器容器)用于过滤其内容物。可以采用该组件以用于引导流体快速、低剪切、交替切向流动(ATF)通过过滤器，在一些实施例中，该过滤器是中空纤维过滤器。这种系统具有培养的动物细胞的灌注以及其它各种过滤应用。
如将在稍后更详细地讨论的，与当前系统相比，所公开的组件可以提供过滤器的更均匀的使用。通过采用定位在过滤器的相对端部处的两个泵，并且通过使两个泵的动作同步，与仅使用单个泵的当前系统相比，可以实现更稳健的泵送作用和更均匀的过滤器利用。在一些实施例中，两个泵被独立地控制，这可以提供额外程度的流动可控性。此外，两个泵的操作控制可以基于算法，该算法可以周期性地应用操作子程序，该子程序促进过滤器清洁/反冲功能。这些和其它优点将在下面讨论。
图2和3示出了示例性泵和过滤器组件10，所述泵和过滤器组件可以包括具有第一端部14和第二端部16的过滤器壳体12。过滤器壳体12包围过滤器元件13，在一个非限制性示例性实施例中，该过滤器元件是中空纤维过滤器。第一泵18联接到过滤器壳体12的第一端部14，第二泵20联接到过滤器壳体的第二端部16。在所示的实施例中，第一泵18和第二泵20是隔膜泵，但是应当理解，本公开不限于此，因此第一泵和第二泵可以是任何适当的泵类型，包括柱塞泵等。此外，第一泵18和第二泵20可以是不同的泵类型，和/或可以具有不同的尺寸、容量等。在一些实施例中，泵和过滤器组件10是用于过滤存储在处理容器(未示出)中的流体的单次使用的整体组件。
泵和过滤器组件10可以包括布置在过滤器壳体12中的流体连接端口22，用于将泵和过滤器组件联接到处理容器，以从容器接收流体并将过滤的流体提供回到容器。泵和过滤器组件10还可以包括多个端口，例如用于从过滤器壳体移除过滤流体的流体收获端口24、用于联接压力阀或变换器的流体监测端口26、以及用于联接取样器阀的流体样本端口28。如将理解的，取样器阀可以用于对第一泵18中的流体的品质取样，将液体或气体注入泵或从泵排出，以及将消毒蒸汽注入系统中和/或从系统中移除所产生的蒸汽冷凝物。
尽管未示出，但是处理容器可以是用于容纳待过滤的流体的任何合适的容器。例如，其可以是生物反应器、发酵罐或任何其它容器，非排他性地包括可以容纳液体的桶、罐、瓶、烧瓶、箱等。处理容器可以由任何合适的材料构成，例如塑料、金属(例如不锈钢)、玻璃等。可以使用适当的流体连接器(管道、管子、联接器、阀)将处理容器流体地联接到泵和过滤器组件10。
过滤器壳体12可以由塑料、金属(例如不锈钢)、玻璃等制成。合适的过滤器元件13包括中空纤维过滤器、筛网过滤器等。在一个非限制性示例实施例中，过滤器元件13是中空纤维过滤器。根据本公开，泵和过滤器组件10可以构造为单次使用(即，一次性的)，其中过滤器壳体12、过滤器元件13以及第一泵18和第二泵20一起设置为整体组件。替代地，在一些实施例中，只有过滤器壳体12和过滤器元件13可以构造成用于单次使用，并且可以可移除地连接到第一泵18和第二泵20，第一泵18和第二泵20中的一个或两个可以是可重复使用的。
在提供泵和过滤器组件10作为单次使用(一次性)组件时存在各种优点。例如，该组件可以以最少的操作来装配，并且不需要使用者进行清洁或消毒，因为这些部件是无菌供应的，并且处于以最少操作和组装来准备使用的形式。由于减少了劳动力和使用者的操作，以及消除了长的高压灭菌循环，这可以导致成本节约。此外，在其使用结束时，该组件可以容易地丢弃而无需清洁。一次性组件降低了操作者污染和组装的风险，并且不需要冗长的验证过程来进行操作/消毒。与不锈钢或玻璃单元相比，组件的部件还可以更轻且更容易运输，并且更便宜且占据更少的储存空间。
图4示出了用作图2和3所示的第一泵18的示例性隔膜泵30。通常，隔膜泵30包括泵壳体32，所述泵壳体通过内部柔性隔膜38分成第一内部腔室34和第二内部腔室36。通过经由气体入口40将压缩空气供给到泵的第一腔室34中，用气体填充第一腔室，并迫压隔膜38来致动泵30以使第一腔室膨胀并使第二腔室36中的流体移动，使得流体穿过过滤器元件13并(经由流体连接端口22)进入附接的处理容器(例如生物反应器容器)。当气体通过气体入口40被抽吸回时(例如通过真空源)，隔膜38被朝向气体入口抽吸，这导致第一腔室34的容积减小，并且从处理容器(经由流体连接端口22)抽吸流体通过过滤器元件13并且进入膨胀的第二腔室36。这个动作可以重复，从处理容器来回地抽吸流体通过过滤器元件13和第二腔室36，从而导致切向地通过过滤器的交替流动。
图5示出了用作图2和3所示的第二泵20的示例性隔膜泵42。通常，隔膜泵42在形式和功能上类似于图4所示的隔膜泵30。因此，隔膜泵42包括泵壳体44，所述泵壳体被内部柔性隔膜50分成第一内部腔室46和第二内部腔室48。通过将压缩空气经由气体入口52供给到泵的第一腔室46中，用气体填充第一腔室，并迫压隔膜50来致动泵42以使第一腔室膨胀并使第二腔室48中的流体移动以使其向下通过过滤器元件13。当气体通过气体入口52被抽吸回时(例如通过真空源)，隔膜50被朝向气体入口抽吸，这导致第一腔室46的容积减小，并且朝向膨胀的第二腔室48向上抽吸通过滤器元件13。这个动作可以重复，从而从处理容器来回地抽吸流体通过过滤器元件13和第二腔室48，从而导致切向地通过过滤器元件的交替流动。
利用所公开的布置，泵送可以由两个循环组成，即压力循环和真空循环。隔膜38下方的真空循环(称为空气侧)从处理容器中抽出液体通过过滤器元件13，而隔膜38下方的压力循环将液体通过过滤器推入处理容器中。液体被过滤，一部分作为滤液从流体收获端口24排出，而一部分体积的液体在循环的压力部分期间通过流体连接端口22返回到处理容器。返回到处理容器的液体与经由流体收获端口24收集的滤液的体积之间的体积差是恒定的，并且取决于中空纤维过滤器元件13的尺寸以及工艺要求。
在一些实施例中，第一泵18和第二泵20可以按比例地设定尺寸(例如，第一泵将具有与第二泵不同的排量，或第一泵将具有与第二泵不同的冲程)以反映处理容器与滤液收集器之间的期望的流分布。例如，上泵和下泵的容积差可以用于提供处理容器和过滤器元件13之间的期望的液体交换，以及期望的滤液收集体积。如将理解的，为了减少细胞损伤的机会，细胞培养物在处理容器外部(即，在过滤器元件13与第一泵18、第二泵20的区域中)的停留时间应被最小化。通过在第一泵18和第二泵20之间实现体积差，可以控制和增强暂时容纳在过滤器和泵中的液体交换。
如前所述，当第一泵18和第二泵20的操作同步时，所公开的布置提供了泵送中的增强的稳健性。例如，应当理解，在一些实施例中，第一泵18的真空冲程可以与第二泵20的正压冲程同步，反之亦然。也就是说，当一个泵的隔膜向流体施加正压力时，另一个泵的隔膜处于负(即，真空)压力下。第一泵18和第二泵20的这种互补操作可以增强泵送处理液体通过过滤器元件13的总体效率，因为每个泵的真空冲程将通过相对的泵的正压冲程而增强。
这种布置的好处在于，正压力仅由泵的特性限制，因此泵18、20的正压力冲程提供了循环的更稳健部分。负压的可用性是自然受限的，因此泵18、20的负压冲程是循环的较弱部分。通过在正压模式下经由一个泵提供液体移动辅助，而另一个泵处于负压模式下，使得整个泵送动作稳定且均匀。
在一些实施例中，可以从整个泵送循环中完全消除(一个或多个)负压冲程。在这种布置中，第一泵18和第二泵20之间的交替正压冲程可以用于使流体相对于过滤器元件13来回移动，例如，当正压施加到泵18、20中的一个时，相对的泵20、18可以被允许自由移动(即，相关联的隔膜38、50仅被允许通过流体的运动而移动)。在每个正压冲程结束时，“自由”移动的泵接管，并且在正压下移动液体，同时允许相对的泵自由移动。这种布置将消除对施加到第一泵18和第二泵20的真空源的需要，从而简化整个系统。
在一些实施例中，第一泵18和第二泵20被独立地控制，从而在控制通过过滤器元件13的流体时提供额外的可变性，该控制可以是手动的或自动的。因此，第一泵18和第二泵20的操作可以通过算法来控制，该算法可以由用户选择，或者在一些情况下可以基于过滤器元件13的类型和尺寸、被过滤的流体的类型等来自动选择。
如将在后面更详细地描述的，在一些实施例中，第一泵18和第二泵20的致动将由控制器76控制，该控制器包括微处理器或可编程逻辑电路(PLC)，其允许系统以各种顺序和方式操作泵。例如，控制器76的处理器可以执行指令(例如子程序)以在第一泵18和第二泵20之间的冲程顺序中施加暂时的差异。这种操作可以为工艺或过滤器的寿命提供有益的益处。如将理解的，控制器76可以对泵操作施加多种调节中的任何一种，其可以存储在控制器存储器中并由控制器处理器根据用户命令执行或自动地执行。
如前所述，第一泵18和第二泵20中的一个或两个可以是隔膜泵以外的类型。图6示出了用作图2和3所示的第一泵18和/或第二泵20的示例性柱塞泵54。柱塞泵54可以包括壳体部分56和致动器部分58。壳体部分56可以包括联接在一起的刚性部分60和柔性部分62。柔性部分62也可以联接到致动器部分58，使得柔性部分62可以响应于致动器部分的激活而相对于刚性部分60移动。致动器部分58可以包括缸壳体64和在缸壳体内可选择性地移动的从动杆部分66。伺服马达、凸轮、气动或电动致动器可以用于选择性地使杆部分66沿箭头“A”和“B”的方向移动，以使柱塞泵54以类似于关于图4中所示的隔膜泵30所述的方式使流体移动通过过滤器元件13。
如最佳所见，壳体56的刚性部分60和柔性部分62可以各自是钟形构件，其可以联接在一起以向壳体部分提供球体形状，该球体形状具有由刚性部分和柔性部分的相应内表面限定的内部容积68。刚性部分60和柔性部分62具有各自的径向延伸的凸缘70、72，它们可以彼此接触并且可以通过夹具或螺母74夹持在一起。替代地，柔性部分62可以由包覆成型在刚性部分60上的弹性体形成，从而消除对夹具74的需要。
如将理解的，柔性部分62的膨胀或收缩可以产生真空和压力，该真空和压力是启动流体在第一泵18和处理容器之间的移动所需要的。在第二泵20是类似于关于图6中所述的柱塞泵的情况下，第一泵18和第二泵20的操作可以以类似于前述的方式同步，使得第一泵和第二泵彼此互补。例如，当泵18、20同步时(即，当另一泵处于真空时一个柔性部分62施加压力)，每个泵的“真空”冲程将通过相对的泵的(压力)冲程而增强。
在一些实施例中，第一泵18和第二泵20的操作可以经由控制器自动化。图7示出了经由第一和第二气体入口/排放管线78、80联接到第一泵18和第二泵20的控制器76，用于控制隔膜38、50在第一泵和第二泵内的移动。控制器76可以包括连接到建筑物等的气体服务基础设施的气体供应和排放管线82、84。通过控制施加在隔膜38、50后方的压力，控制器76可以根据期望的成组的循环参数控制流体来回流动通过过滤器元件13的流动。
如前所述，控制器76可以包括处理器和相关的存储器，所述存储器用于存储关于第一泵18和第二泵20、过滤器元件13和/或系统的其它方面的信息。存储器可以包括可由处理器执行的指令，用于控制第一泵18和第二泵20的操作，从而以各种期望方式中的任一种来控制流体来回流动通过过滤器元件13。控制器76还可以包括用户界面，用于允许用户以期望的方式将信息输入到控制器中和/或操作控制器和相关联的第一泵18和第二泵20。
尽管在所示实施例中，控制器76被示出为经由第一和第二气体入口/排出管线78、80联接到第一泵18和第二泵20，但是将理解，当第一泵和第二泵不是隔膜泵时，可以使用其它连接类型。例如，在第一泵18和第二泵20中的一个或两个是柱塞泵(图6)的情况下，控制器76可以经由硬接线或无线连接联接到一个或多个致动器部分58，以便以期望的方式控制一个或多个泵，从而控制流体来回通过过滤器元件13的流动。
在使用中，第一泵18和第二泵20可以产生通过过滤器元件13的交替切向流。第一泵18和第二泵20可以在处理容器和第一泵18之间产生(例如培养悬浮液)液体的来回可逆流动。例如，通过在第一泵18的隔膜38下方施加正压，并且通过在第二泵20的隔膜50上方施加真空压力，产生从壳体12通过过滤器元件13到处理容器的流动。第一泵18的隔膜38的移动从第一泵的壳体32排出液体，使液体朝向处理容器移动，并且产生沿一个方向的切向流。最后，通过例如蠕动泵将过滤产物通过收获端口24移出。相反，通过在第二泵20的隔膜50上方施加正压，并且通过在第一泵18的隔膜38下方施加负压，产生从处理容器通过过滤器元件13和壳体12的流动。最后，通过例如蠕动泵将过滤产物通过收获端口24移出。从泵24到处理容器的流动和从处理容器到泵24的返回完成一个循环。
尽管已经参考某些实施例公开了本发明，但是在不背离如所附权利要求中限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对所描述的实施例进行许多修改、变更和改变。因此，本发明不局限于所描述的实施例，而是具有由所附权利要求的语言及其等同物限定的全部范围。

Claims (22)

1.一种流体过滤组件，所述流体过滤组件包括：
过滤器壳体，所述过滤器壳体具有第一端部和第二端部，并且与流体储存容器流体连通；
过滤器元件，所述过滤器元件能够布置在所述过滤器壳体内；以及
第一泵，所述第一泵联接到所述过滤器壳体的所述第一端部，以及第二泵，所述第二泵联接到所述过滤器壳体的所述第二端部，所述第一泵和所述第二泵能够操作以用于将流体从所述流体储存容器泵送通过所述过滤器元件。
2.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵中的至少一者为隔膜泵。
3.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵中的至少一者为柱塞泵。
4.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述过滤器元件是中空纤维过滤器。
5.根据权利要求4所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵是可控制的，以在所述过滤器壳体与所述第一泵和所述第二泵之间产生所述流体的交替切向流动。
6.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵是能够单独控制的。
7.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵是可控制的，使得所述第一泵的真空冲程与所述第二泵的压力冲程同步。
8.根据权利要求1所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵是可控制的，使得所述第一泵的隔膜向所述流体施加正压，同时所述第二泵的隔膜处于负压。
9.一种流体过滤组件，所述流体过滤组件包括：
处理容器；
过滤器壳体，所述过滤器壳体具有第一端部和第二端部，并且与所述处理容器流体连通；
过滤器元件，所述过滤器元件能够布置在所述过滤器壳体内；以及
第一泵，所述第一泵联接到所述过滤器壳体的所述第一端部，以及第二泵，所述第二泵联接到所述过滤器壳体的所述第二端部，所述第一泵和所述第二泵能够操作以用于将流体从所述处理容器泵送通过所述过滤器元件。
10.根据权利要求9所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵中的至少一者为隔膜泵。
11.根据权利要求9所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵中的至少一者为柱塞泵。
12.根据权利要求9所述的流体过滤组件，其中，所述过滤器元件是中空纤维过滤器。
13.根据权利要求12所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵是可控制的，以在所述过滤器壳体与所述第一泵和所述第二泵之间产生所述流体的交替切向流动。
14.根据权利要求12所述的流体过滤组件，还包括控制器，所述控制器包括处理器，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵。
15.根据权利要求14所述的流体过滤组件，其中，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵，使得所述第一泵的真空冲程与所述第二泵的压力冲程同步。
16.根据权利要求14所述的流体过滤组件，其中，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵，使得所述第一泵的隔膜向所述流体施加正压，同时所述第二泵的隔膜处于负压。
17.一种流体过滤组件，所述流体过滤组件包括：
处理容器；
过滤器壳体，所述过滤器壳体具有第一端部和第二端部，并且与所述处理容器流体连通；
过滤器元件，所述过滤器元件能够布置在所述过滤器壳体内；
第一泵，所述第一泵联接到所述过滤器壳体的所述第一端部，以及第二泵，所述第二泵联接到所述过滤器壳体的所述第二端部，所述第一泵和所述第二泵能够操作以用于将流体从所述处理容器泵送通过所述过滤器元件；以及
控制器，所述控制器与所述第一泵和所述第二泵通信，并且构造成致动所述第一泵和所述第二泵以使流体在所述第一泵和所述第二泵与所述处理容器之间循环。
18.根据权利要求17所述的流体过滤组件，其中，所述第一泵和所述第二泵中的至少一者为隔膜泵或柱塞泵。
19.根据权利要求17所述的流体过滤组件，其中，所述控制器包括处理器，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵的操作。
20.根据权利要求19所述的流体过滤组件，其中，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵，使得在所述过滤器壳体与所述第一泵和所述第二泵之间产生所述流体的交替切向流动。
21.根据权利要求19所述的流体过滤组件，其中，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵，使得所述第一泵的真空冲程与所述第二泵的压力冲程同步。
22.根据权利要求19所述的流体过滤组件，其中，所述处理器被编程为执行指令以控制所述第一泵和所述第二泵，使得所述第一泵的隔膜向所述流体施加正压，同时所述第二泵的隔膜处于负压。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10774297B2 (en) 2017-08-03 2020-09-15 Repligen Corporation Method of actuation of an alternating tangential flow diaphragm pump
US10792594B2 (en) * 2017-12-28 2020-10-06 Replegin Corporation Dual pumping arrangement for a hollow fiber filter
KR102574602B1 (ko) * 2019-01-10 2023-09-06 리플리겐 코포레이션 중공 섬유 여과 시스템 및 방법
US11524262B2 (en) 2019-08-05 2022-12-13 Repligen Corporation Devices, systems, and methods for continuous processing with alternating tangential flow
EP4073228A4 (en) * 2019-12-13 2023-05-31 Repligen Corporation TANGENTIAL ALTERNATE FLOW BIOREACTOR WITH HOLLOW FIBER SYSTEM AND METHOD OF USE
CN112777690A (zh) * 2021-01-31 2021-05-11 东莞飞霸净水科技有限公司 大流量反渗透纯水机
CN113856285A (zh) * 2021-10-13 2021-12-31 东莞市鹏宇电子设备有限公司 一种印刷线路板生产设备的药水过滤器

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102175632A (zh) * 2010-12-31 2011-09-07 聚光科技(杭州)股份有限公司 一种细菌检测方法及装置
CN102961740A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种白喉类毒素疫苗的制备方法
CN103298538A (zh) * 2010-08-25 2013-09-11 J·谢瓦利茨 流体过滤系统
CN104136123A (zh) * 2012-01-09 2014-11-05 精密公司 微流体反应器系统

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1994460A (en) * 1928-06-15 1935-03-19 Auto Research Corp Lubricating system and apparatus
US2145854A (en) * 1930-07-18 1939-02-07 Auto Research Corp Lubricating installation
US2923375A (en) * 1957-04-29 1960-02-02 Norman O White Filter
US3269541A (en) * 1965-04-01 1966-08-30 Chevrou Res Corp Dual element, dual valve filter assembly
US4735726A (en) * 1981-07-22 1988-04-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plasmapheresis by reciprocatory pulsatile filtration
GB8724914D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Research Corp Ltd Blood purification apparatus
US6544424B1 (en) * 1999-12-03 2003-04-08 Refined Technology Company Fluid filtration system
CA2553865A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Ljc Technologies, L.L.C. Molecular separator
US7291267B2 (en) * 2004-01-30 2007-11-06 Ljc Technologies, L.L.C. Molecular separator
NL1025459C2 (nl) 2004-02-11 2005-08-12 Friesland Brands Bv Inrichting en werkwijze voor micro-of ultrafiltratie.
US7534349B2 (en) * 2005-09-02 2009-05-19 Nephros, Inc. Dual stage ultrafilter devices in the form of portable filter devices, shower devices, and hydration packs
CN101378793A (zh) * 2006-02-02 2009-03-04 科洛普拉斯特公司 用于处理伤口的泵和系统
WO2010069320A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Stobbe Tech A/S Biopharmaceutical plant in a column
US9446354B2 (en) * 2010-08-25 2016-09-20 Repligen Corporation Device, system and process for modification or concentration of cell-depleted fluid
US20140370593A1 (en) * 2011-12-08 2014-12-18 Duke University Flow chamber assembly and methods of using the same
GB201211256D0 (en) * 2012-06-25 2012-08-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
WO2014051503A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Tangential flow perfusion system
KR20150014781A (ko) * 2013-07-30 2015-02-09 삼성전자주식회사 유체를 여과하기 위한 장치 및 그를 이용한 입자를 분리하는 방법
US10022268B2 (en) 2013-12-17 2018-07-17 Medical Instrument Development Laboratories, Inc. Diaphragm-position-controlled, multi-mode ocular fluid management system and method
US9605664B2 (en) * 2014-01-07 2017-03-28 Ingersoll-Rand Company Pneumatic piston pump metering and dispense control
US20150204322A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Caterpillar Inc. Pump system having speed-based control
WO2016007115A2 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 William E Coville Reciprocating tangential flow filtration method and apparatus cassette
EP2979740A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-03 Pall Corporation Filter module for dead-end and cross-flow filtration
US11633699B2 (en) * 2014-08-11 2023-04-25 Osaka University Dialyzer, liposome producing apparatus, and liposome producing method
JP6530171B2 (ja) * 2014-09-09 2019-06-12 旭化成メディカル株式会社 培養産生物の回収方法
CN108350405A (zh) * 2015-08-08 2018-07-31 施托贝制药技术股份有限公司 支持生物活性的一次性生物处理系统
DE102015121277B3 (de) * 2015-12-07 2017-04-06 Heraeus Medical Gmbh Vakuummischvorrichtung mit Bedienelement, Druck- und Vakuumpumpe zum Mischen von Polymethylmethacrylat-Knochenzement
US10799816B2 (en) * 2017-12-28 2020-10-13 Repligen Corporation Plunger pumping arrangement for a hollow fiber filter
US10792594B2 (en) * 2017-12-28 2020-10-06 Replegin Corporation Dual pumping arrangement for a hollow fiber filter

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103298538A (zh) * 2010-08-25 2013-09-11 J·谢瓦利茨 流体过滤系统
CN102175632A (zh) * 2010-12-31 2011-09-07 聚光科技(杭州)股份有限公司 一种细菌检测方法及装置
CN104136123A (zh) * 2012-01-09 2014-11-05 精密公司 微流体反应器系统
CN102961740A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种白喉类毒素疫苗的制备方法

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