CN111932522B - 一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器 - Google Patents

一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，包括：数据预处理模块、深度学习模型、性别分类模块、初始化模块、AD训练模块和预测模块；经数据预处理模块配准后的灰质密度和灰质体积图像由输入模块输入，经卷积、缩减和池化处理后提取图像特征值；通过深度学习模型对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练，当性别分类准确率达到最高值后，再通过初始化模块对深度学习模型中的drop out模块和Softmax函数进行参数初始化，最后通过AD训练模块利用深度学习模型对大数据库样本进行AD训练，训练好后再进行AD检测与分类。本发明显著提高AD病人和正常人分类的准确率，AD分类正确率达到了88.4％，在独立样本上AD分类正确率达到了86.1％。

Description

一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器
技术领域
本发明涉及脑成像技术领域，具体涉及一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器(Alzheimer’s Disease，AD)。
背景技术
脑成像尤其是磁共振成像经过数十年的发展，临床应用仍较有限。然而，大数据和深度学习在诸多如基于成像的乳腺癌和眼底疾病诊断上取得了突破性进展。目前，由于磁共振成像成本较高，对病人配合要求较高等原因，磁共振的大数据积累及相关研究一直处于千人级别数量级，难以构造基于大数据的工业级的深度学习分类器，并具备实际用途，其普适性较差。
发明内容
为了解决上述所存在的技术问题，基于处理后的图像利用深度学习技术，利用脑成像数据对人是否罹患阿尔兹海默症进行预测，实现能达到工业级别的脑成像深度学习分类器，使阿尔兹海默症分类器具有很好的普适性，为此，本发明提供了一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器。
具体实施方案如下：
一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，所述阿尔兹海默症分类器包括：
数据预处理模块，用于将输入的磁共振结构成像数据分割为灰质图像、白质图像和脑脊液图像，将分割后的图像由个体空间转化为MNI空间，并对灰质密度和灰质体积图像进行配准；
深度学习模型，依次包括输入模块、主干模块(stem)，卷积模块、缩减模块、平均池化模块、drop out模块及Softmax函数，经所述数据预处理模块配准后的灰质密度和灰质体积图像由所述输入模块输入，经卷积、缩减和池化处理后提取图像特征值；
性别分类模块，其通过所述深度学习模型对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练；
初始化模块，用于对所述深度学习模型中的所述drop out模块和Softmax函数进行参数初始化；
AD训练模块，其通过所述深度学习模型对脑成像大数据库样本进行AD训练；
预测模块，根据所述深度学习模型所提取的图像特征值进行AD分类。
所述的卷积模块包括：
卷积模块A，用于提取3×3×3大小范围内的图像特征；
卷积模块B，用于提取7×7×7大小范围内的图像特征；
卷积模块C，用于提取3×3×3大小范围内的图像特征；
所述缩减模块包括：
缩减模块A，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
缩减模块B，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
由所述输入模块输入的经配准后的灰质密度和灰质体积图像，依次经卷积模块A、缩减模块A、卷积模块B、缩减模块B和卷积模块C进行图像特征提取与缩减处理。
优选地，所述深度学习模型通过对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练，经训练得出的性别分类准确率达到94.9％或以上时，再通过所述AD训练模块输入阿尔兹海默症病人和正常对照的脑成像数据依次经所述的数据预处理模块和深度学习模型进行训练。
进一步地，所述阿尔兹海默症分类器中还设有质量控制模块，其通过从各个数据来源站点抽取若干名被试的灰质密度图进行平均后形成标准模板，删除每个数据来源站点内同标准模板的空间相似程度小于站点均值减去两倍站点标准差的样本；即：e.g.Corri<Corr_meanj-2*Corr_stdj
其中：Corri为单个被试同标准模板的皮尔逊相关系数；
i为第i个被试；
Corr_meanj为第i个被试所在站点j的同模板的平均相关系数；
Corr_stdj为第i个被试所在站点j的同模板的相关的标准差。
优选地，所述数据预处理模块中利用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF)工具中的voxel based morphometry(VBM)分析模块，将磁共振结构成像分割为灰质、白质和脑脊液，并将分割后的图像借助Diffeomorphic AnatomicalRegistration Through Exponentiated Lie algebra(DARTEL)工具将被试的个体空间转化为MNI空间。
所述数据预处理模块中输入的脑成像数据是基于T1-weighted磁共振结构成像数据或基于功能磁共振(BOLD-fMRI)或PET-CT的脑成像数据。
进一步地，所述深度学习模型中还加入残差项，用于避免模型深度过大导致的梯度爆炸和梯度消失。
本发明技术方案具有如下优点：
A.本发明是基于脑成像大数据的深度学习模型，填补了基于脑成像大数据的深度学习分类器空白，能达到工业级别的脑成像深度学习分类器。考虑到此前基于脑成像的分类器多基于数千样本，普适性差；本发明基于超过8万人次的脑成像大数据，基于所建立的数据预处理模块和利用大数据构建的深度学习模型，使得模型对性别的分类正确率达到94.9％；经对性别分类模块进行训练，达到较高性别分类效果时，再通过AD训练模块针对脑成像数据进行训练，显著提高阿尔兹海默病病人和正常人分类的准确率，将脑影像大数据推向临床，通过5-Fold跨站点交叉验证，在AD患者与正常对照的样本上，AD分类正确率达到了88.4％，在独立样本上AD分类正确率达到了86.1％，避免了基于单站点小样本的深度学习可迁移性和普适性差的缺点，使得本发明具有迁移性、扩展性好的特点。
B.由于本发明所提供的AD分类器基于多站点大数据，因此，其具有跨站点的可迁移性，即使在模型完全陌生的站点(机器、医院)也能取得较高的AD分类正确率(在OASIS站点正确率达86.1％)。此外，本AD分类器还能较好的预测MCI是否会进展为AD患者，为医生的诊断治疗提供了辅助参考。
C.本发明使用了基于三维图像的Inception-ResNet-V2模型，在性别分类的基础上，通过将深度学习模型中的drop out模块和Softmax函数进行参数初始化，对脑成像数据进行AD分类的迁移学习训练，然后使用包含罹患疾病AD的患者和匹配的正常对照的脑成像数据库，对深度学习模型进行fine-tuning，可以达到对新被试预测其是否罹患疾病AD的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明所提供的AD分类器原理框图；
图2为本发明所提供深度学习模型示意图；
图3为阿尔兹海默症在线预测平台构架图；
图4为本发明所提供的对性别进行分类的接受者操作特性曲线；
图5为性别分类训练样本的tensorboard监控图，展示了性别分类训练过程的准确率和损失变化，曲线被平滑以获得更好的可视化效果；
图6为性别分类验证样本中的tensorboard监控图，展示了性别分类训练过程的准确率和损失变化；
图7为本发明所提供的对AD进行分类的接受者操作特性曲线；
图8为AD分类训练样本的tensorboard监控图，展示了AD分类训练过程的准确率和损失变化，曲线被平滑以获得更好的可视化效果；
图9为AD分类验证样本中的tensorboard监控图，展示了AD分类训练过程的准确率和损失变化。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1和图2所示，本发明提供了一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，基于脑成像标准化处理、深度学习和迁移学习，利用脑成像大数据，训练并判断被试是否罹患阿尔兹海默症的分类器。阿尔兹海默症分类器包括：数据预处理模块、深度学习模型、性别分类模块、初始化模块、AD训练模块和预测模块。
各模块具体描述如下：
数据预处理模块，用于将输入的磁共振结构成像数据分割为灰质图像、白质图像和脑脊液图像，将分割后的图像由个体空间转化为MNI空间，并对灰质密度和灰质体积图像进行配准。本分类器主要基于T1-weighted磁共振结构成像数据。结构像数据先通过我们开发的Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF)工具中的voxelbased morphometry(VBM)分析模块，将结构像分割为灰质、白质和脑脊液。随后，将分割后的图像借助Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Liealgebra(DARTEL)工具将被试的个体空间转化为MNI空间。之后将配准后的灰质密度和灰质体积图像作为模型输入进行深度学习训练。
深度学习模型，依次包括输入模块、主干模块(stem)，卷积模块、缩减模块、平均池化模块、drop out模块及Softmax函数，经数据预处理模块配准后的灰质密度和灰质体积图像由输入模块输入，经卷积、缩减和池化处理后提取图像特征值。
优选的卷积模块具体包括如下模块：
卷积模块A，用于提取3x3x3大小范围内的图像特征；
卷积模块B，用于提取7x7x7大小范围内的图像特征；
卷积模块C，用于提取3x3x3大小范围内的图像特征；
其中的缩减模块包括：
缩减模块A，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
缩减模块B，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
由输入模块输入的经配准后的灰质密度和灰质体积图像，依次经卷积模块A、缩减模块A、卷积模块B、缩减模块B和卷积模块C进行图像特征提取与缩减处理。
性别分类模块，其通过深度学习模型对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练；
初始化模块，用于对深度学习模型中的drop out模块和Softmax函数进行参数初始化；
AD训练模块，其通过深度学习模型对脑成像大数据库样本进行AD训练；
预测模块，根据深度学习模型所提取的图像特征值进行AD分类。
经性别分类模块针对脑成像大数据库样本进行性别分类训练，当训练得出的性别分类准确率达到94.9％或以上时，通过初始化模块将深度学习模型中的drop out模块和Softmax函数进行参数初始化；再通过AD训练模块输入阿尔兹海默症病人和正常对照的脑成像数据依次经数据预处理模块和深度学习模型进行训练，完成训练后即可对输入的脑成像数据进行AD检测与分类。
本发明在深度学习模型中将两种经典模型Inception和ResNet进行融合，有效提高AD预测正确率。通过深度学习模型将卷积、池化等模块替换为三维版本并调整或缩减层和卷积核数，使其能够基于三维的磁共振图像进行精准预测。主要的模块包括一个主干模块(Stem)，三组卷积模块(Inception-ResNet-A/B/C)和两个缩减模块(Reduction-A/B)，如图2所示，能够利用不同大小和形状的卷积核，提取图像中不同尺度的特征；同时在模型中加入残差项(见图2中inception-resnet-A/B/C中带圆圈的加号符号表示)，有效避免了由于模型过“深”导致的梯度消失或梯度爆炸。
AD训练模块根据深度学习模型计算所得到的图像特征值进行AD分类。通过Softmax函数输出结果为{0，1}数据，其中0代表为正常，1代表为AD患者。
进一步优选地，为了保证在输入模块中输入数据的图像质量较高，在AD分类器中还设有质量控制模块，其通过从各个数据来源站点抽取若干名(优选10-15名)被试的灰质密度图进行平均后形成标准模板，将每个站点内同标准模板的空间相似程度小于站点均值减去两倍站点标准差的样本删去，保留每个数据来源站点内同标准模板的空间相似程度大于等于站点均值减去两倍站点标准差的样本。
删除符合下列公式的样本：
即：e.g.Corri<Corr_meanj-2*Corr_stdj
其中：Corri为单个被试同标准模板的皮尔逊相关系数；
i为第i个被试；
Corr_meanj为第i个被试所在站点j的同模板的平均相关系数；
Corr_stdj为第i个被试所在站点j的同模板的相关的标准差。
为了提升模型的可迁移性和普适性，用迁移学习框架，先基于85721个样本的大数据通过性别分类模块对深度学习模块进行训练。再通过性别分类模块进行5-Fold跨站点交叉验证，达到了94.9％的性别分类正确率。当性别分类准确率达到较高的分类效果后，将模型的drop out模块和Softmax函数参数重新初始化，使用阿尔兹海默症病人和正常对照的脑成像数据进行迁移学习，并进行5-Fold跨站点交叉验证，达到了88.4％的AD分类正确率。另外，本分类器还在一个独立样本上验证了AD分类器的表现，得到了86.1％正确率。
本分类器还可以对轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)的患者未来是否进展为AD病人进行预测。通过直接将本分类器应用于MCI患者的脑成像，可以得到64.2％转化为AD的MCI被判定为AD，而仅有25.9％未来未转化为AD的MCI患者被判断为AD。
如图3所示的AD在线的预测平台构架图。通过使用docker技术，将预处理模块和模型预测模块打包到一个docker image中，实现了深度学习分类器的快速部署。随后，基于Node.js的JavaScript运行环境和HTML视图渲染，搭建了AD在线预测平台。具体地说，AD在线预测平台通过HTML表单提交到后端Controller路由接口响应接收，并存储。调用docker容器中算法命令行，得到日志文件，解析相关日志，得到结果标签返回。
基于AD疾病脑成像大数据库进行深度模型训练。
首先获取了大样本脑成像数据库，其次AD疾病的脑成像数据库，包含脑成像信息、被试性别信息和是否罹患该疾病的标签。
(1)对脑成像数据进行数据预处理；
(2)进行质量控制；
(3)部署深度学习模型。在大样本脑成像数据库上进行训练，使该模型能够较为精确地基于脑成像判断被试性别；
(4)进行迁移学习。初始化深度学习模型中的drop out模块和Softmax函数，并使用疾病AD预处理好的数据训练新生成的分类器；
(5)分类器评估。使用跨站点的交叉验证或者独立样本验证该分类器对疾病AD的预测效果。
本发明通过对公开数据进行申请、下载和整理，积累了超过8万人的脑成像大数据。这是迄今为止最大的脑成像大数据库。在脑成像大数据的基础上，利用中国科学院心理研究所严超赣等人开发的DPABI工具箱(为领域内市场占有率第2的流水线数据处理工具)对数据进行了标准化处理，基于处理后的图像利用深度学习和迁移学习技术构造AD分类器对阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease，AD)病人和正常人进行分类，将脑影像大数据推向临床，通过5-fold跨站点交叉验证达到88.4％正确率。因为该AD分类器基于多站点大数据，AD分类器具有跨站点的可迁移性，即在模型完全陌生的站点(机器、医院)上也能取得较高的分类正确率(在OASIS站点正确率达86.1％)，且具有可推广性。
本分类器使用跨数据集的五折交叉验证来评估分类器的准确性(性别分类训练正确率和损失曲线见图5和图6)。值得注意的是，由于个别数据集样本数量庞大，训练样本中始终保留了3个数据集：Adolescent Brain Cognitive Development Study(ABCD,n＝31,176)，UK Biobank(n＝20,124)and Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative(ADNI，n＝16,596)。跨数据集的五折交叉验证性别分类准确率分别为：94.8％、94.0％、94.8％、95.7％和95.8％。综合起来，该模型在测试样本的平均准确率为94.9％。性别分类的接受者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线的曲线下面积(areaunder curve,AUC)达到0.981(见图4)。
基于脑成像数据获得一个高准确率的性别分类之后，使用迁移学习对AD数据进行训练(训练正确率和损失曲线见图8和图9)，初始化drop out模块和Softmax函数，在ADNI样本上进行了fine-tuning(4715幅图像来自正常对照组(NC)和2206幅来自AD患者的图像)。为了保证通用性，本模型使用跨数据集的五折交叉验证来评估分类器的准确性。值得注意的是：来自同一个人或同一站点的图像并没有同时分配到训练和测试中，即测试样本中的每个图像是从未包含在训练样本中的参与者和站点中收集的。AD分类器的平均准确率为88.4％(五折交叉验证准确率分别为92.1％、82.8％、88.5％、90.9％和85.3％)。平均灵敏度和特异性分别为0.814和0.917。AD分类器的接受者操作特征(receiver operatingcharacteristic，ROC)曲线的曲线下面积(area under curve,AUC)达到0.938(见图7)。
本AD分类器还可以对轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)的患者未来是否进展为AD病人进行预测。通过直接将本分类器应用于MCI患者的脑成像，可以得到64.2％转化为AD的MCI被判定为AD，而仅有25.9％未来未转化为AD的MCI患者被判断为AD。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (4)

1.一种基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，其特征在于，所述阿尔兹海默症分类器包括：
数据预处理模块，用于将输入的磁共振结构成像数据分割为灰质图像、白质图像和脑脊液图像，将分割后的图像由个体空间转化为MNI空间，并对灰质密度和灰质体积图像进行配准；
深度学习模型，依次包括输入模块、主干模块，卷积模块、缩减模块、平均池化模块、drop out模块及Softmax函数，经所述数据预处理模块配准后的灰质密度和灰质体积图像由所述输入模块输入，经卷积、缩减和池化处理后提取图像特征值；
性别分类模块，其通过所述深度学习模型对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练；
初始化模块，用于对所述深度学习模型中的所述drop out模块和Softmax函数进行参数初始化；
AD训练模块，其通过所述深度学习模型对脑成像大数据库样本进行AD训练；
预测模块，根据所述深度学习模型所提取的图像特征值进行AD分类；
所述阿尔兹海默症分类器中还设有质量控制模块，其通过从各个数据来源站点抽取若干名被试的灰质密度图进行平均后形成标准模板，删除每个数据来源站点内同标准模板的空间相似程度小于站点均值减去两倍站点标准差的样本；即： Corri < Corr_meanj-2*Corr_stdj
其中：Corri为单个被试同标准模板的皮尔逊相关系数；
i为第i个被试；
Corr_meanj为第i个被试所在站点j的同模板的平均相关系数；
Corr_stdj为第i个被试所在站点j的同模板的相关的标准差；
所述数据预处理模块中利用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI工具中的voxel based morphometry分析模块，将磁共振结构成像分割为灰质、白质和脑脊液，并将分割后的图像借助Diffeomorphic Anatomical Registration ThroughExponentiated Lie algebra工具将被试的个体空间转化为MNI空间；
所述数据预处理模块中输入的脑成像数据是基于T1-weighted磁共振结构成像数据或基于功能磁共振或PET-CT的脑成像数据。
2.根据权利要求1所述的基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，其特征在于，所述的卷积模块包括：
卷积模块A，用于提取3×3×3大小范围内的图像特征；
卷积模块B，用于提取7×7×7大小范围内的图像特征；
卷积模块C，用于提取3×3×3大小范围内的图像特征；
所述缩减模块包括：
缩减模块A，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
缩减模块B，用于提取不同来源的图像特征并缩小图片尺度；
由所述输入模块输入的经配准后的灰质密度和灰质体积图像，依次经卷积模块A、缩减模块A、卷积模块B、缩减模块B和卷积模块C进行图像特征提取与缩减处理。
3.根据权利要求1所述的基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，其特征在于，所述深度学习模型通过对脑成像大数据库样本进行性别深度模型训练，经训练得出的性别分类准确率达到94.9%或以上时，再通过所述AD训练模块输入阿尔兹海默症病人和正常对照的脑成像数据依次经所述的数据预处理模块和深度学习模型进行训练。
4.根据权利要求1所述的基于脑成像大数据深度学习的阿尔兹海默症分类器，其特征在于，所述深度学习模型中还加入残差项，用于避免模型深度过大导致的梯度爆炸和梯度消失。
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