CN111925371A - 硝基苯取代的o6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用 - Google Patents

硝基苯取代的o6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硝基苯取代的O6‑3‑氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用。本发明化合物，其结构式如式I所示：
Figure DDA0002411975120000011
式I中，R1、R2均为CH3或H。其制备方法，包括如下步骤：对式Ⅱ所示化合物中亚氨基和氨基分别与氨基保护试剂进行反应，得到如式Ⅲ所示化合物，其在碱催化下进行水解反应，得到式Ⅳ所示化合物中含烷氨基，然后活化烷氨基生成含酰胺键的式Ⅵ所示化合物，其进行脱去氨基保护基的反应，即得。本发明制备方法简单，能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，同时减少对正常组织的毒副作用。

Description

硝基苯取代的O6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种硝基苯取代的O6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用，属于肿瘤抑制剂领域。
背景技术
在众多的癌症治疗方法中，化学疗法依然占据着重要的地位，其中DNA烷化剂是目前临床应用最广泛的一类抗肿瘤化疗药物。烷化剂在生理条件下能分解产生烷基正离子，进而进攻DNA的碱基位点，产生一系列的DNA加合物，抑制DNA的复制与转录等过程，进而杀死癌细胞。临床上常用的烷化剂主要有甲基化试剂(如替莫唑胺TMZ、达卡巴嗪DTIC、甲基苄肼PCB和链脲霉素STZ等)和氯乙基化试剂，如氯乙基亚硝基脲(如卡莫司汀BCNU、尼莫司汀ACNU、司莫司汀Me-CCNU和洛莫司汀CCNU等)。这些烷化剂主要通过进攻DNA鸟嘌呤的O6位，产生O6位烷基鸟嘌呤DNA加合物或DNA交联，从而发挥抗癌效应。然而，癌细胞中表达的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT/AGT)能够将鸟嘌呤O6位的损伤转移到自身活性中心145位半胱氨酸残基(Cys145)上，修复损伤的DNA，使得癌细胞对该类烷化剂产生耐药性，降低药物的抗癌效应。根据癌细胞中MGMT活性的不同可将其分为两种类型：①Mer-型，对鸟嘌呤O6位烷化剂十分敏感；②Mer+型，对鸟嘌呤O6位烷化剂具有耐药性。因此，抑制Mer+型癌细胞中MGMT的活性成为提高该类烷化剂抗癌效应的关键因素，一系列MGMT抑制剂被合成用以辅助化疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝基苯取代的O6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用，本发明制备方法简单，化合物硝基苯取代的O6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，减少与烷化剂联合化疗时对正常细胞的毒副作用。
本发明提供的一种化合物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0002411975100000021
式I中，R1、R2均为CH3或H。
本发明中，所述式I所示化合物的名称为硝基苯取代的O6-3-氨甲基苄基鸟嘌呤。
本发明还提供了上述的式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)对式Ⅱ所示化合物中亚氨基和氨基分别与氨基保护试剂进行反应，得到如式Ⅲ所示化合物；
Figure BDA0002411975100000022
式Ⅲ中，R0、R0'均为氨基保护基；
(2)所述式Ⅲ所示化合物在碱催化下进行水解反应，得到式Ⅳ所示化合物；
Figure BDA0002411975100000023
式Ⅳ中，R0、R0'均为氨基保护基；
(3)所述式Ⅳ所示化合物在无水有机溶剂中与三光气反应，得到式Ⅴ所示化合物；然后与式Ⅵ所示化合物反应，得到式Ⅶ所示化合物；
Figure BDA0002411975100000031
式Ⅴ、Ⅶ中，R0、R0'均为氨基保护基；式Ⅵ、VII中，R1、R2均为CH3或H；
(4)将所述式Ⅶ所示化合物中进行脱去氨基保护基的反应，即得到式I所示化合物。
上述的制备方法中，所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基的氨基保护试剂为特戊酸氯甲酯和/或Boc2O；
所述式Ⅱ所示化合物中氨基的氨基保护试剂为乙酸酐。
上述的制备方法中，所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基的氨基保护试剂的摩尔比可为1:1～5；具体可为1:2或1:1.5～3；
所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅱ所示化合物中氨基的氨基保护试剂的摩尔比可为1:1～10；具体可为1:5.3或1:3.5～6.5；
上述的制备方法中，所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基与氨基保护试剂进行反应的过程及条件如下：所述式Ⅱ所示化合物与NaH反应活化，然后与所述氨基保护试剂反应；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(英文简称为DMF)；与所述NaH反应活化的温度为0℃；与所述氨基保护试剂反应的温度为室温，时间可为0.5～3h；具体可为1h或0.75～2h；
所述式Ⅱ所示化合物中氨基与氨基保护试剂进行反应的条件如下：溶剂为甲苯；加热回流进行反应，反应时间可为2～6h；具体可为4h、2～4h、4～6h、3.5～4.5h或3～5h。
上述的制备方法中，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾；
所述水解反应在甲醇水溶液中进行，并回流；
所述水解反应的时间可为1.5～4.5h，具体可为2h、1.5～2h、2～4.5h、1.5～3h或1.75～3.5h。
上述的制备方法中，步骤(3)中，所述式Ⅳ所示化合物与所述三光气的摩尔比可为1:1～2；具体可为3:3.4或1:1～1.5；
所述无水有机溶剂为无水二氯甲烷；
所述与三光气反应在无水吡啶存在下进行；所述三光气溶解于甲苯溶液中加入；
所述与三光气反应的温度为室温，时间可为10～24h，具体可为12h过夜反应或10～20h。
上述的制备方法中，步骤(3)中，与所述式Ⅵ所示化合物反应在无水二氯甲烷中进行；温度为室温，时间可为1～3.5h，具体可为2h、1.5～2h或1.5～2.5h；
所述式Ⅳ所示化合物与所述式Ⅵ所示化合物的摩尔比可为1:1～1.2，具体可为1:1；
上述的制备方法中，步骤(4)中，所述脱去氨基保护基的反应在乙醇中进行，所述脱去氨基保护基的试剂为碱的水溶液，所述碱具体为NaOH或KOH；
所述式Ⅶ所示化合物与所述碱的摩尔比可为1:2～4，具体可为1:2.5、1:2～3或1:2～3.5；
所述反应的温度可为0℃，时间可为0.5～3h，具体可为1h、0.5～1.5h或0.75～2.5h。
本发明中，所述室温为本领域中公知的常识，一般指的是10～30℃。
本发明所述的制备方法中，每步反应中的后处理均为本领域中公知的常规操作。
本发明还提供了一种靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，为所述式I所示化合物。
优选的，所述靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，是指低氧条件下，靶向肿瘤细胞。
本发明所述式I所示化合物应用于制备治疗肿瘤的药物中。
所述肿瘤为实体瘤，包括神经系统肿瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤；所述神经系统肿瘤具体包括人脑神经胶质瘤，所述消化系统肿瘤具体包括结肠癌，所述生殖系统肿瘤具体包括乳腺癌或宫颈癌。
本发明所述式I所示化合物中R1、R2均为H时为下述式I-1所示化合物，其作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂的机理流程如下：
Figure BDA0002411975100000041
通过上述作用机理可知，式I-1所示化合物中低氧激活基团为式I-1'所示化合物的基团，其易于离去，产生所示MGMT inhibitor化合物，即为MGMT的抑制剂化合物。
本发明具有以下优点：
本发明化合物其制备方法简单，原料易于合成；能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，能在实体瘤的低氧区域发生分解得到高活性的MGMT抑制剂，能特异性克服肿瘤细胞中DNA修复酶MGMT介导的耐药性，同时减少对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1为本发明实施例1中合成路线流程图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，室温均为25℃。
实施例1、
1、按照下述反应流程，对下述化合物1中亚氨基进行保护
Figure BDA0002411975100000051
准确称取91.5mg化合物1(Mr＝366g/mol,0.25mmol)，溶于5mL DMF中，0℃下加入0.325mmol NaH(13mg,60％纯度)，反应30min后加入特戊酸氯甲酯0.5mmol(72μL)，恢复到室温下反应1h，加入1M的HCl或者冰乙酸猝灭，乙酸乙酯和水萃取，联合有机相用饱和NaCl洗一遍，无水硫酸钠干燥过夜，柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:10～1:5)，得到110.5mg化合物2(Mr＝480.45g/mol,0.23mmol)，产率92％。
化合物2的结构确证如下：
lH NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.10(s,9H,(CH3)3),4.41(s,2H,–CH2-NH–)5.48(s,2H,CH2N<),5.50(s,2H,-O-CH2-),6.34(s,2H,-NH2),7.24-7.53(m,4H,Ar),7.81(s,1H,H8),10.03(broad s,1H,–NH-CO–)。
MS(ESI):m/z(M+H)+481.2。
HRMS(ESI):m/z calcd for C21H24F3N6O4 +(M+H)+481.1806,found 481.1810。
2、按照下述反应流程，对下述化合物2中氨基进行保护
Figure BDA0002411975100000052
准确称取961mg化合物2(Mr＝480.45g/mol,2mmol)溶于10mL甲苯，加入1mL乙酸酐(Mr＝102.09g/mol,ρ＝1.080g/cm3,10.6mmol)，回流反应4h后，至室温，乙酸乙酯和水萃取，联合有机相用饱和NaCl洗一遍，无水硫酸钠干燥过夜(即反应12h)，柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5～1:1)，得到940.5mg化合物3(Mr＝522.49g/mol,1.8mmol)，产率90％。
化合物3的结构确证如下：
lH NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.10(s,9H,(CH3)3),4.41(s,2H,–CH 2-NH–)5.48(s,2H,CH2N<),5.48(s,2H,-O-CH2-),2.07(s,3H,-CH3),10.30(s,1H,-NH-CO-CH3),7.24-7.54(m,4H,Ar),8.02(s,1H,H8),8.91(s,1H,–NH-CO–)。
MS(ESI):m/z(M+H)+523.2。
HRMS(ESI):m/z calcd for C23H26F3N6O5 +(M+H)+523.1911,found 523.1916。
3、按照下述反应流程，进行水解反应
Figure BDA0002411975100000061
准确称取523mg化合物3(Mr＝522.49g/mol,1mmol)悬于36mL甲醇/水(17:1)溶液中，加入691mg无水K2CO3(Mr＝138.2g/mol,5mmol)，回流反应2h后，真空抽去溶剂，柱色谱纯化(methanol:dichloromethane:TEA＝1:20:0.05)，得到化合物277.2mg化合物4(Mr＝426.48g/mol,0.65mmol)，产率65％。
化合物4的结构确证如下：
lH NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.09(s,9H,(CH3)3),4.03(s,2H,–CH 2-NH–)5.47(s,2H,CH2N<),5.46(s,2H,-O-CH2-),2.08(s,3H,-CH3),10.31(s,1H,-NH-CO-CH3),7.28-7.59(m,4H,Ar),8.03(s,1H,H8)。
MS(ESI):m/z(M+H)+427.2。
HRMS(ESI):m/z calcd for C21H27N6O4 +(M+H)+427.2088,found 427.2092。
4、按照下述反应流程合成化合物6
Figure BDA0002411975100000071
准确称取1279mg化合物4(Mr＝426.48g/mol,3mmol)，溶于70mL无水二氯甲烷，加入3mL无水吡啶，在0℃逐滴加入20％的三光气(1.5mL,3.4mmol)甲苯溶液，随后慢慢恢复至室温，搅拌反应过夜，再向含化合物5的混合反应溶液中加入含460mg4-硝基苯甲醇(Mr＝153.14g/mol,3mmol)的无水二氯甲烷溶液10mL，室温搅拌反应2h后，拌硅胶，真空抽干，柱色谱纯化(二氯甲烷:乙醇＝60:1)，得到1453.5mg化合物6(Mr＝605.61g/mol,2.4mmol)，产率80％。
化合物6的结构确证如下：
lH NMR(DMSO-d6/TMS):δ1.14(s,9H,(CH3)3),2.08(s,3H,-CH3),4.41(s,2H,–CH 2-NH–),5.03(s,2H,-O-CH 2-Ar-NO2),5.48(s,2H,-O-CH2-),5.58(s,2H,CH2N<),7.29-7.58(m,4H,Ar),7.58(d,J＝9Hz,2H),8.03(s,1H,H8),8.24(d,J＝9Hz,2H),8.85(s,1H,–NH-CO–),10.24(s,1H,-NH-CO-CH3)。
MS(ESI):m/z(M+H)+606.3。
HRMS(ESI):m/z calcd for C29H32N7O8 +(M+H)+606.2307,found 606.2305。
5、按照下式进行脱氨基保护，即得到式I-1所示化合物
Figure BDA0002411975100000072
准确称取606mg化合物6(Mr＝605.61g/mol,1mmol)，溶于30mL冰冷的无水乙醇，随后加入5mL冰冷的NaOH(0.5M)水溶液，至于0℃反应60min后，加入10％的乙酸中和反应，拌硅胶，柱色谱纯化(二氯甲烷:乙醇＝30:1)，得到225mg化合物I-1(Mr＝449.43g/mol,0.5mmol)，产率50％。
化合物I-1的结构确证如下：
lH NMR(DMSO-d6/TMS):δ4.43(s,2H,–CH 2-NH–),5.08(s,2H,-O-CH 2-Ar-NO2),5.46(s,2H,-O-CH2-),6.28(s,2H,–NH2),7.31-7.49(m,4H,Ar),7.72(d,J＝9Hz,2H),8.08(s,1H,H8),8.26(d,J＝9Hz,2H),8.86(s,1H,–NH-CO–),12.23(s,1H,H9)。
MS(ESI):m/z(M+H)+450.2。
HRMS(ESI):m/z calcd for C21H20N7O5 +(M+H)+450.1520,found 450.1523。
为了证明低氧和常氧条件下，本发明合成的式I-1所示化合物对MGMT的抑制活性存在差异，利用HPLC-ESI-MS/MS方法测定了化合物处理后细胞中的MGMT活性(J.Chromatogr.B 2016,1033,138-146.)。该方法是基于O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)作为MGMT的底物，与MGMT具有高度亲和力。具体测定步骤如下：SF767和SF763细胞(SF767和SF763为MGMT高表达的人脑神经胶质瘤细胞)分别在常氧或低氧条件下经100μM本发明合成的式I-1所示化合物(简称药物)处理4h后，弃掉含有药物的培养基，用PBS(NaCl 137mmol/L，KCl2.7mM，Na2HPO4 10mM，KH2PO4 2mM，无钙镁)洗涤3遍，加入0.25％胰酶消化，离心收集细胞。随后加入0.7mL缓冲液(50mM Tris pH 8.0，0.1mM EDTA-2Na，1mM二硫苏糖醇，5％甘油，0.1mM苯甲基磺酰氟)洗涤2遍，离心弃上清后备用或放至-80℃保存。随后将细胞重新悬于上述缓冲液，至冰上超声破碎5次，每次持续30s，每次间隔1min，随后13000rpm离心15min去除细胞碎片，收集含蛋白的上清液至冰上备用或在液氮中快速冷冻，-80℃保存待用。细胞蛋白提取物中的蛋白浓度用Bradford法测定。
取1.0μL 200nM的O6-BG(200fmol)加入99μL含100μg细胞蛋白提取物的缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1mM EDTA pH 8.0，1mM二硫苏糖醇，体积百分比为5％甘油，0.1mM苯甲基磺酰氟)中，37℃反应1h。反应结束后，加入一半体积的冷乙腈沉淀蛋白，4℃条件下12000rpm离心5min，取上清。此步骤重复1次，将2次上清合并。随后向上清液中加入1.0μL 1000nM的D6-O6-BG作为同位素内标(终浓度为5nM)，经过Microcon YM-10微孔离心过滤管过滤后，收集滤液用于HPLC-ESI-MS/MS分析。同时设置无细胞蛋白提取物的空白对照。反应体系中O6-BG的量为200fmol。
人脑神经胶质瘤细胞SF767和SF763在低氧和常氧条件下经本发明合成的式I-1所示化合物处理后MGMT活性变化，实验结果如表1所示：
表1 SF767和SF763细胞处理后的MGMT活性变化(fmol/mg protein extract)
Figure BDA0002411975100000081
由表1中结果可知，本发明式I-1所示化合物低氧处理组的MGMT活性显著低于常氧对照组，说明本发明化合物具有低氧激活特性，能有效抑制肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，故能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，并用于制备用于治疗肿瘤的药物。

Claims (10)

1.一种化合物，其结构式如式I所示：
Figure FDA0002411975090000011
式I中，R1、R2均为CH3或H。
2.权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)对式Ⅱ所示化合物中亚氨基和氨基分别与氨基保护试剂进行反应，得到如式Ⅲ所示化合物；
Figure FDA0002411975090000012
式Ⅲ中，R0、R0'均为氨基保护基；
(2)所述式Ⅲ所示化合物在碱催化下进行水解反应，得到式Ⅳ所示化合物；
Figure FDA0002411975090000013
式Ⅳ中，R0、R0'均为氨基保护基；
(3)所述式Ⅳ所示化合物在无水有机溶剂中与三光气反应，得到式Ⅴ所示化合物；然后与式Ⅵ所示化合物反应，得到式Ⅶ所示化合物；
Figure FDA0002411975090000014
式Ⅴ、Ⅶ中，R0、R0'均为氨基保护基；式Ⅵ中，R1、R2均为CH3或H；
(4)将所述式Ⅶ所示化合物中进行脱去氨基保护基的反应，即得到式I所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基的氨基保护试剂为特戊酸氯甲酯和/或Boc2O；
所述式Ⅱ所示化合物中氨基的氨基保护试剂为乙酸酐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基的氨基保护试剂的摩尔比为1:1～5；
所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅱ所示化合物中氨基的氨基保护试剂的摩尔比为1:1～10。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物中亚氨基与氨基保护试剂进行反应的过程及条件如下：所述式Ⅱ所示化合物与NaH反应活化，然后与所述氨基保护试剂反应；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；与所述NaH反应活化的温度为0℃；与所述氨基保护试剂的温度为室温，反应时间为0.5～3h；
所述式Ⅱ所示化合物中氨基与氨基保护试剂进行反应的条件如下：溶剂为甲苯；加热回流进行反应，反应时间为2～6h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为碳酸钾；
所述水解反应在甲醇水溶液中进行，并回流；
所述水解反应的时间为1.5～4.5h。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述式Ⅳ所示化合物与所述三光气的摩尔比为1:1～2；
所述无水有机溶剂为无水二氯甲烷；
所述与三光气反应在无水吡啶存在下进行；所述三光气溶解于甲苯溶液中加入；
所述与三光气反应的温度为室温，时间为10～24h；
和/或，
步骤(3)中，与所述式Ⅵ所示化合物反应在无水二氯甲烷中进行；温度为室温，时间为1～3.5h；
所述式Ⅳ所示化合物与所述式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1～1.2。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述脱去氨基保护基的反应在乙醇中进行，所述脱去氨基保护基的试剂为碱的水溶液，所述碱具体为NaOH或KOH；
所述式Ⅶ所示化合物与所述碱的摩尔比为1:2～4；
所述反应的温度为0℃，时间为0.5～3h。
9.一种靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，为权利要求1中所述式I所示化合物；
优选的，所述靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，是指低氧条件下，靶向肿瘤细胞。
10.权利要求1中所述式I所示化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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