CN111920446A - 使用超声增强医学治疗的系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用超声增强医学治疗的系统，其包括超声成像显示器、治疗监测显示器、机械臂、换能器模块、药物递送单元和超声引擎控制系统。使用时，超声引擎控制系统的计算单元实时控制器控制机械臂带动换能器模块移动到目标位置处，药物递送单元递送药物到目标处和换能器模块输送治疗超声能量到目标处同步进行，换能器模块能够将获得的目标超声成像信息和监测到的每个目标的空化状态传送给超声引擎控制系统，超声引擎控制系统根据这些信息可以随时调整治疗位置。本发明通过超声引擎控制系统控制换能器模块递送治疗超声能量到目标处，并同步控制药物递送单元递送需要的药物量到目标处，治疗超声能量增强了送至病灶处的药物吸收效果。
Description
本申请要求于2019年05月13日提交美国专利局、申请号为62/847253、发明名称为“使用超声增强医学治疗的系统与方法”的美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及通过基于空化监测的实时超声成像引导、机械臂和能量反馈控制回路，应用超声波能量用于治疗的无创系统，尤其涉及一种使用超声增强医学治疗的系统。
背景技术
多项国际科研成果显示癌症免疫疗法、化疗法与聚焦超声疗法联合使用大大提高癌症患者提高生活质量和降低护理成本，减低化疗带来的系统毒性答复，提高药物的有效摄取，延长生命。但目前用于药物输送的技术和装置仅仅是向目标病灶组织递送药物，药物并不能很好的被病灶吸收。
因此，如何增强递送至病灶处的药物效果是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种使用超声增强医学治疗的系统，以增强递送至病灶处的药物效果。
本发明提供一种使用超声增强医学治疗的系统，其包括：
超声成像显示器，能够显示目标的解剖超声成像；
治疗监测显示器，能够实时显示所述目标的解剖超声成像、所述目标的空化状态和所述目标的位置信息；
机械臂，所述机械臂能够在空间自由移动；
换能器模块，换能器模块配置在所述机械臂的末端以沿着所述目标移动，其中，所述换能器模块能够将治疗超声能量输送到所述目标的位置处，检测所述目标的位置，获得所述目标的超声成像信息，并监测每个所述目标的空化状态；
药物递送单元，能够向所述目标递送治疗剂和/或超声造影剂，其中，所述药物递送单元与来自所述换能器模块的治疗超声能量同步递送；和
超声引擎控制系统，包括计算单元实时控制器，其中，所述计算单元实时控制器控制所述机械臂的运动，控制来自所述换能器模块的治疗超声能量输送，并处理所述解剖超声成像从所述换能器模块接收的空化状态和所述换能器模块的空间位置，用于所述目标的解剖超声成像实时显示、目标位置跟踪运动补偿、空化监测、超声能量输出控制以及药物剂量的输送和所述药物递送单元的输送控制。
在一个具体实施方案中，所述换能器模块包括用于每个功能的单独的换能器元件，包括治疗换能器、成像换能器和一个或多个宽带接收传感器。
在另一个具体实施方案中，所述换能器模块包括单个多功能换能器阵列，单个所述多功能换能器阵列与发送治疗超声能量、检测目标位置和从相应换能器元件监测空化状态的功能集成在一起。
在另一个具体实施方案中，所述换能器模块还包括围绕所述换能器元件的框架。
在另一个具体实施方案中，所述换能器模块可拆卸安装在机械臂上。
在另一个具体实施方案中，所述机械臂具有六个运动自由度。
在另一个具体实施方案中，所述换能器模块经由电缆线路或以无线方式给超声引擎控制系统发送信号。
在另一个具体实施方案中，所述机械臂的个数为2个，一个所述机械臂上安装有所述治疗换能器，另一个所述机械臂上安装有所述成像传感器和1个或者多个所述宽带接收换能器。
在另一个具体实施方案中，所述机械臂的个数为3个，一个所述机械臂上安装有所述治疗换能器，一个所述机械臂上安装有所述成像换能器，另一个所述机械臂上安装有1个或者多个宽带接收换能器。
在另一个具体实施方案中，所述系统还包括接口，通过所述接口控制所述机械臂的移动以实现对所述系统的远程控制，所述接口能够向远程控制的位置提供图像数据。
在另一个具体实施方案中，所述解剖超声成像来自B模式图像或多个超声图像的3D重建图像。
在另一个具体实施方案中，来自所述治疗监测显示器的成像是显示空化状态随时间变化的1D图，和/或覆盖在所述解剖超声成像上的空化状态的2D图。
在另一个具体实施方案中，所述治疗换能器能够产生脉冲，用于在有或没有所述超声造影剂的情况下诱导稳态或惯性空化。
在另一个具体实施方案中，所述成像换能器接收用于所述解剖超声成像的脉冲。
在另一个具体实施方案中，所述宽带接收传感器接收用于空化监测或空化成像的脉冲。
在另一个具体实施方案中，所述超声引擎控制系统还包括在剂量计划计算时序控制模块控制下的机械臂空间位置控制子系统，来控制机械臂的空间运动，所述剂量计划计算递送时序控制模块包含于所述计算单元实时控制器内。
在另一个具体实施方案中，所述超声引擎控制系统还包括超声成像目标跟踪子系统，其中，所述超声成像目标跟踪子系统从每个目标位置的所述换能器模块接收所述解剖超声成像，并传输到所述计算单元实时控制器。
在另一个具体实施方案中，所述计算单元实时控制器包括3D图像配准重建模块以及所述剂量计划计算递送时序控制模块。
在另一个具体实施方案中，所述3D图像配准重建模块利用每个目标位置和相应的所述换能器模块空间位置的超声成像来重建所述目标的3D体积图像。
在另一个具体实施方案中，所述剂量计划计算递送时序控制模块处理所述目标的目标位置和3D体积图像，并将运动补偿信号发送给所述机械臂空间位置控制子系统，以在每个所述目标位置进行运动补偿。
在另一个具体实施方案中，所述超声引擎控制系统还包括空化治疗监测子系统，以提供对空化状态的实时监测，作为所述剂量计划计算输送时间序列的输入，控制模块产生剂量补偿计划和输送时间序列，其中，所述空化治疗监测子系统在每个所述目标位置接收来自所述换能器模块的空化状态信号。
在另一个具体实施方案中，所述剂量补偿计划输送时间序列通过将每个目标位置的空化状态输入重叠到每个所述目标位置的超声成像上而生成。
在另一个具体实施方案中，所述超声引擎控制系统还包括超声治疗子系统，其中，所述超声治疗子系统控制所述换能器模块输送治疗超声能量。
在另一个具体实施方案中，所述超声引擎控制系统包括药物递送控制子系统，其中，所述药物递送控制子系统控制所述药物递送单元递送所述治疗剂和/或所述超声造影剂。
在另一个具体实施方案中，从所述剂量计划计算递送时序控制模块生成的剂量补偿计划和递送时间序列指示所述超声治疗子系统调整治疗超声的剂量和递送时间，并且指示所述药物递送控制子系统调节所述治疗剂和/或所述超声造影剂的剂量和递送时间。
根据本发明的各个实施方案可以根据需要任意组合，这些组合之后所得的实施方案也在本发明范围内，是本发明具体实施方式的一部分。
本发明提供了一种优越且易于使用的无创的利用超声增强药物递送至病灶的系统，使用时，超声引擎控制系统的计算单元实时控制器控制机械臂带动换能器模块移动到目标位置处，药物递送单元递送药物到目标处和换能器模块输送治疗超声能量到目标处同步进行，换能器模块能够将获得的目标超声成像信息和监测到的每个目标的空化状态传送给超声引擎控制系统，超声引擎控制系统根据这些信息可以随时调整治疗位置。本发明通过超声引擎控制系统控制换能器模块递送治疗超声能量到目标处，并同步控制药物递送单元递送需要的药物量到目标处，治疗超声能量增强了送至病灶处的药物吸收效果。
该系统在机械臂辅助下的3D空间中的治疗位置处(例如，癌症组织)无创地传递限定量的超声能量，并且基于目标区域处的空化监测来提供声能的反馈控制回路。该系统通过治疗位置(例如，深度)的变化以及治疗期间由于患者呼吸或其他运动引起的治疗位置的移动的补偿组织特性来使得患者医疗更有效。根据系统配置，临床适应症和治疗目标，超声能量可具有高强度、中等强度、低强度或强度组合。治疗剂可以是具有气体核心的微粒，或与超声造影剂混合的药物，以增强超声空化和药物结合作用。本系统利用图像和机械臂实时跟踪治疗位置并自动移动附接在机械臂末端的换能器模块，以将微调声能传递到治疗位置(例如，肿瘤)。本申请大大简化了操作和处理程序并减少了处理时间和成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得本发明的其他实施方案。
图1A-1B描绘了本发明用于靶向药物递送和治疗增强的两个示例性系统。其示例了机械臂相对于临床医生和患者的不同安装方向。该超声系统包括实时超声成像和机械臂，以通过药物递送将聚焦的超声能量引导至患者腹部区域中的目标位置。标号100描绘了用于超声增强药物递送的系统，标号101描绘了患者，标号102描绘了床，标号103描绘了超声引擎控制系统，标号104描绘了超声成像显示器，标号105描绘了用于治疗和空化监测的显示器和位置，标号106描绘了机械臂，标号107描绘了连接在机械臂的末端的换能器模块，标号108描绘了药物递送的单元。
图2描绘了本发明的主要功能框图和架构。标号201描绘了药物递送控制子系统，其向患者提供限定剂量的治疗药物和超声造影剂(微泡)，标号202描绘了超声治疗子系统，标号203描绘了空化治疗监测子系统，标号204描绘了超声成像目标跟踪子系统，标号205描绘了治疗体积换能器模块空间位置控制子系统(在此也称为“机械臂空间位置控制子系统”)，标号206描绘了3D图像配准和重建模块，标号207描绘了剂量计划计算递送时序控制模块，标号108描绘了示例性药物递送的单元。
图3描绘了计算单元实时控制器200内的主要功能块和控制块及其与子系统的互连的示例性图。计算单元实时控制器200具有将定义剂量的药物和超声输出能量输送到患者体内的目标位置的功能，同时监测目标的空化状态和空间位置并用作控制药物剂量的反馈和超声输出能量。
图4描绘了药物输送控制子系统201和药物输送单元108之间的控制和互连的示例性配置。
图5描绘了超声治疗子系统202的示例性功能图，其连接到治疗换能器219以产生用于医学治疗的治疗性超声。
图6描绘了空化治疗监测子系统203及其与宽带接收传感器218的互连的示例性功能图。
图7A-7B描绘了换能器模块107的两个示例性配置，其包括框架230，超声成像换能器231，治疗换能器219，以及用于空化监测的一个或多个宽带接收传感器218。图7A描绘了示例性换能器模块107，其中成像换能器231和单独的治疗换能器219位于换能器框架230内，其中多个(例如，8个)宽带换能器218(例如，PVDF宽带换能器)围绕成像换能器231用于空化监测。图。图7B描绘了另一示例性换能器模块107，其中单个换能器阵列220用于成像，治疗和空化检测。该多功能换能器可以是一维线性/相控阵列或二维阵列。
图8描绘了用于治疗，空化监测和位置的显示器的示例性配置。在显示器的上半部分，它显示了组织的超声B模式图像，其中预定的治疗位置被覆盖以覆盖待治疗的区域。在治疗期间，空化检测映射也覆盖在B模式图像上。空化剂量的度量显示在显示器的右上侧，具有稳态空化阈值和惯性空化阈值。在显示器的下半部分，由剂量计划计算自动确定或由临床医生手动确定的预期治疗位置覆盖在3D重建的体积图像上。治疗进度实时显示在右下方。
图9描绘了从通过超声成像定位的预期目标位置[Ixi，Iyi]和通过空化监测到机械臂基础坐标或全局坐标检测的当前目标位置[1xj，Iyj]的线性变换的示例性配置。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
本公开内容使用的术语具有它在其所属领域的常规含义。此处给出若干术语在本公开内容中的定义。如果该术语的常规含义与本文定义不一致，以本文定义为准。
术语“1D”，“2D”，“3D”，“4D”，“5D”，“6D”等表示一维，二维，三维，四维，五维，六维等等。
如本文所用的术语“超声造影剂(UCA)”是指用于超声成像的微泡造影剂，用于增强超声波的超声反向散射(反射)，因其在血流中高回声的特性而产生具有增高对比度的超声波图，可改善血流相对于周围组织的视觉对比。这些微米级颗粒包括被微泡壳包围的气核，微泡壳可由白蛋白，半乳糖，脂质或聚合物组成，并以静脉内注射形式注入到循环系统中。
术语“B模式成像”意指由表示由超声回波的亮点组成的二维超声图像。每个点的亮度可以由返回的回波信号的幅度确定。这使得解剖结构的可视化和量化，以及用于小动物研究的诊断和治疗程序的图像化。
术语“耦合”，“连接”和“相关联”通常表示电，电磁和/或物理(例如，机械或化学)耦合或链接，并且不排除耦合或链接中的中间态元素的存在。没有特定相反语言的相关项目。
这里使用的术语“程序”或“软件”在一般意义上是指可用于对计算机或其他处理器进行编程以实现各种方面的任何类型的计算机代码或计算机可执行指令集。如上所述，另外，应当理解，根据一个方面，一个或多个计算机程序在执行时执行本申请的方法不需要驻留在单个计算机或处理器上，而是可以以模块化方式在多个不同计算机之间分布。或处理器以实现本申请的各个方面。
术语“预期治疗位置”用于描述待治疗的位置，其由临床操作者从超声图像手动选择或自动地从剂量计划中计算确定。
术语“当前治疗位置”用于描述超声能量被传递到的位置。该位置可以从空化图中确定当前治疗位置。空化区域的中心被定义为当前治疗位置。在任何时刻，当发生空化时，当前的治疗位置会被记录。在理想情况下，当前治疗位置与预期治疗位置重叠，但由于组织运动，系统控制精度和组织不均匀性质的变化，可能会偏离预期治疗位置。通过实时成像检测当前治疗位置，并将其用作机器人空间位置调整和治疗超声能量输送的控制反馈。通过超声成像和目标跟踪子系统来补偿预期治疗位置的空间运动以更新当前治疗位置，以及补偿系统控制和组织特性的其他变化。
术语“空间位置”用于描述附接到机械臂的远端的治疗模块的位置，其可由机械臂空间位置控制子系统更新和优化
还应注意，单数形式，例如术语“换能器”旨在表示单个换能器或换能器的组合，并且“流体”旨在表示一种或多种流体或混合物。此外，词语“近侧”和“远侧”分别指的是医生更接近和远离操作装置的方向，其中换能器放置在患者身体的顶部。
应理解，本文描述的本申请的实施方案包括“由......组成”和/或“基本上由......组成”实施方案。
本文对“约”值或参数的引用包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用，对“非”值或参数的引用通常表示并描述“除了”值或参数。例如，该方法不用于治疗X型癌症，意味着该方法用于治疗除X以外的其他类型的癌症。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“或”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。
以下参考附图详细描述。附图不一定按比例绘制，在详细描述中解释了本发明的原理，并且不旨在提供系统中的组件的实际尺寸。该描述将使得本领域普通技术人员能够制造和使用本发明，并且描述若干实施例，变化，替换和使用。
应当理解，除非另有说明，否则本发明不限于在人体中使用。尽管本文引用了人类患者，但本领域普通技术人员将认识到，本发明的变体也适用于其他动物，例如哺乳动物。而且，应该理解的是，本发明的实施例可以应用于向患者输送超声能量以用于治疗和/或诊断目的。本文提供药物递送以增强胰腺癌的治疗作为临床应用的实例。受益于本公开的本领域普通技术人员将理解，本发明的变化和实施方案可以应用于不同的临床应用和适应症，包括但不限于神经调节，组织消融，癌症治疗，组织激动，组织加热，组织变性，药物活化和免疫疗法。所公开的装置和系统不应被解释为以任何方式进行限制。相反，本公开内容针对各种公开的实施例的所有新颖和非显而易见的特征和方面，单独地并且以彼此的各种组合和子组合。装置和系统不限于任何特定方面或特征或其组合，所公开的实施例也不要求存在任何一个或多个特定优点或解决问题
本申请的另一方面提供了以便于呈现的特定顺序来描述的一些所公开实施例的操作，应当理解，这种描述方式包括重新布置，除非特定需要特定排序。语言如下,例如，在某些情况下，顺序描述的操作可以重新排列或同时执行。
进一步提供的仅是本申请中的系统架构，控制器图，临床应用程序，基于程序/软件的实现的某些选定方面。例如，应该理解，所公开的技术不限于任何特定的超声成像系统或实现的计算机语言或程序。在一些实施例中，本发明提供被配置为执行上述任何系统/子系统功能的程序和软件。
本申请描述了用于经由机械臂递送超声能量的系统和方法的各种实施方案，任选地与治疗剂组合。
本申请提供了一种使用超声增强医学治疗的系统100，其可以执行3D体积医学治疗，例如，癌症治疗，其中，实时空化状态监测作为对目标的超声能量的递送量的反馈控制，以向患者提供相同或相似量的量在整个治疗区域(例如，肿瘤)中的声能剂量。系统100还使用基于超声成像的智能运动跟踪方法来实时监测治疗位置，以便为由于患者组织特性和器官运动的差异而导致的治疗剂量和位置变化提供实时补偿。
本文提供的系统可以消除操作者定位治疗位置所需的时间，移动治疗模块瞄准患者体内的不同位置以覆盖待治疗的全部体积来减少操作者的治疗时间和劳动，从而减少治疗复杂性和成本。
由于目标深度，组织特性，组织运动等的差异，本文描述的系统100可以调整声能量强度和针对每个患者的空化阈值定制的剂量。根据肿瘤的形状，超声引擎控制系统自动生成的定制治疗计划103。
本文描述的系统100确保在整个治疗过程期间利用机械臂的运动进行全自动治疗。系统100基于患者体内的预期治疗深度确定治疗剂量(参见图2，图3)，包括在超声探头内的换能器模块107用于监测空化状态，同时提供超声能量处理。换能器模块107的空间位置由机械臂106控制，以精确地瞄准预期的治疗位置。机械臂106根据由换能器模块107内的成像换能器捕获并由超声成像目标跟踪子系统204处理的超声成像的跟踪目标位置信息跟随预期治疗位置的运动，使得治疗位置在预期的治疗位置不受运动位移的影响
在一些实施例中，本文描述的系统100被配置为具有一个或多个机械臂(例如，图中的106)，从而满足所需的运动自由度，例如1D，2D，3D，4D，5D，6D或更多运动自由度。在一些实施例中，一个或多个机械臂通过计算单元实时控制器(CURC)200互连，以将空间位置传送到其他子系统。在一些实施例中，一个或多个机械臂用于跟踪相同的预期治疗位置的运动并基于运动跟踪信息调整它们的空间位置.
在一些实施方案中，取决于系统配置，临床适应症和治疗目标，超声能量可具有高强度、中等强度、低强度或这些强度的组合。在一些实施例中，超声能量通过超声探头传递，超声探头包括换能器模块107。
在一些实施例中，换能器模块107包括治疗换能器219，其输出超声能量用于治疗目的。在一些实施例中，换能器模块107包括成像换能器231，其输出超声能量用于成像目的。例如，成像换能器接收用于B模式成像的脉冲，其可用于当前治疗位置检测，组织运动跟踪和空化检测。在一些实施例中，换能器模块107包括一个或多个宽带接收传感器218，其获得声空化信息并发送回以控制系统100的能量输出。
在一些实施方案中，与超声能量组合递送的医疗药物是具有气体样核心或壳的微粒。在一些实施方案中，将医学药物与超声造影剂混合以增强超声空化和药物作用。
在一些实施方案中，本文描述的系统100配置成使用换能器模块在个体内的一个或多个治疗体积中递送超声能量。在一些实施方案中，个体是动物，包括但不限于例如猴子，牛，猪，马，鸡，猫，狗等动物，并且优选是哺乳动物，最优选是人。
在一些实施例中，超声成像或信号可用于跟踪治疗体积的位置，并在治疗周期期间将超声能量场的焦点保持在3D治疗体积的横截面内。
在一些实施方案中，本文描述的系统100在超声能量递送期间配置成用来监测某特定治疗位置或多个治疗位置的治疗状态，例如，稳态空化的开始，惯性空化的开始，或沸腾状态的开始。例如，在一些实施例中，该系统包括空化治疗监测子系统203，其接收并处理由换能器模块107检测到的空化信号。
在一些实施例中，本文描述的系统100被配置成基于由空化治疗监测子系统203检测到的空化状态自动计算和调整系统100设置以在特定或多个治疗位置上输送限定量的超声能量剂量。例如，在一些实施例中，本文描述的系统100被配置为由剂量计划计算时序控制模块207计算出的值，自动调整系统100设置，以增加或减少超声治疗子系统202经由特定或多个治疗位置施加的超声能量的量，直到通过空化治疗监测子系统203检测到一定的稳态空化或惯性空化的开始。例如，在一些实施例中，通过从监测治疗期间接收的RF信号谐波信号中提取稳态空化来检测稳定的空化。通过从治疗监测子系统203接收的RF信号中提取谐波信号之间的宽带噪声来检测惯性空化。分谐波信号的出现和接收的RF信号中的宽带噪声的出现被分别定义为稳定空化阈值和惯性空化阈值。在治疗位置处检测到的空化状态相对于已定义的稳态空化阈值和惯性空化阈值用于控制超声剂量或能量输出。例如，如果需要稳态空化来增强药物输送，同时消除由于热和惯性空化而产生任何组织损伤的可能性，则将空化状态控制在限定的稳态和惯性空化阈值限度之间。如果系统检测到的空化状态在稳态和惯性空化阈值之间，则将应使用同样的剂量。在一些实施例中，当在目标处检测到的空化状态低于限定的阈值限制时，将通过剂量计划计算时序控制模块207计算和计划更多的剂量补偿，并且增加的超声能量的量被递送到治疗换能器219的当前治疗位置并且由超声治疗子系统202控制。在一些实施例中，在当前治疗位置检测到的空化状态高于限定的阈值限制时，将通过剂量计划计算时序控制模块207来计算和计划更低剂量，由治疗换能器219递送并由超声治疗子系统202控制。
在一些实施例中，系统100被配置为自动调整系统设置以在特定或多个治疗位置上递送限定量的超声能量，而不管治疗深度和个体治疗位置的变化，例如肿瘤类型和数量。
在一些实施例中，在超声传递期间，本文描述的系统100内的计算单元实时控制器子系统200被配置成实时评估来自空化治疗监测子系统203的结果(例如，空化强度)，以提供输入给剂量计划计算时序控制模块207处理实时微泡和/或治疗药物剂量的计算和超声能量的调节。然后，超声治疗子系统202对于特定或多个治疗位置递送新计算的超声能量，药物输送控制子系统201输送新计算的微泡和/或治疗药物的剂量。例如，见图3。
在一些实施例中，超声成像目标跟踪子系统204被配置成可自动跟踪治疗位置的移动，例如，在治疗期间由于患者的呼吸或身体运动引起的器官运动，实时捕获从换能器模块107获得的实时超声图像和超声信号。在一些实施例中，自动运动跟踪用于跟踪特定治疗位置。在一些实施例中，自动运动跟踪用于跟踪多个治疗位置。例如，见图3。
在一些实施例中，机械臂空间位置控制子系统205被配置为实时地自动控制机械臂106的位置和移动，以便补偿当前治疗位置的空间运动(ΔXi，ΔYi，ΔZi)。其中，预测治疗位置(Xi，Yi，Zi)的跟踪运动信息是从超声成像目标跟踪子系统204获得的，并由计算单元实时控制器子系统200计算。在一些实施例中，超声波成像目标跟踪子系统204提供当前治疗位置信息(Xj，Yj，Zj)作为剂量计划计算时序控制模块207的输入。在一些实施例中，通过超声成像获取的超声图像目标跟踪子系统204，以及从机械臂空间位置获得的换能器模块107的相应空间位置(rx，ry，rz，Φx，Φy，Φz)控制子系统205一起用作3D图像配准重建模块206的输入。rx，ry和rz是平移位置，并且Φx，Φy，Φz分别是治疗模块关于X轴，Y轴，Z轴机械臂坐标中的旋转角度位置。机械臂坐标中心定义在机械臂基座的中心，并且大部分时间安装在固体物体上。换能器模块107内的成像换能器231，治疗换能器219和宽带换能器218可以是相同或分开的两个或分开的三个物体。例如，见图。从换能器231,219或218到换能声学模块107的空间变换是固定的，并且一旦制造和校准了换能声学模块107就不会改变。对于成像换能器231检测到的任何位置[Ix，Iy]，其在机械臂坐标中的空间位置可以通过以下公式确定
其中，R是从换能器模块到机械臂坐标的旋转矩阵，可以根据旋转角度Φx，Φy和Φz确定；Ta和Ra是分别从成像换能器231到换能器模块107的平移和旋转矩阵。一旦了换能器模块107制造出来，就可以通过校准来确定Ta和Ra。
例如，操作者在由成像换能器231检测到的患者身体的横截面图像上选择预期的治疗位置(Ixi，Iyi)。机器人手臂坐标中的预期治疗位置的空间位置可以通过以下方式确定：
此处，
如果相同的成像换能器231用于空化或治疗监测，则检测到的当前治疗位置发生在患者身体的横截面图像处(Ixj，Iyj)。机械臂坐标中当前治疗位置的空间位置可以通过以下方式确定：
空间位置的差异，是在X，Y和Z坐标中从当前治疗位置到预期治疗位置的距离变化。在一些实施例中，空间位置的差(ΔXi，ΔYi，ΔZi)可以用于由跟踪算法跟踪和计算的空间运动补偿。
ΔPi＝P(xj，yj，zj)-P(xi，yi，zi)＝(Δxi，Δyi，Δzi)＝(xj，xi，yj-yi，zj-zi)
在一些实施例中，3D图像配准重建模块206处理输入信号以构建3D体积图像，其被转换用于剂量计划计算并且递送时间序列控制模块207以在3D空间中定义治疗计划。例如，见图3。
在一些实施例中，计算单元实时控制器200被配置为整合目标跟踪输出参数，例如来自超声成像目标跟踪子系统204的预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)，来自空化治疗监测子系统203监测的空化状态，为了提供超声治疗子系统202的超声输出能量的实时控制，通过机械臂空间位置控制子系统205(控制机械臂106)在整个治疗期间将超声能量焦点保持在期望的治疗位置，并通过药物输送控制子系统201(其控制药物输送单元108)调节治疗药物和超声造影剂(例如，微泡)的输送时间和剂量。例如，见图3。
在一些实施例中，换能器模块107用于2D/3D成像扫描，超声能量递送或其组合，以在治疗期间跟踪特定的预期治疗位置并引导超声能量递送到这些位置。在一些实施例中，超声输送由治疗换能器执行，例如2D/1D阵列或单个元件换能器。在一些实施例中，换能器模块107内还包括一个或多个宽带接收传感器或宽带接收传感器阵列用来监测空化状态。
在一些实施例中，用于成像和目标跟踪的换能器(例如，231)，用于空化检测的换能器(例如，218)和用于超声能量输送的换能器(例如，219)可以集成为一个，两个或三个传感器模块的任意组合。例如，取决于换能器模块的临床应用和设计配置，一个换能器模块可用于成像和治疗(例如，包括成像换能器231和治疗换能器219)，而一个或多个单独的换能器用于空化监测(例如，宽带接收传感器218)。在一些实施例中，多功能换能器阵列220可具有集成2D/3D扫描，超声能量传递和空化监测的功能(例如，图7B中的多功能换能器阵列220)。在一些实施例中，本文描述的系统100可包括两个机械臂，第一机械臂配置有包括治疗换能器的第一换能器模块，第二机械臂配置有第二换能器模块，第二换能器模块包括成像换能器和一个或多个更多宽带接收传感器。在一些实施例中，本文描述的系统可包括三个机械臂，第一机械臂配置有包括治疗换能器的第一换能器模块，配置有包括成像换能器的第二换能器模块的第二机械臂，以及包括一个或多个宽带接收传感器的第三换能器模块的第三机械臂。在一些实施例中，超声引擎控制系统103通过电缆链路或以无线方式指导换能器模块107发送信号。
在一些实施例中，肿瘤区域的中心由操作者或临床医生在超声成像显示器104上设置，通过在鼠标指针位于肿瘤中心时点击鼠标，或通过触摸屏点触肿瘤中心来设置，或者当定义的位置位于超声成像显示器104上所示的肿瘤中心时，通过按下换能器模块107上的按钮来记录中心位置。这被设置的位置为治疗位置的初始位置。
在一些实施例中，每当在超声成像显示器104上可视化肿瘤区域时，操作者/临床医生点击机械臂106上或换能器模块107上的按钮，然后由超声成像目标跟踪子系统204获取超声图像(Ii)，以及电流换能器模块(107)空间位置(rx，ry，rz，Φx，Φy，Φz)，位置的记录被发送到3D图像配准重建模块206并保存以供将来治疗参考。在一些实施例中，当操作者/临床医生在患者上移动换能器模块107时，即使操作者/临床医生没有点击按钮上机械臂106，超声系统100也会自动记录机械臂106从一个位置移动到下一个位置的轨迹。
在一些实施例中，3D图像配准重建模块206结合从超声成像目标跟踪子系统204获取的所有2D超声图像(Ii)和相应的换能器模块(107)空间位置(rx，ry，rz，Φx，Φy，Φz)从机械臂空间位置控制子系统205一起重建3D治疗体积(例如，图3中的3D图像配准重建模块206)。剂量计划计算时序控制模块207基于从所有临床医生选择的B模重建的3D体积内的预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)计算剂量(超声能量和微泡/药物剂量)和递送时间序列。并将超声能量传递到从换能器模块位置和3D重建治疗体积配准为当前治疗位置(Xj，Yj，Zj)。ΔXi，ΔYi和ΔZi是由于空间运动补偿而导致的预期治疗位置位移。在一些实施例中，可以通过跟踪算法跟踪和计算的相对于预期治疗位置的运动距离的范围(ΔXi，ΔYi，ΔZi中的任何一个)在约0mm至约20mm，约10mm至约20mm，约0mm至约10mm，约5mm至约10mm，约0mm至约5mm，约0mm至约2mm，约0mm至约1mm，约0.5mm至约1mm，约0mm至约0.5mm，约0mm至约0.1mm，约0.01mm至约0.1mm，或约0.001mm至约0.01mm的任何范围内。在一些实施例中，可以通过跟踪算法跟踪和计算的相对于预期治疗位置的运动距离的范围(ΔXi，ΔYi，ΔZi中的任何一个)是约20mm，约19mm，约18mm，约17mm，约16mm，约15mm，约14mm，约13mm，约12mm，约11mm，约10mm，约9mm，约8mm，约7mm，约6mm，约5mm，约4mm，约3mm，约2mm，约1mm，约0.5mm mm，约0.1mm，约0.05mm，约0.01mm，约0.001mm，或约0mm中的任何一个。在一些实施例中，当不存在运动补偿时，即当前治疗位置在所有维度上与预期治疗位置重叠，则ΔXi＝0，ΔYi＝0，ΔZi＝0。在一些实施例中，超声系统自动地将换能器模块107移动到预期治疗位置的原点，即临床医生/操作者选择的肿瘤中心位置。
在一些实施例中，剂量计划计算时序控制模块207通过添加，减少或插入来自临床医生选择的超声图像的治疗位置来优化治疗位置并提供最有效的治疗计划。在一些实施例中，剂量计划计算时序控制模块207基于3D重建的体积确定治疗位置是否太靠近其他关键器官，以及治疗位置的数量是否足以覆盖整个癌症体积由3D图像配准重建模块206生成的图像。在一些实施例中，剂量计划计算时序控制模块207根据肿瘤的大小建议用于添加治疗的一个或多个新位置。
在一些实施例中，包括治疗换能器219的换能器模块107的空间位置由剂量计划计算和通过经由时间序列控制模块(例如，图3中的剂量计划计算时序控制模块207)递送来计算和控制。机械臂106和换能器模块107在治疗计划之后从一个空间位置移动到另一个空间位置进行扫描路径确认，扫描路径运行期间不开启任何超声治疗能量。
在一些实施例中，预期的3D治疗体积从患者的预先记录的3D CT或MRI图像中分割出来并且用于剂量计划优化。来自3D图像配准重建模块206的3D重建的超声治疗体积通过使用模块206中的3D点云配准算法与患者的3DCT或MRI治疗体积配准。然后通过剂量计划计算剂量，确定治疗区域，剂量计划计算时序控制模块207覆盖在用治疗区域的预先存在的3DCT或MRI图像登记的3D重建的体积图像上，以便验证和优化治疗位置(参见例如图8)。
在一些实施例中，超声治疗子系统202开启治疗能量输送(例如，来自治疗换能器219的输出)，同时经由换能器模块107检测到空化状态并且利用空化治疗监测子系统203进行监测。治疗超声能量输送的剂量也由空化治疗监测子系统203使用来自宽带接收传感器218，的利用接收宽带噪声发射信号量化来检测惯性空化和利用次谐波发射信号以监测稳态空化。监测和量化输出被传输到计算单元实时控制器子单元200，目标的空化状态由子系统200内的计算单元评估。取决于空化状态是否低于稳态空化(低)，稳态空化(是)，或高于惯性空化(高；参见图3中的空化状态确定图)，剂量补偿信号被发送到剂量计划计算时序控制模块207，其中，治疗超声强度根据空化状态被调整为增加，保持不变或减小，直到空化治疗监测子系统203始终如一地检测到稳态空化。
在一些实施例中，本文所述的系统100开始治疗并自动地将换能器模块，在剂量和治疗计划之后在限定的预期治疗位置处，从一个空间位置移动到另一个空间位置输送治疗超声能量。
在一些实施方案中，本文描述的系统100在每个治疗位置捕获治疗后B模式图像，用于与治疗前获得的图像和作为未来参考的图像进行比较。
在一些实施例中，本文描述的系统100还包括接口，通过该接口，通过控制机械臂106的移动来提供非侵入式超声系统的远程控制，该接口还提供图像和数据的传输。
在一些实施方案中，在剂量计划计算时序控制模块207内计算空化剂量度量(CDM)，并且用于指示空化效应的强度，其与有效超声治疗剂量相关。它为每个病人监测与药物渗透程度相关的治疗安全性和功效，从而监测癌细胞的药物摄取。CDM结合稳态空化度量和惯性空化度量，基于处理期间监测的RF信号的功率谱计算，计算稳态空化阈值和惯性空化阈值。通过在谐波周围的特定带宽(例如，100kHz-600kHz)内的超谐波和次谐波上积分RF信号频谱的幅度来计算稳态空化度量。惯性空化度量是宽带接收传感器218检测到的宽带发射的均方根(RMS)幅度的积分。当稳态和惯性空化度量在处理期间高出3dB时，达到稳态和惯性空化阈值。治疗前，惯性空化阈值高于稳态空化。如果治疗伴有微泡，则应超过稳态空化阈值(SCT)以增强药物更新。并且治疗应设定为低于惯性空化阈值(ICT)以避免组织损伤。如果治疗不使用微泡，则应设定超过惯性空化阈值以维持空化效应。空化发生区域被定义为B模式图像上的所有的空化能级高于限定的初始或稳态空化阈值的空间位置点的总和。当药物输送利用稳态空化效应时，如果CDM低于SCT，空化状态被认为是低的，超声强度应该增加，直到CDM大于SCT但小于SCT加2dB。当利用惯性空化效应诱导中度组织破坏时，如果CDM达到ICT并且保持在ICT加2dB内，超声强度应保持不变，如果CDM超过ICT超过2dB，超声强度应该通过剂量计划计算207的控制降低。
在一些实施例中，治疗计划和当前治疗状态可以显示在治疗监测显示器105上，其包括空化图像和强度，当前治疗位置和由重建的3D内的剂量计划计算确定的预期治疗位置、治疗体积及当前治疗平面内的CDM状况等，图8给出了示例性显示。如图8所示，区域内的预期治疗位置(即，通过剂量计划计算确定的优化治疗区域)，完成治疗区域(“治疗区域”)和3D治疗区域的横截面中的空化位置覆盖在传统治疗区域上超声B模式图像。实时监测空化强度并显示在显示器的右上侧，显示稳态空化阈值和初始空化阈值。治疗监测显示器105还示出了由来自3D图像配准重建模块206的3D重建体积图像内覆盖的剂量计划计算确定的优化治疗区域。治疗功效通过空化剂量度量(CDM)实时监测并显示在治疗监视显示器105的右下方。在预期治疗区域内实时显示空化位置和强度，并将治疗区域叠加到B模式图像上，为临床医生提供实时治疗计划和治疗状态的详细信息，从而大大改善治疗安全。如果检测到空化效应发生在预期治疗区域之外，则应停止治疗并且应重新调整换能器模块107的位置。如果发现治疗在一个治疗位置完成，则换能器模块107应移动到由临床医生手动或由超声引擎控制系统103确定的下一个预期治疗位置。
在一些实施方案中，来自治疗监测显示器105的成像是随时间的1D图，以显示实时空化状态。在一些实施例中，来自治疗监测显示器105的成像是重叠在B模式图像上的空化信号(例如，颜色编码的空化强度)的2D图，以显示空化发生的位置和强度。
图1A-1B示出了通过机械臂106将超声能量施加到医学治疗的示例性使用超声增强医学治疗的系统100。其配置成将限定的超声能量输送到目标治疗区域，例如患者身体的上腹部和中腹部区域。例如，该系统可以靶向胰腺癌区域和周围组织以在患者胰腺内产生空化。该系统还可用于将聚焦的超声能量传递到患者的其他组织或器官。该系统可以被配置为结合各种治疗方法和/或超声介导的治疗剂来增强对不同组织或器官的治疗，这取决于体内靶组织的位置和深度。
如图1和2所示，如图1A-1B所示，系统100包括超声引擎控制系统103、超声成像显示器104、治疗监测显示器105(下文中也称为“治疗监测显示器”)、机械臂106、换能器模块107、超声引擎控制系统103和药物递送单元。超声引擎控制系统103用作整个超声系统的控制器：它激活治疗换能器219，处理由换能器模块107检测到的空化信号，并通过机械臂106调制换能器定位机构。两个用户界面超声成像显示器104和治疗监测显示器105被配置为监测、控制和同步超声成像、治疗处理、药物输送和机械臂106的运动。机械臂106便于将换能器模块107定位在患者身体101上。图1A-1B示出了两个示例性系统配置，机械臂106具有相对于临床医生/操作者和患者101的不同安装方向。除了换能器模块107之外，机械臂106还可以用于通过患者经由其他医疗工具放置在患者身上。在治疗过程中，监测工具，例如换能器模块107顶部的摄像机。
如图1A-1B所示，患者101在医院病床102上进行治疗。临床医生将配置在机械臂106的远端处的换能器模块107移动到治疗区域，例如患者的腹部。超声成像显示器104使用超声B模式图像显示患者的腹部结构。临床医生/操作者通过在治疗监测显示器105上显示的超声成像(例如肿瘤的位置或病变的大小)来定位患者体内的预期治疗区域。超声引擎控制系统103利用B模式图像或接收信号，以及捕获图像的空间位置来重建3D体积图像，然后开发治疗计划以在治疗监测显示器105上显示。根据治疗计划，机械臂106移动换能器模块107以瞄准第一预期治疗位置，然后施加治疗。调节从换能器模块107产生的超声能量，直到在治疗期间在目标区域引起空化效应。治疗监测显示器105实时显示空化能量和位置信息。通过基于来自空化监测的检测信号调节超声系统控制参数，将输送到目标的超声能量调节到由超声引擎控制系统103开发的治疗计划中定义的水平，还调整超声能量输送的位置以通过使用机械臂106和基于超声成像的空间位置跟踪来跟随由于患者呼吸引起的治疗位置的运动。在每个位置处理之后，机械臂106根据治疗计划移动到下一个治疗位置，直到完全覆盖限定的治疗体积。
图2描绘了超声引擎控制系统103的主要组件，以及其与超声系统100的其他组件的协调。在一些实施例中，超声引擎控制系统103包括计算单元实时控制器200、药物输送控制子系统201、超声治疗子系统202、空化治疗监测子系统203、超声成像目标跟踪子系统204以及机械臂空间位置控制子系统205。
计算单元实时控制器200包括中央处理单元(CPU)，3D图像配准重建模块206，以及剂量计划计算输送时序控制模块207。在一些实施例中，超声引擎控制系统103还包括电源(图2中未示出)。在一些实施例中，超声引擎控制系统103还包括其他标准系统硬件和软件，例如操作系统，多个射频(RF)放大器，显示驱动器，到换能器模块107的互连电缆，系统显示器，键盘。
机械臂106用于六轴位移控制，由剂量计划计算时间序列控制模块207、治疗量和机械臂空间位置控制子系统205调制。具有真实的单板计算机时间控制器板，例如FPGA板(图2中未示出)，将一起提供超声引擎控制系统103内的软件，以接收剂量信息，空化信息和机械位置信息，并发送到计算单元实时控制器200。计算单元实时控制器200执行操作，监视空化，计算处理剂量，处理和调整超声能量参数，并将反馈发送到模块的每个子系统。药物输送控制子系统201将信号发送到药物输送单元108，超声治疗子系统202和空化治疗监测子系统203协调和控制换能器模块107。由换能器模块107获得的信号/信息被发送到超声波成像目标跟踪子系统204用于成像显示和目标跟踪目的。
图3描绘了超声引擎控制系统103的示例性功能图及其与系统100的其它组件的协调。超声引擎控制系统103包括与药物输送互连的计算单元实时控制器200、控制子系统201、超声治疗子系统202、空化治疗监测子系统203、超声成像目标跟踪子系统204和机械臂空间位置控制子系统205。
计算单元实时控制器200包括3D图像配准重建模块206和剂量计划计算时序控制模块207。超声引擎控制系统103使机械臂106、换能器模块107和药物输送单元108的运动和功能同步。
在该示例中，在一个实施例中，超声引擎控制系统103不仅包括传统功能的超声成像系统，例如超声成像目标跟踪子系统204的成像以及超声治疗子系统202输出的一些有限的治疗功率，还有用于医学治疗的若干独特特征，例如，用于药物的药物输送控制子系统201输送控制，用于空化监测的空化治疗监测子系统203，用于机械臂106运动控制的机械臂空间位置控制子系统205，用于3D图像配准和重建的3D图像配准重建模块206，剂量计划计算时序控制模块207用于剂量计划和时序控制，以及其他计算和控制功能，包括成像换能器231的换能器模块107在机械臂106的远端处配置有6D运动能力，其中，基于从计算单元实时控制器200处理和输出的信号以及主机系统内的软件来控制机械臂106，机械臂106使换能器模块107朝向或远离患者身体移动并提供3D空间运动能力、覆盖治疗量。通过换能器模块107内的成像换能器231检测区域内的预期治疗位置。由成像换能器231获取的脉冲回波信号由超声成像目标跟踪子系统204处理成B模式超声图像以确定由临床手动或剂量计划控制207选择的预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)自动对应于当前超声B模式图像。在成像换能器231的坐标下测量当前治疗位置(Xj Yj，Zj)。当前治疗位置可能由于来自患者呼吸的器官运动而移位。同时，将获取的图像(Ii)与换能器模块107的对应空间位置(rx，ry，rz，Φx，Φy，Φz)一起发送到3D图像配准重建模块206以重建初始图像。3D体积图像，在B模式图像的初始3D重建之后确定3D治疗体积，还可以在3D体积图像内重建治疗位置(例如，肿瘤)的空间运动轮廓。通过剂量计划计算优化预期的治疗位置和它们相对于彼此的距离。当前治疗位置连同空化状态由剂量计划计算时序控制模块207处理以产生新的递送时间序列和运动补偿控制，例如，用于超声治疗子系统202以调整超声能量剂量和递送时间，用于药物输送控制子系统201调节药物/微泡的输送时间和剂量，并且用于机械臂空间位置控制子系统205计算输送时间执行预期和当前治疗位置之间的变化和运动补偿超声能量及药物/微泡。以这种方式，可以同时满足和监测超声能量，及微泡/治疗药物对患者体内所有治疗位置的受控输送。这种治疗方法在癌症治疗的药物递送的安全性和功效方面提供了很大的改进。
在一些实施例中，提供了实时治疗位置补偿程序(诸如在计算单元实时控制器子系统200内建立的实时治疗位置补偿程序)，其计算空间位置(rxj，ryj，rzj)和换能器模块的运动补偿(Φx，Φy，Φz)基于相应的治疗位置(Xj，Yj，Zj)和治疗位置相对于预期治疗位置的空间运动(ΔXi，ΔYi，ΔZi)(Xi，Yi，Zi)使用实时超声图像(当前治疗位置的图像[Ixj，Iyj]，相对于预期治疗位置的图像[Ixi，Iyi])进行映射。
在一些实施例中，程序可以输入一系列基值：
1)预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)；
2)预期治疗位置的相应登记B模式图像(Ixi，Iyi)；
3)当捕获B模式图像时(rxi，ryi，rzi，Φx，Φy，Φz)，换能器模块的相应空间位置。
例如，输入基础值用于各种空间治疗位置，以便覆盖肿瘤的整个预期治疗体积。在预期治疗体积的横截面内，可存在若干预期治疗位置。在一些实施例中，程序在扫描预期治疗体积(例如，肿瘤)期间自动对预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)进行采样，并将每个预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)与相应的B-对准。预期治疗位置的模式图像(Ixi，Iyi)，以及当B模式图像被捕获时换能器模块的相应空间位置[(rxi，ryi，rzi)，Φx，Φy，Φz]。在治疗期间，程序比较实时治疗位置([1xj，Iyj])的B模式图像和预期治疗位置(Ixi，Iyi)的B模式图像，其反映实时(当前)治疗位置(Xj，Yj，Zj)，然后治疗位置相对于预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)的空间运动(ΔXi，ΔYi，ΔZi)可以通过程序根据公式计算：ΔXi＝Xj-Xi，ΔYi＝Yj-Yi，ΔZi＝Zj-Zi。
在一些实施例中，当不存在运动补偿/治疗位置的空间运动时，即，当前治疗位置在所有维度上与预期治疗位置重叠，ΔXi＝0，ΔYi＝0，ΔZi＝0。换能器模块的空间位置将保持瞄准预期治疗位置直到治疗被编译。然后机械臂106将换能器移动到下一个预定的治疗位置。最后，程序根据以下公式计算换能器模块的实时空间位置(即换能器模块应由于患者/器官运动而移动到的位置)：ΔP＝P(xj，yj，zj)-P(xi，yi，zi)。
在一些实施方案中，提供了实时治疗剂量补偿程序(例如在计算单元实时控制器子系统200内建立的实时治疗剂量补偿程序)，基于空化剂量度量(CDM)的时间，实际计算超声/治疗药物剂量补偿。当治疗利用稳态空化时，如果CDM小于SCT，则超声强度增加直至CDM在SCT至SCT+2dB的范围内。当CDM超出该范围时，由剂量补偿系统200控制强度下降，否则强度保持不变。当处理利用惯性空化时，如果CDM小于ICT，则强度增加到ICT到ICT+2dB的范围。当CDM超出范围时，使用较低强度设置降低强度。当空化映射在B模式图像上重叠时，显示实时(当前)治疗位置(Xj，Yj，Zj)从预期治疗位置(Xi，Yi，Zi)偏离B模式成像。调节两个位置之间的距离(ΔXi，ΔYi，ΔZi)以通过子系统200将当前位置移动到预期位置。然后将调节转换到处理模块位置。
在治疗期开始时，通过药物输送单元108将治疗药物递送给患者的静脉内。在一些实施例中，药物输送单元108仅包括化疗药物输送单元211。在一些实施例中，药物输送单元108仅包括超声造影剂输送单元212。在一些实施例中，药物输送单元108包括两者，即化疗药物输送单元211和超声造影剂输送单元212。化疗药物输送单元211和/或超声造影剂输送单元212可以是与自动输液泵连接的注射器的形式。自动输液泵可以单独控制，或者由药物输送控制子系统201一起控制。在临床医生从超声成像显示器104上显示的超声图像识别出预期治疗位置之后，在超声治疗子系统202的控制下，输送具有确定治疗剂量的超声能量到预期治疗位置处。其中，剂量由剂量计划计算时序控制模块207(图3)计算和控制。空化治疗监测子系统203将监测来自治疗位置的空化发射信号，处理所接收的空化信号以确定空化状态。如果实现稳态空化并且空化强度在空化阈值内，例如，在稳态和惯性空化阈值之间，则将空化状态信号传输到剂量计划计算时序控制模块207，其进一步指示药物输送控制子系统201保持阻力剂量。然而，如果没有发生空化或者空化不稳定，则将空化状态信号发送到剂量计划计算时序控制模块207，其指示药物递送控制子系统201停止药物递送或增加微泡量。如果空化太高，则将空化状态信号发送到剂量计划计算时序控制模块207，剂量计划计算时序控制模块207指示药物输送控制子系统201停止药物输送或减少微泡量。在上述药物输送控制过程期间，药物输送控制子系统201还通过剂量计划计算的控制和输送时间序列控制模块207与超声治疗子系统202同步。基于来自空化的信号的空化状态和在治疗监测子系统203中，调节输送到治疗位置的超声能量以维持所需治疗效果所需的空化状态，例如稳态空化或惯性空化。
在一些实施例中，换能器模块107(参见例如图7)包括一个或多个宽带接收传感器218和治疗换能器219。在一些实施例中，超声治疗子系统202包括超声输出能量控制213和可选的信号放大器214(图5)。因此，在一些实施例中，当在临床应用中需要高输出声功率时，在发送到治疗换能器219之前，功率放大器214进一步放大控制超声能量输出的信号。当输送的超声能量逐渐增加时，空化治疗监测子系统203基于从宽带接收传感器218发送的信号监测稳态空化的开始。在一些实施例中，空化治疗监测子系统203包括空化检测监视算法215、模数(A/D)转换器216以及可选的前置放大器217(参见图6)。一旦发生空化事件，空化信号由换能器模块107内的宽带接收传感器218检测，并且可选地由前置放大器217放大。检测到的稳态空化信号由A/D转换器216转换，并由空化检测监视算法215处理，经处理的空化信号被发送到计算单元实时控制器200，其动态地控制药物输送控制子系统201和超声治疗子系统202，从而动态调节超声能量输出。保持稳态空化状态，并优化药物剂量以在临床治疗期间递送至靶标。
图7A-7B描绘了两个示例性换能器模块107，其包括框架230、成像换能器231、治疗换能器219和一个或多个宽带接收传感器218。图7A描绘了换能器模块107的示例性配置，其中成像换能器231和单独的治疗换能器219位于换能器模块107内，具有多个宽带接收传感器218，用于围绕成像换能器231的空化监测。图7B描绘了换能器模块107的示例性配置，其中单个换能器阵列具有成像，治疗和空化监测的集成功能。多功能换能器阵(宽带接收传感器218，成像换能器231，治疗换能器219)可以是独立硬件，现成模块或定制模块。多功能换能器阵列220用于成像，治疗超声能量产生和接收空化信号，这简化了换能器模块107在临床环境中的结构和实施。
由空化引起的靶组织中的生物效应可包括强烈的局部加热，流动，点蚀和细胞破裂，这取决于所递送的超声能量的强度和持续时间。在一些实施例中，当将高功率和/或紧密聚焦的超声能量传递到目标时，本文所述的非侵入式超声系统可以在目标(例如，肿瘤)周围产生局部热区域。在一些实施方案中，超声能量与热敏治疗剂组合递送。在一些实施方案中，热敏治疗剂直到被超声能量激活才释放。在一些实施方案中，热敏治疗剂选自溶血脂热敏脂质体，聚交酯，聚乙交酯，乙烯乙酸乙烯酯，聚(丙交酯-共-乙交酯，聚(N-异丙基丙烯酰胺)、泊洛沙姆和壳聚糖。
本文描述的系统100与多种治疗剂(及其药物制剂)相容。这些药剂旨在提供多种作用，如抗生素，抗病毒，化疗，细胞修复和基因治疗活动，或抗生素，抗病毒，化疗，细胞修复和基因治疗活动的组合。作为示例而非限制，可递送的药物类别包括亲水性药物，亲脂性药物，脂质体，树枝状大分子，环糊精，纳米颗粒，微球，肽，线性和球状蛋白质(例如，高达80kDa)，线性不同分子量的球状基因治疗药物，腺相关病毒基因治疗药物和RNA/DNA。
在一些实施方案中，本文所述的系统可递送一种或多种化学治疗剂，例如但不限于阿替曲星，阿霉素，阿杜西林，安吖啶，天冬酰胺酶，蒽环霉素，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，卡莫司汀注射剂，硫酸博莱霉素，白消安，博来霉素，盐酸伊立替康，喜树碱，卡铂，卡莫司汀，盐酸红比霉素，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，放线菌素，阿糖胞苷，赛德萨，环磷酰胺，环磷酰胺，放线菌素D，多西紫杉醇，多柔比星，柔红霉素，天冬酰胺酶，表柔比星，依托泊苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，福达乐，吉西他滨，托普樂肯，羟基脲，柔红霉素，伊达比星，异环磷酰胺，异环磷酰胺，伊立替康，鸟嘌呤片，瘤可宁，克拉立平，甲苯肼，恩比兴，巯嘌呤，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，光神霉素，丝裂霉素，马利兰，阿扎孢苷，长春瑞滨，喷司他丁，减瘤，长春新碱，奥沙利铂，紫杉醇，伯尔定，喷司他丁，顺铂，普卡霉素，甲基苄肼，巯基嘌呤，leralrexed，泰索帝，紫杉醇，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，拓优得，拓扑替康，戊柔比星，长春花碱，凡毕士，长春碱，长春地辛，长春新碱，长春瑞滨，VP-16和卫萌。在一些实施方案中，通过本文描述的系统递送的治疗剂参与免疫疗法。例如，在一些实施方案中，治疗剂是抗体，例如免疫检查点抑制剂，包括但不限于抗PD-1Ab，抗PD-L1Ab，抗PD-L2Ab，抗CTLA-4Ab，抗TIGITAb。
本文描述的系统100与各种超声造影剂相容，例如充气囊泡，充气脂质体等。
超声造影剂可以被配置为增加受试者的超声图像中的对比度。对比度的增加意味着通过超声可视化的相邻组织之间的图像强度的差异得到增强。例如，可以通过使用一组或多组成像参数来增强图像强度的差异。在某些实施方案中，超声造影剂包括气囊(GV)，例如多个气囊。在某些实施方案中，气囊是遗传编码的气囊。例如，气体囊泡可以是微生物衍生的，例如细菌衍生的，由细菌形成的气体囊泡，例如光合细菌(例如蓝细菌)，或者气囊可以是由古细菌形成的古细菌衍生的气体囊泡(例如，嗜盐菌)。
在某些实施方案中，气囊是基本上球形的。在某些情况下，气囊是椭圆形的。其他形状也是可能的，这取决于气囊来源的细菌类型。例如，气泡可以是圆柱形的，或者可以具有圆柱形的中心部分，其端部是锥形的，或者可以是橄榄球形的，等等。
在某些实施方案中，气囊具有纳米级的尺寸，具有在遗传宿主之间变化的精确尺寸和形状。纳米级是指气囊的平均尺寸为1000nm或更小，例如900nm或更小，包括800nm或更小，或700nm或更小，或600nm或更小，或500nm或更小，或400nm或更小，或300nm或更小，或250nm或更小，或200nm或更小，或150nm或更小，或100nm或更小，或75nm或更小，或50nm或更小，或25nm或更小，或10nm或更小。例如，气泡的平均直径可以为10nm至1000nm，例如25nm至500nm，包括50nm至250nm，或100nm至250nm。“平均值”是指算术平均值。
在一些实施方案中，超声造影剂是微泡，例如FDA批准的微泡Optison，Definity，Lumanson。这些微泡包含由壳包封的气态核(例如全氟化碳)，其尺寸范围在1-4μm之间，其小于红细胞的大小，允许它们在脉管系统内自由循环。
在一些实施方案中，气囊/微泡与靶向分子(例如，多肽，抗体或配体/受体)缀合，以提供气囊/微泡对靶区域(例如，肿瘤)的更高亲和力。例如，在一些实施方案中，囊泡/微泡与特异性识别靶肿瘤的肿瘤抗原的抗体缀合用于治疗。在一些实施方案中，囊泡/微泡与靶向分子(例如，抗VEGFR抗体或VEGF多肽)缀合，其特异性识别与肿瘤血管生成或炎症相关的内皮生物标志物(例如VEGFR)。
在一般医学诊断程序之后，患者被诊断患有胰腺癌。以下临床程序适用于治疗前，治疗期间和治疗后：
1)对患者进行评估并满足以下患者选择标准：a)患者已经过CT(计算机断层扫描)或MRI(磁共振成像)以验证胰腺癌的阶段、位置等；b)患者没有心血管疾病或其他影响治疗持续时间的疾病(约一小时)；c)用超声成像对患者进行评估，并用成像方法鉴定胰腺癌。
2)在患者躺在治疗床上之后，临床医生/操作者调整系统位置以确保机械臂106最靠近患者的床并且附接在机械臂106的末端的换能器模块107可以到达治疗区域病人。
3)调整超声成像显示器104和治疗监测显示器105，以便在扫描患者时由临床医生更好地可视化。
4)锁定系统的车轮。
5)在治疗区域上施加超声凝胶并使用换能器模块107来识别中央肿瘤区域。将换能器模块107移动到不同的位置以扫描肿瘤的不同区域或方面。每当肿瘤区域可视化时，临床医生点击机械臂106上的按钮以记录预期的治疗位置并保存图像以用于将来的治疗计划。
6)该系统记录初始治疗位置，该位置是临床医生确定的肿瘤中心。初始位置被设定为治疗的起源。当临床医生移动换能器模块107时，系统记录机械臂的轨迹(因此远侧连接的换能器模块)在临床医生点击按钮时从一个空间位置移动到下一个空间位置。
7)该系统结合了由临床医生选择的所有超声图像和附接到机械臂106的远端的换能器模块107的相应空间位置，以利用3D图像配准重建模块206重建3D体积图像，其中图像由超声成像目标跟踪子系统204记录，并且当捕获图像时换能器模块的相应空间位置由机械臂106空间位置控制子系统205记录。一旦在3D图像内重建3D体积图像登记和重建模块206，将在3D空间中识别和分割肿瘤区域。然后，通过剂量计划计算时序控制模块207处理对应于上述超声图像的预期治疗位置，其中进一步优化预期治疗位置以提供最有效的治疗计划，即通过添加，减少或插入进一步的治疗位置，例如确定治疗位置是否彼此太靠近或关键器官，以及治疗位置的数量是否足以覆盖癌症体积。剂量计划计算时序控制模块207还根据肿瘤的大小建议一个或多个新的治疗位置。一旦通过剂量计划计算时序控制模块207优化了对应于3D重建体积图像的癌症治疗区域和治疗计划，剂量计划计算时序控制模块207将生成一组超声能量的递送时间序列并且发送到超声波治疗子系统202和微泡和/或治疗药物的一组递送时间序列并且发送到药物递送控制子系统201，剂量计划计算时序控制模块207还将移动到一组目标治疗位置以覆盖优化的治疗区域，将换算模块转换为换能器模块的空间位置。转换到换能器模块位置(rxi，ryi，rzi，Φx，Φy，Φz)的重建图像上的目标治疗位置通过组织运动来补偿。当前治疗位置由机械臂空间位置控制子系统205更新，以通过机械臂106移动换能器模块。
8)在实际治疗开始之前，通过剂量计划计算时序控制模块207计算和优化的预期治疗位置通过基于剂量和治疗计划将机械臂106从一个位置移动到另一个位置来验证，其包括超声能量和微泡和/或治疗药物的递送时间序列，以及使用从步骤7)计算和生成的优化治疗位置的机械臂106空间位置，而不打开治疗功率。操作者将验证由覆盖在超声成像显示器104上显示的B模式超声图像上的剂量和治疗计划确定的优化治疗位置，并检查在无功率治疗过程期间机器人手臂运动是否存在任何干扰。
9)操作者可以在治疗监测显示器105上显示由剂量计划计算生成的优化治疗位置，并通过将它们覆盖在由3D图像登记和重建模块生成的3D重建体积图像上来递送时间序列控制模块207，同时将3D CT或MRI图像并排显示在超声成像显示器104上的3D重建体积图像上，以便验证和优化治疗位置。
10)临床医生验证治疗计划和换能器模块107的运动。如果不满足治疗位置，则返回步骤5)并重复。
11)一旦治疗计划和换能器模块运动被批准，系统就获得基线B模式图像。
12)按照EU UCA施用程序的指南开始静脉注射微泡-药物偶联物。
13)系统自动将换能器模块107移动到治疗的起点，即癌症治疗的中心。
14)在使用换能器模块107的同时打开治疗能量输送以检测微泡空化。通过宽带噪声发射量化惯性空化和亚谐波发射以稳态空化，如果剂量不足，则调整强度直至系统始终检测到稳态空化。
15)在治疗期间，超声系统使用机械臂自动地将包括治疗换能器219的换能器模块107从一个位置移动到另一个位置，以便在剂量和治疗计划之后在限定的目标区域处输送治疗超声能量。
16)系统使用跟踪算法(在此描述)自动跟踪患者运动。
17)完成治疗。
18)从每个治疗位置获得治疗后B模式图像，并与治疗前获得的图像进行比较，以备将来参考。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和创造性特点相一致的最宽的范围。
Claims (25)
1.一种使用超声增强医学治疗的系统，其特征在于，包括：
超声成像显示器，能够显示目标的解剖超声成像；
治疗监测显示器，能够实时显示所述目标的解剖超声成像、所述目标的空化状态和所述目标的位置信息；
机械臂，所述机械臂能够在空间自由移动；
换能器模块，所述换能器模块配置在所述机械臂的末端以沿着所述目标移动，其中，所述换能器模块能够将治疗超声能量输送到所述目标的位置处，检测所述目标的位置，获得所述目标的超声成像信息，并监测每个所述目标的空化状态；
药物递送单元，能够向所述目标递送治疗剂和/或超声造影剂，其中，所述药物递送单元与来自所述换能器模块的治疗超声能量同步递送；和
超声引擎控制系统，包括计算单元实时控制器，其中，所述计算单元实时控制器控制所述机械臂的运动，控制来自所述换能器模块的治疗超声能量输送，并处理所述解剖超声成像从所述换能器模块接收的空化状态和所述换能器模块的空间位置，用于所述目标的解剖超声成像实时显示、目标位置跟踪运动补偿、空化监测、超声能量输出控制以及药物剂量的输送和所述药物递送单元的输送控制。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述换能器模块包括用于每个功能的单独的换能器元件，包括治疗换能器、成像换能器和一个或多个宽带接收传感器。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述换能器模块包括单个多功能换能器阵列，单个所述多功能换能器阵列与发送治疗超声能量、检测目标位置和从相应换能器元件监测空化状态的功能集成在一起。
4.根据权利要求2或3所述的系统，其特征在于，所述换能器模块还包括围绕换能器元件的框架。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述换能器模块可拆卸安装在所述机械臂上。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述机械臂具有六个运动自由度。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述换能器模块经由电缆线路或以无线方式给超声引擎控制系统发送信号。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述机械臂的个数为2个，一个所述机械臂上安装有所述治疗换能器，另一个所述机械臂上安装有所述成像传感器和1个或者多个所述宽带接收换能器。
9.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述机械臂的个数为3个，一个所述机械臂上安装有所述治疗换能器，一个所述机械臂上安装有所述成像换能器，另一个所述机械臂上安装有1个或者多个宽带接收换能器。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括接口，通过所述接口控制所述机械臂的移动以实现对所述系统的远程控制，所述接口能够向远程控制的位置提供图像数据。
11.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述解剖超声成像来自B模式图像或多个超声图像的3D重建图像。
12.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，来自所述治疗监测显示器的成像是显示空化状态随时间变化的1D图，和/或覆盖在所述解剖超声成像上的空化状态的2D图。
13.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述治疗换能器能够产生脉冲，用于在有或没有所述超声造影剂的情况下诱导稳态或惯性空化。
14.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述成像换能器接收用于所述解剖超声成像的脉冲。
15.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述宽带接收传感器接收用于空化监测或空化成像的脉冲。
16.根据权利要求1-3、5-15中任意一项所述的系统，其特征在于，所述超声引擎控制系统还包括在剂量计划计算时序控制模块控制下的机械臂空间位置控制子系统，来控制所述机械臂的空间运动，所述剂量计划计算递送时序控制模块包含于所述计算单元实时控制器内。
17.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述超声引擎控制系统还包括超声成像目标跟踪子系统，其中，所述超声成像目标跟踪子系统从每个目标位置的所述换能器模块接收所述解剖超声成像，并传输到所述计算单元实时控制器。
18.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述计算单元实时控制器包括3D图像配准重建模块以及所述剂量计划计算递送时序控制模块。
19.根据权利要求18所述的系统，其特征在于，所述3D图像配准重建模块利用每个目标位置和相应的所述换能器模块空间位置的超声成像来重建所述目标的3D体积图像。
20.根据权利要求19所述的系统，其特征在于，所述剂量计划计算递送时序控制模块处理所述目标的目标位置和3D体积图像，并将运动补偿信号发送给所述机械臂空间位置控制子系统，以在每个所述目标位置进行运动补偿。
21.根据权利要求19或20所述的系统，其特征在于，所述超声引擎控制系统还包括空化治疗监测子系统，以提供对空化状态的实时监测，作为所述剂量计划计算递送时序的输入，控制所述剂量计划计算递送时序控制模块产生剂量补偿计划和输送时间序列，其中，所述空化治疗监测子系统在每个所述目标位置接收来自所述换能器模块的空化状态信号。
22.根据权利要求21所述的系统，其特征在于，所述剂量补偿计划输送时间序列通过将每个所述目标位置的空化状态输入重叠到每个所述目标位置的超声成像上而生成。
23.根据权利要求21所述的系统，其特征在于，所述超声引擎控制系统还包括超声治疗子系统，其中，所述超声治疗子系统控制所述换能器模块输送治疗超声能量。
24.根据权利要求21所述的系统，其特征在于，所述超声引擎控制系统包括药物递送控制子系统，其中，所述药物递送控制子系统控制所述药物递送单元递送所述治疗剂和/或所述超声造影剂。
25.根据权利要求22-24中任意一项所述的系统，其特征在于，从所述剂量计划计算递送时序控制模块生成的剂量补偿计划和递送时间序列指示所述超声治疗子系统调整治疗超声的剂量和递送时间，并且指示所述药物递送控制子系统调节所述治疗剂和/或所述超声造影剂的剂量和递送时间。
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