CN111896698A - 一种吸入制剂体外评价平台和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种吸入制剂体外评价的新平台，将3D打印仿生口喉模型、肺部沉积模型及肺部溶出模型进行联合应用，利用平台技术对吸入制剂进行测定，绘制溶出曲线，通过f2因子比较法，判断吸入制剂原研制剂与仿制制剂的一致性，进而指导其仿制制剂及创新制剂的研发。该方法通过NGI收集样品，利用模拟肺液作为溶出介质，采用桨法进行溶出度测试，通过f2因子比较法比较两者的溶出曲线来做出准确判断。本发明的检测方法操作简便、分析成本低、专属性强、准确度高，适用于吸入制剂的体外评价。
Description
技术领域
本发明属于药物分析化学检测领域，具体涉及一种吸入制剂体外评价平台和方法。
背景技术
呼吸系统疾病目前已成为全球引起死亡的第二大病因，主要为哮喘和慢性阻塞性肺病等。相对于口服给药，吸入给药具有递送部位明确、低剂量即可达到治疗效果以及不良反应少等优点，因此在临床上被广泛应用。基于肺部的生理学结构特性，药物吸入呼吸道后，大部分活性物质沉积在口喉部位，随着人的吞咽动作进入胃，经吸收后进入体循环，一部分物质进入支气管和肺部随着人的正常呼吸而被呼出体外，只有10%~20%的药物可以在肺部沉积下来，这部分药物在肺液中溶出后起效或进入血液循环直接到达作用部位，因此，对于肺部疾病的治疗来说无疑是最直接的方法。跟口服固体一样，药物吸入沉积到肺部发挥疗效最关键的一步就是药物的溶出。因此，吸入制剂的肺部沉积和溶出是制约吸入制剂发挥疗效的关键因素。
对于吸入药物，是一种特殊的药械组合产品，产品的疗效取决于药、械及患者的完美配合，而不是任一个单方面的简单操作。影响吸入给药的因素是多方面的，其中首要因素就是药物的有效沉积（到达预期的部位），其次是药物的溶出（溶解吸收），主要涉及的方面有：1）药物剂量，包括药物释放剂量、吸入剂量以及微细粒子剂量；2）药物处方，包括组成、辅料及载体；3）吸入装置的性质，包括喷雾模式、空气动力学设计等；4）药物本身性质，包括溶解度、晶型结构、表面形态等；5）药物颗粒性质，颗粒大小、粒径分布、颗粒性状、颗粒粗糙度、颗粒电荷、颗粒密度及空气动力学的特性等。6）生理学因素，包括肺液的组成、pH值、黏度、体积、吞噬细胞活性、表面活性成分、肺上皮细胞性质、药物的渗透力等。因此，吸入仿制药肺部给药的影响因素主要涉及处方、装置、患者三个方面，而药物在肺部的沉积、溶出和吸收是吸入给药的关键环节。
吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂及供雾化器用的液体制剂三大类，这些特殊型医药产品不仅用药方式和作用途径具有特殊性，而且产品的关键质量属性和评价要求也与其他剂型大不相同，为吸入制剂的研究带来了更多的困难和挑战。在吸入制剂仿制药一致性评价的审批方面，美国FDA和欧盟EMA的要求并不协调，FDA要求吸入仿制药必须达到治疗等效，而EMA则倡导用阶梯式方法来研究吸入仿制药的一致性等效。《中国药典》2015 年版新增加了吸入制剂的通则，对吸入制剂的关键质量属性递送剂量均一性、微细粒子剂量进行控制，但没有明确吸入仿制药一致性评价具体的参数模型和实施方法，这也是目前国内外非常关注的热点和难点问题，也是制约吸入制剂研发和质量控制的技术瓶颈。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺点，首次将3D打印仿生口喉模型、肺部沉积模型及肺部溶出模型进行联合应用，建立了一种吸入制剂体外评价技术平台，所述平台可有效评价吸入仿制药产品与其原研产品的质量一致性，以满足吸入仿制制剂和创新药物的开发和监管。
本发明的另一发明目的是提供了上述体外评价平台的评价方法，所述方法相对于体内试验测试方法，操作简便，成本低。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种吸入制剂体外评价平台，包括3D打印仿生口喉模型、肺部沉积模型和肺部溶出模型，上述三种模型依次连接；
其中所述3D打印仿生口喉模型是基于亚洲人群口喉结构的生理学统计模型，通过3D打印技术制作而成；
所述肺部沉积模型为3D打印全肺模型或《中国药典》（2015年版）四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中的装置3（级联碰撞装置）；
所述肺部溶出模型为参照《中国药典》（2015年版）四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法装置。
进一步地，所述级联碰撞装置中所用的收集杯由收集杯底座和样品杯组成。
述吸入制剂为混悬型吸入气雾剂或吸入粉雾剂。
一种上述评价平台的评价方法，采用以下步骤：
1）打印制造3D打印仿生口喉模型，并与级联碰撞装置或3D打印全肺模型进行连接；
2）取吸入制剂，吸入3D打印仿生口喉模型，通过级联碰撞装置或3D打印全肺模型来模拟吸入制剂进入人体后在主气管、支气管、毛细支气管、肺泡等部位的沉积，然后通过经改造的可拆卸样品收集杯对样品进行收集；
3）取步骤2）带有样品的各层级收集杯进行比较，取1-7层级中收集样品最多的收集杯，表面覆以纤维素半透膜并固定；
4）取步骤3）覆有纤维素半透膜的收集杯，投入到含有37℃±1℃模拟肺液的溶出杯中，开启肺部溶出模型，并于启动后的0min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min分别取样2mL，并过滤至液相进样小瓶中备用，取样后，及时补充相同体积的模拟肺液；
5）取步骤4）液相进样小瓶，按照液相方法进行测定，得到不同时间点所取样品的含量值；
6）根据步骤5）所得含量计算得出不同时间段样品的溶出度；
7）以步骤6）所得样品的溶出度为纵坐标，以取样时间为横坐标，绘制溶出曲线；
8）分别取仿制制剂及原研制剂进行上述操作得到各自的溶出曲线后，利用f2评价两溶出曲线的一致性。
进一步地，步骤4）所述模拟肺液的配制方法为：向900mL重蒸水中依次加入氯化钠6.10g、氯化钾0.30g、磷酸氢二钠0.15g、二水氯化钙0.37g、醋酸钠0.57g、碳酸氢钠2.60g、吐温-80 2.00g，每加一种试剂后超声使溶解后再加入后一种试剂，待最后一种试剂溶解完毕后，补充重蒸水至总体积为1000mL，摇匀，即得。
本发明针对目前国内缺乏简单有效的吸入仿制制剂与原研制剂一致性评价策略，以及吸入创新制剂的体外有效性评价方法缺失的问题，建立了一种全新的吸入制剂体外评价技术平台，形成了一套全新的吸入制剂体外一致性评价方法和体系，可有效的评价吸入仿制药产品与其原研产品的质量一致性，以满足吸入仿制制剂和创新药物的开发和监管的需要。
有益效果
1）本发明采用新型3D打印口喉模型，比L型连接管更能模拟人体口喉结构，能够更好的模拟吸入制剂进入人体后在口喉部位以及后续各部位的真实沉积情况。
2）本发明待测样品通过NGI收集样品，利用溶出度桨法装置对其溶出度进行测定，通过对比仿制制剂与原研制剂的溶出曲线的一致性，判断两者的质量一致性，本发明相对于体内试验测试方法，操作简便，成本低。
3）本发明采用基于生理环境设计的模拟肺液作为溶出介质对吸入制剂有很好的区分性。
4）本发明可用于指导仿制制剂研发过程的处方筛选、装置设计、颗粒性质研究等方面，有利于缩短新药研发进程。
附图说明
图1 为打印仿生口喉模型和NGI测定装置连接图,其中A为实物图，B为结构图；
图2 为3D打印仿生口喉模型，其中C为实物图，D为结构图；
图3 为经改造的可拆卸样品杯的收集杯，其中E为实物图，F为结构图；
图4 为噻托溴铵吸入粉雾剂体外溶出曲线；
图5 为本发明模拟肺液所得噻托溴铵吸入粉雾剂体外溶出曲线；
图6为水为溶出介质所得噻托溴铵吸入粉雾剂体外溶出曲线；
图中1 3D口喉模型，2 吸嘴适配器，3 预分离器，4 NGI入口，5 盖子把手，6 NGI主体，7手柄，8 气流出口，9 收集杯底座，10 固定环，11 样品杯。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步描述本发明，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
一种吸入制剂体外评价平台，包括3D打印仿生口喉模型、肺部沉积模型和肺部溶出模型，上述三种模型依次连接；
其中所述3D打印仿生口喉模型是基于亚洲人群口喉结构的生理学统计模型，通过3D打印技术制作而成；
所述肺部沉积模型为3D打印全肺模型或《中国药典》（2015年版）四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中的装置3（级联碰撞装置）；
所述肺部溶出模型为参照《中国药典》（2015年版）四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法中桨法装置。
以下实施例中未出现编号的部件均和上述药典中描述的部件结构一致。
实施例1：利用NGI对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行收集
将样品杯11放入中空的收集杯底座9中，然后置于托盘内，将托盘安装于底部支架上，保证各收集杯9对应底部支架相应位置。合上盖子，扳下手柄，将仪器密封。将级联碰撞装置中预分离器3嵌件组装至预分离器基座内，将预分离器基座安装到NGI入口4，在预分离器3嵌件中心收集杯内加入甲醇15ml，安装预分离器主体，扣紧，在预分离器3入口端插入3D口喉模型1，在3D口喉模型的另一端安装吸嘴适配器2，吸嘴适配器2与驱动器连接；所述口喉模型1由3D打印的口喉部件用夹子12连接而成。粉雾剂吸嘴插入后，驱动器的吸嘴端应在3D口喉模型1的水平轴线上，吸嘴适配器2的端口应与3D口喉模型1口平齐。与吸嘴适配器2相连后，粉雾剂的放置方向应与实际使用方向一致。将装置与流量系统相连。设置流量系统的流量为30L/min，将胶囊装入吸入装置中，用力按压吸入装置按钮将胶囊壳刺破，开启与气流出口8相连的真空泵，抽吸10s，关闭真空泵，取出胶囊壳，另取胶囊装入吸入装置中，重复上述操作，共抽吸10粒胶囊。
实施例2：噻托溴铵吸入粉雾剂体外溶出度试验
取收集样品最多的NGI样品杯11，取下收集杯底座9，覆以纤维素半透膜并用固定环10固定，备用。利用《中国药典》（2015年版）四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法装置，转速75r/min，温度37±1℃，溶出介质为模拟肺液，体积300mL。向溶出杯中投入样品杯后，启动溶出装置，并于启动后的0min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min分别取样2mL，并用0.45μm微孔滤膜过滤至液相进样小瓶中，作为供试品溶液，备用，取样后，及时向溶出杯中补充相同体积相同温度的溶出介质。所述模拟肺液的配制方法为：向900mL重蒸水中依次加入氯化钠6.10g、氯化钾0.30g、磷酸氢二钠0.15g、二水氯化钙0.37g、醋酸钠0.57g、碳酸氢钠2.60g、吐温-80 2.00g，每加一种试剂后超声使溶解后再加入后一种试剂，待最后一种试剂溶解完毕后，补充重蒸水至总体积为1000mL，摇匀，即得。
实施例3：噻托溴铵含量测定试验
（1）色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（25cm×4.6mm，5μm）；
（2）流动相：0.2%三乙胺（用磷酸调pH2.5）：乙腈=80:20；流速：0.8mL/min；检测波长：237nm；
（3）稀释溶剂：0.05%磷酸溶液：乙腈=90:10；
（4）对照品溶液的制备：精密称取噻托溴铵约12.00mg，用稀释溶剂溶解并定容至100mL，摇匀，即得；
（5）标准曲线系列溶液：精密量取对照品溶液适量，用稀释溶剂稀释制成每1mL约含250ng、100ng、50ng、25ng、10ng、5ng的一系列溶液，精密量取各线性溶液20µL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归。试验结果见下表1。
（6）样品测定：取各供试品溶液20µL，分别注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算各供试品溶液中噻托溴铵的量，结果见下表2。
实施例4：噻托溴铵吸入粉雾剂体外溶出曲线的绘制
利用各取样点所得样品的量除以该样品总的溶出量，可得各取样点的溶出度，以取样时间为横坐标，溶出度为纵坐标绘制噻托溴铵的溶出曲线，结果见图4。
实施例5：对比试验
取噻托溴铵吸入粉雾剂原研制剂及仿制制剂A，分别利用本发明所用模拟肺液和水进行体外溶出度测试，溶出曲线见图5、图6，利用f2因子比较法进行溶出曲线的比较，经过计算，结果如下表3。
注：f2值大于50时为相似，小于50时为不相似。
结果表明，本发明溶出介质具有良好的区分性。
Claims (5)
1.一种吸入制剂体外评价平台，其特征在于，包括3D打印仿生口喉模型、肺部沉积模型和肺部溶出模型，上述三种模型依次连接；
其中所述3D打印仿生口喉模型是基于人群口喉结构的生理学统计模型，通过3D打印技术制作而成；
所述肺部沉积模型为3D打印全肺模型或《中国药典》（2015年版）四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法中的装置3-级联碰撞装置；
所述肺部溶出模型为参照《中国药典》（2015年版）四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法装置。
2.根据权利要求1所述的评价平台，其特征在于，所述平台可体外评价的吸入制剂为混悬型吸入气雾剂或吸入粉雾剂。
3.根据权利要求1所述的评级平台，其特征在于，所述级联碰撞装置中所用的收集杯由收集杯底座和样品杯组成。
4.一种权利要求1-3任一项所述评价平台的评价方法，其特征在于，采用以下步骤：
1）打印制造3D打印仿生口喉模型，并与级联碰撞装置或3D打印全肺模型进行连接；
2）取吸入制剂，吸入3D打印仿生口喉模型，通过级联碰撞装置或3D打印全肺模型对样品进行收集；
3）取步骤2）带有样品的各层级收集杯进行比较，取1-7层级中收集样品最多的收集杯，表面覆以纤维素半透膜并固定；
4）取步骤3）覆有纤维素半透膜的收集杯，投入到含有37℃±1℃模拟肺液的溶出杯中，开启肺部溶出模型，并分别于启动后的0min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样2mL，并过滤至液相进样小瓶中备用，取样后，及时补充相同体积的模拟肺液；
5）取步骤4）液相进样小瓶，按照液相方法进行测定，得到不同时间点所取样品的含量值；
6）根据步骤5）所得含量计算得出不同时间段样品的溶出度；
7）以步骤6）所得样品的溶出度为纵坐标，以取样时间为横坐标，绘制溶出曲线；
8）分别取仿制制剂及原研制剂进行上述操作得到各自的溶出曲线后，利用f2评价两溶出曲线的一致性。
5.根据权利要求3所述的评价方法，其特征在于，步骤4）所述模拟肺液的配制方法为：向900mL重蒸水中依次加入氯化钠6.10g、氯化钾0.30g、磷酸氢二钠0.15g、二水氯化钙0.37g、醋酸钠0.57g、碳酸氢钠2.60g、吐温-80 2.00g，每加一种试剂后超声使溶解后再加入后一种试剂，待最后一种试剂溶解完毕后，补充重蒸水至总体积为1000mL，摇匀，即得。
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