CN111870230A - 一种多参数肿瘤血管正常化检测系统及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多参数肿瘤血管正常化检测系统及检测方法，该系统包括光源模块、成像模块、血流检测分析模块、血氧检测分析模块、血管正常化判别模块及显示模块。该方法通过算法重建出二维血流图像，并通过图像处理方法提取血管形态学特征，通过激光图像和窄带绿光图像计算出二维肿瘤血氧图像，提供肿瘤组织缺氧程度信息，通过深度神经网络判别方法，结合血流图像特征和血氧图像特征，判断肿瘤血管是否正常化。本发明具有多参数、无创、无辐射、智能诊断等优点，通过监测肿瘤血供、氧供及血管形态，智能判断肿瘤血管是否处于正常化窗口期，为制定更合理的抗肿瘤联合治疗方案提供了依据。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种多参数肿瘤血管正常化检测系统及检测方法。
背景技术
肿瘤是一种严重危害患者身心健康的疾病，其发病率和死亡率较高，并且中国肿瘤的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。肿瘤疾病不但会对患者本身产生很大的负面压力，还会为社会和患者家庭带来沉重的经济与精神负担。目前，肿瘤的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。手术治疗有很多禁忌症。化疗和放疗引起严重的毒副反应。一些靶向药物治疗效果明显，见效快，但肿瘤细胞很快就产生耐药。
肿瘤血管可以为肿瘤的生长提供氧和营养物质，从而使肿瘤得以迅速生长，并为其侵袭和转移奠定基础。1971年Folkman提出的抗血管生成治疗作为肿瘤靶向治疗方式，已得到临床广泛应用。值得注意的是，近年来许多临床前和临床研究发现，抗肿瘤血管生成疗法仅有短暂和轻微的疗效，长期使用会出现耐药性，甚至在使用抗血管疗法数月后，患者会出现病情复发的现象。
研究发现，肿瘤组织内的血管虽然密度较高，但其结构和功能与正常血管有很大的差异，如血管不规则和异常弯曲，存在动静脉短路和盲端，缺少平滑肌和神经，血管壁不完整等。这些特点导致血流缓慢和不规则，使得运输至肿瘤细胞的氧气和营养物质不充分，由此引发了肿瘤性乏氧的现象。此外，低氧分压造成的肿瘤缺氧微环境能够进一步提高免疫耐受，从而消除肿瘤免疫。
2001年Jain提出合理运用抗血管生成药物，能在血管消退之前修复异常的肿瘤血管系统，使肿瘤血管趋于正常，更有效地运输药物到肿瘤细胞，从而提高肿瘤组织对放疗和化疗的敏感性。大量临床前研究和临床研究都证实，直接和间接的抗血管生成治疗能使肿瘤血管发生正常化。然而，血管正常化时间是短暂而可逆的，并且与肿瘤类型、部位相关。优化联合抗血管生成药物与放化疗的治疗方案需要明确血管开始正常化到结束的正常化时间窗。
肿瘤的异常血管会造成肿瘤内部的血流灌注不良和乏氧，抗血管生成治疗可以诱导肿瘤的异常血管正常化，从而改善肿瘤的血流灌注和乏氧，因此乏氧的改善是肿瘤的异常血管正常化的重要标志之一。另外，血管正常化还为肿瘤组织内免疫细胞的浸润提供了通道，促进抗肿瘤免疫作用的发挥，延长患者的寿命且预后较好。这些研究表明，肿瘤血管结构和功能的正常化，改善了肿瘤的微环境，也提高了肿瘤内氧分压。因此，恢复肿瘤氧含量、修复异常血管联合化学疗法是未来抗肿瘤治疗的新希望。
迄今为止，评价肿瘤血管生成状态和肿瘤血管正常化的“金标准”仍然是微血管密度、基底膜厚度、周皮细胞覆盖率等组织病理学指标。然而，病理指标的有创性、对准确取材的过度依赖性和片面性等缺点限制其在临床的应用。现有血液流动成像技术，如MRI、PET、fCT、超声多普勒等，由于空间分辨率的局限性以及对检查设备和技术的要求较高，而且仅能提供血流信息，无法提供肿瘤内部氧分压情况，而这对进一步明确肿瘤联合治疗方案的机制具有重要意义。此外，由于肿瘤内部的血管力学环境特点，单一的肿瘤组织的血管参数并不能准确的反应肿瘤血管正常化，并指导合理的抗血管生成药物与放化疗的联合应用。为此，本发明通过监测肿瘤血供、氧供及血管形态，智能判断肿瘤血管是否处于正常化窗口期，为制定更合理的抗肿瘤联合治疗方案提供了依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于针对现有技术中的缺陷，提供一种多参数肿瘤血管正常化检测系统及检测方法，该系统具有多参数、无创、无辐射、智能诊断等优点的优点，通过监测肿瘤血供、氧供及血管形态，智能判断肿瘤血管是否处于正常化窗口期，为制定更合理的抗肿瘤联合治疗方案提供了依据。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
本发明提供一种多参数肿瘤血管正常化检测系统，该系统包括：
光源模块，包括：激光器，用于照明生物组织产生散斑；窄带LED光源，用于照明生物组织产生单色图像，以供血氧饱和度计算；扩束镜，用于改变激光的光束直径和发散角，使激光能均匀照明组织；合束镜，用于将扩束后的激光和LED光源合束同轴照明组织；反射镜，用于将合束后的激光和LED光源反射至待检测的生物组织上；
成像模块，包括：体视显微镜，用于放大图像；相机，与体视显微镜相连，用于收集生物组织表面的图像信号；
血流检测分析模块，与相机相连，用于获取血流流速图像，血流检测分析模块将散斑图像通过算法处理为血流流速图像；
血氧检测分析模块，与相机相连，用于将单色图像和激光图像重建为血氧图像；
血管正常化判别模块，与血流检测分析模块、血氧检测分析模块的输出端均相连，用于根据血流流速图像特征和血氧形态特征判断血管是否正常化；
显示模块，与血管正常化判别模型相连，用于显示图像，并对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
进一步地，本发明的光源模块包括一个近红外激光光源和至少一个窄带绿光LED光源；其中，近红外激光光源的中心波长范围为660nm～1380nm；LED光源的光谱组合成白光光谱，并且LED光源中至少包含一个绿光波段的窄带LED光源。
进一步地，本发明的体式显微镜的放大倍数至少包括1x～4x的放大倍率。
进一步地，本发明的显示模块包括显示器和语音提示器。
本发明提供一种多参数肿瘤血管正常化检测方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、对激光器发出的激光进行光束直径和发散角的调整，对激光和窄带LED光源发出的LED光源合束后同轴照明到待检测的生物组织上；
步骤2、生物组织反射的光线经体式显微镜放大后成像于相机的成像面，激光照明生物组织产生激光图像，即散斑图像，窄带LED光源照明生物组织产生窄带LED图像，即单色图像；
步骤3、血流检测分析模块通过算法对散斑图像处理重建出二维血流图像，并通过图像处理方法提取血管形态学特征，包括：血管的密度，血管直径、血管分支节点以及血管扭曲程度；
步骤4、血氧检测分析模块通过激光图像和窄带LED图像计算出二维肿瘤血氧图像，提供肿瘤组织缺氧程度信息；
步骤5、血管正常化判别模块通过深度神经网络判别方法，结合血流图像特征和血氧图像特征，判别肿瘤血管是否正常化；显示模块对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
进一步地，本发明的步骤3中重建二维血流图像的具体方法为：
以Ns*Ns的窗口滤波器对原始散斑图像进行处理，获得归一化方差图像Vns(x,y)，处理方法的公式为：
其中，Ns为窗口滤波器的尺寸大小，取值为5～11，Is(i,j)为窗口滤波器内的像素灰度值，i和j分别为窗口滤波器内的像素点的横纵坐标，
为窗口滤波器内像素灰度的均值，x和y为新生成的归一化方差图像像素点的横纵坐标；
计算二维血流图像的公式为：
其中，v(x,y)即为血流图像。
进一步地，本发明的步骤4中计算血氧图像的具体方法为：
采取比尔朗博定理获取含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白的比值，然后计算血氧饱和度，其公式为：
其中，I785(i,j)为激光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，为了消除散斑效应，I785(i,j)为时间上的多帧平均；I540(i,j)为绿光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，i,j为像素点的横纵坐标；ε为某个窄带光波长下对应的摩尔消光系数，CHbO和CHb分别为含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度；C(i,j)为计算得到的某个像素点对应的血氧饱和度。
进一步地，本发明的步骤5中血管正常化判别的具体方法为：
(a)使用多参数肿瘤血管正常化检测系统收集1000例小鼠的肿瘤血流图像和血氧图像，构建肿瘤血管数据库；
(b)同时采集上述小鼠的肿瘤病理组织活检样本，通过免疫荧光或免疫组化的方法判断肿瘤血管是否正常化，并给与上述肿瘤血管数据库标签；
(c)使用该数据库对深度神经网络模型进行训练，该深度神经网络模型包括VGG16、GooleNet、ResNet深度神经网络模型；
(d)使用训练的结果对新的肿瘤血流图像进行预测，并给出肿瘤血管是否正常化提示。
本发明产生的有益效果是：本发明的多参数肿瘤血管正常化检测系统及检测方法，智能化集成了多参数进行光学成像，可无创、无辐射、连续、实时对小动物肿瘤微环境进行结构和功能成像，同时整合了血氧特征、血供特征以及血管形态学特征对血管正常化窗口期进行判断，预测准确性更高。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1是本发明实施例的系统示意图；
图2是本发明实施例的判定肿瘤血管是否正常化的方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，多参数肿瘤血管正常化检测系统，该系统由光源模块、成像模块、血流检测分析模块、血氧检测分析模块、血管正常化判别模块、以及显示模块组成。
光源模块，包括：激光器，用于照明生物组织产生散斑；窄带LED光源，用于照明生物组织产生单色图像，以供血氧饱和度计算；扩束镜，用于改变激光的光束直径和发散角，使激光能均匀照明组织；合束镜，用于将扩束后的激光和LED光源合束同轴照明组织；反射镜，用于将合束后的激光和LED光源反射至待检测的生物组织上；
成像模块，包括：体视显微镜，用于放大图像；相机，与体视显微镜相连，用于收集生物组织表面的图像信号；
血流检测分析模块，与相机相连，用于获取血流流速图像，血流检测分析模块将散斑图像通过算法处理为血流流速图像；
血氧检测分析模块，与相机相连，用于将单色图像和激光图像重建为血氧图像；
血管正常化判别模块，与血流检测分析模块、血氧检测分析模块的输出端均相连，用于根据血流流速图像特征和血氧形态特征判断血管是否正常化；
显示模块，与血管正常化判别模型相连，用于显示图像，并对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
所述光源模块由中心波长为785nm的近红外激光和中心波长为540nm的窄带绿光LED组成，两束光分别通过扩束镜扩束后，经由二向色镜合束，照明肿瘤组织。肿瘤组织反射的光线经体式显微镜放大后成像于CCD相机的成像面。
所述的血流检测分析模块和血氧检测分析模块独立工作，当785nm的激光单独照明肿瘤组织时，血流检测分析模块被触发工作，将散斑图像处理为血流图像。当540nm的LED照明组织时，血氧检测模块被触发工作，将两种照明光分别照明产生的图像处理为血氧图像。上述获得的血流图像和血氧图像被同时输入至血管正常化判别模块进行血管正常化判别，并由显示模块显示结果。如果血管已经正常化，则给以语音提示。
如图2所示，本发明实施例的多参数肿瘤血管正常化检测方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、对激光器发出的激光进行光束直径和发散角的调整，对激光和窄带LED光源发出的LED光源合束后同轴照明到待检测的生物组织上；
步骤2、生物组织反射的光线经体式显微镜放大后成像于相机的成像面，激光照明生物组织产生激光图像，即散斑图像，窄带LED光源照明生物组织产生窄带LED图像，即单色图像；
步骤3、血流检测分析模块通过算法对散斑图像处理重建出二维血流图像，并通过图像处理方法提取血管形态学特征，包括：血管的密度，血管直径、血管分支节点以及血管扭曲程度；
步骤4、血氧检测分析模块通过激光图像和窄带LED图像计算出二维肿瘤血氧图像，提供肿瘤组织缺氧程度信息；
步骤5、血管正常化判别模块通过深度神经网络判别方法，结合血流图像特征和血氧图像特征，判别肿瘤血管是否正常化；显示模块对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
步骤3中重建二维血流图像的具体方法为：
以Ns*Ns的窗口滤波器对原始散斑图像进行处理，获得归一化方差图像Vns(x,y)，处理方法如公式(Ⅰ)所示
其中，Ns为窗口滤波器的尺寸大小，取值为5～11，Is(i,j)为窗口滤波器内的像素灰度值，i和j分别为窗口滤波器内的像素点的横纵坐标，
为窗口滤波器内像素灰度的均值，x和y为新生成的归一化方差图像像素点的横纵坐标；
使用公式(Ⅱ)计算出肿瘤的二维血流图像：
其中，v(x,y)即为血流图像。
步骤3中提取血管形态学特征的具体方法为：
提取血管密度的具体方法为：
(a)对血管结构图像H(x,y)进行二值化阈值操作，血管结构图像中像素灰度值大于0的像素值重设为1，像素灰度值小于等于0的重设为0；重新获得一副新的血管结构图像H'(x,y)；
(b)统计H'(x,y)中像素值为1的所有像素数，并除以血管结构图像中的总像素数，即为血管密度；
计算血管分支节点数的方法为：
(a)通过二维Gabor滤波器或高斯滤波器等常规的窗口滤波器函数提取新的血管结构图像H'(x,y)的血管中心骨架图像；
(b)分析血管中心骨架图像上每一像素点与邻域像素点的联通关系，当某一血管中心骨架像素点与邻域血管中心骨架像素点的联通数大于3，则将其记为一个血管分支节点；
(c)遍历整幅血管中心骨架图像，获得图像中所有的血管分支节点，并计算出总的血管分支节点数；
计算血管扭曲程度的具体方法为：
(a)将血管骨架图像按照分支节点分为若干段；使用以下公式计算每一段血管骨架每个点的曲率；
其中，K(x,y)表示曲率，x,y分别表示每个点的横纵坐标；
(b)将某一段血管骨架每个点的曲率取绝对值，再进行叠加平均，即为这段血管的扭曲程度。
进一步地，本发明的步骤4中计算血氧图像的具体方法为：
采取比尔朗博定理获取含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白的比值，然后计算血氧饱和度，如公式(Ⅳ)和公式(Ⅴ)所示：
其中，I785(i,j)为激光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，为了消除散斑效应，I785(i,j)为时间上的多帧平均；I540(i,j)为绿光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，i,j为像素点的横纵坐标；ε为某个窄带光波长下对应的摩尔消光系数，CHbO和CHb分别为含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度；C(i,j)为计算得到的某个像素点对应的血氧饱和度。
步骤5中血管正常化判别的具体方法为：
(a)使用多参数肿瘤血管正常化检测系统收集1000例小鼠的肿瘤血流图像和血氧图像，构建肿瘤血管数据库；
(b)同时采集上述小鼠的肿瘤病理组织活检样本，通过免疫荧光或免疫组化的方法判断肿瘤血管是否正常化，并给与上述肿瘤血管数据库标签；
(c)使用该数据库对深度神经网络模型进行训练，该深度神经网络模型包括VGG16、GooleNet、ResNet深度神经网络模型；
(d)使用训练的结果对新的肿瘤血流图像进行预测，并给出肿瘤血管是否正常化提示。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种多参数肿瘤血管正常化检测系统，其特征在于，该系统包括：
光源模块，包括：激光器，用于照明生物组织产生散斑；窄带LED光源，用于照明生物组织产生单色图像，以供血氧饱和度计算；扩束镜，用于改变激光的光束直径和发散角，使激光能均匀照明组织；合束镜，用于将扩束后的激光和LED光源合束同轴照明组织；反射镜，用于将合束后的激光和LED光源反射至待检测的生物组织上；
成像模块，包括：体视显微镜，用于放大图像；相机，与体视显微镜相连，用于收集生物组织表面的图像信号；
血流检测分析模块，与相机相连，用于获取血流流速图像，血流检测分析模块将散斑图像通过算法处理为血流流速图像；
血氧检测分析模块，与相机相连，用于将单色图像和激光图像重建为血氧图像；
血管正常化判别模块，与血流检测分析模块、血氧检测分析模块的输出端均相连，用于根据血流流速图像特征和血氧形态特征判断血管是否正常化；
显示模块，与血管正常化判别模型相连，用于显示图像，并对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
2.根据权利要求1所述的多参数肿瘤血管正常化检测系统，其特征在于，光源模块包括一个近红外激光光源和至少一个窄带绿光LED光源；其中，近红外激光光源的中心波长范围为660nm～1380nm；LED光源的光谱组合成白光光谱，并且LED光源中至少包含一个绿光波段的窄带LED光源。
3.根据权利要求1所述的多参数肿瘤血管正常化检测系统，其特征在于，体式显微镜的放大倍数至少包括1x～4x的放大倍率。
4.根据权利要求1所述的多参数肿瘤血管正常化检测系统，其特征在于，显示模块包括显示器和语音提示器。
5.一种多参数肿瘤血管正常化检测方法，采用权利要求1所述的多参数肿瘤血管正常化检测系统，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1、对激光器发出的激光进行光束直径和发散角的调整，对激光和窄带LED光源发出的LED光源合束后同轴照明到待检测的生物组织上；
步骤2、生物组织反射的光线经体式显微镜放大后成像于相机的成像面，激光照明生物组织产生激光图像，即散斑图像，窄带LED光源照明生物组织产生窄带LED图像，即单色图像；
步骤3、血流检测分析模块通过算法对散斑图像处理重建出二维血流图像，并通过图像处理方法提取血管形态学特征，包括：血管的密度，血管直径、血管分支节点以及血管扭曲程度；
步骤4、血氧检测分析模块通过激光图像和窄带LED图像计算出二维肿瘤血氧图像，提供肿瘤组织缺氧程度信息；
步骤5、血管正常化判别模块通过深度神经网络判别方法，结合血流图像特征和血氧图像特征，判别肿瘤血管是否正常化；显示模块对肿瘤血管是否正常化的判别结果进行提示。
6.根据权利要求5所述的多参数肿瘤血管正常化检测方法，其特征在于，步骤3中重建二维血流图像的具体方法为：
以Ns*Ns的窗口滤波器对原始散斑图像进行处理，获得归一化方差图像Vns(x,y)，处理方法的公式为：
其中，Ns为窗口滤波器的尺寸大小，取值为5～11，Is(i,j)为窗口滤波器内的像素灰度值，i和j分别为窗口滤波器内的像素点的横纵坐标，
为窗口滤波器内像素灰度的均值，x和y为新生成的归一化方差图像像素点的横纵坐标；
计算二维血流图像的公式为：
其中，v(x,y)即为血流图像。
7.根据权利要求5所述的多参数肿瘤血管正常化检测方法，其特征在于，步骤4中计算血氧图像的具体方法为：
采取比尔朗博定理获取含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白的比值，然后计算血氧饱和度，其公式为：
其中，I785(i,j)为激光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，为了消除散斑效应，I785(i,j)为时间上的多帧平均；I540(i,j)为绿光照明时的某个像素点上的反射光强和照明光强的比值，i,j为像素点的横纵坐标；ε为某个窄带光波长下对应的摩尔消光系数，CHbO和CHb分别为含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度；C(i,j)为计算得到的某个像素点对应的血氧饱和度。
8.根据权利要求5所述的多参数肿瘤血管正常化检测方法，其特征在于，步骤5中血管正常化判别的具体方法为：
(a)使用多参数肿瘤血管正常化检测系统收集1000例小鼠的肿瘤血流图像和血氧图像，构建肿瘤血管数据库；
(b)同时采集上述小鼠的肿瘤病理组织活检样本，通过免疫荧光或免疫组化的方法判断肿瘤血管是否正常化，并给与上述肿瘤血管数据库标签；
(c)使用该数据库对深度神经网络模型进行训练，该深度神经网络模型包括VGG16、GooleNet、ResNet深度神经网络模型；
(d)使用训练的结果对新的肿瘤血流图像进行预测，并给出肿瘤血管是否正常化提示。
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