CN111862004B - 基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，首先采集细胞核荧光图像和多张细胞质荧光图像，然后将荧光图像转换为灰度图像；通过机器学习算法确定每张灰度图像的阈值校正因子；再根据阈值校正因子校正灰度图像转换二值图过程中的二值化阈值；通过细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，并结合细胞核二值图生成细胞二值图，最后识别细胞二值图中的肿瘤细胞，并统计肿瘤细胞的细胞数量。结合了基于规则和统计机器学习两种方法，可以在不同图像情况下实现全自动且灵活地识别并计数多种循环肿瘤细胞表型，识别精度高、计数准确、误差小，而且缩识别计数时间短。
Description
技术领域
本发明涉及图像分析领域，特别是涉及一种基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法。
背景技术
循环肿瘤细胞(CTC)是从原肿瘤脱落进入血液循环的肿瘤细胞，其计数具有诊断、预后、药物抗性预测等临床肿瘤学的意义。循环肿瘤细胞往往是通过免疫荧光进行鉴定，一般使用细胞核、白细胞和肿瘤特定蛋白标志物的染色，并且被定义为细胞核与肿瘤特定蛋白标志物阳性但白细胞标志物阴性。
此外，循环肿瘤细胞的异质性促使这些细胞拥有不同的表型且表达不同的肿瘤特定蛋白，例如上皮循环肿瘤细胞表达细胞角蛋白(cytokeratin)和上皮细胞黏附分子(EpCAM)，间充质循环肿瘤细胞表达波形蛋白(vimentin)，混合循环肿瘤细胞则同时表达细胞角蛋白和波形蛋白等等。目前计数循环肿瘤细胞主要是人工计数，但是人工计数需要耗费庞大的时间与精力，因此在临床上要计数大量癌症病人并不具可行性。
为了解决人工计数的问题，现有的技术方案可分为两种：基于规则的方案和基于统计机器学习的方案。前者是把鉴定循环肿瘤细胞的规则明确地编程到系统中，例如设定循环肿瘤细胞的形状、大小、荧光信号的共定位等；后者是通过机器学习方法自动从图像提取对应的特征对循环肿瘤细胞进行鉴定。
目前这两个技术方案都无法实现在不同图像情况下全自动且灵活地计数不同循环肿瘤细胞表型。基于规则的方案虽然可以把识别不同循环肿瘤细胞表型的规则写入系统里，但是在不同图像情况下还是需要人工调整系统参数，因此无法达成全自动化效果。而机器学习方式虽然可以实现全自动化，但若要识别不同循环肿瘤细胞表型则需要大量对应的训练集图像，并且只能对已知的表型进行训练识别。基于上述原因，现有的技术方案只能针对最常见的上皮循环肿瘤细胞进行识别计数，其他表型如间充质、混合与未知的循环肿瘤细胞表型是无法计数的。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供一种基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，在不同图像情况下实现全自动且灵活地识别并计数循环肿瘤细胞表型。
技术方案如下：
提供了一种基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，在第一种可实现方式中，包括：
采集细胞核荧光图像和多张细胞质荧光图像，每张细胞质荧光图像分别对应一种细胞质标志物；
将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像；
通过机器学习算法计算每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的阈值校正因子；
根据阈值校正因子校正每张灰度图像对应的二值化阈值，并根据二值化阈值将细胞质灰度图像和细胞核灰度图像分别转换为细胞质二值图和细胞核二值图；
通过细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，并结合细胞核二值图生成细胞二值图；
识别细胞二值图中的肿瘤细胞，并统计肿瘤细胞的细胞数量。
结合第一种可实现方式，在第二种可实现方式中，所述将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像，包括：对细胞质灰度图像和细胞核灰度图像进行去噪处理。
结合第一或第二种可实现方式，在第三种可实现方式中，所述将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像，包括：对细胞质灰度图像和细胞核灰度图像进行对比度增强处理。
结合第一至三种可实现方式中的任意一种可实现方式，在第四种可实现方式中，所述通过机器学习算法计算每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的阈值校正因子，包括：
采集多张细胞荧光图像，并设定每张细胞荧光图像对应的阈值校正因子；
提取每张细胞荧光图像的图像特征构建原始训练样本数据集；
根据原始训练样本数据集训练随机森林回归模型；
基于训练完成的随机森林回归模型，计算每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像对应的阈值校正因子。
结合第四种可实现方式，在第五种可实现方式中，提取的图像特征包括：图像直方图的均差、标准差、偏度、峰度、能量、熵、光滑度，以及经过Gabor过滤器处理过后图像直方图的均值、方差、偏度和峰度。
结合第一至五种可实现方式中的任意一种可实现方式，在第六种可实现方式中，将细胞质灰度图像和细胞核灰度图像分别转换为细胞质二值图和细胞核二值图后，分别对细胞质二值图和细胞核二值图进行细胞分隔处理。
结合第一至六种可实现方式中的任意一种可实现方式，在第七种可实现方式中，所述通过分隔后的细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，包括：
根据肿瘤细胞表型与细胞质标志物表达组合之间的对应关系，确定肿瘤细胞表型对应的所有细胞质二值图，结合所有的细胞质二值图生成细胞质掩膜。
结合第一至七种可实现方式中的任意一种可实现方式，在第八种可实现方式中，所述通过分隔后的细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，并结合分隔后的细胞核二值图生成细胞二值图，包括：滤除细胞核二值图中的非细胞核物体。
结合第八种可实现方式，在第九种可实现方式中，根据设定的像素阈值范围和偏心率阈值，滤除细胞核二值图中的非细胞核物体。
结合第一至九种可实现方式中的任意一种可实现方式，在第十种可实现方式中，采用斑点检测算法识别细胞二值图中的肿瘤细胞。
有益效果：采用本发明的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，结合了基于规则和统计机器学习两种方法，可以在不同图像情况下实现全自动且灵活地识别并计数多种循环肿瘤细胞表型，识别精度高、计数准确、误差小，而且缩识别计数时间短。
附图说明
图1为本发明的方法流程图；
图2为本发明计算阈值校正因子的流程图；
图3为本发明对20种细胞表型识别计数的平均百分比误差和标准偏差百分比误差数据；
图4为本发明对20种细胞表型识别计数的敏感度和特异度数据；
图5为本发明与ImageJ系统和CellProfiler系统的效果对比图；
图6为本发明对5种不同表型的循环肿瘤细胞的识别效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。
如图1所示的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法的流程图，该识别计算方法包括：
步骤1、采集多张细胞核荧光图像和细胞质荧光图像。其中细胞核荧光图像是在细胞经过细胞核标志物，如细胞核染色试剂DAPI染色后采集的荧光图像。细胞质荧光图像是在细胞经过不同种类的细胞质标志物，如白细胞标志物-白细胞共同抗原，肿瘤特定蛋白标志物-角细胞蛋白或细胞表面波形蛋白等，染色后采集的荧光图像。采集的细胞质荧光图像与所使用的细胞质标志物一一对应。如此可以一次识别多种不同细胞表型的肿瘤细胞。
步骤2、对所有细胞质荧光图像和细胞核荧光图像进行灰度处理，得到多份细胞质灰度图像和细胞核灰度图像。进行灰度处理后，采用现有的双边过滤方法对细胞质灰度图像和细胞核灰度图像进行去噪，并通过现有的限制对比度自适应直方图均衡算法增强所有灰度图像的对比度，以获得更多的图像信息，提高结果的准确性。
步骤3、通过机器学习方法确定每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的校正因子。具体步骤如图2所示，包括：
步骤3-1、采集多张细胞荧光图像，并设定每张细胞荧光图像对应的阈值校正因子，细胞荧光图像包括细胞质荧光图像和细胞核荧光图像。
步骤3-2、提取每张细胞荧光图像的图像特征，构建原始训练样本集。
提取的图像特征包括图像直方图的均差、标准差、偏度、峰度、能量、熵、光滑度，以及经过Gabor过滤器处理过后图像直方图的均值、方差、偏度和峰度，Gabor过滤器被认为和人类的视觉系统相似，因此加入这类的特征可以使一张图像的信息更完整。
步骤3-3、通过原始训练样本集中的图像特征，对随机森林回归模型进行训练；
在本实施例中，总共采集9984张细胞质荧光图像和细胞核荧光图像，提取每张荧光图像的图像特征生成样本数据，构建原始训练样本集，该原始训练样本集包括9984分样本数据。然后以有放回抽样的方式取样9984次并重复多次，对每一次的抽取样本随机选择少于166个特征建造一个决策树，决策树上节点的分裂是基于最佳的基尼系数指标。最终所得到的阈值校正因子将由多个决策树的预测结果进行整合，回归均值。
步骤3-4、基于训练好的随机森林回归模型，确定每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的校正因子。
具体而言，将从细胞质灰度图像中提取出的图像特征输入训练好的随机森林回归模型中，随机森林回归模型就可以自动计算输出对应的阈值校正因子。同理，将细胞核灰度图像的图像特征输入随机森林回归模型中即可得到相应的阈值校正因子，实现自动确定荧光图像对应的阈值校正因子，以适应不同荧光图像情况下的肿瘤细胞识别。
步骤4、根据校正因子校正二值化阈值，并按照校正后的二值化阈值将相应的细胞质灰度图像和细胞核灰度图像转换成细胞质二值图和细胞核二值图。
在实施例中，采用三角法将细胞质灰度图像和细胞核灰度图像转换为二值图像，在转换过程中，可以根据计算得到的二值化阈值乘以校正因子得到校正后的二值化阈值，最后根据校正后的二值化阈值进行转换。
步骤5、对每张细胞质二值图和细胞核二值图进行细胞分隔处理，在本实施例中，采用分水岭算法分隔细胞质二值图和细胞核二值图中的细胞，避免在后期计数时出现漏计的情况。
对于细胞质二值图的细胞分隔处理是将细胞质二值图中亮点即像素值为1的地方定义为高处、暗点即像素值为0的地方为低处，从而定义集水盆和分水岭，最终以分水岭线将细胞质二值图分割成多个像素集，即单独的细胞。对于细胞核二值图的细胞分隔处理步骤与细胞质二值图相同，此处不在赘述。
步骤6、基于分隔处理后的细胞质二值图，按照肿瘤细胞表型对应的细胞质标志物的表达组合生成相应的细胞质掩膜，并结合细胞核二值图生成细胞二值图。
在本实施例中，生成细胞质掩膜的方法包括：
步骤6-1、按照肿瘤细胞表型与细胞质标志物的表达组合之间的对应关系，确定相应的细胞质二值图。
不同的肿瘤细胞表型分别对应不同的细胞质标志物表达组合，如上皮循环肿瘤细胞的细胞表型对应的细胞质标志物表达组合为细胞角蛋白阳性且白细胞共同抗原阴性或上皮细胞黏附分子阳性且白细胞共同抗原阴性，间充质循环肿瘤细胞表型对应的细胞质标志物表达组合为波形蛋白阳性且白细胞共同抗原阴性，混合循环肿瘤细胞表型对应的表达组合是细胞角蛋白阳性、波形蛋白都阳性且白细胞共同抗原阴性。
步骤6-2、通过确定的细胞质二值图生成相应的细胞质掩膜。基于肿瘤细胞表型与细胞质标志物表达组合的对应关系，可以生成不同肿瘤细胞表型对应的细胞质掩膜，以识别不同的肿瘤细胞并计数。
在生成细胞二值图之前，可以根据设定的像素阈值范围和偏心率阈值，滤除细胞核二值图中的非细胞核物体，避免给肿瘤细胞识别和计数产生影响。在本实施例中，像素阈值范围为200像素至2000像素之间，偏心率阈值为0.8。任何大小不在该像素阈值范围内或偏心率大于0.8的物体都会被滤除。滤除非细胞核物体后的细胞核二值图乘以肿瘤细胞表型对应的细胞质掩膜即可得到肿瘤细胞表型对应的细胞二值图。
步骤7、识别细胞二值图中的肿瘤细胞，并统计肿瘤细胞的数量。在本实施例中，采用斑点检测算法识别细胞二值图中的肿瘤细胞。
具体而言，根据细胞二值图识别出的肿瘤细胞即为细胞质掩膜对应的肿瘤细胞表型。如果需要识别其他表型的肿瘤细胞，可以根据需要识别的肿瘤细胞表型生成相应的细胞质掩膜，并将细胞质掩膜与细胞核二值图结合，得到相应的细胞二值图，再采用斑点检测算法识别肿瘤细胞并计数。主要包括：首先，扫描当前细胞二值图中像素相邻的8个像素，若发现相邻像素是相连的则会加以标记。此步骤将重复于全部像素，根据标记将所有连通组件合并。每一个连通组件代表一组相连的像素组，即一个肿瘤细胞，最终计算连通组件的数量即可确定肿瘤细胞的数量，从而确定该种表型的肿瘤细胞的数量。
按照本实施例所记载的方法对20种细胞表型进行识别计数，得到的数据的平均百分比误差、敏感度和特异度如图3、图4所示，分别为10.6±13.2％、0.934(95％置信区间：0.801-1.000)和0.990(95％置信区间：0.924-1.000)。与其他生物图像分析系统如ImageJ和CellProfiler相比，如图5所示，本发明的平均百分比误差可达到这两个系统的一半。
而且，如图6所示，成功在临床样本图中识别与计数5种不同表型的循环肿瘤细胞：人附睾蛋白4阴性循环肿瘤细胞(HE4-CTC)、人附睾蛋白4阳性循环肿瘤细胞(HE4+CTC)、上皮循环肿瘤细胞(E-CTC)、混合循环肿瘤细胞(H-CTC)和间充质循环肿瘤细胞(M-CTC)。
所得到的计数结果与金标准人工计数并没有显著的差异，而且两者结果的同意度几乎完美，5种循环肿瘤细胞表型的Gwet’sAC1值分别是0.725(95％置信区间：0.652-0.789)、0.907(95％置信区间：0.819-0.955)、0.961(95％置信区间：0.918-0.983)、0.958(95％置信区间：0.925-0.978)和0.884(95％置信区间：0.836-0.916)。
而且处理时间只需1个小时就可以完成计数，而人工计数大概需要2至8个小时才能完成一位病人的样本。
最后需要说明的是，上述描述仅仅为本发明的优选实施例，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，包括：
采集细胞核荧光图像和多张细胞质荧光图像，每张细胞质荧光图像分别对应一种细胞质标志物；
将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像；
通过机器学习算法计算细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的阈值校正因子；
根据阈值校正因子校正每张灰度图像对应的二值化阈值，并根据二值化阈值将细胞质灰度图像和细胞核灰度图像分别转换为细胞质二值图和细胞核二值图；
分别对细胞质二值图和细胞核二值图进行细胞分隔处理,通过分隔后的细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，包括：
根据肿瘤细胞表型与细胞质标志物表达组合之间的对应关系，确定肿瘤细胞表型对应的所有细胞质二值图，结合所有的细胞质二值图生成细胞质掩膜，并结合细胞核二值图生成细胞二值图；
识别细胞二值图中的肿瘤细胞，并统计肿瘤细胞的细胞数量。
2.根据权利要求1所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，所述将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像，包括：对细胞质灰度图像和细胞核灰度图像进行去噪处理。
3.根据权利要求1或2所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，所述将细胞质荧光图像和细胞核荧光图像分别转换为细胞质灰度图像和细胞核灰度图像，包括：对细胞质灰度图像和细胞核灰度图像进行对比度增强处理。
4.根据权利要求1所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，所述通过机器学习算法计算每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像的阈值校正因子，包括：
采集多张细胞荧光图像，并设定每张细胞荧光图像对应的阈值校正因子；
提取每张细胞荧光图像的图像特征构建原始训练样本数据集；
根据原始训练样本数据集训练随机森林回归模型；
基于训练完成的随机森林回归模型，计算每张细胞质灰度图像和细胞核灰度图像对应的阈值校正因子。
5.根据权利要求4所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，提取的图像特征包括：图像直方图的均差、标准差、偏度、峰度、能量、熵、光滑度，以及经过Gabor过滤器处理过后图像直方图的均值、方差、偏度和峰度。
6.根据权利要求1所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于，通过分隔后的细胞质二值图生成与肿瘤细胞表型相对应的细胞质掩膜，并结合分隔后的细胞核二值图生成细胞二值图，包括：滤除细胞核二值图中的非细胞核物体。
7.根据权利要求6所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于：根据设定的像素阈值范围和偏心率阈值，滤除细胞核二值图中的非细胞核物体。
8.根据权利要求1所述的基于细胞荧光图像的肿瘤细胞表型识别计数方法，其特征在于：采用斑点检测算法识别细胞二值图中的肿瘤细胞。
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| "Computational Framework for Simulating Fluorescence Microscope Images With Cell Populations";Antti Lehmussola，Pekka Ruusuvuori，Jyrki Selinummi and et al;《IEEE Transactions on Medical Imaging》;第26卷(第7期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111862004A (zh) | 2020-10-30 |
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