CN111836604A - 用于治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统 - Google Patents

用于治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统 Download PDF

Info

Publication number
CN111836604A
CN111836604A CN201980018611.XA CN201980018611A CN111836604A CN 111836604 A CN111836604 A CN 111836604A CN 201980018611 A CN201980018611 A CN 201980018611A CN 111836604 A CN111836604 A CN 111836604A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cornea
laser
corneal
pulses
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980018611.XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·武凯里克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia University in the City of New York
Original Assignee
Columbia University in the City of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Columbia University in the City of New York filed Critical Columbia University in the City of New York
Publication of CN111836604A publication Critical patent/CN111836604A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A61F9/00825—Methods or devices for eye surgery using laser for photodisruption
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/0079—Methods or devices for eye surgery using non-laser electromagnetic radiation, e.g. non-coherent light or microwaves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A61F2009/00861—Methods or devices for eye surgery using laser adapted for treatment at a particular location
    • A61F2009/00872—Cornea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A61F2009/00878—Planning
    • A61F2009/00882—Planning based on topography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A61F2009/00885—Methods or devices for eye surgery using laser for treating a particular disease
    • A61F2009/00893—Keratoconus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/008—Methods or devices for eye surgery using laser
    • A61F2009/00897—Scanning mechanisms or algorithms

Abstract

本发明的一个方面提供了一种治疗角膜的方法。该方法包括控制光源以向单个角膜层施加光能脉冲，该单个角膜层选自：前角膜层和后角膜层。光能脉冲低于角膜的光学击穿阈值，并将被治疗的角膜层内的水分子电离，以生成与单个角膜层内的胶原蛋白交联的活性氧。本发明的另一方面提供了一种治疗角膜的方法。该方法包括控制光源以向角膜的至少角膜基质层施加光能脉冲。光能脉冲低于角膜的光学击穿阈值，并将被治疗的角膜层内的水分子电离，以生成与角膜内的胶原蛋白交联的活性氧。

Description

用于治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月26日提交的美国临时专利申请序列No.62/622,471的优先权。该申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
胶原蛋白是动物体内丰富的蛋白质。基于胶原蛋白的组织(诸如角膜组织)的机械特性和结构稳定性可以受到以分子内或分子间化学键形式增加的胶原蛋白交联(CXL)的影响。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种治疗角膜的方法。该方法包括控制光源以向单个角膜层施加光能脉冲，该单个角膜层选自：前角膜层和后角膜层。光能脉冲：低于角膜的光学击穿阈值；并将被治疗的角膜层内的水分子电离，以生成与单个角膜层内的胶原蛋白交联的活性氧。
本发明的这个方面可以具有各种实施例。前角膜层可以在角膜的前表面和距前表面大约200微米之间延伸。后角膜层可以在角膜的后表面与距后表面大约200微米之间延伸。
本发明的另一方面提供了一种治疗角膜的方法。该方法包括控制光源以向角膜的至少角膜基质层施加光能脉冲。光能脉冲：低于角膜的光学击穿阈值；并将被治疗的角膜基质层内的水分子电离，以生成与角膜内的胶原蛋白交联的活性氧。
这些方面可以具有各种实施例。光源可以是激光器。激光器可以是飞秒激光器。
光能脉冲可以具有在大约10mW和大约100mW之间的平均功率输出。光能脉冲可以具有在大约0.1nJ和大约10nJ之间的脉冲能量。光能脉冲可以具有在大约600nm和大约1600nm之间的波长。光能脉冲可以具有不被胶原蛋白中的氨基酸吸收的波长。
可以以图案施加光能脉冲。图案可以跨角膜后部的虹膜的中心延伸。图案可以围绕但不跨角膜后部的虹膜的中心延伸。
该方法可以治疗圆锥角膜或更改角膜的曲率。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗角膜的系统。该系统包括：光源，被配置为将光能脉冲投射到角膜的至少一部分上；以及控制器，被编程为根据本文描述的任何方法来控制光源。
本发明的另一方面提供了一种用于使激光系统适于治疗角膜的系统。该系统包括：激光修改光学器件，其适于并被配置为调整激光系统的激光输出；以及控制器，被编程为根据本文描述的任何方法来控制作为光源的激光修改光学器件。
附图说明
为了更全面地理解本发明的性质和期望的目的，参考以下结合附图进行的详细描述，其中相同的附图标记在若干视图中表示对应的部分。
图1图示了根据本发明实施例的应用于角膜的交联过程的流程图。
图2A和2B是图示根据本发明实施例的动作机制的示意图。
图3A-3D描绘了根据本发明实施例的用于治疗角膜的系统(图3A)、拓扑控制(图3B)和多波束体系架构(图3C和3D)。
图4A-4C描绘了离体激光治疗猪眼之后归一化的有效屈光力(EFR)的改变的时间过程。图4A描绘了扁平化治疗(例如，针对近视)。图4B描绘了变陡治疗(例如，针对远视)。图4C描绘了分析治疗方案的效果的对照研究。治疗涉及施加激光脉冲，使得激光的路径遵循之字形轨迹，从而对特定深度处的平面区域进行治疗。在不同深度处重复治疗，从而有效地诱发多个“治疗层”。创建了多个平行于表面的处理层，连续平面之间的距离为50μm。y轴与治疗之前针对屈光度(D)值归一化的有效屈光力折光力。示出了相对于紧接在治疗之前执行的测量的眼睛的屈光力的改变。误差条指示标准偏差。
图5A和5B描绘了在激光治疗之前和之后(图5B)的分离猪眼(图5A)的角膜拓扑。
图5C和5D描绘了与图5C和图5D中的虚拟视觉配对显示的结果，以证明所施加的屈光不正校正的效果。角膜高度(elevation)图示出了治疗之前45屈光度和治疗之后43.5屈光度的有效屈光力。假设43.5屈光度与20/20的视力(正常视力)对应，所示出的角膜有效屈光力的虚拟视力与图5C中的45屈光度和图5D的43.5屈光度对应。
图6描绘了与IV压力控制系统连接的3D打印的保持器中的分离兔眼。
图7A描绘了实验装置。图7B描绘了根据本发明实施例的治疗系统。
图8描绘了根据本发明实施例的激光治疗图案。五个相互独立的层被治疗，在两层之间具有50μm，并且每层均通过之字形路径被治疗。
图9A-9C描绘了针对从前表面开始的治疗(图9A)、从后表面开始的治疗(图9B)和对照治疗后(图9C)在离体激光治疗猪眼之后归一化的有效屈光力(EFR)的改变的时间历史。治疗由施加激光脉冲组成，使得激光路径遵循之字形，从而治疗特定深度处的平面表面。在不同深度处重复治疗，从而有效地诱发“治疗层”。平行于浅表表面的多个治疗层在两个连续平面之间施加50μm的距离。
图10A-C图示了离体兔眼的(a)未治疗的对照、(b)经前部激光治疗的和(c)经后部激光治疗的横截面的双光子荧光(TPF)图像。对未经治疗的对照或经激光照射的角膜组织的中心区进行成像。对照样本和经激光照射的标本的未治疗区域示出大致相同的特性。在整个角膜厚度上绘制了三条不同的强度线(在图10A-C中指示为三个箭头的位置)。
图11是图10中三组的强度线的平均灰度值的图表。该图表清楚地图示了治疗诱发的强度改变。经前部治疗的组示出了从浅表表面到200μm左右深度的强度增加，并且经后部治疗的组示出了从底部表面到角膜中200μm左右深度的相似趋势，而未治疗的对照组在整个角膜厚度中呈现出相对稳定的信号强度。图10A-C中的方框区域指示每组的直方图获取。
图12描绘了图10中所有三个组的平均像素值。
图13A-13C描绘了未治疗的对照(图13A)、前部治疗(图13B)和后部治疗(图13C)的兔角膜的H&E染色样本的组织学切片。比例尺为100μm。
图14A-14F提供了离体未治疗的对照(图14A和14D)、前部激光治疗(图14B和14E)和后部治疗(图14C和14F)兔眼的代表性CLSM(孔镜激光扫描显微镜)图像。比例尺为100μm。
定义
参考以下定义，最清楚地理解本发明。
如本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。
除非特别声明或从上下文中显而易见，否则如本文所使用的，术语“大约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在均值的2个标准偏差之内。“大约”可以被理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非上下文另有明确说明，否则本文提供的所有数值均由术语“大约”修饰。
如说明书和权利要求书中所使用的，术语“包括(comprise)”、“包含(contain)”、“具有”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并且可以意味着“包括(include)”等。
除非特别声明或从上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“或”应理解为包含性的。
本文提供的范围应理解为该范围内所有值的速记(shorthand)。例如，1到50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11的子范围12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36，37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的任何数字、数字的组合或子组(及其分数，除非上下文另有明确说明)。
具体实施方式
本发明的实施例提供了通过将光施加到单个角膜层上来治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统。本发明的其它实施例提供了通过将光施加到角膜基质(排他地或除其它角膜层之外)来治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统。
现在参考图1，示出了在角膜组织中诱导交联的方法的示例。在步骤S101中，可以测量患者的角膜的拓扑。在步骤S102中，可以计算期望的角膜几何形状。在一些实施例中，目标可以是在不改变其形状的情况下加强角膜。在这种情况下，步骤S102可以在不改变角膜形状的情况下计算要加强的期望位置。在实施例中，可以在步骤S103中将耦合机构放置在待治疗的眼睛上方。但是，这种方法不限于这样的实施例，并且角膜可以在没有耦合机构的情况下被治疗。在步骤S104中，可以驱动光源以发射低能量脉冲，该低能量脉冲如本文所讨论的那样被引导和聚焦。如步骤S105中所描绘的，脉冲激光与水性介质在组织中以及组织周围的相互作用开始交联。在步骤S106中，从角膜上移除耦合机构的透镜(如果使用了透镜)。
示例性疗法
所述方法和系统可以被用于治疗各种角膜疾病，包括圆锥角膜、近视、远视、散光、不规则散光和其它扩张(ectatic)疾病(例如，由角膜基质弱化引起的疾病)。所述方法和系统还可以被用在屈光手术中，例如，以修改角膜曲率或校正不规则表面和高阶光学像差。
示例性照射参数
如国际公开No.WO 2017/070637以及美国专利申请公开No.2018/0193188和2018/0221201中所述，无需使外来光敏剂(诸如核黄素)通过使角膜组织内的水电离即可实现角膜交联，以生成交联胶原蛋白链的活性氧。交联可以在很宽的波长范围内实现，包括那些不被胶原蛋白链中的氨基酸吸收的波长。例如，激光波长可以在大约250nm至大约1600nm的范围内。在一些实施例中，激光波长可以在大约250nm至约大1600nm的范围内，但是不包括260-290nm、520-580nm、780-870nm和1040-1160nm之间的波长。
通过将脉冲能量控制在胶原蛋白的光学击穿阈值以下(大约1.0×1013Wcm2)，可以在不改变胶原蛋白折射率的情况下改变胶原蛋白的机械特性。例如，可以修改角膜的曲率以改变角膜的屈光力。
可以使用被组织吸收的激光发射在组织内产生电离。例如，激光发射可以基于超短激光脉冲。如本文所使用的，短语“超短激光脉冲”包括在飞秒、皮秒和纳秒范围内的发射。激光发射的非线性吸收可以部分地由于光脉冲的高度压缩性质而发生，从而允许在不影响表面层的情况下对透明电介质(诸如角膜组织)的内部进行治疗。
超短激光脉冲可以诱发使组织内的水分子电离的低密度等离子体，同时仍在低于光学击穿所需的能量水平下操作。光学击穿是聚焦在富含胶原蛋白的组织内部的超快激光的作用，其中光电离触发非线性吸收。持续供应传入的光子导致自由电子的积聚，从而进一步导致雪崩电离，这增强了自由电子密度的增长，从而导致等离子体的形成。与低密度等离子体相反，高密度、不透明的等离子体通过自由载流子吸收来强烈地吸收激光能量。高密度等离子体迅速膨胀，从而产生传播到周围的材料中的冲击波，从而导致光学击穿。
当在所谓的“低密度等离子体”方案中以低于光学击穿水平的功率操作激光时，可以安全地诱发胶原蛋白交联。例如，由其波长、时间脉冲宽度和脉冲能量定义以及扫描物镜的数值孔径和扫描速度的激光发射应当足够高，以诱发富含胶原的组织中的水分子的电离，但低于光学击穿水平。另外，可以在不降低角膜的透明度的情况下在角膜中诱发这种电离。
不受理论的束缚，电离可以使得形成反应性氧产物，诸如单线态氧、OH-和H2O2，它们进而可以与胶原蛋白相互作用并增加原纤维中的交联，如图2A和2B中所示。此外，由电离生成的单线态氧可以使胶原酶失活并具有杀菌作用，从而增加了这些方法在临床上的实用性。在实施例中，可以将氧化氘引入到角膜上以延长产生的单线态氧的半衰期，从而提高交联效率。
在某些方面，当前公开的主题提供了诱发这种电离的方法。这些方法可以在治疗各种扩张疾病中或在屈光手术期间使用。这些方法可以包括通过诱发选择性角膜交联来改变角膜曲率。
示例性角膜层
现在参考图10，可以将交联在空间上分解成角膜的特定层。例如，交联可以限于角膜的前层或后层。可以将这些层定义为分别在角膜的前表面或角膜的后表面(例如，角膜上皮的后表面)的指定距离内。示例性的层厚度包括：大约50微米、大约100微米、大约150微米、大约200微米、大约250微米等。这个厚度可以从前或后角膜表面(这两者是弯曲的)的顶点测量。后层可以在治疗层的中心和/或外围处包括角膜基质。
示例性交联图案
可以以各种图案施加光能脉冲，以产生期望的角膜治疗。例如，可以修改角膜的曲率以改变角膜的屈光力。所应用的图案可以是基于特定受试者的角膜成像的自定义生成的图案。但是，不受理论的束缚，申请人在下面描述了交联图案的一般原理。
可以通过在角膜后部的虹膜的中心上方延伸的实心图案中交联来使角膜曲率变平，以降低角膜的屈光力。可以通过以围绕但不在角膜后部的虹膜的中心上方延伸的图案中交联来使角膜曲率变陡以增加角膜的屈光力。例如，虹膜的中心上方的未交联区域可以具有大约4mm的横截面维度。
虽然在图4A-B中分别描绘了正方形和环形图案，但是可以使用其它形状。例如，交联区域和未交联区域(如果有的话)可以近似各种形状，诸如圆形、椭圆形、三角形、四边形、矩形、正方形、方圆形(squircle)、梯形、平行四边形、菱形、五边形、六边形、七边形、八边形、九边形、十边形、n边形等。
此外，可以使用图案轮廓内的各种子图案在图案内产生交联。例如，可以在开始的行和/或列中执行交联并在图案的边界处中断。在一些实施例中，交联可以从行到行以之字形或蛇形方式环绕。在还有其它实施例中，图案可以是交联点的矩阵(例如，在矩形网格或紧密堆积的图案中)。在还有其它实施例中，交联可以在遵循图案的线上发生。例如，脉冲可以形成环形或螺旋形。
而且，可以在角膜层内的多个重叠平面中执行交联。例如，可以以大约25μm、大约50μm等的深度偏移量来交联多个平面(例如，2、3、4、5个等)。
如本文所使用的，“平面”可以包括作为平坦的二维表面的经典几何定义，或者可以是指具有距弯曲表面或治疗层既定深度的治疗表面。(在一些实施例中，将盖玻片应用于角膜将使正常弯曲的角膜变平或基本变平。)
可以通过用测厚仪测量角膜的厚度、然后将光能脉冲聚焦在角膜内的期望位置来确定深度。
示例性系统
如图3A中所示，交联系统300的实施例包括物镜302。物镜可以是高放大率的透镜(例如，40倍)。
物镜302可以是具有大数值孔径的扫描物镜。大数值孔径(NA)允许物镜302将漫射光聚焦到小区域。激光器304将光(例如，激光)供应给物镜302。在一个实施例中，NA为0.4。在另一个实施例中，数值孔径为0.6，具有长的工作距离。但是，NA可以随脉冲能量一起变化，以在不同的控制体积中实现相似的效果。不受理论的束缚，申请人认为，NA在0.4以下、在约0 4和约0.95之间、在0.95以上、以及在1以上将能够产生低密度等离子体而不会造成光学击穿。
在实施例中，一个或多个滤光器306可以散布在激光器304与物镜302之间。
激光器304可以是输出激光的飞秒激光器。在一些实施例中，激光具有单个频率，并且在其它实施例中包括多个频率。实施例可以使用任何波长，包括覆盖宽范围波长的多个或连续光谱。在实施例中，最小化或消除在可能损害组织或降低反应性物种的生成的局部性的频率下的辐射。可以例如通过过滤器来最小化或消除可能被胶原蛋白直接吸收的辐射。在实施例中，激光器304的一个或多个频率在紫外线范围之外。在实施例中，激光器304的一个或多个频率在红外频带中。激光器304从控件308接收控制输入，控件可以在独立的处理设备(例如，执行软件的计算机)上实现，或者实现为系统的嵌入式电路系统。
可以用被动模式锁定的技术来实现这样的短脉冲的生成。激光器203可以是任何合适的激光器类型，包括体激光器、光纤激光器、染料激光器、半导体激光器和油性激光器。在实施例中，激光器在红外频率范围中操作。在其它实施例中，激光器可以覆盖宽范围的光谱域。在实施例中，所公开的主题可以被实现为飞秒激光系统的附加系统，诸如在某些Lasik系统中使用的。
在特定实施例中，激光器可以是Nd:玻璃飞秒激光器。在实施例中，激光波长可以在大约250nm至大约1600nm的范围内。在实施例中，飞秒激光器可以具有大约20fs至大约26ps的时间脉冲宽度。在实施例中，脉冲能量为大约0.1nJ至100nJ、0.1nJ至大约50μJ、0.1nJ至大约10μJ、大约0.5nJ至大50nJ、或大约1nJ至10nJ。在实施例中，飞秒激光器可以是与SPIRIT-
Figure BDA0002676983400000101
放大器(Spectra-Physics，Santa Clara，CA)组合的
Figure BDA0002676983400000102
飞秒激光器。
如图3A中进一步所示，物镜302将传入的激光聚焦成照射目标的聚焦光束310。在图3的示例中，目标是角膜组织392。物镜302可以具有大数值孔径。
仍然参考图3A，拓扑系统312包括控件314，控件314可以与交联系统300的控件308通信。拓扑系统312可以包括光源316和成像设备318(诸如相机)。光源316将光投射到反射镜320和设备(诸如遮罩)以产生照明图案322。照明图案322引导交联系统300在指定的位置处诱发交联，以在被治疗的组织中产生期望的改变。
参考图3B，示出了拓扑系统312的控件314的附加细节。当与角膜的拓扑图326一起考虑时，空间变形图324在空间上定义角膜的变形，这提供关于在何处诱发交联的信息。
在实施例中，可以通过将激光束拆分到多个扫描物镜来提供多个光束。例如，激光头可以包括捆绑在一起的多个扫描物镜，如图3C和3D中所示。图3C图示了物镜302的线性阵列328的示例。图3D图示了物镜302的二维阵列330。虽然在附图中物镜302被示为完全相同，但是在实施例中，在阵列中的不同位置处使用不同的物镜。可以使用分束器拆分高能量激光束(例如，具有大于大约10μJ的脉冲能量)，以将各个激光束发送到每个扫描物镜。因此，可以通过同时提供多个激光束来减少完全治疗角膜所需的遍数。在实施例中，可以例如通过将许多扫描物镜捆绑到激光头来同时处理整个角膜层，使得仅要求通过一遍。光束可以治疗不同的x-y坐标和/或可以同时治疗不同的治疗层。
在计算机可读介质和/或硬件中的实施方式
本文描述的方法可以容易地全部或部分地以可以存储在计算机可读介质中以供计算机处理器执行的软件来实现。例如，计算机可读介质可以是易失性存储器(例如，随机存取存储器等)、非易失性存储器(例如，只读存储器、硬盘、软盘、磁带、光盘、纸带、打孔卡等)。
附加地或可替代地，本文描述的方法可以在诸如专用集成电路(ASIC)之类的计算机硬件中实现。
工作示例
工作示例1-离体猪眼的交联
总共使用了60只新鲜的猪眼进行研究。这些眼睛中有15眼经历了角膜变平，并且将经治疗的眼睛与10只对照眼睛配对。十三只眼睛经历了激光照射以诱发治疗后变陡；这些眼睛还与10只对照眼睛配对。剩下的12只眼睛被用于单独的对照研究，以评估实验装置的效果。
对于扁平化治疗(图4A)，对眼睛中间的正方形进行了治疗。最初观察到角膜曲率的强烈变化，这与大约12％的屈光力改变(平均大约5.1.1屈光度)对应，然后部分恢复。曲率的大部分改变发生在治疗的八小时内，此后角膜的屈光力稳定在初始水平的大约92％(平均大约3.45屈光度)。当治疗前后的角膜拓扑与对应的虚拟视觉配对时，这种显著的改变变得明显，证明了所应用的屈光不正的校正的效果(图5)。
最初屈光力的大改变是由于治疗本身和实验条件的效果的组合，这包括用盖玻片临时使角膜变平以确保基质在激光照射下的均匀体积曝光。盖玻片具有类似于角膜塑形术(ortho-K)的作用，用于减少屈光不正的角膜的临时整形，并且作用的持续时间与ortho-K规程相似。
一旦盖玻片作用消失，在整个24小时时段的剩余时间内，经调整的曲率将保持稳定。相比之下，对角膜外围区进行激光治疗导致其变陡(图4B)。通过治疗环形区域，可以大大提高猪眼的有效屈光力。在角膜变陡的情况下，眼睛的有效屈光力会在12小时时段内逐渐增加，此后它稳定在比治疗前更高的新值。这表明新的CxL的诱发抵消了盖玻片的影响。为了确认诱发的改变本质上是光化学的，不受胶原蛋白原纤维的热变性的影响，申请人测量了激光诱发的角膜温度改变。焦点体积及其附近的温度的相对改变小于7℃。因此，由治疗诱发的发热远低于胶原蛋白热变性的阈值。此外，使用配备有Nomarski干涉对比光学镜的显微镜进行光学显微镜检查，发现角膜的已治疗部分与未治疗部分之间的折射率没有差异，这与不存在角膜雾化一致。
工作示例2-离体兔眼的空间解析的变更
在安乐死之后一小时内将用于实验的离体兔眼作为完整的兔头从当地屠宰场(纽约州纽约市新格兰德州拉格兰杰家禽公司)运送到实验室。分离眼睛，用Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS，1c，Sigma-Aldrich)冲洗，检查是否存在缺陷，并在加湿室中逐渐恢复到室温。丢弃有缺陷的样本。在移除多余的组织之后，将眼球仪安装到定制的眼睛保持器上(图6)。为了维持眼压(～16mm Hg)，将充满0.9％氯化钠溶液(Hospira Inc.)的静脉内(IV)系统经由22G注射针(BD)连接到眼球。应用定制的数字压力表(OMEGATM PX154)来调整压力水平。通过DGHTM PACHETTETM 2测厚仪(DGH Technology，Inc.)来测量角膜厚度。在治疗之前，用显微镜盖玻片(#1显微镜盖玻片，VWR)覆盖角膜表面以确保对角膜进行均匀的体积处理并减少光散射。
使用Nd:玻璃飞秒激光振荡器系统(HIGH Q LASERTM，Spectra-Physics)生成激光脉冲，其在1060nm波长下的时间脉冲宽度为99fs并且重复率为52.06MHz。采用
Figure BDA0002676983400000121
PLAN-
Figure BDA0002676983400000122
40x/0.6物镜来聚焦光束，并且由所提出的激光系统产生的平均脉冲能量和光子能量在物镜之后分别为60mW和1.1696eV。激光束由Z825B马达(Thorlabs)通过3维PTI平移台(Thorlabs)驱动。示意图示出了在图7A和7B中设置的飞秒激光光学系统。激光束最初聚焦在角膜的浅表表面上。经由聚焦光束的之字形运动以2.2mm/s的馈送速率在25mm2正方形内递送激光脉冲。平行于角膜表面的多个平面在两个连续平面之间的距离为50μm。
治疗路径的示意图在图8中示出。在研究中应用了两种治疗模式以示出选择性空间治疗能力。前部治疗模式利用从浅表表面到中心角膜的治疗。后部治疗模式通过对角膜进行减法来采用从中心角膜到内皮层的治疗。每次治疗均将一对对照眼睛置于同一工作台上。在治疗之后，小心地取下盖玻璃。在应用激光治疗之前和之后的24小时时段期间每3小时由
Figure BDA0002676983400000131
VISTATM非接触式眼图仪(EyeSys Vision Inc.)测量整个角膜区域的屈光度，以评估激光诱发的角膜交联和塑形的效果。在拓扑表征之后，从眼球中分离出角膜组织并准备进行共聚焦成像和两个光子自发荧光(TPF)成像。分离角膜、视网膜和晶状体，在组织学染色前用10％福尔马林固定过夜，并用70％乙醇脱附24小时。组织学染色由哥伦比亚医学中心组织学服务(Columbia Medical Center Histology Service)执行。简而言之，将样本包埋在石蜡中并通过横截面切成5μm厚的切片，并用苏木精和曙红染色。组织学切片由VHX 5000数字显微镜(Keyence Corporation，NJ)成像并由IMAGEJTM软件处理。
共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)
现在参考图14A-14F，CLSM被用于对角膜组织的细胞评估。用配备有63×/0.95NA水浸物镜(Zeiss)的HRT3-RCM激光扫描系统(670nm激光束，Heidelberg Engineering)进行CLSM成像。将一次性无菌塑料盖放在物镜上，以维持角膜表面和物镜之间的距离。GENTEALTM水基凝胶用作耦合介质。在激光照射之前和之后立即表征成像。扫描并记录整个角膜体积，并通过上皮、基质和内皮进行光学切片。
图像没有示出飞秒激光治疗对兔角膜细胞成分产生负面影响的迹象。在前部和后部治疗的情况下，与未治疗的对照相比，CLSM在基质角质形成细胞和内皮层的形态或细胞密度上没有示出显著差异。这些初步结果可以为安全应用经测试的激光照射进行视力校正提供证据。
双光子荧光(TPF)显微镜
通过定制的切片器将分离的未治疗的对照和激光治疗的角膜样本切成2mm2的块，并通过在PBS中的50％甘油安装在填充有PBS溶液的3mm培养皿中。TPF由双光子显微镜(Bruker)以MAI TAITM DEEPSEETM Ti:蓝宝石激光器(Spectra Physics)作为激发源进行。应用40×/0.8NA水浸物镜(Olympus)收集荧光信号。信号用两个不同的光电倍增管配准，一个在红色(580-620nm)波长范围内，一个在绿色(480-570nm)波长范围内。使用的激发波长为826nm，以激发胶原蛋白基质。
结果和讨论
由于集中的非线性激光能量的递送的性质，屈光力的变更在空间上得到解析，因此是可控的。这可以特别地应用于治疗在整个角膜曲率上产生宏观改变的角膜组织的选择性体积区域，其可以被用于近视、远视、散光和不规则散光的选择性治疗。为了示出所提出的治疗的空间分辨率，这项研究采用了两种治疗模式。前部治疗模式使用从浅表表面到中央角膜的治疗，并且后部治疗模式应用从中央角膜到内皮层的治疗。
这项研究总共使用了47只眼睛。20只眼睛接受了前部治疗，而8只眼睛接受了后部治疗。将经治疗的样本与未经治疗的对照眼睛正确配对。其余8只眼睛用作未治疗的对照眼睛以评估实验装置。
对于前部治疗模式，最初是角膜曲率的急剧改变，与总屈光力的大致7.1％的改变(平均大约3.5屈光度)对应，随后是部分恢复。主要曲率改变发生在治疗后的8小时内，此后，角膜屈光力稳定在治疗前初始屈光力的大约94.5％(平均大约2.7屈光度)。配对的未治疗的对照眼睛进一步证明了角膜屈光力的相对显著改变，其在24小时表征时段内示出屈光力几乎没有改变(图9C)。最初，屈光力的主要改变归因于治疗本身以及由于盖玻片的出现而使角膜暂时变平的叠加。盖玻片作用的持续时间与临床角膜塑形术(ortho-K)手术相当。在盖玻片磨损之后，在24小时时段的剩余时间内，经调整的曲率保持稳定。兔角膜的三维胶原组织的NLO-HRMac成像显示，兔角膜的大块表现出胶原蛋白纤维的平行布置，胶原蛋白交织仅存在于前部。因此，理论上，后部区域与前部区域的治疗不应当相同。但是，通过所提出的激光照射，后部治疗导致与前部治疗相似的效果(图9B)。这可以证明新形成的CxL在总体屈光力调整中起主导作用，并且通过所提出的方法引入CxL可能不取决于角膜胶原蛋白的朝向。最初，角膜曲率的急剧变化与屈光力的大约12％改变(平均大约5.7屈光度)对应，然后部分恢复。大部分曲率改变也在治疗后的8小时内发生，此后角膜稳定在其初始屈光力的大约94.7％(平均大约2.55屈光度)。
双光子自发荧光(TPF)响应于近红外激光激发而识别原纤维胶原蛋白。因此，采用TPF成像来评估角膜中激光诱发的CxL。前部治疗、后部治疗和未治疗的对照眼睛之间的胶原蛋白细胞外结构差异如图10中所呈现的。酪氨酸、二酪氨酸氧化产物和吡啶鎓型荧光团的激发负责TPF图像的对比度。TPF图像显示，未治疗的对照和激光治疗的样本的明亮区域均靠近角膜后部，这可能是由于Descemet膜(内皮层的基底膜主要由不同类型的胶原蛋白组成)引起的。与已报道的通过戊二醛交联的胶原蛋白水凝胶以及通过核黄素和UVA光治疗的兔角膜组织交联以诱发角膜CxL的TPF图像相似，与未治疗区域或对照角膜相比，激光照射的样本的经治疗的区域显示出明显更强的信号，指示所提出的治疗引起了增加的CxL密度。在图10A中的箭头指示的整个角膜厚度上，在中心和外围区域上都绘制了三条线。未治疗的对照和经激光治疗的样本的三条线的平均灰度值在图11中呈现。图10A-C中方框区域的直方图的平均像素值表明，经激光治疗的眼睛的强度比未治疗的对照眼睛强得多，并且经前部和后部治疗的区域的强度大致相同。与治疗深度很好地对应，平均灰度值显示，经前部和后部治疗的角膜的被治疗区域的尺寸均大约为200μm，并且直方图的平均像素值也是如此，这表明交联效率不会随着激光脉冲的聚焦在角膜中移位而降低。随着治疗模式从前部治疗到后部治疗，富含胶原蛋白的区从前到后转位，这揭示了所提出的治疗具有空间选择性的能力。
对H&E染色切片的组织学分析(图13A-13C)揭示了角膜体系架构的所有主要元素：上皮和内皮层、角化细胞和细胞外基质。没有热损伤的迹象，诸如胶原蛋白二层化、基质水肿、在获得的图像上通常在角膜过热的情况下观察到的细胞成分紊乱。光学显微镜显示，与未治疗的样本相比，经前部治疗和后部治疗的样本的角膜结构无差异。
后基质的治疗提供了与前基质的治疗相似的角膜曲率改变。由于这两个角膜段在结构上的差异，这是非预期的，并且这违背了眼科医生的常规观点。通过治疗角膜基质实现眼睛屈光力改变的能力还允许将治疗扩展到整个角膜厚度，以治疗更严重的近视眼。
等价物
虽然已经使用特定术语描述了本发明的优选实施例，但是这种描述仅是出于说明的目的，并且应该理解的是，可以在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下进行改变和变化。
通过引用并入
本文引用的所有专利、公开的专利申请和其它参考文献的全部内容在本文明确地通过引用整体并入作为参考。

Claims (16)

1.一种治疗角膜的方法，该方法包括：
控制光源以向单个角膜层施加光能脉冲，该单个角膜层选自：前角膜层和后角膜层；
其中光能脉冲：
低于角膜的光学击穿阈值；以及
将被治疗的角膜层内的水分子电离，以生成与单个角膜层内的胶原蛋白交联的活性氧。
2.如权利要求1所述的方法，其中前角膜层在角膜的前表面和距前表面大约200微米之间延伸。
3.如权利要求1所述的方法，其中后角膜层在角膜的后表面与距后表面大约200微米之间延伸。
4.一种治疗角膜的方法，该方法包括：
控制光源以向角膜的至少角膜基质层施加光能脉冲；
其中光能脉冲：
低于角膜的光学击穿阈值；以及
将被治疗的角膜基质层内的水分子电离，以生成与角膜内的胶原蛋白交联的活性氧。
5.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中光源是激光器。
6.如权利要求5所述的方法，其中激光器是飞秒激光器。
7.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中光能脉冲具有在大约10mW和大约100mW之间的平均功率输出。
8.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中光能脉冲具有在大约0.1nJ和大约10nJ之间的脉冲能量。
9.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中光能脉冲具有在大约600nm和大约1600nm之间的波长。
10.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中光能脉冲具有不被胶原蛋白中的氨基酸吸收的波长。
11.如权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中以图案施加光能脉冲。
12.如权利要求11所述的方法，其中图案跨角膜后部的虹膜的中心延伸。
13.如权利要求11所述的方法，其中图案围绕但不跨角膜后部的虹膜的中心延伸。
14.权利要求1-4中的任一项的方法，其中该方法治疗圆锥角膜或更改角膜的曲率。
15.一种用于治疗角膜的系统，该系统包括：
光源，被配置为将光能脉冲投射到角膜的至少一部分上；以及
控制器，被编程为根据方法权利要求1-4中的任一项所述的方法来控制光源。
16.一种用于使激光系统适于治疗角膜的系统，该系统包括：
激光修改光学器件，其适于并被配置为调整激光系统的激光输出；以及
控制器，被编程为根据方法权利要求1-4中的任一项所述的方法来控制作为光源的激光修改光学器件。
CN201980018611.XA 2018-01-26 2019-01-25 用于治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统 Pending CN111836604A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862622471P 2018-01-26 2018-01-26
US62/622,471 2018-01-26
PCT/US2019/015095 WO2019147901A2 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Methods, computer-readable media, and systems for treating a cornea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111836604A true CN111836604A (zh) 2020-10-27

Family

ID=67396214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980018611.XA Pending CN111836604A (zh) 2018-01-26 2019-01-25 用于治疗角膜的方法、计算机可读介质和系统

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20200352786A1 (zh)
EP (1) EP3743026A4 (zh)
CN (1) CN111836604A (zh)
WO (1) WO2019147901A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180074674A (ko) 2015-10-23 2018-07-03 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 조직 내 레이저 유도된 콜라겐 가교결합

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090171327A1 (en) * 2007-09-06 2009-07-02 Lensx Lasers, Inc. Photodisruptive Laser Treatment of the Crystalline Lens
US20110077624A1 (en) * 2009-09-30 2011-03-31 Abbott Medical Optics Inc. Methods for enhancing accommodation of a natural lens of an eye
DE102010020194A1 (de) * 2010-05-07 2011-11-10 Carl Zeiss Meditec Ag Verfahren und Vorrichtung zur Stabilisierung der Augenhornhaut
EP2872082A1 (en) * 2012-07-16 2015-05-20 Avedro, INC. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
US20150202085A1 (en) * 2012-01-18 2015-07-23 Wavelight Gmbh Adjusting laser energy in accordance with optical density
US20150359668A1 (en) * 2011-05-06 2015-12-17 California Institute Of Technology Light delivery device and related compositions, methods and systems
US20170043015A1 (en) * 2014-02-28 2017-02-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for cross-linking corneal collagen with verteporfin for the treatment of disorders of the eye
WO2017070637A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Laser induced collagen crosslinking in tissue
US20180021172A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 University Of Rochester Apparatus and method for enhancing corneal lenticular surgery with laser refractive index changes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014114359A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Wavelight Gmbh Apparatus for corneal crosslinking
WO2017070638A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Xivix Holdings Llc System and method for authentication using a mobile device

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090171327A1 (en) * 2007-09-06 2009-07-02 Lensx Lasers, Inc. Photodisruptive Laser Treatment of the Crystalline Lens
US20110077624A1 (en) * 2009-09-30 2011-03-31 Abbott Medical Optics Inc. Methods for enhancing accommodation of a natural lens of an eye
DE102010020194A1 (de) * 2010-05-07 2011-11-10 Carl Zeiss Meditec Ag Verfahren und Vorrichtung zur Stabilisierung der Augenhornhaut
US20150359668A1 (en) * 2011-05-06 2015-12-17 California Institute Of Technology Light delivery device and related compositions, methods and systems
US20150202085A1 (en) * 2012-01-18 2015-07-23 Wavelight Gmbh Adjusting laser energy in accordance with optical density
EP2872082A1 (en) * 2012-07-16 2015-05-20 Avedro, INC. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
US20170043015A1 (en) * 2014-02-28 2017-02-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for cross-linking corneal collagen with verteporfin for the treatment of disorders of the eye
WO2017070637A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Laser induced collagen crosslinking in tissue
US20180021172A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 University Of Rochester Apparatus and method for enhancing corneal lenticular surgery with laser refractive index changes

Also Published As

Publication number Publication date
EP3743026A2 (en) 2020-12-02
WO2019147901A3 (en) 2020-04-16
US20200352786A1 (en) 2020-11-12
WO2019147901A2 (en) 2019-08-01
EP3743026A4 (en) 2021-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11957622B2 (en) Laser induced collagen crosslinking in tissue
US20220339036A1 (en) Apparatus and method for enhancing corneal lenticular surgery with laser refractive index changes
KR101862364B1 (ko) 교차결합술 제어
KR102002634B1 (ko) 각막 교차 결합을 위한 장치
US10292865B2 (en) Nonlinear optical photodynamic therapy (NLO-PDT) of the cornea
Wang et al. Femtosecond laser crosslinking of the cornea for non-invasive vision correction
US20200038239A1 (en) Nonlinear collagen crosslinking using a single, amplified, femtosecond laser pulse
US20200352786A1 (en) Methods, Computer-Readable Media, and Systems for Treating a Cornea
US20220110789A1 (en) Methods, Computer-Readable Media, and Systems for Treating a Cornea
Wang et al. A new paradigm for use of ultrafast lasers in ophthalmology for enhancement of corneal mechanical properties and permanent correction of refractive errors
US20210181528A1 (en) Devices and methods for correcting high-order optical aberrations for an eye using light
US11666481B1 (en) Diagnosis and treatment of collagen-containing tissues
US20230045009A1 (en) Treatment of the cornea using crosslinking and mechanical load
Bradford Nonlinear Optical Crosslinking (NLO CXL) of the Corneal Stroma
WO2019191255A1 (en) Systems and methods for modulating cytokine activity

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20201027

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication