CN111808100B - 一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示；其中，R1为氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、羟基或C1～4烷胺基；R2为氢、卤素、C1～4烷基、苯基取代C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、羟基、C1～4烷胺基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、N‑哌啶基、N‑吗啉基、苯基甲基酮或卤代苯基甲基酮。本发明所述化合物具有新作用靶点，基本无毒副作用等特点，对于组蛋白赖氨酸N‑甲基转移酶2D具有优异的抑制作用；且动物实验数据表明，所述化合物对多种实体肿瘤有非常好的抑制作用，进而抑制肿瘤的生长，例如人非小细胞肺癌细胞等；但同时对于正常细胞无任何影响，安全性高。
Figure DDA0002608133760000011

Description

一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用。
背景技术
表观遗传机制在调控基因表达中扮演着重要角色。如在哺乳动物基因组中，组蛋白修饰具有多种生理功能。其游离在外的N-端可进行乙酰化，甲基化，泛素化，磷酸化，ADP核糖基化等供价修饰，正是因为这些共价修饰改变了表观遗传学信息，调控基因的表达。其中，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2D(KMT2D)，在人类和小鼠中分别称作MLL4、MLL2和mll4，来自于哺乳动物组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶家族，对早期胚胎发育有着重要的联系，并且在成人组织中广泛表达。其结构中C-末端的SET区域与组蛋白H3K4甲基化有关，起维持KMT2D蛋白的稳定性的作用。与此同时，KMT2D与WRAD、NCOA6、PTIP、PA1和H3K27去甲基化酶UTX组成复合物，并起到支架蛋白的作用来维持UTX的稳定性。KMT2D的主要功能是催化哺乳动物H3K4单甲基化，与转录因子共同作用于增强子区域，从而调控基因表达。
生物学功能上，KMT2D分别在调节细胞发育、分化、新陈代谢和肿瘤抑制方面具有重要联系。KMT2D基因被认为是最常见的突变基因之一，其突变率高达56％～75％，其突变导致多种疾病发生(ClinGenet，2013，83(3):201)。研究发现，KMT2D基因的SET和PHD区域的突变多见于多种恶性肿瘤中，其中主要为移码突变(约占37％)和无义突变(约占60％)。如成神经管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤，食管鳞状细胞癌、胰腺癌、前列腺癌等与KMT2D基因突变有着密切联系(Nat Rev Cancer，2015，15(6):334)。
随着对KMT2D分子在疾病发生发展过程的不断的深入研究，目前已有相应抑制剂相继被发现。这些抑制剂的出现可能为疾病的治疗提供新的手段，从而为进一步研究KMT2D其异常所引发多种疾病的病因和机理，并且对开发临床药物提供有力的帮助。然而，目前KMT2D的抑制剂的研发正处于基础研究阶段，其抑制剂的种类数量较少、专属性不强、活性不高限制了其发展。现今急需研发一种新型抑制剂来扩充其结构类型，研发更高活性的抑制剂来克服目前遇到的困难，为多种疾病的治疗提供新的手段和新的参考。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚类生物碱化合物。
本发明的另一目的在于提供所述吲哚类生物碱化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为KMT2D抑制剂的应用。
本发明的还一目的在于提供所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为抗癌药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种吲哚类生物碱化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002608133740000021
其中，R1为氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、羟基或C1～4烷胺基；
R2为氢、卤素、C1～4烷基、苯基取代C1～4烷基、C1～4烷氧基、胺基、羟基、C1～4烷胺基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、N-哌啶基、N-吗啉基、苯基甲基酮或卤代苯基甲基酮。
优选地，所述R1为氢、卤素、胺基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
所述R2为氢、卤素、C甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯乙基、苯基异丙基、胺基、羟基、胺基、甲氨基、乙氨基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、苄基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、N-哌啶基、N-吗啉基、苯基甲基酮、氟代苯基甲基酮、氯代苯基甲基酮或溴代苯基甲基酮。
优选地，所述R1为甲氧基，所述化合物的结构如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002608133740000031
所述R2为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯乙基、苯基异丙基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、苄基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、N-哌啶基、N-吗啉基、苯基甲基酮或氟代苯基甲基酮。
优选地，所述R2为以下取代基中的一种：
Figure BDA0002608133740000032
优选地，所述化合物的结构如下任一结构所示：
Figure BDA0002608133740000033
上述化合物按照顺序，其化学名称依次为：
(1)1-(3-((4-苄基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(2)2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(3)2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-吗啉哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(4)2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(5)2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(6)(2,4-二氟苯基)(4-((5-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
本发明同时还保护所述吲哚类生物碱化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.以式1化合物和式2化合物为原料，反应得中间体式3化合物；
S2.中间体式3化合物和式4化合物混合，加冰乙酸，加热回流反应，得到目标化合物；
Figure BDA0002608133740000041
优选地，步骤S2中，反应结束后，将反应液倒入水中，用碱液调节酸碱度至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相干燥、浓缩后，经柱层析纯化，得到目标产物。
优选地，步骤S2中，反应结束后，所述碱液为碳酸钠溶液；所述弱碱性为pH为8。
所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为KMT2D抑制剂的应用也在本发明的保护范围之内。
所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述抗癌药物为抗结肠癌、肝癌、恶性和转移性卵巢癌、膀胱癌、骨髓癌或前列腺癌的药物。
优选地，所述KMT2D抑制剂或抗癌药物中还可以包含药学上常用的辅料。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物具有新作用靶点，是一类新的抗肿瘤药物；细胞实验数据表明，所述吲哚类生物碱化合物对人非小细胞肺癌细胞有非常好的抑制作用，进而对肿瘤生长产生了抑制作用。
本发明的化合物对癌细胞的生长有抑制作用，但是对正常细胞的生长却没有抑制作用。本发明的化合物除了可单独使用外，还可与其它药物联合用药。
附图说明
图1为本发明吲哚类生物碱系列化合物对癌细胞活力抑制率的影响示意图。·
图2为本发明吲哚类生物碱系列化合物与KMT2D的相互作用热转移体系结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：1-(3-((4-苄基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物1)的制备
步骤1：3-((4-苄基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000051
将(0.30g，1.62mmol)3-(氯甲基)对茴香醛溶于5.0ml乙腈中，缓慢滴加苄基哌啶(0.57g，3.18mmol)的乙腈溶液，常温反应，直至原料完全消失后，减压蒸馏，得粗品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:1)分离提纯，得无色油状物(0.44g，83.5％)。MS(ESI):324.1954[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.16(dd,J＝17.8,7.3Hz,3H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.53(s,2H),2.89(d,J＝11.3Hz,2H),2.54(d,J＝7.0Hz,2H),1.99(t,J＝11.4Hz,2H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.52(ddd,J＝14.4,7.1,3.6Hz,1H),1.44-1.28(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.16,162.59,140.67,131.89,130.48,129.38,129.02,128.03,127.62,125.63,110.18,55.90,55.64,53.90,43.13,37.79,32.12.
步骤2：1-(3-((4-苄基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物1)的制备
Figure BDA0002608133740000052
依次将(0.20g，0.62mmol)3-((4-苄基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醛、(0.20g，1.24mmol)色胺和3.0ml冰乙酸加入到圆底烧瓶中，加热回流，直至原料完全消失后，将反应液倒入水中，用饱和碳酸钠调节酸碱度(pH＝8)，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除去有机相，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离提纯，得黄色固体，化合物1(0.40g，68.7％)。MS(ESI):466.2852[M+H]。MS(ESI):466.2852[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.52(d,J＝6.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.05(m,7H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.75(s,1H),3.68(s,3H),3.45(dd,J＝51.3,13.4Hz,2H),3.30-3.17(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.90-2.73(m,4H),2.41(d,J＝6.0Hz,2H),1.93(t,J＝11.2Hz,2H),1.46(s,3H),1.23-1.06(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.59,140.70,134.65133.53,131.34,129.01,128.04,127.85,127.27,126.42,125.64,121.27,118.90,180.00,110.76,110.23,109.67,56.22,55.38,54.01,53.67,43.06,41.96,37.79,31.85,22.42.
实施例2：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物2)的制备
步骤1：4-甲氧基-3-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000061
以制4-甲氧基-(3-哌啶-1-基)甲基)苯甲醛类似方法合成，得白色粉末(0.54g，65.7％)。MS(ESI):317.2221[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.48(s,2H),2.91(d,J＝11.3Hz,2H),2.60(s,4H),2.42(t,J＝11.6Hz,1H),2.00(t,J＝11.6Hz,2H),1.83(d,J＝11.7Hz,2H),1.63(dd,J＝20.5,8.5Hz,7H),1.41(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.91,162.43,131.21,131.09,129.22,126.71,110.17,63.58,55.60,54.91,52.15,49.57,26.02,23.35,22.74.
步骤2：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物2)的制备
Figure BDA0002608133740000071
以实例1化合物1类似方法，得浅黄色粉末，化合物2(0.11g，47.9％)。MS(ESI):459.3106[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.27-7.03(m,6H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,1H),3.74(s,3H),3.47(dd,J＝34.6,9.9Hz,2H),3.37-3.26(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.87(dt,J＝37.3,12.6Hz,4H),2.43(s,4H),2.22(d,J＝11.2Hz,1H),1.99(q,J＝12.2Hz,2H),1.65(d,J＝9.1Hz,2H),1.56(s,4H),1.51-1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.56,135.93,134.77,133.63,131.06,127.88,127.31,126.53,121.37,119.01,118.03,110.79,110.40,109.77,62.55,57.11,55.75,55.45,53.49,53.30,50.00,42.40,27.43,27.39,26.16,24.66,22.48.
实施例3：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-吗啉哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物3)的制备
步骤1：4-甲氧基-3-(4-吗啉哌啶-1-基)甲基)苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000072
以制备4-甲氧基-(3-哌啶-1-基)甲基)苯甲醛类似方法合成，得白色粉末(0.37g，58.7％)。MS(ESI):319.1993[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.61(s,4H),3.46(s,2H),3.37(s,2H),3.30(s,2H),2.87(d,J＝10.8Hz,2H),2.45(s,4H),2.09(t,J＝10.3Hz,1H),1.96(t,J＝11.6Hz,2H),1.72(d,J＝11.9Hz,2H),1.49(q,J＝11.6Hz,2H).
步骤2：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-吗啉哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物3)的制备
Figure BDA0002608133740000073
以实例1化合物1类似方法，得浅黄色粉末，化合物3(0.08g，49.6％)。MS(ESI):461.2906[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.27-7.03(m,6H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,1H),3.74(s,3H),3.47(dd,J＝34.6,9.9Hz,2H),3.37-3.26(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.87(dt,J＝37.3,12.6Hz,4H),2.43(s,4H),2.22(d,J＝11.2Hz,1H),1.99(q,J＝12.2Hz,2H),1.65(d,J＝9.1Hz,2H),1.56(s,4H),1.51-1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.56,135.93,134.77,133.63,131.06,127.88,127.31,126.53,121.37,119.01,118.03,110.79,110.40,109.77,62.55,57.11,55.75,55.45,53.49,53.30,50.00,42.40,27.43,27.39,26.16,24.66,22.48.
实施例4：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物4)的制备
步骤1：4-甲氧基-3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000081
以制备4-甲氧基-(3-哌啶-1-基)甲基)苯甲醛类似方法合成，得黄色油状物(0.39g,75.3％)。MS(ESI):310.1794[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.34–7.15(m,5H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.62(s,2H),3.05(d,J＝11.1Hz,2H),2.49(td,J＝10.2,4.7Hz,1H),2.18(td,J＝11.0,4.3Hz,2H),1.84(t,J＝9.5Hz,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.02,162.54,146.20,131.75,130.60,129.30,128.17,127.36,126.66,125.87,110.15,55.83,55.56,54.19,42.37,33.27.
步骤2：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物4)的制备
Figure BDA0002608133740000082
以实例1化合物1类似方法，得浅黄色粉末，化合物4(0.10g，57.8％)。MS(ESI):[M+H]。MS(ESI):452.2694[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.30–7.23(m,3H),7.12(ddd,J＝21.9,16.7,7.5Hz,7H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.91(s,1H),3.73(s,3H),3.54(dd,J＝35.5,13.4Hz,2H),3.38-3.26(m,1H),3.14-2.94(m,3H),2.94-2.73(m,2H),2.44(s,1H),2.13(t,J＝9.9Hz,3H),1.77-1.62(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.67,146.34,135.94,134.74,133.67,131.26,128.29,127.95,127.34,126.82,126.50,125.99,121.42,119.06,118.07,110.78,110.48,109.86,57.08,56.24,55.48,54.41,54.14,42.44,42.32,33.28,33.08,22.48.
实施例5：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物5)的制备
步骤1：4-甲氧基-3-((4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000091
以制备4-甲氧基-(3-哌啶-1-基)甲基)苯甲醛类似方法合成，得白色粉末(0.64g，73.5％)。MS(ESI):375.2043[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.1Hz,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.53(s,2H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.00(t,J＝10.4Hz,2H),1.64(d,J＝9.3Hz,4H),1.27(d,J＝11.9Hz,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.11,162.55,142.59,131.89,130.36,129.36,128.22,128.10,127.71,125.47,110.15,55.95,55.61,54.03,36.12,36.03,35.48,32.30,28.61.
步骤2：2,3,4,9-四氢-1-(4-甲氧基-3-((4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(化合物5)的制备
Figure BDA0002608133740000092
以实例1化合物1类似方法，得浅黄色粉末，化合物5(0.19g，70.5％)。MS(ESI):494.3164[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.50(d,J＝6.7Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),7.13(d,J＝6.7Hz,4H),7.06(dd,J＝10.7,5.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(s,1H),3.70(s,3H),3.45(dd,J＝42.1,13.5Hz,2H),3.32-3.22(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.90-2.74(m,4H),2.53(t,J＝7.4Hz,2H),1.95(s,2H),1.52(d,J＝12.3Hz,4H),1.22-1.08(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.63,142.72,135.92,134.78,133.63,131.31,128.31,128.19,127.83,127.32,126.55,125.56,121.33,119.00,118.03,110.78,110.39,109.74,57.05,56.28,55.47,54.15,53.85,42.31,36.14,36.10,35.45,32.07,28.66,22.48.
实施例6：(2,4-二氟苯基)(4-((5-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物6)的制备
步骤1：3-((4-(2,4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醛中间体的制备
Figure BDA0002608133740000101
以制备4-甲氧基-(3-哌啶-1-基)甲基)苯甲醛类似方法合成，得白色粉末(0.99g，83.2％)。采用中间体通用方法四，得白色粉末(0.56g，68.8％)。MS(ESI):374.1515[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.89(s,1H),7.84-7.69(m,2H),6.94(t,J＝10.2Hz,2H),6.82(t,J＝9.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.57(s,2H),2.94(d,J＝10.7Hz,2H),2.17(t,J＝11.3Hz,2H),1.81(dt,J＝23.6,12.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.81,199.76,191.10,166.71,166.59,164.16,164.04,163.05,162.93,162.59,160.51,160.39,132.86,132.82,132.76,132.71,131.84,130.54,129.44,127.37,121.99,121.95,121.85,121.81,112.32,112.28,112.11,112.07,110.26,104.77,104.52,104.49,104.24,55.69,53.16,47.91,47.84,28.04.
步骤2：(2,4-二氟苯基)(4-((5-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物6)的制备
Figure BDA0002608133740000102
以实例1化合物1类似方法，得浅黄色粉末，化合物6(0.16g，48.6％)。MS(ESI):516.2453[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.81(q,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.18(d,J＝6.1Hz,1H),7.13-7.06(m,3H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),6.85(t,J＝9.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),4.98(s,1H),3.77(s,3H),3.53(dd,J＝32.8,13.5Hz,2H),3.34(d,J＝12.1Hz,1H),3.10(dd,J＝12.9,6.7Hz,1H),2.85(dd,J＝43.9,18.3Hz,4H),2.16(t,J＝11.2Hz,2H),1.82(d,J＝12.6Hz,2H),1.68(d,J＝10.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.88,199.83,166.78,166.66,164.23,164.11,163.09,162.97,160.43,157.66,135.85,134.84,133.62,132.94,132.90,132.84,132.80,131.09,127.95,127.36,126.43,121.99,121.88,121.43,119.11,118.09,112.38,112.34,112.13,110.75,110.56,109.87,104.81,104.54,104.28,57.27,56.01,55.54,53.23,52.98,47.94,47.88,42.62,27.95,27.86,22.50.
实施例7：本发明吲哚类生物碱系列化合物与KMT2D的相互作用
具体实验过程如下：
1、利用热转移方法评价本发明吲哚类生物碱系列化合物与KMT2D的相互作用
热转移体系：
KMT2D(C＝2.3g/l)45μl、Compound(C＝100mM)0.6ul(DMSO组：0.6ul DMSO)Buffer(40mM Tris-8.0，500mM NaCl)14.4ul冰浴60min后，4℃，1400rpm，离心10min，取上清。取17.5ul的蛋白样品体系，加入2.5ul 200×SYPRO Orange染料混合均匀后，加入96孔PCR板中，每组三个复孔，全程注意避光。放入Applied Biosystems7500Real-Time PCR仪器中，设置反应程序为：25℃-5min，升温范围为25-95℃，升温速率为0.2℃、min，每分钟读数一次，荧光染料设置为FRET，最终数据用Prism 6Graphpad处理。
蛋白是以三级结构存在，其疏水基团隐藏在蛋白分子的内部，随着温度的增加，蛋白的三级结构被打破，其疏水基团逐渐暴露，荧光染料会识别疏水基团从而逐渐与蛋白结合，导致荧光强度上升。当到达某一温度点时，疏水基团基本暴露，荧光信号达到最高值，此时对应的温度就称为蛋白的溶解温度(Tm)。因此，可以通过热转移的实验方法，利用RT-PCR仪检测荧光信号的变化，可以检测蛋白的Tm值。如果小分子配体跟蛋白质结合，那么蛋白质结构的稳定性会得到提高，从而使蛋白Tm值增加。所以，通过对比蛋白本身的Tm值与蛋白与小分子的Tm值的差异(ΔTm)，进而可以反映出小分子对蛋白的结合强弱。
从图1可知，6个化合物的ΔTm值均为正值，表明这些化合物均能与KMT2D蛋白结合，均具有通过抑制KMT2D蛋白而抑制肿瘤增长的潜在作用；因此，可对这些化合物进行抑制肿瘤的实验验证其抗肿瘤的作用。
实施例8：本发明吲哚类生物碱系列化合物的抗癌活性实验效果
细胞模型：小细胞肺癌细胞株H1299
测定方法：采用溶剂DMSO作为对照组；BIX01294、UNC0642作为阳性对照组；采用MTS的方法检测化合物对小细胞肺癌细胞株H1299活力的影响，具体步骤为取对数生长期细胞，消化，计数，将细胞配置成2×104cell/mL密度的细胞悬液，接种到96孔板中，每孔约4000个细胞，培养过夜。轻轻吸去旧的培养基，加入含有10μM待检测药物的含药培养基，每孔200μL。于第2天的同一时段更换无血清培养基(100μl)，加入MTS混合液20μL。将96孔板放入培养箱孵育1-4小时后，立即用490nm波长读取吸光度。药物抑制细胞活力％＝(对照组吸光度-药物组吸光度)/对照组吸光度×100％。
从图2可知，在化合物给药浓度都为10μM/L，化合物1、2、4、5和6抑制癌细胞的作用效果显著优于阳性药BIX01294、UNC0642，具有很好抗肿瘤研发潜力。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种吲哚类生物碱化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003132855930000011
其中，所述R1为甲氧基；
R2为以下取代基中的一种：
Figure FDA0003132855930000012
2.根据权利要求1所示吲哚类生物碱化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下任一结构所示：
Figure FDA0003132855930000013
3.权利要求1或2所述吲哚类生物碱化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以式1化合物和式2化合物为原料，反应得中间体式3化合物；
S2.中间体式3化合物和式4化合物混合，加冰乙酸，加热回流反应，得到目标化合物；
Figure FDA0003132855930000021
其中，所述R1和R2与权利要求1或2中的定义一致。
4.根据权利要求3所述吲哚类生物碱化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中反应结束后，将反应液倒入水中，用碱液调节酸碱度至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相干燥、浓缩后，经柱层析纯化，得到目标产物。
5.权利要求1或2所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为KMT2D抑制剂的应用。
6.权利要求1或2所述吲哚类生物碱化合物或其药学上可接受的盐制备成为抗癌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗结肠癌、肝癌、恶性和转移性卵巢癌、膀胱癌、骨髓癌或前列腺癌的药物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102424681B (zh) * 2011-10-24 2014-10-15 华东师范大学 酰基四氢-β-咔啉类化合物及其衍生物、用途及其制备方法
CN104177377B (zh) * 2013-05-20 2020-04-10 新疆华世丹药物研究有限责任公司 3位双胺β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
CN106349257B (zh) * 2015-07-17 2019-07-12 新疆华世丹药物研究有限责任公司 3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其制药用途
JP2019019094A (ja) * 2017-07-19 2019-02-07 学校法人福岡大学 変異ｋｒａｓ関連シグナル阻害用組成物
JP2020023447A (ja) * 2018-08-06 2020-02-13 学校法人福岡大学 フェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体及び医薬組成物
CN109456319A (zh) * 2018-10-23 2019-03-12 兰州大学 一种cdk4抑制剂的制备及用途
CN109824664B (zh) * 2019-02-02 2022-06-07 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一组抗肿瘤吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用
CN110698474B (zh) * 2019-11-14 2021-11-02 福州大学 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用
CN111808100B (zh) * 2020-07-29 2021-10-12 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用

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