CN111773438A

CN111773438A - 一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器

Info

Publication number: CN111773438A
Application number: CN202010565006.9A
Authority: CN
Inventors: 郑玉峰; 贺斌; 樊倩倩; 边东
Original assignee: Institute Of Science And Technology National Health Commission; Guangdong General Hospital
Current assignee: Institute Of Science And Technology National Health Commission; Guangdong General Hospital
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2020-10-16

Abstract

本发明公开了一种超细晶Cu‑Mg合金宫内节育器，是以超细晶Cu‑Mg合金作为铜离子源；所述超细晶Cu‑Mg合金的成分上含有0～1wt.％的Mg，但不包括0，其余为Cu；所述超细晶Cu‑Mg合金的平均晶粒尺度小于1μm。本发明以超细晶Cu‑Mg合金作为铜离子来源，腐蚀均匀，无植入初期的铜离子爆释，铜离子释放速率可控且长期释放稳定，无过多腐蚀产物沉积，避孕效果优异，出血、疼痛和炎症等并发症风险低。

Description

一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器

技术领域

本发明属于女性避孕节育器具领域，具体涉及一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器及其制备方法。

背景技术

宫内节育器(IUD)是一种安全、有效的女性用长效避孕工具，我国约有60％的育龄妇女采用放置IUD作为避孕措施，是目前使用率较高的节育器具，具有安全、高效、经济和可逆等特点。但是，传统含铜IUD置入后，存在初期铜离子爆释、铜离子释放不可调控，以及后期因腐蚀产物沉积而加剧对子宫的机械刺激等问题，可能会引发出血、疼痛和炎症等并发症，这是目前含铜IUD的主要弊端。因此，如何减少含铜IUD植入早期的铜离子爆释，调控铜离子以有效作用浓度释放，降低腐蚀产物毒性，降低腐蚀产物堆积导致的机械刺激，从而提高含铜IUD的安全性和有效性，是非常迫切需要开展的研究方向。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器及其制备方法，该节育器在子宫内腐蚀均匀，铜离子释放持续且稳定，可以有效改善含铜IUD植入初期的铜离子爆释，而且无严重腐蚀产物堆积，具有良好的组织兼容性。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，是以超细晶Cu-Mg合金作为铜离子源；所述超细晶Cu-Mg合金的成分上含有0～1wt.％的Mg，但不包括0，其余为Cu；进一步优选，所述超细晶Cu-Mg合金的成分上含有0～0.5wt.％的Mg，但不包括0，其余为Cu；所述超细晶Cu-Mg合金的平均晶粒尺度小于1μm，优选小于500nm。

可选的，所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，是直接采用超细晶Cu-Mg合金加工成7形、T形、γ形、球形、蛇形、环形、元宫形和花形等各种形状的宫内节育器，可稳定放置于宫腔内。

可选的，所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，包括节育器支架和支架上的超细晶Cu-Mg合金；所述超细晶Cu-Mg合金以块体、管材、丝材、箔材或表面膜层等形式，通过编织、缠绕、贯通或焊接等方式搭载在节育器支架上；所述节育器支架的材质包括聚乙烯(PE)、硅橡胶、不锈钢或镍钛合金；所述节育器支架的形状为7形、T形、γ形、球形、蛇形、环形、元宫形或花形等，所述节育器支架可以稳定放置于宫腔内。这种方式下，是由超细晶Cu-Mg合金和节育器支架整体构成含铜IUD，以超细晶Cu-Mg合金作为稳定、安全的铜离子源，不同材质和形状的节育器支架起到维持结构稳定和宫内固定的作用。

所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，还可以搭载消炎止血药或激素避孕药，所述消炎止血药为吲哚美辛等，可以改善由于宫内节育器植入导致的月经量多、经期延长或不规则出血等不良反应；所述激素避孕药为甲地孕酮、甲基炔诺酮或左炔诺孕酮等孕激素，能够有效地降低月经失血量，对于缓解痛经以及预防子宫内膜异位症也能起到作用，能够降低含铜IUD副作用，可以有效保护育龄期妇女的健康。

所述作为铜离子源的超细晶Cu-Mg合金的制备方法，是混合铜和镁的原料(粉体、块体)，在1200～1300℃条件下熔化，获得均匀的熔体；熔体经过浇注后获得常规晶粒尺度的Cu-Mg合金铸锭；然后通过等径角挤压(ECAP)或连续挤压等大塑性变形(SPD)技术，最终获得晶粒尺度在1μm以下的超细晶Cu-Mg合金。

所述等径角挤压的具体步骤为：首先将Cu-Mg合金铸锭切割成圆柱形棒材

将棒材在300～500℃条件下退火(退火处理时间根据棒材具体尺寸确定)，保证芯部处理到位，然后通过90°等径角挤压(ECAP)模具在室温下进行ECAP挤压，选用B_C路径(即将上一道次的试样相对于模具通道轴向顺时针旋转90°后，再进入下一道次挤压)，挤压速度为10-20mm/s，重复挤压≥4道次，最终获得超细晶Cu-Mg合金。

所述连续挤压的具体步骤为：首先将Cu-Mg合金铸锭切割成圆柱形棒材

将棒材在300～500℃条件下退火(退火处理时间根据棒材具体尺寸确定)，保证芯部处理到位，然后在连续挤压机上对退火后的棒材进行连续挤压，同样选用B_C路径，室温挤压，连续挤压道次≥3。

本发明的原理是：(1)铜离子能直接杀伤精子和受精卵。研究表明能够抑制宫腔液中精子活动能力的最小铜离子浓度应不小于0.5μg/ml，考虑含铜IUD避孕效果，含铜IUD在宫腔液中的最小铜离子释放速率需维持在2.0μg/d。但同时，研究发现铜离子可诱导大鼠子宫平滑肌收缩，且随着浓度升高，收缩强度增加，子宫平滑肌的收缩与子宫疼痛和出血等症状相关。因此，需要控制铜离子释放速率以及提高含铜IUD材料对子宫相关细胞的相容性，从而提升含铜IUD的安全性和有效性。(2)镁(Mg)是人体必须的重要元素，几乎参与体内所有的生理生化反应，在蛋白质、核酸的合成中具有重要调节作用。研究发现镁及镁合金还适用于宫腔微环境，镁离子还具有抑制子宫平滑肌自发收缩的作用，本发明将镁引入IUD的设计中，在宫腔中释放的镁离子可以缓解子宫平滑肌因受IUD刺激收缩而引发的疼痛、出血和排出等。(3)以少量具有生物活性，且毒性阈值较高的镁作为合金化元素，通过先进的熔炼、加工技术可以获得超细晶Cu-Mg合金，该超细晶Cu-Mg合金可以有效降低节育器植入初期铜离子的爆释，并能够以合适的速率稳定、温和地持续释放铜离子，在体内腐蚀均匀，可减少腐蚀产物的堆积和剥落，从而获得稳定、持久和安全的避孕效果。镁离子的同时释放可以减轻铜离子的毒性，并有可能缓解子宫平滑肌因受IUD刺激收缩而引发的疼痛、出血和排出，可降低相关并发症的发生几率。在超细晶Cu-Mg合金宫内节育器上搭载消炎止血药物或者孕激素类药物，可以进一步降低IUD的并发症风险。因此，以超细晶Cu-Mg合金制备的宫内节育器既能达到良好的避孕效果，又能减少对人体造成伤害，符合新一代含铜IUD发展趋势。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明以超细晶Cu-Mg合金作为铜离子来源，腐蚀均匀，无植入初期的铜离子爆释，铜离子释放速率可控且长期释放稳定，无过多腐蚀产物沉积，避孕效果优异，出血、疼痛和炎症等并发症风险低。

(2)本发明在含铜IUD中引入镁离子，镁离子的同时释放可以减轻铜离子的毒性，提高器械安全性，镁的引入可能缓解子宫平滑肌因受IUD刺激收缩而引发的疼痛、出血和排出等不适症状，可进一步提升含铜IUD的使用舒适度。

(3)本发明采用的超细晶Cu-Mg合金可以多种形式存在，如块体、管材、丝材、箔材及表面膜层等，便于制作各种形态的IUD，制作简便，有效避孕时间可调、可控。

(4)本发明采用室温下的SPD技术，可以避免再结晶，充分利用大塑性变形细化晶粒，容易获得晶粒尺度在纳米级别的超细晶Cu-Mg合金。

附图说明

图1为超细晶Cu-Mg合金的显微组织

图2为超细晶Cu-Mg合金在模拟宫腔液(SUF)中的(a)铜离子和(b)镁离子释放行为(CG：coarse grain，粗晶粒；UFG：ultra-fine grain，超细晶)

图3为超细晶Cu-Mg合金在SUF中浸泡不同时间后的腐蚀形貌

图4为超细晶Cu-Mg合金浸提液(10％浓度)对(a)人子宫内膜上皮细胞，(b)人子宫内膜基质细胞，(c)人脐静脉血管内皮细胞和(d)L929细胞的毒性检测结果

图5为超细晶Cu-Mg合金宫内节育器植入后(单侧子宫角植入)对大鼠子宫胚胎形成的影响

图6为超细晶Cu-Mg合金宫内节育器的结构示意图

图7为超细晶Cu-Mg合金宫内节育器的结构示意图(γ形支架+超细晶Cu-Mg合金铜离子源)

图8为超细晶Cu-Mg合金宫内节育器的结构示意图(T形支架+超细晶Cu-Mg合金铜离子源+消炎止血药/孕激素)

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但是，不以任何形式限制本发明。应该指出的是，对本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，本发明还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语属于本发明的技术领域常用的专业术语，与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例，不是旨在限制本发明。

实施例中采用的检测方法如下：

1、显微组织观察

片状样品依次经不同目数的砂纸逐一打磨，直至厚度降低到50-70μm，再通过双喷减薄仪制得用于透射电镜(TEM)观察的试样，其中，双喷电解液配置比例为33％的硝酸和67％的甲醇，在5-9V的电压条件下进行减薄，液氮冷却控温约为-30℃，使用H-8100V(Hitachi，Japan)型透射电子显微镜进行显微组织观察。参考ASTM E112–96(2004)标准，采用截线法测量平均晶粒尺度。

2、模拟宫腔液中的腐蚀行为

在体外模拟宫腔液中长期浸泡超细晶Cu-Mg合金，评估不同阶段的铜离子释放速率和镁离子释放速率，研究Cu-Mg合金的腐蚀进程及腐蚀机理，观察表面腐蚀产物及钙磷盐的沉积情况，简要操作如下：

实验材料经过打磨抛光，清洗后，称重备用。配制模拟宫腔液(SUF)(4.97gNaCl、0.224g KCl、0.167g CaCl₂、0.25g NaHCO₃、0.5g Glucose、0.072g NaH₂PO₄·2H₂O溶解于1L纯水中，调节pH至7.0)，参考ASTM-G31-72标准，按照20mL/cm²浸泡比例，在37±0.5℃下进行长时间浸泡。使用pH计监测浸泡过程中液体的pH值变化，取不同时间的浸泡液体，使用电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES，Leeman Profile)测试液体中的铜离子、镁离子浓度。

在预定的时间点，取出样品，去离子水清洗后干燥。采用X射线衍射仪(RigakuDMAX 2400)进行腐蚀产物鉴定，选用CuKα辐射，管电压为40kV，扫描范围10-80°，扫描速度4°/min。使用扫描电镜(S-4800，Hitachi，Japan)观察腐蚀后的材料表面形貌，并使用能谱(Quanta 200FEG，FEI)进行成分分析。

3、超细晶Cu-Mg合金的生物相容性

选用人子宫内膜上皮细胞、人子宫内膜基质细胞、人脐静脉血管内皮细胞等宫腔环境中相关细胞，开展超细晶Cu-Mg合金材料的细胞毒性实验，简要操作如下：

分离人子宫内膜上皮细胞和人子宫内膜基质细胞并进行传代培养，选用DMEM-F12(Gibco)培养基，添加10％的胎牛血清(Gibco)和1％的青-链霉素(Gibco)后进行培养，采用细胞免疫荧光技术对细胞进行鉴定。同时选择小鼠成纤维细胞(L929)和人脐静脉血管内皮细胞作为实验细胞，选用DMEM(High glucose，Gibco)培养基，添加10％的胎牛血清(Gibco)和1％的青-链霉素(Gibco)后进行培养。

灭菌后的样品按照1cm²/mL的比例，在37℃，5％CO₂和95％湿度的细胞培养箱中孵育24h获得材料浸提液，离心后取上层浸提液备用。采用100％、50％和10％浓度的浸提液培养细胞，同时设立阴性对照(negative，正常培养液)和阳性对照(positive，正常培养液+10％浓度的DMSO)，培养到预定时间点后，弃掉原培养液，重新添加含10％CCK8的培养液继续孵育4小时，利用酶标仪(Biotec)，在450nm波长下检测，获得每孔吸光度值(OD值)。按照以下公式计算细胞相对增值率(RGR)：RGR＝实验组OD值/阴性对照组OD值×100％。

4、超细晶Cu-Mg合金宫内节育器的动物体内避孕效果

将由超细晶Cu-Mg合金制成的宫内节育器植入雌性大鼠宫腔，研究超细晶Cu-Mg合金的在体腐蚀行为、组织学响应及避孕效果，简要操作如下：

选用7-8周龄，体重在200-250g之间的磁性SD大鼠，饲养4周后进行植入手术。采用2％浓度的戊巴比妥钠按照1.5mL/kg麻醉，切开皮肤和肌肉层，暴露卵巢，找到大鼠子宫，距子宫远端1cm位置处切一小口，切口约为子宫圆周长的二分之一。将超细晶Cu-Mg合金节育器从开口处顺入宫腔内，通过系线打平结固定在子宫上，确保材料呈悬挂状态。大鼠的子宫属于双子宫形，两个子宫角的腔是完全分开的，仅单侧子宫角植入，另一侧作为对照。超细晶Cu-Mg合金节育器植入15d，待动物恢复后，部分动物进行交配实验，每天下午晚上八点合笼，次日早上八点检查阴栓，见栓后记录妊娠时间。

在预定的时间点，处死动物，取出超细晶宫内节育器，用于腐蚀形貌和腐蚀产物分析。子宫组织经多聚甲醛固定，经梯度酒精脱水后，常规石蜡包埋切片，最终采用苏木素-伊红(HE)染色进行组织病理检查。交配后的大鼠，在妊娠第11d处死动物，暴露腹腔，取子宫角，拍照，记录胚胎数目。

实施例1

按照Cu-Mg合金成分和配比，称取铜粉(≥99.9wt.％)和镁粉，或者称取含有镁的Cu-Mg合金，并混合均匀，在真空熔炼炉中进行熔炼，熔炼温度为1250℃，浇注后获得具有常规晶粒尺度(>1μm)的不同成分的Cu-Mg合金铸锭。将铸锭切割成

的棒材，在450℃退火2h后，在室温下进行等径角挤压或者连续挤压，选用B_C路径，挤压速度为10-20mm/s，重复挤压4次及以上，获得超细晶Cu-Mg合金。

典型Cu-Mg合金及其加工路径、晶粒尺度和在SUF中的铜离子爆释情况如表1所示。图1为超细晶Cu-Mg合金在TEM下的典型显微组织，图2为典型超细晶Cu-Mg合金在SUF中的长期铜离子释放行为，此处仅以超细晶Cu-0.4Mg合金为代表，并给出了相关数据。铸态Cu-0.4Mg合金的平均晶粒尺寸为50μm，在20mm/s的挤压速度下，经过4道次ECAP后，晶粒尺寸降低到400nm，经过8道次ECAP后，晶粒尺寸继续减小到280nm。超细晶Cu-Mg合金浸泡初期，铜离子爆释得到了有效的控制，第1d爆释量小于100μg，相比于普通晶粒尺度的Cu-Mg合金，超细晶处理后的铜离子爆释减少了50％以上。超细晶Cu-Mg合金的铜离子爆释显著低于普通晶粒尺度(粗晶粒)的纯铜和超细晶纯铜。此外，超细晶Cu-Mg合金可以长期稳定的释放出铜离子，300天的浸泡期内，每日的铜离子释放均维持在有效作用浓度2μg/d以上。整个浸泡期间，超细晶Cu-Mg合金SUF液体的pH相对恒定，在7.0-8.0之间浮动。超细晶Cu-Mg合金的腐蚀产物结构较为疏松，呈多孔棉絮状，未见明显腐蚀产物堆积和脱落(图3)，该结构可保证铜离子的持续释放，可减轻含铜IUD对子宫内膜的机械刺激。普通晶粒尺度的纯铜和超细晶纯铜表面形成了较厚和较致密的腐蚀产物层，可能不利于铜离子的长期释放。所有实验材料的腐蚀产物主要为Cu₂O，随着浸泡时间的延长，样品表面仅有少量的Ca、P沉积。

表1超细晶Cu-Mg合金及加工方法、晶粒尺寸和在SUF中的铜离子爆释情况

实施例2

按照实施例1中的方法，制得超细晶Cu-0.4Mg合金(UFG Cu-0.4Mg)、粗晶粒Cu(CGCu)和超细晶Cu(UFG Cu)，评估其对宫腔相关细胞的毒性。在细胞培养基中浸提24h后，三组材料的铜离子释放量由低到高排列如下：UFG Cu-0.4Mg<UFG Cu<CG Cu，UFG Cu-0.4Mg组的培养基中镁离子略微升高，提示镁离子的释放。图4给出了10％浓度浸提液对子宫相关细胞(包括人子宫内膜上皮细、人子宫内膜基质细胞、人脐静脉血管内皮细胞和L929细胞)的毒性，其中，negative为阴性对照，positive为阳性对照。由图可见，少量镁的引入，显著提高了UFG Cu-0.4Mg合金的细胞相容性，降低对子宫相关细胞的毒性。此外，UFG Cu-0.4Mg合金在24h的观察期内，不会引起人子宫内膜基质细胞炎性相关因子表达的升高，表明UFG Cu-0.4Mg合金有可能缓解由铜离子浓度过高而引起的子宫组织炎症反应，或许有利于子宫内膜的修复。从生物相容性角度，超细晶Cu-Mg合金十分适合用作含铜IUD的铜离子源。

实施例3

按照实施例1中描述的方法，制得超细晶Cu-0.4Mg合金(UFG Cu-0.4Mg)，采用电火花线切割或机加工方法获得尺寸为

的UFG Cu-0.4Mg合金圆棒，小圆棒一端开一凹槽，系上不可降解缝线，整体作为动物试验用超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，进行单侧子宫角植入。与正常对照组(NC，无避孕)相比，UFG Cu-0.4Mg合金宫内节育器植入侧即右侧(植入侧)，无胚胎形成；同时左侧(无植入侧)有完整的胚胎形成，且形态、色泽与正常对照组无差异(图5)，植入组大鼠体重变化与正常对照组无明显差异。如表2所示，20只雌性大鼠中，植入UFG Cu-0.4Mg合金宫内节育器一侧的避孕率为100％。UFG Cu-0.4Mg合金宫内节育器的避孕率和CG Cu及UFG Cu宫内节育器一致，均能有效避孕。

UFG Cu-0.4Mg合金宫内节育器植入7d后，与材料接触部位有明显新生血管，子宫肌层和功能层形态分明，呈现恢复的趋势，同时，血清中铜离子浓度已恢复至对照组水平(正常水平)；植入后第14d，宫腔中的渗出物基本消失，子宫整体形态与正常对照组无差异；植入后第28d，子宫形态与对照组基本无差异，腺体数目正常，腺上皮完整。镁的加入，显著提高了UFG Cu-0.4Mg材料的组织相容性，减低对接触部位和非接触部位的炎性刺激，有助于子宫组织的修复。

表2超细晶Cu-Mg合金在大鼠宫腔内的避孕效果

实施例4

按照实施例1中描述的方法，制得超细晶Cu-0.2Mg合金(UFG Cu-0.2Mg)，通过机加工或者拉拔处理将UFG Cu-0.2Mg合金进一步加工成直径为1.5-3mm的铜管，截取长度为3-8mm的管段，两端倒角后抛光，以该UFG Cu-0.2Mg管段作为含铜IUD铜离子来源，制作UFGCu-0.2Mg合金宫内节育器。

所述UFG Cu-0.2Mg合金宫内节育器如图6所示，其特征为：由5-10个所述UFG Cu-0.2Mg管段(1)串在一根不可降解缝线(2)上，不可降解缝线顶端有一固定锥(3)，首尾的UFGCu-0.2Mg管段由不可将解缝线打结形成限位结(4)，不可降解缝线底端形成环状尾丝(5)。可将该宫内节育器固定于子宫肌层。所述UFG Cu-0.2Mg合金宫内节育器无支架，无尖锐边角，可弯曲，形状可随子宫位置变化，适用于不同大小和形状的子宫，减少了节育器对子宫内膜的机械刺激和损伤。所述UFG Cu-0.2Mg合金宫内节育器因固定于子宫肌层，从而不会移位。

实施例5

按照实施例1中描述的方法，制得超细晶Cu-0.3Mg合金(UFG Cu-0.3Mg)，将UFGCu-0.3Mg合金进一步拉拔成直径为0.5-3mm的丝材，以UFG Cu-0.3Mg丝材作为含铜IUD铜离子来源，制作UFG Cu-0.3Mg合金宫内节育器。

所述UFG Cu-0.3Mg合金宫内节育器如图7所示，其特征为：该节育器以一个γ形支架(6)作为整个节育器的框架，在支架的三个臂上缠绕UFG Cu-0.3Mg丝材(7)，γ形支架底部设置有尾丝(8)，可制备不同尺寸规格的节育器，以应对不同大小的子宫。γ形支架的材质可以选自聚乙烯(PE)、硅橡胶、不锈钢、镍钛合金等聚合物或者金属材料，作为整个节育器的结构框架，γ形支架可以使节育器稳定地放置于宫腔内，不会脱落，γ形支架末端均为圆滑过渡结构，可以减少对子宫内膜的机械刺激。

实施例6

按照实施例1中描述的方法，制得超细晶Cu-0.4Mg合金(UFG Cu-0.4Mg)，将UFGCu-0.4Mg合金作为磁控溅射靶材，将UFG Cu-0.4Mg合金沉积在节育器支架上获得含铜IUD。

所述UFG Cu-0.4Mg合金宫内节育器如图8所示，其特征为：该节育器以一个T形支架(9)作为整个节育器的框架，所述T形支架包括横臂(10)和垂直于横臂中部的纵臂(11)，纵臂上沉积有UFG Cu-0.4Mg合金铜离子源(12)，横臂两端设有药物缓释套(13)，T形支架底部还设置有尾丝(14)。支架的纵臂和横臂材质可以选自聚乙烯(PE)、硅橡胶、不锈钢、镍钛合金等聚合物或者金属材料。以UFG Cu-0.4Mg合金作为靶材，通过真空磁控溅射，可在纵臂上沉积UFG Cu-0.4Mg合金膜层，通过控制磁控溅射参数和沉积时间，调控UFG Cu-0.4Mg合金膜层厚度。药物缓释套中搭载的药物为消炎止血药或激素避孕药，所述消炎止血药为吲哚美辛等，所述激素避孕药选自甲地孕酮、甲基炔诺酮或左炔诺孕酮等。本实施例的UFGCu-0.4Mg合金宫内节育器以铜离子源和药物作为活性物质，综合二者优点，可以避免或者减轻含铜IUD的短期和长期副作用/并发症。

对比例1

选用纯铜(≥99.9wt.％)颗粒，在真空熔炼炉中进行熔炼，熔炼温度为1250℃，浇注后获得具有较大晶粒尺度的纯铜(CG Cu)。该CG Cu晶粒粗大，平均晶粒尺寸为70μm，在SUF中第1d的铜离子爆释量为236.7μg，第210d后的铜离子释放量在1.2μg/d以下，有效释放量偏低。第30d时，CG Cu表面腐蚀产物显著增多，呈团簇状聚集分布，第150d，CG Cu表面腐蚀产物层进一步加厚，并且结构紧密，可能阻碍铜离子的持续释放。10％浓度的CG Cu浸提液培养人子宫内膜上皮细胞5d，细胞活度(增值率RGR)在20％，具有明显毒性。10％浓度的CG Cu浸提液培养L929细胞，细胞增殖率随培养时长而下降明显，第5d时仅为10％。CG Cu宫内节育器在雌性大鼠子宫内的避孕率为100％，但是，CG Cu宫内节育器植入第3d，与器械直接接触处有急性炎症发生，伴上皮细胞呈空泡化变化，提示炎症反应剧烈；植入后第14d，子宫内膜上皮组织出现了鳞状化生改变，这与临床中一些IUD使用者的症状相似，上皮下组织中依然存在中性粒细胞，提示慢性炎症的发生；植入后第28d，子宫内膜上皮的鳞状化生改变持续存在，鳞状上皮化是对反复慢性炎症或其他刺激的一种适应性机制，提示与CG Cu接触部位的组织炎症反应持续存在。CG Cu在子宫内早期腐蚀不均匀，后期发生腐蚀产物的脱落。

与实施例1-6中的超细晶Cu-Mg合金(节育器)相比，CG Cu的铜离子爆释更严重，爆释持续时间更长，整体腐蚀更快，腐蚀不均匀，腐蚀产物堆积更加严重，对子宫相关细胞的兼容性较差，对子宫组织的刺激更大，出现不良反应的几率更高。

对比例2

选用纯铜(≥99.9wt.％)颗粒，在真空熔炼炉中进行熔炼，熔炼温度为1250℃，浇注后获得具有较大晶粒尺度的纯铜(CG Cu)。该CG Cu在20mm/s的挤压速度下，经过8道次ECAP后，获得超细晶纯铜(UFG Cu)。UFG Cu晶粒尺寸降低到380nm，在SUF中第1d的铜离子爆释量为122.3μg。UFG Cu宫内节育器在雌性大鼠子宫内的避孕率为100％，但是，UFG Cu宫内节育器植入第7d，宫腔变大；植入后第14d，子宫内膜上皮组织出现了鳞状化生改变，上皮下组织中依然存在中性粒细胞，提示慢性炎症的发生；植入后第28d，子宫内膜上皮的鳞状化生改变持续存在，提示与UFG Cu接触部位的组织炎症反应持续存在。UFG Cu在子宫内早期腐蚀不均匀，后期发生腐蚀产物的脱落。

与实施例1-6中的超细晶Cu-Mg合金(节育器)相比，UFG Cu的铜离子爆释量更高，爆释持续时间更长，整体腐蚀更快，腐蚀产物堆积更多，对子宫相关细胞的兼容性较差，对子宫组织的刺激更大，出现不良反应的几率更高。

以上所述仅为本发明的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：是以超细晶Cu-Mg合金作为铜离子源；所述超细晶Cu-Mg合金的成分上含有0～1wt.％的Mg，但不包括0，其余为Cu；所述超细晶Cu-Mg合金的平均晶粒尺度小于1μm。

2.根据权利要求1所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述超细晶Cu-Mg合金的成分上含有0～0.5wt.％的Mg。

3.根据权利要求1所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述超细晶Cu-Mg合金的平均晶粒尺度小于500nm。

4.根据权利要求1～3任一项所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：是直接采用超细晶Cu-Mg合金加工成各种形状的宫内节育器，可稳定放置于宫腔内。

5.根据权利要求1～3任一项所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述超细晶Cu-Mg合金宫内节育器包括节育器支架和支架上搭载的超细晶Cu-Mg合金。

6.根据权利要求5所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述超细晶Cu-Mg合金以块体、管材、丝材、箔材或表面膜层的形式，通过编织、缠绕、贯通或焊接的方式搭载在节育器支架上；所述节育器支架的材质包括聚乙烯、硅橡胶、不锈钢或镍钛合金；所述节育器支架的形状为7形、T形、γ形、球形、蛇形、环形、元宫形或花形。

7.根据权利要求1所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，还可以搭载消炎止血药或激素避孕药。

8.根据权利要求1所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述作为铜离子源的超细晶Cu-Mg合金的制备方法，是混合铜和镁的原料，在1200～1300℃条件下熔化，获得均匀的熔体；熔体经过浇注后获得常规晶粒尺度的Cu-Mg合金铸锭；然后通过大塑性变形技术，最终获得晶粒尺度在1μm以下的超细晶Cu-Mg合金。

9.根据权利要求8所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述大塑性变形技术为等径角挤压方法，即先将Cu-Mg合金铸锭切割成圆柱形棒材，将棒材在300～500℃条件下退火，保证芯部处理到位，然后通过90°等径角挤压模具在室温下进行ECAP挤压，选用B_C路径，挤压速度为10-20mm/s，重复挤压≥4道次，最终获得超细晶Cu-Mg合金。

10.根据权利要求8所述的超细晶Cu-Mg合金宫内节育器，其特征在于：所述大塑性变形技术为连续挤压方法，即将Cu-Mg合金铸锭切割成圆柱形棒材，将棒材在300～500℃条件下退火，保证芯部处理到位，然后在连续挤压机上对退火后的棒材进行连续挤压，选用B_C路径，室温挤压，连续挤压道次≥3。