CN111743784B - 复合材料及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明的提供了一种复合材料及其制备方法和用途。复合材料包括：内核，包含透明质酸纳米凝胶；和外壳，包含接枝到透明质酸纳米凝胶的聚氨基酸，聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段。本发明的复合材料能够与脱矿牙本质和脱矿牙釉质有很好的结合，并促进牙体硬组织再矿化。

Description

复合材料及其制备方法和用途

技术领域

本发明材料技术领域，更具体地，涉及一种用于修复牙体硬组织的复合材料、复合材料的制备方法及用途。

背景技术

口腔健康是衡量居民身心健康的重要标志之一，口腔组织中的牙体硬组织是人类身体最坚硬的部分，其特点表现为高度矿化、低有机基质含量和缺乏/极少含量的可分化活性细胞，因此成熟牙体硬组织受损之后难以自修复。然而，因机械磨损、细菌或酸性饮品等原因导致的牙体硬组织受损非常普遍。以儿童龋齿为例，2018年公布的第四次全国口腔流行病学调查显示：5岁儿童的乳牙龋患率和12岁儿童恒牙龋患率分别为70.9％和34.5％，相较十年前分别上升了5.8％和7.8％，然而5岁组和12岁组分别仅有4.1％和16.5％的龋齿得到了有效治疗。因此，探索方便高效的牙体硬组织修复材料，具有重要的社会意义和广泛的应用前景。

牙体硬组织修复材料的设计需要同时考虑口腔中的物理环境、化学环境和微生物环境。物理环境主要指牙体硬组织长时间受到咀嚼的摩擦和压迫、唾液的冲刷和浸泡以及时有发生的外力冲击等；化学环境主要指因进食、口腔疾病等因素导致的口腔环境pH变化、材料植入后的内电流影响等；微生物环境则主要指当环境中的某些因素(如抗生素的长期使用)干扰到机体和正常菌落之间的平衡时，会导致固有生态群落失调，进而为菌落提供危害机体的机会，同时口腔作为一种半开放环境，外来致病菌侵袭的风险也不容忽视。这些均对口腔生物材料提出了诸如高力学性、化学惰性、生物稳定性等多种特殊要求。与此同时，虽然不同类型的人工修复材料包括树脂、金属、陶瓷以及复合材料已经被广泛应用于临床，但这些材料易被口腔细菌侵蚀且难以匹配周围原生牙体硬组织的性能，使得现行的治疗手段在一定程度上存在患者适应性低、治疗长效性差和二次龋齿等问题。

发明内容

示例性实施例提供了一种能够与脱矿牙本质和脱矿牙釉质有很好的结合，并促进牙体硬组织再矿化的复合材料。

本发明的一方面提供了一种复合材料，复合材料包括：内核，包含透明质酸纳米凝胶；和外壳，包含接枝到透明质酸纳米凝胶的聚氨基酸，聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段。

可选地，亲水链段和疏水链段可以含有羧基/磷酸根。

可选地，亲水链段可以为聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸，疏水链段可以为聚丙氨酸、聚乳酸。

可选地，聚氨基酸可以为聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段聚合物。

可选地，透明质酸纳米凝胶内可装载有药物，聚氨基酸的亲水链段上可引入有功能基团。

本发明的另一方面提供了一种如上所述的复合材料用作牙体硬组织修复材料的用途。

本发明的又一方面提供了一种复合材料的制备方法，制备方法包括：获取聚氨基酸，聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段；获取透明质酸纳米凝胶；将聚氨基酸接枝到透明质酸纳米凝胶，形成复合材料。

可选地，获取聚氨基酸的步骤可以包括：将谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于二甲基甲酰胺；将引发剂溶解于二甲基甲酰胺，所述引发剂为正己胺、乙胺和正丙胺中的一种或多种；将溶解于二甲基甲酰胺的引发剂加入溶解于二甲基甲酰胺的谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐进行第一反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯的溶液；获取溶解于二甲基甲酰胺的L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐；将溶解于二甲基甲酰胺的L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐加入含有聚谷氨酸5-苄酯的溶液进行第二反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸的溶液。

可选地，获取透明质酸纳米凝胶的步骤可以包括：将透明质酸溶解于去离子水后，将温度降低至10℃以下，加入甲基丙烯酸酐，并将体系的pH调至碱性，进行反应，反应物在乙醇中沉淀后过滤，所获固体用洗涤并干燥；将所述干燥后的固体和二乙二醇二丙烯酸溶解于去离子水中，升温至30～80℃后，加入K₂S₂O₈，除去体系中的氧气；在搅拌状态下逐步降低体系温度至室温；随后在去离子水中透析并冻干，得到透明质酸纳米凝胶；

可选地，将透明质酸纳米凝胶接枝到所述聚氨基酸，形成复合材料的步骤可包括：将透明质酸纳米凝胶、包含聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸的溶液和缩合剂加入到二氯甲烷中，反应后得到初级产物；将初级产物溶解于四氢呋喃中，然后加入氢氧化钾的水溶液，以脱去氨基酸的保护基团，得到聚氨基酸。

可选地，方法还可以包括：将药物装载于透明质酸纳米凝胶内；向复合材料的聚氨基酸的亲水链段引入不同的功能基团。

可选地，功能基团可以为半乳糖或葡萄糖。

可选地，利用缩合剂引导透明质酸纳米凝胶的羧基和聚氨基酸的氨基形成酰胺键。

本发明的又一方面提供了一种如上所述的复合材料用于制造修复牙齿的牙科修复物的用途，其包括：将复合材料置于口腔中；复合材料粘附在牙体硬组织上，并诱导唾液中的钙磷离子沉积形成牙科修复物。

根据本发明的复合材料，可以与脱矿牙本质和脱矿牙釉质有很好的结合，并能利用其仿生矿化能力促进牙体硬组织再矿化。

根据本发明，设计并合成模拟轻型链球菌结构的透明质酸纳米凝胶为核-两亲性两嵌段聚氨基酸为壳的复合材料，该复合材料可以对牙体硬组织静电吸附-疏水性聚集-自适应粘附，实现对牙体硬组织的强界面相互作用、抗菌和高效诱导受损牙体硬组织再生。

附图说明

附图示出了发明构思的示例性实施例，并与说明一起用于解释发明构思的原理，附图被包括以提供对发明构思的进一步的理解，并且附图并入该说明书中并组成该说明书的一部分。

图1是轻型链球菌吸附于牙体硬组织表面并诱导牙结石形成的示意图。

图2是图1中的轻型链球菌的示意图。

图3是示出根据发明的示例性实施例的复合材料的示意图。

附图标记：

1-内核，2-亲水长菌毛，3-疏水短菌毛，4-毒素，100-透明质酸纳米凝胶，200-两亲性聚氨基酸，300-药物。

具体实施方式

理想的牙体硬组织修复材料面临着一个关键科学问题：如何在口腔的复杂环境尤其是细菌环境中，实现材料与原有牙体硬组织的有效界面相互作用，最终重建并长效保持牙体硬组织结构。

牙体硬组织的形成是一个生物矿化过程，受到生物体内有机成分的调控。这些有机成分主要包括疏水性大分子和酸性大分子两部分。其中，疏水性大分子如胶原蛋白分子通过自组装等方式形成疏水基质，从而作为矿化的基本结构框架，而固载于疏水基质上的酸性大分子则吸引溶液中的矿物离子向有机基质聚集，并最终依靠有机基质的结构、电荷和立体化学匹配等方式诱导矿物晶体成核及生长。例如，牙本质基质磷蛋白1通过蛋白质酸性残基吸引钙离子，β折叠构型诱导羟基磷灰石定向生长；牙釉原蛋白组装而成微米级带状体可以通过空间限制控制羟基磷灰石晶体的成核和生长。生物矿化形成的生物矿物在正常环境中始终处于溶解和再结晶的动态平衡，即脱矿与再矿化的动态平衡。这种由再矿化作用形成的新组织的成分、结构和性能与原生矿物组织完全相同。因此，促进牙体硬组织再矿化成为了一条修复受损牙体硬组织的可行途径。

传统的促牙体硬组织再矿化手段是向受损牙体硬组织的表面加钙、磷和氟源，随后高浓度的钙、磷和氟会形成氟磷灰石沉积到硬组织表面以修复受损部位。然而，该方法获得新生牙体硬组织与原生牙体硬组织的界面不能完全匹配，晶体结构也有差异，在后续的口腔细菌环境中不能保持长效性。

根据本发明，拟设计了一种新的材料，以仿生手段同时提供强界面结合力，实现持久的抗菌能力，达到快速促进牙体硬组织受损部位再矿化效果。

牙结石是矿化的牙菌斑生物膜，其特点是形成快、粘得牢、保持时间长，主要成分为羟基磷灰石。对牙结石形成过程的研究发现：与牙体硬组织受损之后不能自我修复不同，牙结石在12至15小时内即可生成；牙结石与牙体硬组织之间具有很高的粘附力，甚至不能被冲洗或牙刷去除；如果不利用特殊手段如洁牙处理，牙结石能够长时间存留在牙体硬组织表面。尽管牙结石的形成机制尚不明确，但细菌已经被公认在其中扮演了重要角色。有研究表面，细菌(包括轻型链球菌、变异链球菌、血链球菌、唾液链球菌等)首先通过电荷、极性和立体效应等作用粘附在牙体表面自然生成的唾液获得性膜，或直接粘附在牙体表面上，形成牙菌斑；随后，牙菌斑引导羟基磷灰石快速形成和生长形成矿化生物膜，即，牙结石；在这个过程中，细菌释放出毒素进一步破坏牙体结构。

对牙结石相关细菌的研究中发现，细菌与牙面的结合是形成牙结石的关键，而轻型链球菌(Streptococcus mitis)与牙体硬组织之间有着很高的界面结合力。如图2中所示，剖析轻型链球菌的结构，其尺寸为600到800纳米，由一个球型或椭球型内核1和长短不一的菌毛组成。亲水长菌毛2一般长于150纳米，富含有鼠李糖、葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰半乳糖等功能基团；疏水短菌毛3的长度一般在50～80纳米，富含大量疏水性的连接素蛋白；而内核1由细胞壁、细胞膜等为支撑结构。探究轻型链球菌对牙体硬组织的吸附，尽管该过程尚未被完全认识，但可以被简化为三步。研究认为：初期，唾液中的钙(Ca²⁺)通过钙桥作用连接了长菌毛上的糖功能基团和唾液获得性膜上的羧基(-COO-)或磺酸基(-SO₃ ^2-)，或是长菌毛的糖功能基团直接与牙体硬组织的钙结合，从而吸引细菌靠近牙体硬组织，随后，短菌毛利用其疏水性与牙体硬组织强结合，排除牙体与细菌间的水分，图1中的(a)和(b)示出了菌毛结合牙体；最后，细菌依靠自身的柔软度，自适应地粘附在牙体硬组织上，图1中的(c)示出了菌毛粘附牙体。之后，轻型链球菌与其它相关细菌一起形成牙菌斑，而牙菌斑利用自身化学基团和结构特性实现生物矿化，诱导唾液中的钙磷离子沉积形成牙结石，图1中的(d)示出了牙菌斑生物矿化形成牙结石。在此过程中细菌持续释放毒素，最终形成坚硬的细菌-羟基磷灰石复合物(如图1中所示)。

为解决现有修复材料在复杂口腔环境中与原生牙体硬组织的强界面结合力难以保持、促牙体硬组织再矿化能力不佳以及长效稳定性差等问题，申请人细致分析轻型链球菌强吸附于牙体硬组织表面的分子机制，以轻型链球菌为蓝本，设计与之结构相似的材料。

在分子设计中，细菌结构被简化成①由亲水性长菌毛舒展形成的细菌表层，②由疏水性短菌毛聚集形成细菌中间层，以及③由细胞壁、细胞膜支撑形成的细菌内核。

最终，基于具有良好生物相容性的透明质酸和聚氨基酸，合成制备一系列能与牙体硬组织表面特异性吸附的“人工细菌”，其以不同尺寸的透明质酸纳米凝胶为核，以不同数目、长度和亲疏水链段比例的两亲性两嵌段聚氨基酸为壳，并最终应用于牙体硬组织的原位修复。

图3是示出根据发明的示例性实施例的合成具有类似轻型链球菌功能基团和结构的复合材料的示意图。参照图3，根据本发明示例性实施例的复合材料，包括：内核，包含透明质酸纳米凝胶100；外壳，包含接枝到透明质酸纳米凝胶1的两亲性聚氨基酸200，两亲性聚氨基酸含有疏水链段A和亲水链段B。在本申请中，“两亲性”是指亲水性和疏水性，“两嵌段”是指两个性质不一样的链段接到一起。

其中，聚氨基酸(Poly(α-amino acid),PαAA)是一类由α-氨基酸直接聚合而成的有序链状多肽。除了具有多肽的优点(多肽是由氨基酸以酰胺键组成的短链，具有与天然蛋白质相同的骨架结构和侧链基团。此外，多肽具备广泛的来源性、良好生物相容性和生物降解性，因此多肽是一种优良的天然蛋白模拟物)之外，聚氨基酸合成简单，结构可控，成本低廉，具有广阔的应用前景。选择不同亲/疏水性的氨基酸单体或者形成不同嵌段的氨基酸序列可以调节聚氨基酸的亲疏水性；选择不同侧链化学结构的氨基酸单体或者利用化学方法修饰聚氨基酸侧链可以获得不同侧链基团的聚氨基酸。同时，聚氨基酸的链长也可以通过投料比、温度、溶剂等方法调节。因此，特定的聚氨基酸结构(如聚谷氨酸)可以作为天然有机基质的模拟物吸引矿物离子富集，实现仿生矿化。由此可知，聚氨基酸可以作为细菌菌毛的模拟物。

纳米凝胶是一种尺寸在纳米尺度的三维聚合物网络结构。纳米凝胶的微小尺寸使得其具有良好的自适应性，易于粘附到各种表面；纳米凝胶的内部空腔可以装载大量药物，成为长效释药的源头。其中，透明质酸(Hyaluronic acid，HA)纳米凝胶因其广泛的来源、良好的生物相容性和生物降解性、稳定的结构、高酸性功能基团(-COOH)含量、易调节的交联度和易实现的交联方法等优点而被广泛关注。

透明质酸是一种由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖为重复单元的天然多聚糖，分子结构中的酸性基团可以作为吸引溶液中的矿物离子的核心点，可用于仿生矿化。然而，透明质酸良好的水溶解性无法为生物矿化提供稳定的模板，也难以负载药物。有鉴于此，通过交联分子中的-COOH和/或-OH基团，透明质酸可以形成凝胶/纳米凝胶，引导仿生矿化或作为药物的载体。由此可知，具有三维纳米形态的透明质酸纳米凝胶可以作为仿生矿化的成核位点和模板，同时作为药物释放的源头。因此，透明质酸纳米凝胶是一种合适的细菌内核的模拟物。

基于轻型链球菌的结构和功能特性，申请人首次提出一种新的牙体硬组织修复材料的设计思路：通过材料模拟轻型链球菌的“内核-疏水短菌毛-亲水长菌毛”结构，重现牙结石生成过程，从而实现快速高效的牙体硬组织修复。

根据本发明示例性实施例，聚氨基酸为两亲性两嵌段聚氨基酸，亲水链段含有羧基和/或磷酸根。羧基和磷酸根是为了引导钙磷离子沉积再矿化，同时也和钙形成静电相互作用从而加强吸附。亲水链段可以为聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸，疏水链段含有含有羧基或/和磷酸根，疏水链段可以为聚丙氨酸、聚乳酸。

聚氨基酸可以为聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段聚合物，复合材料可以具有符合式(1)的结构：

作为一种可选的实施方式，为适应口腔的细菌环境，借鉴细菌释放毒素和纳米凝胶可作为药物载体的思路，透明质酸纳米凝胶内可以装载有药物(例如，三氯生抗菌药物等)，实现药物的长效释放，从而不断优化材料对牙体硬组织的原位吸附/修复/抗菌效果。

作为一种可选的实施方式，针对不同的应用要求，聚氨基酸的亲水链段上引入有各种功能基团，例如，半乳糖、葡萄糖等。

根据本发明的另一方面，提供了一种上述复合材料的制备方法，包括：

(1)获取聚氨基酸，聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段。

以聚谷氨酸-聚丙氨酸(poly(glutamic acid)m-block-poly(alanine)n)嵌段聚合物为例，采用“保护-开环聚合-脱保护法”。制备步骤可以包括：

在低温条件下，将谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(H-GLU(OBZL)-NCA)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，随后溶解于DMF中的正己胺被快速加入溶解于二甲基甲酰胺的谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐的溶液中，进行第一反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯的溶液。如以下合成路线(1)所示：

然后，将L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐溶解于DMF中，并向体系中加入L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐的DMF溶液，进行第二反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸的溶液。如以下合成路线(2)所示：

这里，5-苄酯是保护谷氨酸侧链的氨基的保护基团，如果没有这个保护基团，第一反应和第二反应不能发生正确的聚合反应，也就得不到聚谷氨酸。上面第一反应采用的正己胺是引发剂，但本发明不限于此，还可以采用其他含有1个氨基的分子的引发剂，例如，乙胺、正丙胺等。

优选地，在低温条件(例如，在10℃以下)下进行溶解、第一反应和第二反应，可以防止氨基酸自发的暴聚(高分子的聚合失控，会有爆炸风险)。例如。第一反应可以在0℃反应9天，第二反应可以在0℃反应9天。

(2)获取透明质酸纳米凝胶。

采用两步法制备透明质酸纳米凝胶：

1)甲基丙烯酸化透明质酸的合成：将透明质酸溶解于去离子水后，将温度降低至10℃以下，加入甲基丙烯酸酐，并将体系的pH调至碱性。然后，保持一段时间(例如1至2天)，反应物在乙醇中沉淀后过滤，所获固体用乙醇洗3次后真空干燥。如以下合成路线(3)所示：

其中，将温度降低至10℃以下为了防止氨基酸自发的暴聚(高分子的聚合失控，会有爆炸风险)，优选地，将温度降低至0℃。

将体系的pH调至碱性是因为在此pH条件下单体的功能基团活性升高，才能开始聚合。例如，采用诸如氢氧化钠、氢氧化钙等碱性溶液调节pH至碱性，优选地，将体系的pH调至8。

用乙醇洗3次的目的是为了去除没有反应的单体，但本发明不限于此，还可以采用乙醚洗涤。

另外，可以通过调控两种氨基酸的比例以及引发剂的用量，可以制备不同链长、不同亲疏水链段长度比例的、端基为氨基的两亲性两嵌段聚氨基酸。

2)透明质酸纳米凝胶的制备：步骤1)所得固体和二乙二醇二丙烯酸溶解于去离子水中，升温至30～80℃后，加入K₂S₂O₈，除去体系中的氧气之后，体系保持2～30min；搅拌状态下逐步降低体系温度至室温；混合物随后在去离子水中透析1～7天并冻干，得到透明质酸纳米凝胶。如以下合成路线(4)所示：

优选地，升温至70℃后，加入K₂S₂O₈；可以采用三次“抽真空-充氮气”循环来除去体系中的氧气，防止聚合失败。除去体系中的氧气之后，体系保持时间优选为10min。混合物随后在去离子水中透析24h并冻干，得到透明质酸纳米凝胶。上述温度、反应时间等参数条件是实践中最佳反应条件，可以保证反应充分且高效。

(3)形成具有核壳结构的复合材料，即，模拟细菌结构的“人工细菌”。

以步骤(1)中所获得未脱保护的聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸和步骤(2)中获得的纳米凝胶为原料，采用“一锅法”，利用缩合剂(例如，EDCl/HOBt)引导纳米凝胶的羧基和聚氨基酸的氨基形成酰胺键，以将透明质酸纳米凝胶接枝到聚氨基酸。具体地，冰盐浴下，等量的羧基(来自透明质酸纳米凝胶)和氨基(来自聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸末端)、1.5倍当量的EDCl和HOBt被加入到二氯甲烷中，室温过夜反应后，经水洗、离心、烘干得到初级产物。如以下合成路线(5)所示：

然后采用步骤(1)中的脱保护基团方法，并洗涤、干燥。调控各反应物的配比，可以获得不同接枝数目的“人工细菌”。如以下合成路线(6)所示：

作为一种可选的实施方式，还可以将抗菌药物300装载于纳米凝胶内，以实现药物的长效释放，从而不断优化材料对牙体硬组织的原位吸附/修复/抗菌效果。优选地，在将透明质酸纳米凝胶接枝到两亲性两嵌段聚氨基酸之后，再将抗菌药物300装载于纳米凝胶内。如果在接枝步骤之前先载药，再和嵌段聚合物(即，聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段聚合物)连接，那么在连接过程中，会有药物渗漏。

向“人工细菌”中装载药物(以三氯生为例)的步骤如下：将准确称量的三氯生溶解于水中，再将溶液滴加到分散有“人工细菌”的水中震荡24h，离心取下层固体真空干燥可得载药的“人工细菌”，取上层液体用紫外测定三氯生浓度，可以计算被装载药物的量，进而计算载药量。载药量计算方法为：

作为一种可选的实施方式，为进一步模拟细菌亲水长菌毛对牙体硬组织的高吸附能力，可以向获得的材料聚氨基酸亲水链段引入不同的细菌功能基团，如半乳糖、葡萄糖等。以半乳糖为例，冰盐浴下，1当量的羧基(来自于步骤(3)中获得的复合材料)首先分散于THF中，随后依次加入1.2倍当量的EDCl、HOBt和一定当量的氨基(半乳糖)，常温过夜反应后，经水洗、离心、烘干得到产物。调节反应原料的配比可以获得不同半乳糖含量的材料。如以下合成路线(7)所示：

根据本发明的又一方面，上述复合材料用于制造修复牙齿的牙科修复物的用途，其包括：将复合材料置于口腔中；复合材料粘附在牙体硬组织上，并诱导唾液中的钙磷离子沉积形成牙科修复物。根据本发明的复合材料，可以与脱矿牙本质和脱矿牙釉质有很好的结合，并能利用其仿生矿化能力促进牙体硬组织再矿化。

根据本发明，设计并合成模拟轻型链球菌结构的透明质酸纳米凝胶为核-两亲性两嵌段聚氨基酸为壳的复合材料，该复合材料可以对牙体硬组织静电吸附-疏水性聚集-自适应粘附，实现对牙体硬组织的强界面相互作用、抗菌和高效诱导受损牙体硬组织再生。与此同时，变有害物质释放为药物释放，达到抗菌进而实现牙体新生组织的长效稳定。

虽然已经在这里描述了特定示例性实施例和实施方式，但是其它的实施例和修改将通过该描述而明显。因此，发明构思不限于这样的示例性实施例，而是限于所提出的权利要求以及各种明显修改和等同设置的更宽范围。

Claims (8)

1.一种复合材料，其特征在于，所述复合材料模拟轻型链球菌结构的透明质酸纳米凝胶为核-两亲性两嵌段聚氨基酸为壳，所述复合材料包括：

内核，包含透明质酸纳米凝胶；和

外壳，包含接枝到所述透明质酸纳米凝胶的聚氨基酸，所述聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段，所述亲水链段为聚谷氨酸，所述疏水链段为聚丙氨酸，所述聚氨基酸为聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段聚合物。

2.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述透明质酸纳米凝胶内装载有药物，所述聚氨基酸的亲水链段上引入有功能基团。

3.根据权利要求2所述的复合材料，其特征在于，所述功能基团包括半乳糖、葡萄糖。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的复合材料用作制备牙体硬组织修复材料的用途。

5.一种复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

获取聚氨基酸，所述聚氨基酸含有亲水链段和疏水链段；

获取透明质酸纳米凝胶；

将所述聚氨基酸接枝到所述透明质酸纳米凝胶，形成复合材料；

所述获取聚氨基酸的步骤包括：

在低温条件下，将谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐溶解于二甲基甲酰胺；

将引发剂溶解于二甲基甲酰胺，所述引发剂为正己胺、乙胺和正丙胺中的一种或多种；

将溶解于二甲基甲酰胺的引发剂加入溶解于二甲基甲酰胺的谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐进行第一反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯的溶液；

获取溶解于二甲基甲酰胺的L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐；以及

将所述溶解于二甲基甲酰胺的L-丙氨酸-N-羧基-环内酸酐加入所述含有聚谷氨酸5-苄酯的溶液进行第二反应，得到包含聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸的溶液；

所述获取透明质酸纳米凝胶的步骤包括：

将透明质酸溶解于去离子水后，将温度降低至10℃以下，加入甲基丙烯酸酐，并将体系的pH调至碱性，进行反应，反应物在乙醇中沉淀后过滤，所获固体用洗涤并干燥；和

将所述干燥后的固体和二乙二醇二丙烯酸溶解于去离子水中，升温至30～80℃后，加入K2S2O8，除去体系中的氧气；在搅拌状态下逐步降低体系温度至室温；随后在去离子水中透析并冻干，得到透明质酸纳米凝胶；

所述将所述透明质酸纳米凝胶接枝到所述聚氨基酸，形成复合材料的步骤包括：

将所述透明质酸纳米凝胶、所述包含聚谷氨酸5-苄酯-聚丙氨酸的溶液和缩合剂加入到二氯甲烷中，反应后得到初级产物；和

将所述初级产物溶解于四氢呋喃中，然后加入氢氧化钾的水溶液，以脱去氨基酸的保护基团，得到所述聚氨基酸。

6.根据权利要求5所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述低温条件为在10℃以下，所述反应后得到初级产物是在室温过夜反应后，经水洗、离心、烘干得到初级产物。

7.根据权利要求5所述的复合材料的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：

将药物装载于所述透明质酸纳米凝胶内；

向所述复合材料的聚氨基酸的亲水链段引入不同的功能基团，所述功能基团为半乳糖或葡萄糖。

8.根据权利要求1至3中任意一项所述的复合材料用于制造修复牙齿的牙科修复物的用途，其包括：

将所述复合材料置于口腔中；

所述复合材料粘附在牙体硬组织上，并诱导唾液中的钙磷离子沉积形成牙科修复物。

Images