CN111728958A - 一种多塞平口腔贴膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多塞平口腔贴膜及其制备方法，提供了一种通过口腔黏膜或舌下黏膜进行多塞平给药的药物制剂。该口腔贴膜制剂是一种包括含多塞平的含药层的单层膜制剂，或者是一种包括含多塞平的含药层和不含药的可溶性背衬层的双层膜制剂。该口腔贴膜制剂有着优良的生物利用度及良好的适口性。所述含药层包含0.5‑25重量份的活性成分多塞平和/或其药学上可接受的盐，50‑96重量份的第一成膜材料，0.01‑10重量份的稳定剂；还可包括1‑30重量份的粘附剂。所述背衬层含有50‑100重量份的第二成膜材料。其中优选的粘附剂是聚维酮、卡波姆、聚卡波菲中的至少一种，优选的稳定剂是丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、枸橼酸、抗坏血酸中的至少一种。

Description

一种多塞平口腔贴膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种以薄膜形式通过口腔粘膜或舌下黏膜释放多塞平的药物制剂及其制备方法。
背景技术
根据世界卫生组织调查，全球范围内约有1/3的人群存在失眠症状或睡眠功能障碍。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，有约3亿中年人患有睡眠障碍。根据《中国人睡眠白皮书2016》报告显示，失眠人群高达22.5％，中国失眠人群数量约3.1亿人。
目前，临床用催眠药物主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮卓类(第二代)及非苯二氮卓类(第三代)三类。但该类药品可直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，具有潜在的依赖性和耐受性等不良反应，均为二类精神药品。近些年对于新型催眠药物的研究不断加强，使得催眠药物逐步向“理想化睡眠”(提高睡眠时间和质量，对精神、运动功能和记忆没有影响，不会产生依赖性和反弹性失眠)靠拢，而多塞平，雷美尔通，阿戈美拉汀等新型催眠药应势而生。
多塞平(Doxepin)属组胺H1-受体拮抗剂，对H1-受体有很高的亲和性，通过组胺系统产生睡眠促进作用，作用机制与现已获准治疗失眠症的任一处方药物均不相同。不仅可促进患者入眠，更能维持7-8小时睡眠，没有滥用潜力，故在国内外均未被列作受控物质。临床开发过程中亦没有观察到本品具有戒断效应或提示其存在身体依赖性的其它副反应。
美国PERNIX THERAPS LLC成功开发了多塞平片剂，并于2010年3月获得美国FDA批准上市。上市的片剂具有很多临床价值和优势，口服后能够被胃肠道很好地吸收，但是多塞平肝脏首过效应明显，大约有55-87％在肝脏中被首过代谢掉，因此通过口服使用生物利用度只有13-45％。并且片剂起效缓慢，使用者须提前服用，多塞平口服达峰时间相对较长(Tmax 3.5h)，且受食物的影响较大，服药药物前3小时和后3小时内不得进食，患者使用的顺应性较差。
因此，需要开发一种具有高生物利用度、起效迅速和使用方便的多塞平药物制剂。
发明内容
本发明发现了具有经改善的生物利用度的适合于口腔或舌下施用多塞平的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物为口腔贴膜的形式。本发明的多塞平口腔贴膜外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无气泡，药品质量稳定。本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，或者舌下黏膜，增加药物吸收，同时本发明的药物制剂优选为双层膜制剂，其背衬层可以有效防止含药层中的药物扩散到口腔中，使药物获得更高的生物利用度。本发明的药物组合物使得多塞平可以通过颊粘膜或舌下黏膜进行给药。颊黏膜上皮非角质化组织，具有相对好的渗透性，药物吸收后通过血管直接进入颈静脉。
该药物组合物具有良好的水溶性，并且通常在5分钟之内可以完全溶解在水中。本发明的药物组合物设计可实现多塞平所需的良好的吸收曲线和峰值血药浓度，并实现了良好的生物利用度。
本发明提供了多塞平口腔贴膜，其用于治疗以维持睡眠困难为特征的失眠。该膜剂易于使用，起效迅速，可显着减少睡眠潜伏期，实现快速入睡。药物通过口腔粘膜吸收，避免了胃肠道降解和肝首过效应，因此，多塞平的生物利用度得到显著提高。
为了避免口服多塞平时的首过效应，本发明发现了一种适合于颊黏膜或舌下黏膜递送多塞平的药物组合物，其生物利用度达到了多塞平片剂的4至8倍。本发明的多塞平口腔贴膜，外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无气泡。
本发明的多塞平膜剂，主要有效成分多塞平在制剂中处于无定型状态，溶出速度快，药物制剂施用于口腔黏膜后可以迅速溶出被吸收，达到快速起效的目的。同时，多塞平膜剂处方中加入的稳定剂，可以确保产品的稳定性。
本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，或者舌下，通过口腔黏膜或舌下给药，药物是通过口腔粘膜被吸收并进入到血液中，避免胃肠道降解及肝脏首过效应，同时该口腔贴膜使用时能有效粘附于口腔黏膜，增加药物与口腔粘膜接触时间，增加药物吸收，从而实现高的生物利用度。
多塞平在口腔中会有麻的不适感。本发明的多塞平膜剂优选为双层膜制剂，通过不含药的背衬层可以有效防止药物扩散到口腔中，从而减少药物产生麻的感觉，大大提高了患者使用的顺应性。
本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，或者舌下，通过口腔黏膜或舌下给药，药物通过口腔粘膜被吸收并进入到血液中，吸收迅速，与口服片剂相比(Tmax约3.0h)，大大缩短血药溶度达峰时间(Tmax 0.5-1.5h)，且本发明的药物制剂不受进食影响，大大提高了患者使用的顺应性。
本发明的药物制剂优选剂型为膜剂，所述膜剂的重量为10-200mg，优选10-100mg或20-100mg。
本发明提供的一种多塞平口腔贴膜，该口腔贴膜为单层膜制剂，包括含药层，该含药层包括以下组分：0.5-25重量份的多塞平和/或其药学上可接受的盐，50-96重量份的第一成膜材料，和0.01-10重量份的稳定剂；所述多塞平和/或其药学上可接受的盐在所述口腔贴膜中为无定型状态。
在一种特殊情况中，所述含药层含有0.5-25％(w/w)多塞平和/或其药学上可接受的盐，50-96％(w/w)的第一成膜材料，和0.01-10％(w/w)的稳定剂。
本申请中使用的“约”，是指在限定范围的±10％内。
除非另有规定，“％”在本申请中指的是重量百分比％(w/w)。
所述药物制剂中的活性成分是多塞平或其药学上可接受的盐，例如，多塞平盐酸盐。所述药物制剂中多塞平的量为0.1-25mg。含量一般约为0.01-50％w/w，优选为0.5-25％w/w。
本发明所述药物制剂含药层选用的第一成膜材料为聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、共聚维酮、共聚维酮和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(PVA-PEG)、黄原胶、果胶、聚环氧乙烷(PEO)、壳聚糖中的一种或多种。优选低粘度羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、共聚维酮、共聚维酮和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(PVA-PEG)、聚环氧乙烷(PEO)中的一种或多种混合物，其中HPC粘度范围在100-600mPa.s(10％)，HPMC粘度范围在3-100mPa.s(2％)，第一成膜材料的用量约为50-96％(w/w)或60-96％，使用所述第一成膜材料与多塞平有着良好的相容性，并提供足够高的载药能力，形成的膜剂具有良好的成膜性和柔韧性，并且能够使多塞平在膜中保持无定型状态。
优选地，在多塞平口腔贴膜中，含药层还包括1-30重量份的粘附剂。在一种特殊情况中，所述含药层含有0.5-25％(w/w)多塞平和/或其药学上可接受的盐，50-96％(w/w)的第一成膜材料，0.01-10％(w/w)的稳定剂，和1-30％(w/w)的粘附剂。药物被口腔黏膜吸收的速度和粘附于口腔黏膜上的时间会影响到生物利用度，含药层中的粘附剂能够使薄膜附在黏膜上，直到完全溶解为止。为了提高药物的生物利用度，本发明筛选了各种粘附剂。本发明发现不同的粘附剂对药物生物利用度有着不同的影响，有些粘附剂例如羧甲基纤维素钠和海藻酸钠不但不能提高膜剂的粘附性，甚至会抑制药物的溶解和降低生物利用度。适用于本发明的粘附剂包括聚维酮、聚丙烯酸、聚谷氨酸、聚卡波菲、卡波姆、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、或他们的混合物，优选粘附剂聚卡波菲、卡波姆、聚维酮中的一种或多种，粘附剂用量约为1-30％(w/w)，优选1-20％(w/w)。本发明所述粘附剂具有良好的粘附性，不影响药物的溶解。
多塞平在制备成口腔贴膜时首先需配制成膜液再涂布、干燥成膜，其晶型在膜剂中转变成无定型，具有着更好的溶出和更高的生物利用度，但是处于无定型状态下药物不稳定。为增加本产品的化学稳定性，将在本药物组分中添加一种或多种稳定剂。本发明在研发多塞平口腔贴膜的过程中，发现常用的稳定剂有抗坏血酸、枸橼酸、枸橼酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和维生素E等，其中优选抗坏血酸、枸橼酸、丁基羟基茴香醚(BHA)和二丁基羟基甲苯(BHT)。稳定剂的用量约为0.01-10％(w/w)，优选0.05-5％(w/w)。
其他一些稳定剂，如乙二胺四乙酸二钠，亚硫酸钠，焦亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钠不能改善无定形形式多塞平的稳定性。
在一个优选的实施方式中，本发明的多塞平口腔贴膜为双层膜制剂，包括上述含药层，还包括背衬层，在药品施用时背衬层能够防止多塞平扩散到口腔中。背衬层为可溶性的，在多塞平完全释放吸收后，背衬层在口腔中可溶解。
所述背衬层包括第二成膜材料。本发明所述药物制剂选用的背衬层的第二成膜材料为聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、共聚维酮、乙基纤维素(EC)、聚环氧乙烷(PEO)、羟乙基纤维素(HEC)中的一种或多种。这些材料可防止多塞平在给药过程中从含药粘附层扩散到口腔，从而改善口感。相反，聚维酮和PVA-PEG对改善口感的作用就很弱。背衬层包括50-100重量份的第二成膜材料，还可含有其他的矫味剂、色素等；在一种特殊情况中，第二成膜材料的用量约为50-100％(w/w)，或80-100％(w/w)，使用所述第二成膜材料制备的膜剂具有良好的柔韧性。
在一种较好的实施例中，多塞平口腔贴膜为双层膜制剂，包括含药层和背衬层；所述含层含有0.5-25％(w/w)多塞平和/或其药学上可接受的盐，50-96％(w/w)的第一成膜材料，0.01-10％(w/w)的稳定剂，和1-30％(w/w)的粘附剂；所述背衬层含有50-100％(w/w)的第二成膜材料。
因多塞平味苦，为了增加患者顺应性，口腔贴膜中还可添加矫味剂改善其苦味。矫味剂可以添加在含药层和/或背衬层中，可以含有一种或多种矫味剂，该矫味剂来源于天然植物或者化学合成。比如蔗糖，葡萄糖，糖精钠，果糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，三氯蔗糖，纽甜和安塞蜜、薄荷脑，橘味味香精，菠萝味香精，樱桃味香精，苹果味香精，香蕉味香精，蓝莓味香精，水蜜桃味香精，芒果味香精，葡萄味香精中，其中优选三氯蔗糖、薄荷醇中的一种或两种。一种矫味剂的用量大约为0.01-5％(w/w)，含药粘附层中优选0.05-2％(w/w)，背衬层中优选0-5％(w/w)。为了增加产品的辨识度，还可以将食品、药品用的(FD&C)色素或药品用的(D&C)的色素添加到药物组合物中。
本发明的药物制剂具有显著优点：多塞平膜剂可粘附于口腔黏膜上并完全溶解，通过口腔黏膜吸收，起效快，达到使患者快速入眠的目的；且本发明的多塞平膜剂给药时不受食物的影响，提高了患者的依从性。本发明的药物制剂与上市的口服片剂相比，提高生物利用度4-8倍。不仅可以大大降低用药剂量，而且降低药物的副作用。
本发明还提供了一种多塞平口腔贴膜的制备方法，当该多塞平口腔贴膜为单层膜制剂时，包括以下步骤：(a)含药层：将处方量的含药层各组分(多塞平、第一成膜材料和稳定剂，还可包括粘附剂、矫味剂、色素)加入水中或合适比例的有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成含药层成膜液；(b)将含药层成膜液均匀涂布在基材上，并干燥成膜；将其从基材上取下，切割成适合的形状和大小，得到单层膜制剂的多塞平口腔贴膜。
当该多塞平口腔贴膜为双层膜制剂时，包括以下步骤：(a)含药层：将处方量的含药层各组分(多塞平、第一成膜材料和稳定剂，还可包括粘附剂、矫味剂、色素)加入水中或合适比例的有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成含药层成膜液；(b)将含药层成膜液均匀涂布在基材上，并干燥成膜，得到含药层；(c)背衬层：将处方量的背衬层各组分(第二成膜材料，还可包括矫味剂、色素)加入水中或合适有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成背衬层成膜液；(d)将背衬层成膜液均匀涂布在制备好的含药层上，并干燥成膜，得到背衬层且背衬层与含药层形成双层膜；(e)将干燥后的双层膜从基材上取下，切割成适合的形状和大小，得到多塞平口腔贴膜。
上述制备步骤(a)和(c)中的溶剂为纯化水或含有机溶剂的水溶液。步骤(a)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或两种；所述有机溶剂在水溶液中的浓度不高于75％。步骤(c)中，所选有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁醇、二氯甲烷中的一种或者多种的混合液，有机溶剂比例为0-75％，其中优选乙醇和异丙醇。
上述制备步骤(a)和(c)中，可在溶液中添加矫味剂和着色剂以改善口感和辨识度。
上述制备步骤(b)和(d)中使用的干燥温度为40～100℃，优选50～80℃。
膜涂布干燥过程中所使用的的基材材料为聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，聚丙烯树脂(PP)，聚甲基戊烯树脂(TPX)。
通过本发明制备得到的口腔贴膜，根据口腔粘膜给药的最佳面积比例，其大小为长1～4cm、宽1～4cm，优选口腔贴膜的长1～3cm、宽1～3cm。
本发明提供了一种新型多塞平经口腔粘膜或舌下粘膜给药的治疗失眠药物制剂及其制备方法。
本发明制备的口腔黏附给药制剂，用于哺乳动物，例如人，马，狗和猫。以人的治疗为最优。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1：盐酸多塞平口腔贴膜(晶型膜)
本实施例将盐酸多塞平制备成膜剂，用于口腔黏膜给药。实施处方如下所示：
Figure BDA0002331543700000071
制备方法：按处方将盐酸多塞平溶解/分散于溶剂中，再加入处方中的各成分，搅拌至完全溶解。静置或抽真空消除气泡；将成膜液用蠕动泵泵送至传送带上，经刮涂刀涂布成厚度均一的药膜后，于50～80℃下干燥，溶剂在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并包装。
根据上述处方制备的盐酸多塞平口腔膜成膜性好，易从基材膜上撕下，外观平整，色泽均一，药膜上均匀分散着活性成分盐酸多塞平结晶性粉末颗粒，X射线粉末衍射测定显示盐酸多塞平处于结晶状态。
溶出试验中，药膜溶解后药物颗粒游离出来后再溶解，5min溶出度为63％，溶出较慢。
表1溶出结果(多塞平处于结晶状态)
Figure BDA0002331543700000081
同时试验了不同浓度的乙醇溶液(80-95％)、异丙醇溶液(80-100％)以及不同类型的溶剂(乙酸乙酯(100％)、丙酮(100％))，所制备出来膜中盐酸多塞平均为结晶状态，分布于薄膜上，外观不均一，且溶出慢。
实施例2：盐酸多塞平口腔贴膜(无定型膜)
本实施例按照实施例1所述制备方法，处方中溶剂将95％乙醇改为纯化水，处方中使用到的API和实施例1一样为晶型状态，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂，盐酸多塞平在最终形成的膜剂中处于无定型状态。
Figure BDA0002331543700000082
根据上述处方和制备方法制备的盐酸多塞平口腔膜外观平整，色泽均一，药膜上无可见的结晶性颗粒。同时溶出实验显示药膜溶解后药物随之溶解，5分钟溶出度即可达到98％。因此在药物分散均匀度和溶出度方面，该实施例制备的无定型盐酸多塞平口腔膜优于实施例1所述的晶型膜。
表2溶出结果
Figure BDA0002331543700000083
对所得样品进行X射线粉末衍射测定显示该样品中盐酸多塞平处于无定型状态。
同时试验了0-75％浓度的乙醇水溶液、0-75％浓度的异丙醇水溶液，以及不同类型的成膜材料羟丙基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、共聚维酮、聚环氧乙烷，所制备出来膜中盐酸多塞平均为无定型状态，膜外观均一，溶出快。
实施例3：盐酸多塞平口腔贴膜(无定型膜，未加稳定剂)
本实施例按照实施例1所述制备方法，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂，和实施例2一样，制备成膜后，盐酸多塞平处于无定型状态。
Figure BDA0002331543700000091
样品的加速稳定实验结果显示，样品中的杂质(RS A和RS C)在加速过程中显著增加(见表3)，处方需要增加稳定剂以提高制剂稳定性。
表3样品稳定性结果
Figure BDA0002331543700000092
注：有关物质A：USP Doxepin Related Compound ARS,C14H10O2
有关物质C：USP Doxepin Related Compound C RS,C18H19NO·HCl
实施例4：盐酸多塞平口腔贴膜(无定型膜，加部分稳定剂-未改善)
本实施例按照实施例1所述制备方法，试验了不同的稳定剂如依地酸二钠、亚硫酸钠，焦亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钠分别加到处方中作为稳定剂，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂，和实施例2一样，制备成膜后，盐酸多塞平处于无定型状态。
Figure BDA0002331543700000101
样品的加速稳定实验结果显示，样品的杂质在加速过程中杂质仍然显著增加(见表4)。
表4加不同稳定剂的样品稳定性结果
Figure BDA0002331543700000102
同时试验了不同类型的稳定剂依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠的不同的使用量0-5％(w/w)，所制备出来的膜，在加速过程中杂质A和杂质C均呈显著增加的趋势，并超出标准限度要求，因此需要筛选新的稳定剂以提高处方的稳定性。
实施例5：盐酸多塞平口腔贴膜(无定型膜，加部分稳定剂-显著改善)
本实施例按照实施例1所述制备方法，试验了不同的稳定剂如抗坏血酸、枸橼酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和枸橼酸+BHT分别加到处方中作为稳定剂，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。
Figure BDA0002331543700000103
样品的加速稳定实验结果显示，本实施例所得膜剂稳定性有显著提高(见表5)。
表5加不同稳定剂后样品稳定性结果
Figure BDA0002331543700000111
同时，对稳定剂抗坏血酸的用量进行了筛选，结果显示其用量在0.1-2％(w/w)范围内均能明显提高所得膜剂的稳定性。
此外，还试验了其他不同类型的稳定剂枸橼酸、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和上述稳定剂的组合物和不同的使用量0.05-5％(w/w)，结果显示其均能有效地提高所得膜剂的稳定性。
实施例6：盐酸多塞平口腔贴膜(无粘附剂)
本实施例按照实施例1所述制备方法，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。
Figure BDA0002331543700000112
将本实施例所得样品在比格犬的颊粘膜上进行粘附性试验，结果该处方膜剂样品贴到比格犬颊粘膜上时，膜剂粘附性不好，容易脱落到口腔底部，因此，需要优化处方以改善膜剂的粘附性。
实施例7：盐酸多塞平口腔贴膜(加粘附剂)
本实施例按照实施例1所述制备方法，使用聚卡波非作粘附剂，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。
Figure BDA0002331543700000121
将本实施例所得样品在比格犬的颊粘膜上进行粘附性试验，结果该处方膜剂样品贴到比格犬颊粘膜上时，膜剂粘附性好，可保持膜剂在颊粘膜上不脱落，直至完全溶解。
同时，对粘附剂聚卡波非的用量进行了筛选，结果显示其用量在1-10％(w/w)范围内均能明显提高所得膜剂的粘附性。
此外，还试验了其他不同类型的粘附剂羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和不同的使用量1-50％(w/w)。其中使用羧甲基纤维素钠和海藻酸钠的处方未改善处方的粘附性。使用卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮，使用量1-30％(w/w)能显著改善处方的粘附性。使用量达到50％(w/w)时，影响处方的溶出速度。因此建议使用量为1-30％(w/w)。
实施例8：盐酸多塞平口腔贴膜(单层膜)
本实施例按照实施例1所述制备方法，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。
Figure BDA0002331543700000122
将本实施例所得样品在多名志愿者上进行适口性试验，结果志愿者均反应贴在口腔粘膜上的膜剂在开始溶解后，舌头部分区域会接触到药物，使得舌头和舌根处明显发麻，口感不好，因此，需要优化处方以改善膜剂的适口性。
实施例9：盐酸多塞平口腔贴膜(双层膜)
为改善处方的适口性，本实施例将盐酸多塞平制备成双层膜剂，用于口腔黏膜给药，实施处方如下所示：
含药层
Figure BDA0002331543700000131
背衬层
Figure BDA0002331543700000132
制备方法：
含药层：将盐酸多塞平完全溶解于溶剂中，再加入处方中的各成分，搅拌至完全溶解。静置或抽真空消除气泡；将成膜液用蠕动泵抽吸至传送带上，经刮涂刀涂布成厚度均一的药膜后，于50～80℃下干燥，溶剂在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出。
背衬层：除二氧化钛外，将处方中其它组分加入到处方中的溶剂中，搅拌至完全溶解，再加入二氧化钛，搅拌分散均匀。静置或抽真空消除气泡；将成膜液用蠕动泵抽吸至传送带上的干燥好的含药层上，经刮涂刀涂布成厚度均一的背衬膜后，于50～80℃下干燥，溶剂在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并包装。
根据上述处方制备的盐酸多塞平口腔膜成膜性好，易从基材膜上撕下，外观平整，色泽均一，药膜上无可见的结晶性颗粒。背衬层为白色，含药层为橘黄色。
将本实施例所得样品在多名志愿者上进行适口性试验，结果志愿者均反应在用药整个过程中，舌头和舌根处未感觉到麻感，口感良好，显著优于实施例8的单层膜处方。
此外，还试验了其他不同类型的背衬层成膜材料聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(PVA-PEG)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和不同的使用量80-100％(w/w)。其中使用聚维酮、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的处方未改善处方的适口性。使用羟乙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素或其组合物，使用量80-100％(w/w)能显著改善处方的适口性。
同时背衬层处方中可以添加甜味剂和矫味剂进一步改善处方的口感。此外还试验了背衬层的其他甜味剂和矫味剂，如阿斯巴甜，糖精钠，纽甜，安赛蜜，薄荷油，橙味香精，菠萝味香精，樱桃味香精，蓝莓味香精和葡萄味香精，含量从0.01％至5％w/w，其结果表明所有测试的甜味剂和矫味剂均改善了处方的口感。
实施例10
本实施例中实施例10-1，10-2按照实施例1所述制备方法，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。实施例10-3按照实施例9所述制备方法，依以下处方制备盐酸多塞平口膜剂。
Figure BDA0002331543700000141
在志愿者上进行药代试验，每组设3人。分别给予(i)盐酸多塞平口腔贴膜组实施例10-1、10-2、10-3，剂量为3mg；和(ii)盐酸多塞平片剂，口服，剂量为3mg，分别于每次给药前(0min)及给药后0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，3.5h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，48h取血，并采用LC-MS/MS法测定血浆中盐酸多塞平浓度，计算实所制备的口腔贴膜的生物利用度，结果见表6所示。实施例10-1、10-2、10-3所制备的口腔贴膜的生物利用度分别为口服片剂的486％、625％和672％，Tmax分别为1.0h，0.67h，1.0h显著小于口服片剂的Tmax 3.0h，表明所制备的膜剂通过口腔黏膜给药，吸收速度显著快于口服片剂，生物利用度显著高于口服片剂。其中添加粘附剂的实施例10-2的相对生物利用度达到625％，明显高于未添加粘附剂的实施例10-1的486％，表明处方中添加粘附剂可以显著提高处方的生物利用度。增加背衬层的实施例5的相对生物利用度达到了672％，略高于无背衬层的实施例10-2，表明处方使用双层膜除了可以大大改善处方的口感的同时可以一定略微提高处方的生物利用度。
表6不同实施例处方生物利用度试验结果
Figure BDA0002331543700000151
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种多塞平口腔贴膜，该口腔贴膜包括含药层，该含药层包括以下组分：0.5-25重量份的多塞平和/或其药学上可接受的盐，50-96重量份的第一成膜材料，和0.01-10重量份的稳定剂；所述多塞平和/或其药学上可接受的盐在所述口腔贴膜中为无定型状态；所述第一成膜材料为聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、共聚维酮和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、黄原胶、果胶、聚环氧乙烷、壳聚糖中的至少一种；所述稳定剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、枸橼酸、抗坏血酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的多塞平口腔贴膜，其特征在于：所述含药层还包括1-30重量份的粘附剂，所述粘附剂为聚维酮、聚丙烯酸、聚谷氨酸、聚卡波菲、卡波姆、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的多塞平口腔贴膜，其特征在于：所述粘附剂为聚维酮、卡波姆、聚卡波菲中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的多塞平口腔贴膜，其特征在于：所述第一成膜材料为聚乙烯醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的多塞平口腔贴膜，其特征在于：所述口腔贴膜还包括矫味剂，所述矫味剂为三氯蔗糖、薄荷醇中的至少一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的多塞平口腔贴膜，其特征在于：所述口腔贴膜为双层膜制剂，包括所述含药层，还包括背衬层；该背衬层包括以下组分：第二成膜材料；所述第二成膜材料为聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、共聚维酮、乙基纤维素、聚环氧乙烷、羟乙基纤维素中的至少一种。
7.一种权利要求1至5中任一项所述的多塞平口腔贴膜的制备方法，其特征在于：包括：
(a)将处方量的含药层的各组分加入水或含有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成含药层成膜液；
(b)将含药层成膜液均匀涂布在基材上，并干燥成膜。
8.一种权利要求6所述的多塞平口腔贴膜的制备方法，其特征在于：包括：
(a)将处方量的含药层的各组分加入水或含有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成含药层成膜液；
(b)将含药层成膜液均匀涂布在基材上，并干燥成膜，得到含药层；
(c)将处方量的背衬层的各组分加入水或含有机溶剂的水溶液中并搅拌至完全溶解，消除气泡，配制成背衬层成膜液；
(d)将背衬层成膜液均匀涂布在制备好的含药层上，并干燥成膜，得到背衬层且背衬层与含药层形成双层膜；
(e)将干燥后的双层膜从基材上取下，得到所述多塞平口腔贴膜。
9.根据权利要求7所述的多塞平口腔贴膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的至少一种；所述有机溶剂在水溶液中的浓度不高于75％。
10.根据权利要求8所述的多塞平口腔贴膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的至少一种；所述有机溶剂在水溶液中的浓度不高于75％；所述步骤(c)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁醇、二氯甲烷中的至少一种。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113209052A (zh) * 2021-03-16 2021-08-06 深圳市泰力生物医药有限公司 大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220008330A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Nova Thin Film Pharmaceuticals Llc Method and System for Manufacturing Oral Soluble Films, Compositions of Oral Soluble Films, Oral Soluble Films Made by Thereby, and Methods of Use Thereof
CN116832015A (zh) * 2023-08-21 2023-10-03 力品药业(厦门)股份有限公司 一种经口腔黏膜给药的阿戈美拉汀膜剂及其制备方法
CN117298071A (zh) * 2023-11-13 2023-12-29 力品药业(厦门)股份有限公司 一种用于治疗口腔溃疡的口腔贴膜及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068378A1 (en) * 1999-01-21 2003-04-10 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
CN1711072A (zh) * 2002-11-13 2005-12-21 Lts罗曼治疗方法有限公司 多层经粘膜治疗系统
US20070207192A1 (en) * 2003-08-15 2007-09-06 Qlt Usa, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
CN101108172A (zh) * 2006-07-17 2008-01-23 天津药物研究院 一种口腔粘贴片及其制备方法
CN103610666A (zh) * 2013-12-11 2014-03-05 中国药科大学 一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法
CN105997955A (zh) * 2016-06-28 2016-10-12 力品药业（厦门）有限公司 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
CN110302144A (zh) * 2019-07-30 2019-10-08 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2687124A1 (en) 2006-05-19 2007-12-13 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low dose doxepin formulations, including buccal, sublingual and fastmelt formulations, and uses of the same to treat insomnia

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068378A1 (en) * 1999-01-21 2003-04-10 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
CN1711072A (zh) * 2002-11-13 2005-12-21 Lts罗曼治疗方法有限公司 多层经粘膜治疗系统
US20070207192A1 (en) * 2003-08-15 2007-09-06 Qlt Usa, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
CN101108172A (zh) * 2006-07-17 2008-01-23 天津药物研究院 一种口腔粘贴片及其制备方法
CN103610666A (zh) * 2013-12-11 2014-03-05 中国药科大学 一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法
CN105997955A (zh) * 2016-06-28 2016-10-12 力品药业（厦门）有限公司 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
CN110302144A (zh) * 2019-07-30 2019-10-08 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种缓释型双层口腔溃疡膜及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. CASTÁN等: "《Design, development and characterization of buccal bioadhesive films of Doxepin for treatment of odontalgia》", 《DRUG DELIVERY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113209052A (zh) * 2021-03-16 2021-08-06 深圳市泰力生物医药有限公司 大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途

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