CN111728938A - 一种联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶体系及其制备 - Google Patents

一种联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶体系及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶体系及其制备。其为可注射水凝胶，包括装载有疏水性药物的PC10A纳米水凝胶和装载有亲水性药物的纳米金壳体系，所述疏水性药物担载在PC10A纳米水凝胶的疏水空腔中；亲水性药物装载在纳米金壳内部，所述的PC10A纳米水凝胶由多肽PC10A变性、冷却、自组装形成。本发明提供的可注射水凝胶，可同时担载亲水性药物和疏水性药物，并具有丰富的载药量和缓慢的药物释放时间，可实现亲水性药物和疏水性药物的缓慢释放；具有良好的光热效果；能顺利通过注射器，原位无创性地用于肿瘤长时程的化疗和光热治疗联合治疗，并可显著提高治疗效果。

Description

一种联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶体系及其制备
技术领域
本发明属于纳米生物医药技术领域，具体涉及一种可以装载多种溶解性质不同的药物，实现药物缓慢释放并且联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶的制备。
背景技术
常规化疗药物通过静脉注射直接用于肿瘤治疗，容易对正常组织产生严重的毒副作用。药物进入血液循环后，容易被代谢清除掉，而可注射水凝胶包裹纳米颗粒载药体系可以实现原位给药。常见水凝胶有化学合成水凝胶和天然大分子水凝胶，例如紫外光引发合成水凝胶和聚丙烯酰胺水凝胶。然而，这些水凝胶的生物安全性和可降解性令人担忧。另外，许多化疗药物由于不能溶于水，无法直接应用于肿瘤治疗。
除此，单一的治疗方式对肿瘤的治疗效果十分有限，
因此，设计一种安全的可降解性水凝胶，能够装载多种溶解性质不同的药物，实现药物的缓慢释放并且联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以装载多种溶解性质不同的药物，实现药物缓慢释放并且可用于联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶、制备以及其应用。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
提供一种装载亲水性药物和疏水性药物的可注射性水凝胶体系，其为可注射水凝胶，包括装载有疏水性药物的PC10A纳米水凝胶和装载有亲水性药物的纳米金壳体系，所述疏水性药物担载在PC10A纳米水凝胶的疏水空腔中；亲水性药物装载在纳米金壳内部，所述的PC10A纳米水凝胶由PC10A多肽变性、冷却，自组装形成。
按上述方案，所述的可注射性水凝胶在功率为0.5-2.5w/cm2，808nm激光照射9min，可注射凝胶体系温度达到42度以上。
按上述方案，1mL可注射水凝胶能载疏水性药物200-400ug，载纳米金壳380ug，载亲水性药物300-500ug。
按上述方案，上述可注射水凝胶体系释放7天，亲水性药物和疏水性药物的累积释放量为60-85％之间。
按上述方案，本发明所用亲水性药物可为广谱抗肿瘤药物阿霉素(DOX)；按上述方案，所用疏水性药物可为紫杉醇(PTX)。
提供一种上述可注射性水凝胶体系的制备方法，包括以下步骤：
1)制备空心纳米金壳；
2)空心纳米金壳装载亲水性药物：提供空心纳米金壳，将亲水性药物水溶液与空心纳米金壳溶液均匀混合，在空心纳米金壳的内部装载亲水性药物；
3)制备载有疏水性药物的纳米水凝胶：将冻干多肽PC10A加水沸，使其变性；将多肽溶液冷却至室温，多肽自组装形成纳米水凝胶；将疏水性药物溶液与纳米水凝胶混合超声，即得到载有疏水性药物的纳米水凝胶：
4)将上述制备得到的载亲水性药物的空心纳米金壳和载有疏水性药物的纳米水凝胶混合，之后在前述混合体系中加入PC10A多肽，加碱调节溶液pH值到7.0-8.4，以得到同时载有疏水性化疗药物和亲水性化疗药物的可注射性水凝胶。
按上述方案，步骤(1)中采用钴模板牺牲法制备空心纳米金壳，具体步骤为：氯化钴在还原剂柠檬酸钠的作用下生成钴纳米颗粒，之后加入氯金酸，氯金酸在钴纳米颗粒表面还原，同时钴氧化，然后纯化得到空心纳米金壳。
按上述方案，空心纳米金壳的纯化为：10000-14000rpm离心，超纯水悬浮，重复离心三次，得到纯化空心纳米金壳。
按上述方案，上述离心纯化时间为15-25min。
按上述方案，步骤(3)为：构建含有目的基因PC10A多肽片段工程细菌，表达出基因工程多肽PC10A，纯化，获得PC10A多肽；将冻干多肽加水沸，使其变性；待溶液冷却至室温，多肽自组装形成纳米水凝胶；将疏水性药物加有机挥发性溶剂配成溶液，滴加到纳米水凝胶中，超声使疏水性药物进入PC10A纳米水凝胶的憎水空腔，同时使有机溶剂挥发，即得到担载有疏水性药物的纳米水凝胶。上述所用工程菌可为大肠杆菌。
按上述方案，所述的步骤3)为：将含有基因PC10A的质粒载体导入大肠杆菌，基因PC10A由已知基因AC10A和P经过DNA重组得到，其序列为 MRGS[6H]GSGDL[P]GTSYRDPMG[C10]ARMPT[A]IGDHVAPRDTSW，即构建得到含有目的基因PC10A的工程细菌，表达出基因工程多肽PC10A。
按上述方案，步骤(2)中配制疏水性药物溶液所用的溶剂为有机挥发性溶剂，所述的有机挥发溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷低沸点溶剂。
按上述方案，步骤(3)中的超声时间为1-3小时。
按上述方案，步骤(4)中PC10A多肽的加入量为：20-30mg的PC10A多肽/1mL 前述混合体系。
按上述方案，步骤(4)的体系调节用碱为0.5-2mol/L的NaOH溶液。
按上述方案，步骤(4)的体系pH值优选调节为7.0-7.5。
本发明首先利用空心纳米金壳通过物理吸附装载亲水性化疗药物，之后将疏水性化疗药物超声进入水凝胶的疏水空腔，再将载有亲水性药物阿霉素的空心纳米金壳包裹到水凝胶中，获得可注射水凝胶体系。本发明在基因工程多肽水凝胶中加入在具有良好光热效应的空心纳米金壳，并且在空心纳米金壳上装载亲水性化疗，在可注射水凝胶的疏水区域装载疏水性化疗药物，由此可实现多种溶解性质不同的化疗药物协同治疗和光热联合治疗肿瘤。相比较其他纳米颗粒，空心纳米金壳在近红外二区具有较强的吸收，经过808nm激光照射后能够将光能转化为热能，含有空心纳米金壳的水凝胶温度迅速升高到42-65度，产热能够很好的杀死肿瘤细胞，联合长时程的多种药物化疗，提高肿瘤的治疗效果。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的可联合化疗和光热治疗的可注射性水凝胶可同时担载亲水性药物和疏水性药物，并具有丰富的载药量和缓慢的药物释放时间，可实现亲水性药物和疏水性药物的缓慢释放，有利于肿瘤的长时间化疗。药物释放7天之后，累积释放量仅为60-85％之间。
基于纳米金壳较强的激光吸收能力，在功率为0.5-2.5w/cm2，808nm激光照射9min，体系温度达到42度以上(42-65度左右，比如在1.5w/cm2 808nm激光照射可达到58度左右)，具有良好的光热效果，能够很好的杀死肿瘤细胞，联合长时程的多种药物化疗(水性药物和疏水性药物的缓慢释放)，可用于肿瘤的化疗和光热联合治疗，用于肿瘤的多模态治疗，提高肿瘤的治疗效果。
综上，本发明提供的可注射水凝胶，能顺利通过注射器，原位无创性地用于肿瘤长时程的化疗和光热治疗联合治疗，并可显著提高治疗效果。
(2)本发明的可注射性水凝胶可实现亲水性药物和疏水性药物的顺序释放。
(3)本发明提供的可注射性水凝胶的制作工艺安全简洁，生物安全性高。
附图说明
图1：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的制备和可注射性实例图；
图2：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的药物缓释图。
图3：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的光热效果图
图4：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶对MDA-MB-231乳腺癌肿瘤的治疗效果图。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步说明，本发明要求保护范围并不局限于实例所描述的范围。
实例1：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的制备
“钴模板牺牲法”制备出空心纳米金壳:将0.1mM CoCl2·6H2O和 0.1mM C6H5N3O7·2H2O溶解在100mL水中，将混合物搅拌60min，生成钴纳米颗粒，最后向混合物中滴加430μLHAuCl4·3H2O。将混合物继续搅拌25min，形成金外壳，最后利用空气中的氧气将钴氧化为钴离子，生成空心纳米金壳12000rpm离心15-25分钟，超纯水悬浮，重复离心三次，得到纯化的空心纳米金壳。
将0.5毫升8mg/mL亲水性化疗药物阿霉素(DOX)水溶液与纯化后的0.5毫升80 ug/mL空心纳米金壳溶液混合均匀搅拌过夜。12000rpm离心除去多余的化疗药物，得到装载亲水化疗药物的空心纳米金壳。
将含有基因PC10A的质粒载体导入M15大肠杆菌，构建含有目的基因PC10A多肽片段工程细菌，表达出基因工程多肽，纯化冻干多肽。称取10mg的冻干后多肽，加入水溶液，煮沸，使其变性。待溶液冷却至室温，多肽自组装形成纳米水凝胶。称取 5-10mg的憎水性化疗药物紫杉醇(PTX)，将其溶于1mL有机挥发性溶剂三氯甲烷中，取100uL上述溶于三氯甲烷的憎水性化疗药物，滴加到纳米水凝胶中，超声1-3小时使有机溶剂挥发，疏水性颗粒进入憎水空腔，即得到载有疏水性化疗药物的纳米水凝胶。
再将步骤制备得到的载亲水性化疗药物的空心纳米金壳和载有疏水性化疗药物的纳米水凝胶混合，之后再加入20mg的多肽，加入1uL氢氧化钠溶液，调节溶液pH 值到7.4，得到联合化疗和光热治疗的PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶。该水凝胶具有良好的可注射性质，能够顺利通过1毫升注射器，用于肿瘤的原位可注射治疗，如图1所示。
实例2：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的药物缓释
将实施例1制备得到的100微升PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶水平离心转移到1.5毫升PE管的盖子上，再将装载有PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的盖子倒置于pH 5.0醋酸盐缓冲液，模拟在酸性肿瘤环境中药物的释放。利用紫外光谱吸收法和高效液相色谱观察PTX和DOX的药物释放行为。如图2实验结果显示，经过一周的药物释放之后，两种药物的累计释放量分别达到60-85％之间，表明该可注射水凝胶具有良好的药物缓释效果。
实例3：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶的光热效果图
PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶在不同功率(0.5w/cm2,1.0w/cm2,1.5 w/cm2,2.0w/cm2,2.5w/cm2)808nm激光照射下9min内温度的变化。实验结果如图3 所示，随着激光功率提高和光照时间的延长，PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶在不同功率激光照射下逐渐升高，温度超过42度，足以杀死肿瘤细胞。
实例4：PC10A/PTX/HAuNS/DOX可注射性水凝胶对MDA-MB-231乳腺癌肿瘤的治疗效果图
选42只MDA-MB-231乳腺癌肿瘤平均体积为100-150mm3的雄性Balb/c裸鼠，将100uLPBS、PC10A空白水凝胶、PC10A/PTX水凝胶、PC10A/HAuNS/DOX水凝胶、 PC10A/HAuNS水凝胶加激光和PC10A/PTX/HAuNS/DOX水凝胶加激光处理。实验结果如图4所示，化疗和光热治疗联合治疗组(PC10A/PTX/HAuNS/DOX+Laser)小鼠肿瘤完全被抑制，治疗效果明显优于单独的光热治疗组(PC10A/HAuNS+Laser)、单独的化疗(PC10A/PTX、PC10A/HAuNS/DOX)或者双药联合化疗组 (PC10A/PTX/HAuNS/DOX)，以上结果表明：本发明的PC10A/PTX/HAuNS/DOX水凝胶，能够显著延长药物释放时间，并且结合多模态的治疗方式，通过化疗和光热治疗联合治疗MDA-MB-231乳腺癌肿瘤，能显著增强MDA-MB-231乳腺癌肿瘤治疗效果，达到治疗肿瘤细胞，抑制MDA-MB-231乳腺癌肿瘤增长甚至消除肿瘤的功效。

Claims (9)

1.一种装载亲水性药物和疏水性药物的可注射性水凝胶体系，其特征在于：为可注射水凝胶，包括装载有疏水性药物的PC10A纳米水凝胶和装载有亲水性药物的纳米金壳体系，所述疏水性药物担载在PC10A纳米水凝胶的疏水空腔中；亲水性药物装载在纳米金壳内部，所述的PC10A纳米水凝胶由多肽PC10A变性、冷却、自组装形成。
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶体系，其特征在于：所述的可注射性水凝胶在功率为0.5-2.5w/cm2，808nm激光照射9min，可注射凝胶体系温度达到42度以上。
3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶体系，其特征在于：1mL可注射水凝胶能载疏水性药物200-400ug，载纳米金壳380ug，载亲水性药物300-500ug。
4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶体系，其特征在于：所述可注射水凝胶体系释放7天，亲水性药物和疏水性药物的累积释放量为60-85％之间。
5.根据权利要求1所述的可注射水凝胶体系，其特征在于：所用亲水性药物可为广谱抗肿瘤药物阿霉素；所用疏水性药物为紫杉醇。
6.权利要求1所述的可注射性水凝胶体系的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)制备空心纳米金壳；
2)空心纳米金壳装载亲水性药物：提供空心纳米金壳，将亲水性药物水溶液与空心纳米金壳溶液均匀混合，在空心纳米金壳的内部装载亲水性药物；
3)制备载有疏水性药物的纳米水凝胶：将冻干多肽PC10A加水沸，使其变性；将多肽溶液冷却至室温，多肽自组装形成纳米水凝胶；将疏水性药物溶液与纳米水凝胶混合超声，即得到载有疏水性药物的纳米水凝胶：
4)将上述制备得到的载亲水性药物的空心纳米金壳和载有疏水性药物的纳米水凝胶混合，之后在前述混合体系中加入PC10A多肽，加碱调节溶液pH值到7.0-8.4，以得到同时载有疏水性化疗药物和亲水性化疗药物的可注射性水凝胶。
7.根据权利要求7所述的方案，其特征在于：步骤(1)中采用钴模板牺牲法制备空心纳米金壳，具体步骤为：氯化钴在还原剂柠檬酸钠的作用下生成钴纳米颗粒，之后加入氯金酸，氯金酸在钴纳米颗粒表面还原，同时钴氧化，然后纯化得到空心纳米金壳；
步骤(2)中配制疏水性药物溶液所用的溶剂为有机挥发性溶剂，所述的有机挥发溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷低沸点溶剂；
步骤(3)为：构建含有目的基因PC10A多肽片段工程细菌，表达出基因工程多肽PC10A，纯化，获得PC10A多肽；将冻干多肽加水沸，使其变性；待溶液冷却至室温，多肽自组装形成纳米水凝胶；将疏水性药物加有机挥发性溶剂配成溶液，滴加到纳米水凝胶中，超声使疏水性药物进入PC10A纳米水凝胶的憎水空腔，同时使有机溶剂挥发，即得到担载有疏水性药物的纳米水凝胶；
步骤(4)中：PC10A多肽的加入量为：20-30mg的PC10A多肽/1mL前述混合体系。
8.根据权利要求8所述的方法中，空心纳米金壳的纯化为：10000-14000rpm离心，超纯水悬浮，重复离心三次，得到纯化空心纳米金壳；离心纯化时间为15-25min。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的步骤3)中：将含有基因PC10A的质粒载体导入大肠杆菌，基因PC10A由已知基因AC10A和P经过DNA重组得到，其序列为MRGS[6H]GSGDL[P]GTSYRDPMG[C10]ARMPT[A]IGDHVAPRDTSW，即构建得到含有目的基因PC10A的工程细菌。
步骤(3)的超声时间为1-3小时；
步骤(4)的体系调节用碱为0.5-2mol/L的NaOH溶液；调节体系pH值为7.0-7.5。
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