CN111704637A - 一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，包括如下步骤：(1)将核苷酸料液通过一级膜蒸馏组件的料液侧，进行第一膜蒸馏，得到第一浓缩液；(2)当第一浓缩液的浓度为150～200g/L时，将其通入二级膜蒸馏组件的料液侧，进行第二膜蒸馏，得到第二浓缩液；(3)将第二浓缩液的浓度为200～300g/L时，将其导入结晶罐中结晶，即得到精制的核苷酸晶体。与现有技术相比，本发明采用分级膜蒸馏，可最大程度保证料液在温和状态下达到饱和状态，而得到所需要的晶体尺寸，保证产品质量，同时可大大减少溶质在膜组件内发生结晶的概率，从而保证设备运行的稳定性提高设备使用寿命。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法。
背景技术
作为生物体内的一种重要的低分子化合物，核苷酸在机体内发挥着重要的生理生化功能，它能够合成遗传物质、传递细胞信号、参与能量代谢及作为辅酶等。
膜蒸馏结晶的原理是通过膜蒸馏去除料液中的溶剂，并将料液浓缩至过饱和状态，其后在结晶器内结晶分离晶体。相较于目前核苷酸结晶中广泛使用的溶析结晶，膜蒸馏结晶简化缩短了工艺流程，减少设备占地面积，操作条件温和，对于膜和设备的机械性能要求较低。节约了场地设备投资维护成本的同时大大减少了污水排放，使生产成本有所降低的同时避免了对环境的污染。同时，膜蒸馏过程中无需将溶液加热至沸点，只需在膜两侧维持一定的温差即可，可以利用上游生产余热、太阳能等低值热能，进一步节约能耗。
膜蒸馏蒸发结晶技术已经被广泛开发，通常用于膜蒸馏的疏水膜是PP(聚丙烯)、PEEK(聚醚醚酮)、PTFE(聚四氟乙烯)和PVDF(聚偏氟乙烯)等的膜。膜蒸馏-结晶过程在温和的操作条件下，完成溶质和溶剂的回收或回用，可以实现零排放、全密封操作，不仅可以用于化工工艺中物质的结晶，而且是一种环境友好的水处理工艺。对于有毒、有害的重金属或放射性物质尤其有意义，具有很好的应用前景。而且由于能够利用低位热能处理浓度极高的废水，及中空纤维组件巨大的比表面积，使其具有其他膜分离工艺和传统结晶过程无可比拟的优势。
膜蒸馏结晶技术具有广阔的应用前景，然而目前仍存在一些亟待解决的问题：(1)性能稳定的膜材料较为缺乏。近几年，超疏水膜材料有了较快发展，制备方法也有了很大提高，但是仍然缺乏高通量高效率的超疏水膜。膜蒸馏在运行过程中，膜材料长期接触高温原料液，其稳定性是否可以长期保持，是膜蒸馏规模化应用上必须解决的一个重要问题。另外，膜材料的性能如导热系数和厚度等对质量传递和热量传递都有较大影响。因此，合适的膜材料是膜蒸馏结晶工艺运行的关键。(2)膜蒸馏运行稳定性有待提高。膜蒸馏使用过程中，在一定条件下会出现浓差极化、温差极化、膜污染和膜润湿等现象，导致传输阻力增加和膜通量降低。浓差极化和温差极化涉及流体动力学，降低极化现象的方法是使液体产生一定程度的混合和湍流，以降低液体边界层厚度。膜污染和膜润湿是影响膜蒸馏运行的关键因素，膜污染降低膜通量，改变膜表面性质，引起膜润湿。当膜润湿发生时，液体进入膜孔，阻止气体通过膜孔，这使得膜通量降低，并最终导致疏水膜失去疏水效果。因此，优化膜蒸馏运行条件，开发高效反应器，是膜蒸馏结晶工艺运行的重要保证。(3)膜蒸馏和结晶耦合方案不够成熟。虽然膜蒸馏结晶在废水处理和矿物盐结晶等方面已经取得了一定的研究成果，但是研究处于起步阶段，耦合方案还有较多问题，如晶体品质控制、能量回收、潜热利用等，离规模化应用还有一定的距离。因此，膜蒸馏结晶技术还需要工业化装置对系统进行综合优化。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法。
发明思路：核苷酸存在多晶型现象，不同晶型不仅会影响下游工艺(过滤、干燥)的效率，还有可能严重地影响到核苷酸成品的稳定性、生物利用度、使用效果以及产品质量，所以确保晶型一致性对核苷酸生产过程至关重要。而传统溶析结晶工艺由于无法较好的将结晶过程的过饱和度有效地控制在介稳区内，所以容易造成爆发成核，无法保证晶型的一致性；同时，在简单的膜蒸馏过程中需维持尽可能高的温差和流速以得到较大的膜通量来保证时效性和减少场地设备投资，但膜蒸馏过程中的高温高流速无法较好的控制料液的过饱和度从而影响到结晶质量。因此，本发明采用分级膜蒸馏结晶工艺以灵活控制溶液的过饱和度，从而得到所需要的晶体尺寸，保证产品质量。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，如图1所示，其包括如下步骤：
(1)将核苷酸料液预浓缩、加热后通入一级膜蒸馏组件的料液侧，同时，渗透侧通入冷凝水，进行第一膜蒸馏，水蒸气透过一级膜蒸馏组件的疏水膜进入渗透侧，在冷凝水的作用下，得到馏出液；料液侧则得到第一浓缩液；
(2)当第一浓缩液中核苷酸的浓度为150～200g/L时，此时料液接近饱和，将其通入二级膜蒸馏组件的料液侧，同时，渗透侧通入冷凝水，进行第二膜蒸馏，水蒸气透过二级膜蒸馏组件的疏水膜进入渗透侧，在冷凝水的作用下，得到馏出液；料液侧则得到第二浓缩液；
(3)将第二浓缩液中核苷酸的浓度为200～300g/L，此时料液浓度处于亚稳的过饱和状态，可将结晶过程较好的控制在介稳区内，以得到所需要的晶体尺寸，将其导入结晶罐中结晶，即得到精制的核苷酸晶体；同时，回收结晶母液，将结晶母液加热至40～60℃后再次进入第二膜蒸馏组件蒸发浓缩，最终实现核苷酸晶体和纯水的同步回收。经过回收后母液中的核苷酸含量较低再次回收成本过高，故此回收操作仅进行一次。
其中，所述的第一膜蒸馏组件和第二膜蒸馏组件中的膜材料分别独立地选自聚丙烯、聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯(PVDF)；膜孔径范围为0.2～0.4μm，优选孔径为0.22μm的PVDF。
其中，所述的一级膜蒸馏和二级膜蒸馏均采用膜通量更高更易于实施过程强化的直接接触式膜蒸馏。
步骤(1)中，所述的预浓缩为浓缩至核苷酸料液中核苷酸的浓度为100～150g/L；磷酸的质量份数为0.2％～0.8％；核苷的质量份数为0.2％～0.8％。
步骤(1)中，所述的加热为将浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至核苷酸料液的温度为40～60℃。
步骤(1)中，所述的核苷酸料液的流速为100～200L/h。
步骤(1)中，所述的第一膜蒸馏中渗透侧的温度比料液侧的温度低20～40℃。
步骤(2)中，所述的第一浓缩液的流速为10～100L/h。
步骤(2)中，所述的第二膜蒸馏中渗透侧的温度比料液侧的温度低0～20℃。
步骤(1)和步骤(2)中，所述的馏出液可以直接回收；也可以仅回收部分，剩余的部分替代冷凝水，进入冷却循环装置，更为节能。
步骤(1)和步骤(2)中，温度的控制方法为，通过测定渗透侧的温度，从而分别对核苷酸料液和第一浓缩液进行加热，使其符合温度的要求。
步骤(3)中，所述的结晶罐中结晶为在30～50℃、20～300rpm的搅拌速率下搅拌结晶。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、在膜蒸馏过程中需维持尽可能高的温差和流速以得到较大的膜通量来保证时效性和减少场地设备投资，但膜蒸馏过程中的高温高流速无法较好的控制料液的过饱和度从而影响到结晶质量。为解决这个问题本发明采用分级膜蒸馏，在一级膜蒸馏中，维持较高的温差和较大的流速，以尽可能大的膜通量较快去除大部分的溶剂，使料液接近饱和；然后进入二级膜蒸馏，降低温差和流速，在较低的温差和流速下，使得料液在温和的状态下达到过饱和状态，从而得到所需要的晶体尺寸，保证产品质量。
2、本发明采用分级膜蒸馏，可最大程度保证料液在温和状态下达到饱和状态，可大大减少溶质在膜组件内发生结晶的概率，从而保证设备运行的稳定性提高设备使用寿命。
3、本发明结晶后的母液可回收经加热后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩，采用循环膜蒸馏结晶的方式，减少对环境污染的同时使结晶收率最大化，收率可达到98％以上相较于传统溶析结晶提升3％～4％，有效回收利用母液，提高经济效益。
附图说明
图1为采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的流程图。
图2为实施例1所制备晶体的电镜图。
图3为实施例2所制备晶体的电镜图。
图4为实施例3所制备晶体的电镜图。
图5为实施例4所制备晶体的电镜图。
图6为实施例5所制备晶体的电镜图。
图7为对比例1所制备晶体的电镜图。
图8为对比例2所制备晶体的电镜图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例中所用的一级膜蒸馏组件和二级膜蒸馏膜组件均为GVS 0.22m PVDF疏水膜。
以下实施例中，第一浓缩液中核苷酸的浓度以及第二浓缩液中核苷酸的浓度均是在实验过程中进行液相检测所确定的，检测方法为高效液相面积归一法[1]。
以下实施例中，所述的直接接触式膜蒸馏的厂家型号为国初科技GCM-MD-60。
以下实施例和对比例中粒径的检测方法：粒度分析仪(Multisizer 4e)；扫描电子显微镜(XL30ESEM)，检测条件：温度25℃，湿度:30％，样品干燥失重＜20％；所述的直接接触式膜蒸馏，设备为国初科技GCM-MD-60。
实施例1：
将核苷酸料液预浓缩至100g/L，料液中含有质量分数为0.51％的磷酸和质量分数为0.25％的腺苷，0.21％鸟苷，0.1％尿苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至40℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按100L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在20℃，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液的浓度为150g/L时，将其加热至25℃后进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差降至5℃，流速降至10L/h，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。料液经分级浓缩后在达到210g/L时，将其导入结晶器内保持温度在30℃搅拌速100rpm，结晶完全后回收母液，母液加热至40℃后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩。所得白色晶体经酒精洗涤烘干后可得平均粒度151μm(如图2)的核苷酸晶体9860g，收率98.6％，纯度99.2％。
实施例2：
将核苷酸料液预浓缩至120g/L，料液中含有质量分数为0.44％的磷酸，质量分数为0.15％的腺苷，0.1％鸟苷，0.12％尿苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至45℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按150L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在25℃，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液浓度165g/L时，将其加热至28℃后进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差降至8℃，流速降至20L/h，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。料液经分级浓缩后在达到200g/L时将其导入结晶器内保持温度在30℃搅拌速110rpm，结晶完全后回收母液，母液加热至40℃后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩。所得白色晶体经酒精洗涤烘干后可得平均粒度142μm(如图3)的核苷酸晶体11844g，收率98.7％，纯度99.5％。
实施例3：
将核苷酸料液预浓缩至120g/L，料液中含有质量分数为0.38％的磷酸，质量分数为0.22％的腺苷0.11％鸟苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至60℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按200L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在40℃，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液浓度155g/L时，将其加热至32℃后进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差降至12℃，流速降至30L/h，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。料液经分级浓缩后在达到220g/L时将其导入结晶器内保持温度在50℃搅拌速250rpm，结晶完全后回收母液，母液加热至40℃后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩。所得白色晶体经酒精洗涤烘干后可得平均粒度159μm(如图4)的核苷酸晶体11892g，收率98.9％，纯度99.1％。
实施例4：
将核苷酸料液预浓缩至110g/L，料液中含有质量分数为0.59％的磷酸，质量分数为0.22％的腺苷0.18％鸟苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至55℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按150L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在35℃，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液浓度150g/L时，将其加热至35℃后进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差降至15℃，流速降至15L/h，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。料液经分级浓缩后在达到210g/L时将其导入结晶器内保持温度在40℃搅拌速200rpm，结晶完全后回收母液，母液加热至40℃后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩。所得白色晶体经酒精洗涤烘干后可得平均粒度160μm(如图5)的核苷酸晶体10879g，收率98.9％，纯度99.2％。
实施例5：
将核苷酸料液预浓缩至130g/L，料液中含有质量分数为0.43％的磷酸，质量分数为0.32％的腺苷，0.23％鸟苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至50℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按100L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在30℃，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液浓度175g/L时，将其加热至25℃后进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差降至5℃，流速降至15L/h，渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。料液经分级浓缩后在达到230g/L时将其导入结晶器内保持温度在45℃搅拌速260rpm，结晶完全后回收母液，母液加热至40℃后再次进入膜蒸馏系统蒸发浓缩。所得白色晶体经酒精洗涤烘干后可得平均粒度138μm(如图6)的核苷酸晶体12909g，收率99.3％，纯度99.5％。
对比例1：仅采用一级膜蒸馏
将核苷酸料液预浓缩至100g/L，料液中含有质量分数为0.51％的磷酸，质量分数为0.25％的腺苷，0.21％鸟苷，0.1％尿苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至40℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按100L/h流速通过一级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在20℃，料液经浓缩后浓度162g/L，将其导入结晶器内保持温度在30℃搅拌速100rpm，所得成品经酒精洗涤烘干后得到核苷酸平均粒度仅有18μm，呈无定形状(如图7)。
对比例2：一二级膜蒸馏膜两侧温差保持一致
将核苷酸料液杂质预浓缩至100g/L，料液中含有质量分数为0.51％的磷酸，质量分数为0.25％的腺苷，0.21％鸟苷，0.1％尿苷。将100L经过上述浓缩后的核苷酸料液导入储藏罐中加热至40℃，采用直接接触式膜蒸馏，将加热后的料液按100L/h流速通过一级膜蒸馏组件料液侧(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，控制膜两侧温差维持在20℃，渗透侧的冷凝水一部分进入冷却循环装置，以维持一级膜蒸馏组件的渗透侧的温度；剩余的部分收集，作为高纯水产品。在一级浓缩液浓度150g/L时将其同样加热至40℃进入二级膜蒸馏组件(PVDF，孔径0.22μm)，同时，渗透侧通入冷凝水，膜两侧温差维持一级膜蒸馏时的20℃，流速降至10L/h。渗透侧的馏出液一部分进入冷却循环装置，以维持二级膜蒸馏组件渗透侧的温度，剩余的部分收集，作为高纯产品。第二级膜蒸馏膜两侧温差不降低会出现膜组件内结晶现象，极不利于设备运行的稳定和寿命，且料液浓度过高，结晶成品呈无定形状(如图8)，粒度22μm。
对比例3：溶析结晶
将100L浓度100g/L核苷酸料液导入结晶器内。温度维持在30℃，待体系达到工艺温度后，开始流加酒精，调整酒精流量为20％初始料液体积/h，流加时间10h。在2B酒精流加结束时开始降温，降到15℃后放料，下料经酒精洗涤烘干后得成品9511g，收率95.1％，纯度97.5％。。由此可见，本发明中膜蒸馏结晶由于可回收母液二次结晶所以相比传统溶析结晶收率可提高3％～4％，且纯度可提高1％～2％。
参考文献：
[1]张燕婉,鲁红军.高效液相色谱法测定食品中核苷酸的含量[J].食品科学(6期):59-62.
本发明提供了一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将核苷酸料液通入一级膜蒸馏组件的料液侧，进行第一膜蒸馏，得到第一浓缩液；
(2)当第一浓缩液中核苷酸的浓度为150～200g/L时，将其通入二级膜蒸馏组件的料液侧，进行第二膜蒸馏，得到第二浓缩液；
(3)将第二浓缩液中核苷酸的浓度为200～300g/L时，将其导入结晶罐中结晶，即得到精制的核苷酸晶体。
2.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的核苷酸料液中核苷酸的浓度为100～150g/L。
3.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的核苷酸料液中还含有磷酸和核苷；其中，磷酸的质量份数为0.2％～0.8％；核苷的质量份数为0.2％～0.8％。
4.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的核苷酸料液的温度为40～60℃。
5.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的核苷酸料液的流速为100～200L/h。
6.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的第一膜蒸馏中渗透侧的温度比料液侧的温度低20～40℃。
7.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第一浓缩液的流速为10～100L/h。
8.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第二膜蒸馏中渗透侧的温度比料液侧的温度低0～20℃。
9.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，所述的第一膜蒸馏组件和第二膜蒸馏组件中的膜材料分别独立地选自聚丙烯、聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯。
10.根据权利要求1所述的采用膜蒸馏结晶精制核苷酸的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的结晶罐中结晶为在30～50℃、20～300rpm的搅拌速率下搅拌结晶。
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