CN111698959B - 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统 - Google Patents

用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统 Download PDF

Info

Publication number
CN111698959B
CN111698959B CN201880088648.5A CN201880088648A CN111698959B CN 111698959 B CN111698959 B CN 111698959B CN 201880088648 A CN201880088648 A CN 201880088648A CN 111698959 B CN111698959 B CN 111698959B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cells
energy delivery
energy
tissue
airway
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880088648.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111698959A (zh
Inventor
J·R·沃尔德斯特雷切尔
W·S·克里姆斯基
D·M·泽伦斯
R·J·贝泰尔三世
P·B·弗雷德里克斯
K·J·泰勒
R·图尔罗弗斯基
G·L·龙
R·E·尼尔二世
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gala Therapeutics Inc
Original Assignee
Gainengshi Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gainengshi Treatment Co ltd filed Critical Gainengshi Treatment Co ltd
Priority to CN202310727912.8A priority Critical patent/CN117243687A/zh
Publication of CN111698959A publication Critical patent/CN111698959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111698959B publication Critical patent/CN111698959B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/1206—Generators therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/02—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by cooling, e.g. cryogenic techniques
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B18/1485—Probes or electrodes therefor having a short rigid shaft for accessing the inner body through natural openings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/18—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves
    • A61B18/1815—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves using microwaves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/06—Electrodes for high-frequency therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
    • A61B1/267—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor for the respiratory tract, e.g. laryngoscopes, bronchoscopes
    • A61B1/2676—Bronchoscopes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B18/1492—Probes or electrodes therefor having a flexible, catheter-like structure, e.g. for heart ablation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00053—Mechanical features of the instrument of device
    • A61B2018/00214—Expandable means emitting energy, e.g. by elements carried thereon
    • A61B2018/0022—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00053—Mechanical features of the instrument of device
    • A61B2018/00214—Expandable means emitting energy, e.g. by elements carried thereon
    • A61B2018/00267—Expandable means emitting energy, e.g. by elements carried thereon having a basket shaped structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00315—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for treatment of particular body parts
    • A61B2018/00345—Vascular system
    • A61B2018/00351—Heart
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00315—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for treatment of particular body parts
    • A61B2018/00541—Lung or bronchi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00571—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for achieving a particular surgical effect
    • A61B2018/00577—Ablation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00571—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for achieving a particular surgical effect
    • A61B2018/00613—Irreversible electroporation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A61B2018/00642—Sensing and controlling the application of energy with feedback, i.e. closed loop control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A61B2018/00666—Sensing and controlling the application of energy using a threshold value
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A61B2018/00696—Controlled or regulated parameters
    • A61B2018/00702—Power or energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A61B2018/00773—Sensed parameters
    • A61B2018/00791—Temperature
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00636—Sensing and controlling the application of energy
    • A61B2018/00773—Sensed parameters
    • A61B2018/00839—Bioelectrical parameters, e.g. ECG, EEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B2018/00982—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body combined with or comprising means for visual or photographic inspections inside the body, e.g. endoscopes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/02—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by cooling, e.g. cryogenic techniques
    • A61B2018/0212—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by cooling, e.g. cryogenic techniques using an instrument inserted into a body lumen, e.g. catheter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/1206—Generators therefor
    • A61B2018/124—Generators therefor switching the output to different electrodes, e.g. sequentially
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/1206—Generators therefor
    • A61B2018/1246—Generators therefor characterised by the output polarity
    • A61B2018/1253—Generators therefor characterised by the output polarity monopolar
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B2018/1405—Electrodes having a specific shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B2018/1405—Electrodes having a specific shape
    • A61B2018/1435—Spiral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B2018/1405—Electrodes having a specific shape
    • A61B2018/144—Wire
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B2018/1467—Probes or electrodes therefor using more than two electrodes on a single probe
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
    • A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
    • A61B18/14—Probes or electrodes therefor
    • A61B2018/1475—Electrodes retractable in or deployable from a housing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/18—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves
    • A61B18/1815—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves using microwaves
    • A61B2018/1823—Generators therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
    • A61B18/18—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves
    • A61B18/1815—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves using microwaves
    • A61B2018/1861—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by applying electromagnetic radiation, e.g. microwaves using microwaves with an instrument inserted into a body lumen or cavity, e.g. a catheter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/326—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for promoting growth of cells, e.g. bone cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/362—Heart stimulators

Abstract

提供了用于通过使用肺组织修改系统(例如，能量输送导管系统)经由一般以高电压脉冲为特征的能量至靶组织的输送来治疗肺组织的装置、系统和方法。示例肺组织包括但不限于上皮(杯状细胞、纤毛的伪层状柱状上皮细胞和基板细胞)、固有层、黏膜下层、黏膜下腺、基板膜、平滑肌、软骨、神经、驻留在或靠近该细胞的病原体组织，或任何这些的组合。该系统可以被用于治疗各种肺部疾病或病症，诸如或与COPD相关联的疾病(例如，慢性支气管炎、肺气肿)、哮喘、间质性肺纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、原发性睫状运动障碍(PCD)、急性支气管炎和/或其它肺部疾病或病症。

Description

用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月26日提交的标题为“Methods,Apparatuses,andSystems for the Treatment of Pulmonary Disorders”的美国临时专利申请No.：62/610,430的优先权，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。
背景技术
I.解剖结构
图1提供了肺部解剖结构的图示。空气沿着气管T向下行进并进入肺L，其中气管T分支成延伸遍及肺L的多个气道。气管T首先分叉到隆突CA处的右和左主干支气管MB中。这些主支气管MB进一步分为肺叶支气管LB、节段性支气管SB、亚节段支气管SSB，并以肺泡A终止。气道的直径随着气道的分叉而减小。气管T可具有约15mm至22mm的腔直径，主干支气管MB可具有约12mm至16mm的腔直径，肺叶支气管LB可具有约9mm至12mm的腔直径，以及随后支气管的直径继续变得更小。气道的长度也随着每个节段而变化。在一些患者中，气管T具有约12cm的长度，主干支气管MB具有约4.8cm的长度，肺叶支气管LB具有约1.9cm的长度，并且随后的支气管的长度继续变得更短。此外，气道壁变得更薄并且当它们更远地移动到肺组织中时具有更少的支撑结构。
肺L的气道由各种层组成，每层具有一种或多种类型的细胞。图2示出了代表具有各种层和结构的气道壁W的横截面图。气道壁W的最内细胞层是上皮或上皮层E，其包括假复层柱状上皮细胞PCEC、杯状细胞GC和基底细胞BC。杯状细胞GC负责粘液M的分泌，粘液M排列在气道内壁上，形成粘液毯。假复层柱状上皮细胞PCEC包括延伸到粘液毯中的纤毛C。附着到上皮E的纤毛C向鼻子和嘴部搏动，从而在气道向上推动粘液M以便将其排出。
基底细胞BC附着到基膜BM，并且在基膜BM下方存在粘膜下层或固有层LP。固有层LP包括各种不同类型的细胞和组织，诸如平滑肌SM。平滑肌负责支气管收缩和支气管扩张。固有层LP还包括粘膜下腺体SG。粘膜下腺体SG负责对病原体和外来物质的大部分炎症反应。同样，存在神经N。迷走神经的神经分支位于气道壁的外部或在气道壁内行进并支配粘液腺和气道平滑肌、结缔组织和各种细胞类型，包括成纤维细胞、淋巴细胞、肥大细胞，以及许多其它细胞。最后，在固有层LP下方存在软骨层CL。
图3提供了气道壁W的上皮E的横截面图，其显示了气道内的细胞连接的类型。假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC通过紧密连接TJ和粘附连接AJ彼此连接。假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC通过桥粒D连接到基底细胞BC。并且，基底细胞BC通过半桥粒H连接到基膜BM。
II.肺部病症
图4A-4B分别描绘了处于健康和患病状态的支气管气道B。图4A示出了处于健康状态的支气管气道B，其中存在正常量的粘液M并且没有炎症。图4B示出了处于患病状态的支气管气道B，诸如慢性阻塞性肺病，特别是慢性支气管炎。慢性支气管炎的特征是持续气流阻塞、慢性咳嗽和痰液产生连续两年每年至少三个月。图4B示出了导致气道阻塞的过量粘液M和炎症I。气道炎症I与增厚的上皮层E一致。
各种肺部病症和疾病导致气道阻塞。本文将简要描述这些病症和疾病中的一些。
A.慢性阻塞性肺疾病(COPD)
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是一种常见疾病，其特征是由于诸如香烟烟雾或其它污染物的有害环境刺激导致的慢性不可逆气流阻塞和持续性炎症。COPD包括主要影响气道的一系列慢性支气管炎疾病和哮喘；但是，肺气肿影响对气体交换负有责任的气囊，肺泡。有些人具有两者的特征。
在慢性支气管炎中，气道结构和功能被改变。在慢性支气管炎中，诸如香烟烟雾或污染物的有害刺激被吸入并被气道识别为外来物，从而引发炎症级联反应。中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子和其它炎症标志物在长期暴露的人的气道中发现，从而引起慢性炎症和气道重塑。杯状细胞可能经历增生或肥大，在增生中，细胞数量增加，在肥大中，杯状细胞的大小增加。总体而言，杯状细胞产生更多的粘液作为对炎症刺激的反应并且去除吸入的毒素。多余的粘液导致进一步的气道腔狭窄，从而导致更多的阻塞和粘液堵塞远端气道的可能性。纤毛被有害刺激损坏，并且因此多余的粘液保留在气道腔中，从而在吸气期间阻碍气流从近端到远端，并且在呼气阶段期间阻塞气流从远端到近端。平滑肌会变得肥大和更厚，从而引起支气管收缩。粘膜下腺也会变得增生和肥大，从而增加其肌肉输出以及气道壁的总厚度，并进一步限制腔的直径。所有这些机制共同促进了慢性咳嗽和大量粘液的排痰。在粘液堵塞严重的情况下，堵塞会阻止气流进入肺泡，从而导致慢性缺氧和呼吸性酸中毒。
除了气道的腔直径减小或完全堵塞之外，粘液分泌过多还可导致恶化或健康的总体变糟。由于粘液过多和纤毛受损，诸如细菌(如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、机会性革兰氏阴性菌、肺炎支原体和肺炎衣原体)、病毒(鼻病毒、影响/副流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒)和其它生物(如真菌)的病原体可以繁殖，从而引起恶化，导致一系列症状。这些包括加重咳嗽、充血、痰量增加、痰液质量改变和/或呼吸短促。急性恶化的治疗可以包括口服或静脉注射类固醇、抗生素、氧气、气管内插管以及需要经由呼吸机进行机械通气。
B.哮喘
哮喘是气道疾病，其特征是气道高反应性。在哮喘中，上皮可以变厚，由于杯状细胞和粘膜下腺的过量产生，可以存在粘液分泌过多，并且平滑肌可以变厚。如本文所讨论的，粘液分泌过多或过多粘液可使病原体繁殖，从而导致感染。此外，粘液堵塞远端支气管和细支气管可以直接导致哮喘发作，通过完全阻断流向远端细支气管和肺泡的气流而加剧了哮喘的严重程度。
C.间质性肺纤维化
间质性肺纤维化被认为是由肺组织的急性损伤引发的，其导致慢性和异常炎症。成纤维细胞响应于炎症而被激活，这导致肺纤维化、瘢痕形成和肺功能变糟。在诊断后的5年内，只有20％至30％的患者存活。
D.囊性纤维化(CF)
囊性纤维化(CF)是具有由遗传缺陷限定的肺表现的全身性疾病，其中囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)基因突变，从而导致不能排出的增厚的分泌物。慢性炎症通过杯状细胞和粘膜下腺导致气道重塑和分泌过多，导致气道收缩和难以完全消退的感染。
E.支气管扩张
支气管扩张是导致气道扩张、变厚和疤痕的病情。它通常是由于使气道壁损伤的感染或其它病情而发生，阻止气道清除粘液，或两者兼而有之。在这种情况下，呼吸道失去了清除粘液的能力，这可能导致反复感染。每次感染都会造成额外的伤害，最终导致中度气流阻塞。支气管扩张可由遗传性病症引起，诸如原发性纤毛运动障碍或可能是源于特发性。
III.肺部治疗
在一些情况下，对肺部病症的最有效治疗是改变生活方式，特别是戒烟。在COPD中尤其如此。但是，许多患者不能或不愿意停止吸烟。目前有多种治疗方法可用于减轻肺部病症的症状。
A.药物
COPD可以用一种或多种药物进行控制，诸如短效贝塔(beta)激动剂(SABA)、长效贝塔激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、类固醇、慢性抗生素疗法，或诸如罗氟司特的PDE4抑制剂。SABA和LABA作用于气道中平滑肌的贝塔受体，引起支气管扩张。LAMA通过抗胆碱能通路起作用，从而抑制乙酰胆碱的释放，引起支气管扩张。LABA和LAMA已被证明可以减少呼吸困难、减少恶化的频率和改善生活质量，但尚未证明降低死亡率。噻托溴铵是一种LAMA，可以减缓肺功能下降的速度，并增加直到恶化的时间。吸入皮质类固醇直接靶向炎症。吸入糖皮质激素已被证实可减少恶化，但对肺功能和死亡率几乎没有影响。已经制定了LABA、LAMA和吸入皮质类固醇药品的组合。已知吸入氧气会减少呼吸困难并改善死亡率，但这些结果仅与严格标准所代表的晚期疾病相关联，并且需要通过鼻插管或替代装置进行长期给药。
COPD还可以用一种或几种口服药物进行控制，诸如PDE4抑制剂、类固醇和抗生素。罗氟司特是一种口服药物，它是PDE4酶的选择性长效抑制剂。它具有很强的抗炎作用，但耐受性不好，具有腹泻、体重减轻、恶心、食欲减退和腹痛等不良反应。可以给患者开诸如泼尼松的口服类固醇的处方，以便在恶化期间治疗急性炎症。已知患者如果戒断导致另外的恶化，那么继续长期口服类固醇。口服类固醇具有许多副作用，诸如体重增加、失眠、甲状腺功能障碍和骨质疏松症等。阿奇霉素或长期服用抗生素已被证明可以减少COPD恶化的频率。抗生素可以通过杀死导致恶化的病原体或通过其它机制(诸如利用大环内酯类抗生素已证明的减少粘液分泌)经由抗微生物作用实现这一目的。长期服用抗生素的副作用包括听力损失和抗生素耐药性。
患者通常不遵守所开具的呼吸药物。吸入疗法需要深吸气以及与吸气同步，许多患者，尤其是老年人，无法执行。除了成本、经历副作用或两者之外，其次患者可能跳过剂量。所有这些因素共同导致剂量给药不足和不一致。
哮喘的严重程度在成人中可以从轻度疾病到持续性疾病。通过触发避免和短效贝塔激动剂(SABA)可以充分控制轻度疾病，而持续性哮喘的主要疗法是吸入糖皮质激素。经常性使用吸入糖皮质激素已经在临床试验中证明减少对救援吸入器的需求、改善肺功能、减少症状和预防恶化。一些患者受益于添加白三烯调节剂或LABA。噻托溴铵可以是改善肺功能的另一种选择，而不仅仅是吸入糖皮质激素。非常严重的病例可能需要口服皮质类固醇的临时或长期治疗。
对于间质性肺纤维化(IPF)没有已知的治愈方法。治疗的主要方法是在需要时补充氧气和预防性措施，诸如接种疫苗。吡非尼酮是一种被批准用于IPF的抗纤维化剂，试图减缓成纤维细胞病灶、胶原沉积和疾病的炎症细胞浸润。在临床试验中，吡非尼酮已被证明可以减少肺活量的下降(肺功能的测量)，并证实减少全因死亡率。尼达尼布(Nintedanib)是被批准用于IPF的另一种药剂，并且经由受体阻断剂对纤维生长因子(例如，血小板衍生的生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子)的调停表达的多种酪氨酸激酶起作用。它似乎减缓了IPF疾病进展的速度。没有设备疗法被批准用于IPF。
囊性纤维化的治疗已迅速从胸部物理疗法和补充氧气发展到靶向CFTR基因中潜在缺陷的疗法。伊伐卡托(Ivacaftor)是一种CFTR增效剂，通过离子通道改善氯离子的转运，这是被批准用于几种CFTR基因突变的FDA。在临床试验中，它已被证明可以改善FEV1并减少恶化的频率。它还可以改善粘膜纤毛和咳嗽清除。但是，当单独用于具有最常见的德尔塔(delta)F508缺失的患者时，它不会改善结果。其它靶向疗法正在进行临床试验。通常开慢性抗生素处方用于CF，包括可能具有抗炎作用的阿奇霉素和吸入妥布霉素以治疗铜绿假单胞菌。与其它阻塞性疾病一样，CF患者可从包括LABA和LAMA在内的支气管扩张剂中获益。促进气道分泌物清除的药剂包括吸入DNase以降低粘液的粘度，吸入高渗盐水以从粘液中的气道吸取水，以及裂解粘液糖蛋白内的二硫键的吸入N-乙酰半胱氨酸。指南建议不要长期使用吸入皮质类固醇，但是口服类固醇可以用于恶化的病例。
支气管扩张是导致气道腔内口径的过度扩张的宿主损伤反应的解剖学表现，并且因此疗法通常针对原发病的原因。这些可以是非结核分枝杆菌感染、原发性免疫缺陷、过敏性支气管肺和曲霉病等。急性恶化的治疗重点是用抗生素治疗有害的细菌病原体。大环内酯类和非大环内酯类抗生素已被证明可减少恶化的频率。在不存在CF的情况下使用吸入抗生素尚不清楚，粘液溶解剂的使用也是如此。支气管扩张剂可以用于肺活量测定中有气道阻塞迹象的患者。
原发性睫状运动障碍(PCD)干预旨在通过每日胸部物理疗法和迅速治疗呼吸道感染来改善分泌物清除并减少呼吸道感染。雾化DNase和其它粘液溶解药品的作用尚不太清楚。
由气道中的病原体引起的呼吸道感染可以与这些疾病中的任何一种一起发生，并且通常用抗生素治疗。不幸的是，该领域的药品开发正在下降，目前的疗法具有很大的局限性。一个问题是没有一种药剂能够治疗这些患者中发现的病原体谱。虽然可以进行痰液测试来确定常驻病原体或病原体，但这有时需要通过支气管镜检查以特殊技术获得样本以避免样品污染，这通常影响其它收集方法和方式。另一个问题是，由于病原体对这些疗法产生抗性，目前可用的药物并不总是有效。
B.介入手术
最近，几个小组已经开发了COPD的介入手术。外科肺减容(LVR)已被证明是一种有效的疗法，但是发病率和死亡率在这种体弱人群中很高。支气管镜肺减容(BLVR)可以通过放置单向阀、线圈、蒸汽流消融或通过将基于生物或聚合物的组织胶输送到目标肺叶中来实现。LVR/BLVR的生理目标是肺气肿，其特别针对这些患者所经历的过渡膨胀。在几个研究中，BLVR已被证实可改善肺功能和生活质量。减容疗法对具有慢性支气管炎的患者无效，慢性支气管炎是气道疾病，而不是肺泡疾病。
另一种新兴疗法是肺去神经支配，其中支配气道的副交感神经被消融，理论上通过使反应性气道平滑肌失能而导致慢性支气管扩张。该效果可以与如LABA和LAMA的支气管扩张剂药物类似，但提供长期效果，而没有药物剂量给药时所见的典型峰和谷。由于这种模态仅进行近端治疗，因此它可能对上气道的影响有限，而较高阻力气道在呼吸道中较低。
已经描述了各种热消融途径作为治疗患病气道的疗法，但是所有这些方法都具有与控制消融和/或靶向特定细胞类型相关联的限制和挑战。通过将液氮直接喷射到支气管壁上来施加喷雾冷冻疗法，目的是消融浅表气道细胞并在支气管壁上启动再生作用。由于操作者(例如医生)基本上是“喷涂”壁，因此在没有适当的控制器的情况下，治疗的覆盖范围、剂量和/或深度可以高度依赖于操作者。这可能导致不完全的处理，具有没用氮气直接喷洒的略过区域。缺乏精确的深度控制还可能导致对治疗靶标之外的组织(诸如固有层和软骨)的意外伤害，尤其是因为气道壁厚度可能变化。还描述了射频和微波消融技术，其中能量在各种位置被输送到气道壁以消融患病组织。由于不受控制的热传导、无法测量实际组织温度来控制能量输送、重叠治疗的风险以及支气管的可变壁厚，这些疗法也可导致对治疗靶标之外的组织的意外伤害。另外，由于它们都需要重新定位导管以用于多种能量应用，因此也可能发生不完全治疗。所有这些热消融技术都非选择性地消融气道壁的各个层，通常不期望地消融上皮或粘膜下层之外的非靶标组织。由于对上皮的治疗靶标之外的组织的损伤，可能触发炎症级联反应，从而导致炎症，这可能导致恶化和重塑。因此，可能进一步减少气道腔。因此，需要继续改进介入手术，使得这些手术更加可控、针对与生理疾病相匹配的特定深度和结构，同时限制炎症反应和重塑的量。
Asthmatx先前已开发出射频消融系统以进行支气管热成形术。操作者在气道中部署导管并激活电极，从而在气道组织中产生热量以便热消融平滑肌。由于与手术中产生的热量相关联的急性炎症，许多患者经历急性恶化。在AIR2临床研究中，与假手术组相比，患者在12个月时的哮喘生活质量问卷中没有经历临床显著改善。但是，治疗组的恶化次数更少并且急诊室就诊次数减少。FDA批准了该手术，但由于副作用和被保险公司指定为研究性手术，因此该手术不常用。
因此，对于更受控的、针对与病理生理学异常相匹配的特定结构和/或病原体的、能够在适当深度处理相对大的表面区域并限制炎症反应和重塑量的介入手术存在未被满足的需求。本公开的实施例满足这些目标中的至少一些目标。
发明内容
本文描述了用于治疗或操纵组织和/或治疗疾病或病症的设备，系统和方法的实施例，疾病或病症是诸如COPD(例如，慢性支气管炎、肺气肿)、哮喘、间质性肺纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、原发性纤毛运动障碍(PCD)、急性支气管炎和/或其它肺部疾病或病症，或者是与之相关联的肺部疾病或病症，其中这些实施例中的任何一个实施例中的一个或多个特征可以与一个或多个其它实施例中的一个或多个特征组合以形成在本公开的范围内的新的实施例。示例性肺组织包括但不限于上皮(杯状细胞、纤毛假复层柱状上皮细胞和基底细胞)、固有层、粘膜下层、粘膜下腺、基膜、平滑肌、软骨、神经、位于组织附近或其内的病原体，或前述任何或所有的组合。其它可治疗的身体通道包括血管、淋巴管、胆管、肾小管、食道、胃、小肠、大肠、阑尾、直肠、膀胱、输尿管、咽、嘴、阴道、尿道或腺管，仅举几例。
本文公开的方法、装置和系统可以通过使用组织修改系统(例如，能量输送导管系统)将通常以高电压脉冲为特征的能量输送到靶组织来治疗组织。在一些实施例中，能量输送的性质允许去除靶组织而没有临床上显著的炎性愈合反应，而在其它实施例中，一些炎性愈合反应被认为是可接受的。这进一步允许在手术后数天内再生健康的新靶组织。
本公开还涉及以下编号的条款：
1.一种用于治疗具有至少一个侧分支的体腔的系统，该系统包括：
导管，包括轴，该轴具有近端、远端和部署在其远端附近的至少一个能量输送体，其中远端被构造为前进到体腔中在所述至少一个侧分支附近；以及
生成器，与所述至少一个能量输送体电连通，其中该生成器包括至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置提供非热能的电信号,该非热能能够通过所述至少一个能量输送体传输到体腔的壁，该电信号处理壁内达2.5cm深度的特定细胞。
2.如条款1中所述的系统，其中轴的远端包括Y形，该Y形具有被构造为前进到体腔中的第一臂和被构造为前进到所述至少一个侧分支中的一个的第二臂，并且其中所述至少一个能量输送体包括部署在Y形的第一臂上的第一能量输送体和部署在Y形的第二臂上的第二能量输送体。
3.如条款2所述的系统，其中第一能量输送体和第二能量输送体用作双极对。
4.如条款1-3中的任一项所述的系统，其中轴具有预弯曲，该预弯曲被构造为将远端引导到所述至少一个侧分支中。
5.如前述条款中的任一项所述的系统，还包括具有至少一个腔的输送设备，所述至少一个腔用于使至少导管从中穿过。
6.如条款5所述的系统，还包括第二导管，该第二导管被构造为在输送设备的所述至少一个腔内通过，其中第二导管具有部署在其远端附近的至少一个能量输送体，并且其中该系统被配置为允许将导管的所述至少一个能量输送体定位到体腔中，同时允许将第二导管的所述至少一个能量体定位到所述至少一个侧分支之一中。
7、如上述条款中的任一项所述的系统，其中所述至少一个能量输送体包括至少一个穿透元件，所述至少一个穿透元件被构造为延伸到壁中并向其输送能量。
8、如上述条款中的任一项所述的系统，其中所述至少一个能量输送体包括可膨胀构件，该可膨胀构件被构造为在体腔内膨胀，以覆盖并至少部分地延伸到所述至少一个侧分支中。
9、如条款8所述的系统，其中可膨胀构件包括至少一个指状突起，所述至少一个指状突起被构造为延伸到所述至少一个侧分支中。
10、如条款8所述的系统，其中导管还包括轴内的内腔，并且其中可膨胀构件具有细长的球囊形状，该细长球囊形状附接到导管的远端，使得可膨胀构件能够定位在轴的内腔内。
11、如条款10所述的系统，其中可膨胀构件具有内表面，并且其中可膨胀构件能够定位在内腔内，使得可膨胀构件的内表面面向内腔的表面。
12、如条款8所述的系统，其中可膨胀构件包括至少一个电极迹线。
13、如条款12所述的系统，其中所述至少一个电极迹线包括至少两个激活点，该激活点以双极方式起作用或以多极方式与分散的外部电极结合起作用。
14、如条款1所述的系统，其中所述至少一个能量输送体包括可膨胀构件，该可膨胀构件被构造为在体腔内膨胀从而覆盖所述至少一个侧分支，其中所述至少一个能量输送体包括第一电极集合，该第一电极集合具有沿着可膨胀构件纵向延伸的第一中心脊以及第一系列肋，其中第一系列肋中的每一个至少部分地围绕可膨胀构件的圆周延伸。
15、如条款14所述的系统，其中所述至少一个能量输送体包括第二电极集合，该第二电极集合具有沿着可膨胀构件纵向延伸的第二中心脊以及第二系列肋，其中第二系列肋中的每一个至少部分地围绕可膨胀构件的圆周延伸。
16、如条款15所述的系统，其中第一系列肋中的每一个与第二系列肋中的每一个交织。
17、如条款16所述的系统，其中第一系列肋和第二系列肋具有相反的极性。
18、如条款15所述的系统，其中第一电极集合和第二电极集合沿着体腔生成重叠的治疗区。
19、如上述条款中的任一项所述的系统，还包括能够定位在体腔内以延伸到所述至少一个侧分支中的液体电极。
20、如条款19所述的系统，其中液体电极包括导电溶液。
21、一种用于治疗患者的身体通道的系统，该系统包括：
导管，包括部署在其远端附近的至少一个电极，其中导管的远端被构造为定位在身体通道内，使得所述至少一个电极能够将能量传输到肺通道的壁；以及
生成器，与所述至少一个电极电连通，其中生成器包括至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置为提供能够传输到壁的能量的电信号，该电信号选择性地处理至少在壁的表面上的特定细胞，其中电信号包括双相脉冲。
22、如条款21所述的系统，其中电信号包括频率和电压，并且其中频率的影响与电压的影响相反地平衡，从而靶向特定细胞。
23、如条款21-22中的任一项所述的系统，其中双相脉冲具有完全相同的持续时间和电压。
24、如条款21-22中的任一项所述的系统，其中双相脉冲中的至少两个具有不同的电压。
25、如条款21-22中的任一项所述的系统，其中双相脉冲中的至少两个具有不同的持续时间。
26、如条款21-25中的任一项所述的系统，其中双相脉冲中的至少一些被死区时间隔开，以减少双相抵消。
27、如条款21-26中的任一项所述的系统，其中特定细胞包括可作用的收缩细胞。
28、如条款27所述的系统，其中可作用的收缩细胞包括平滑肌细胞。
29、如条款21-28中的任一项所述的系统，其中双相脉冲中的每一个具有在大约100V至10kV之间的电压。
30、如条款29所述的系统，其中双相脉冲中的每一个具有大约500-4000V之间的电压。
31、如条款21至30中的任一项所述的系统，其中电信号的频率在大约100-1000kHz的范围内。
32、一种用于向患者的身体通道提供疗法的系统，该系统包括：
至少一个能量输送体，其能够定位在身体通道内并被构造为将能量输送到身体通道的壁；
至少一个能够定位在患者身上或体内的传感器，其中所述至少一个传感器被配置为从患者接收感测到的信息；以及
生成器，具有至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置为将能量的电信号提供给所述至少一个能量输送体，其中电信号包括被配置为生成感测到的信息的测试信号和被配置为向身体通道提供疗法的疗法电信号。
33、如条款32所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法包括基于感测到的信息来生成疗法电信号的能量输送算法。
34、如条款32所述的系统，其中感测到的信息指示所述至少一个能量输送体理想地位于所述身体通道内。
35、如条款32所述的系统，其中感测到的信息指示被配置为向身体通道提供疗法的疗法电信号与期望的疗法电信号对应。
36、如条款35所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为保留疗法电信号，除非感测到的信息指示疗法电信号与期望的疗法电信号对应。
37、如条款32-36中的任一项所述的系统，其中所述至少一个传感器部署在所述至少一个能量输送体上或作为所述至少一个能量输送体的一部分。
38、如条款32-36中的任一项所述的系统，其中所述至少一个传感器部署在分散电极上或者是分散电极的一部分。
39、如条款32-38中的任一项所述的系统，其中测试信号具有比疗法电信号更低的电压。
40、如条款32-39中的任一项所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为在输送疗法电信号之前输送测试信号。
41、如条款40所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为在输送疗法电信号之前至少一个心跳输送测试信号。
42、如条款40所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为在输送疗法电信号之前500ms输送测试信号。
43、如条款32-42中的任一项所述的系统，其中测试信号包括持续时间为1us、100us、1ms或100ms的短暂脉冲。
44、如条款32-43中的任一项所述的系统，其中测试信号包括具有0.5V、1V、5V、10V、50V或500V的电压的持续低电压波形。
45、如条款32-44中的任一项所述的系统，其中感测到的信息包括阻抗。
46、如条款45所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为：如果感测到的信息指示阻抗测量>200Ω，那么保留疗法电信号。
47、如条款32-46中的任一项所述的系统，其中感测到的信息包括温度。
48、一种用于治疗体内腔的系统，包括：
至少一个能量输送体，其能够定位在腔内并被构造为将能量输送到腔的壁；以及
生成器，具有至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置为将能量的电信号提供给所述至少一个能量输送体，其中该电信号选择性地靶向腔的特定细胞而避免侧支细胞。
49、如条款48所述的系统，其中电信号至少基于其频率来选择性地靶向特定细胞。
50、如条款49中的任一项所述的系统，其中频率在400-800kHz的范围内。
51、如条款48所述的系统，其中特定细胞基于它们的尺寸而被靶向。
52、如条款51所述的系统，其中特定细胞的直径大于或等于15μm。
53、如条款48所述的系统，其中腔包括气道，并且其中特定细胞包括与粘液分泌过多相关的细胞。
54、如条款52所述的系统，其中特定细胞包括杯状细胞、功能障碍的伪分层的柱状上皮细胞和/或粘膜下腺。
55、如条款52所述的系统，其中侧支细胞包括基板细胞和/或软骨细胞。
56、如条款48所述的系统，其中基于特定细胞在腔的壁内的位置来靶向特定细胞。
57、如条款56所述的系统，其中电信号基于所输送的封包的数量来选择性地靶向特定细胞。
58、如条款57所述的系统，其中特定细胞在腔的表面上或其附近，并且所输送的封包的数量多达5个封包。
59、如条款48所述的系统，其中腔包括气道，其中特定细胞包括杯状细胞和/或粘膜下腺并且侧支细胞包括软骨细胞，其中电信号具有600kHz的频率、100us的封包持续时间、2500-3000V的电压和一到五个封包。
60、如条款48所述的系统，其中腔包括血液腔，并且其中特定细胞包括心肌细胞并且侧支细胞包括在窦房结或房室结中的产生正常心律的细胞。
61、如条款48所述的系统，其中特定细胞包括癌前细胞或癌细胞并且侧支细胞包括非癌细胞。
62.一种用于治疗身体通道的细胞衬壁的一个或多个靶细胞的方法，包括：
调节所述一个或多个靶细胞；以及
将能量传输到细胞衬壁的表面，以便处理所述一个或多个靶细胞的持续时间低于一个或多个靶细胞的热消融阈值，并且该持续时间治疗所述一个或多个靶细胞直到但不超过距细胞衬壁的表面2.5cm的深度。
63.如条款62所述的方法，其中调节包括输送调节溶液。
64.如条款63所述的方法，其中调节溶液包括药物、遗传物质、生物活性化合物或抗微生物剂。
65.如条款63-64中的任一项所述的方法，其中调节溶液包括细胞。
66.如条款65所述的方法，其中细胞包括干细胞、自体移植细胞或同种异体移植细胞。
67.如条款65所述的方法，其中细胞是适合于用期望细胞重新填充细胞衬壁的类型。
68.如条款67所述的方法，还包括在调节步骤之前洗涤或机械刺激身体通道的细胞衬壁。
69.如条款63-68中的任一项所述的方法，其还包括在输送之前加热调节溶液。
70.如条款63-68中的任一项所述的方法，还包括在输送之前冷却调节溶液。
71.如条款62-70中的任一项所述的方法，其中调节包括输送调节疗法，该调节疗法增加了所述一个或多个靶细胞在接收到能量之后死亡的可能性。
72.如条款71所述的方法，其中调节疗法包括调节溶液，该调节溶液包括化学疗法药物、钙、抗生素或毒素。
73.如条款62-72中的任一项所述的方法，其中调节包括输送调节疗法，该调节疗法更改非靶向细胞对能量的响应。
74.如条款73所述的方法，其中调节疗法包括调节溶液，该调节溶液包括细胞因子、免疫刺激剂、白介素、基因、VEGF或细胞分化因子。
75.如条款62-74中的任一项所述的方法，其中调节包括输送调节疗法，该调节疗法选择性地改变一个或多个靶细胞的电特性。
76.如条款62所述的方法，其中调节包括输送调节疗法，其中调节疗法包括辐射疗法、放射疗法或质子束疗法。
77.如条款62-76中的任一项所述的方法，其中调节步骤涉及靶向免疫响应。
78.如条款62-77中的任一项所述的方法，还包括将能量输送导管推进到身体通道中，其中能量输送导管包括被配置为提供传输步骤的至少一个能量输送体。
79.如条款78所述的方法，其中能量输送导管包括至少一个端口，并且其中调节步骤包括通过所述至少一个端口输送调节溶液，其中调节溶液提供调节步骤。
80.如条款79所述的方法，其中输送调节溶液包括输送预定体积的调节溶液。
81.一种用于减少患者的肺通道中的粘液分泌过多的系统，该系统包括：
导管，包括至少一个部署在其远端附近的电极，其中导管的远端被构造为定位在肺通道内，从而所述至少一个电极能够将非热能传输到肺通道的气道壁；以及
生成器，与所述至少一个电极电连通，其中生成器包括至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置为提供可传输到气道壁的非热能的电信号，电信号选择性地治疗与气道壁内粘液分泌过多相关联的特定细胞，从而导致减少气道壁的粘液分泌过多。
82.如条款81所述的系统，其中选择性治疗包括更改细胞器和细胞跨膜电位。
83.如条款81所述的系统，其中选择性治疗包括增加细胞器和细胞膜通透性。
84.如条款81所述的系统，其中选择性处理包括去除特定细胞。
85.如条款84所述的系统，其中去除包括免疫细胞吞噬作用。
86.如条款84所述的系统，其中选择性治疗包括去除由细胞凋亡引起的细胞死亡。
87.如条款84所述的系统，其中选择性治疗包括去除由坏死引起的细胞死亡。
88.如条款84所述的系统，其中选择性治疗包括去除由免疫细胞相互作用引起的细胞死亡。
89.如条款81所述的系统，其中特定细胞包括可作用的收缩细胞。
90.如条款89所述的系统，其中可作用的收缩细胞包括平滑肌细胞。
91.如条款81所述的系统，其中选择性治疗包括选择性地减轻细胞收缩能力。
92.如条款81所述的系统，其中减少的分泌过多引起粘液堵塞的消除。
93.如条款81所述的系统，其中特定细胞包括可作用的收缩细胞，并且其中选择性治疗包括选择性地减轻细胞收缩能力，这有助于消除粘液堵塞。
94.如条款81所述的系统，其中非热能具有被选择为与引起特定细胞群靶向的电压选择反向平衡的频率。
95.如条款81所述的系统，其中非热能具有相反的极性脉冲，其具有完全相同的持续时间和电压。
96.如条款81所述的系统，其中非热能具有相反的极性脉冲，其具有不同的电压。
97.如条款81所述的系统，其中非热能具有相反的极性脉冲，其具有不同的持续时间。
98.如条款81所述的系统，其中非热能具有相反的极性脉冲，其被死区时间分开以减少双极性抵消。
99.如条款81所述的系统，其中非热能由脉冲组成，其中每个脉冲在大约100V至10kV之间。
100.如条款99所述的系统，其中每个脉冲在大约500-4000V之间。
101.如条款81所述的系统，其中非热能包括至少一个能量封包，其具有在大约100-1000kHz的范围内的频率。
102.如条款101所述的系统，其中选择频率以与电压反向平衡，以特定地靶向不同的细胞群。
103.如条款81所述的系统，其中非热能由脉冲组成，其中每个脉冲具有相同的极性。
104.如条款81所述的系统，其中导管附接到访问设备和/或可视化设备。
105.如条款104所述的系统，其中导管包括允许小的放置改变的机制，小的放置改变包括在附接到访问和/或可视化设备的同时相对于访问和/或可视化设备的前进和缩回。
106.如条款81所述的系统，其中导管包括至少两个可膨胀以接触肺通道的气道壁的突起，并且其中所述至少两个突起被构造为在内部非传导性的可充气设备的辅助下展开并接触气道壁。
107.如条款106所述的系统，其中非传导性的可充气设备使用液体或气体流体进行充气。
108.如条款81所述的系统，其中导管包括至少两个可膨胀以接触肺通道的气道壁的突起，并且其中所述至少两个突起被构造为在内部导电持续可充气设备的辅助下展开并接触气道壁。
109.如条款108所述的系统，其中导电持续可充气设备使用液体或气体流体进行充气。
110.如条款81所述的系统，其中生成器包括处理器，如果阻抗衰减到阻抗阈值以下，那么处理器减小电压、冲持续时间或死区时间，或者增加封包输送延迟。
111.如条款110所述的系统，其中阻抗是根据低电压阻抗确定、根据交流复数阻抗、根据交流电频率的扫描和所得的复数阻抗或者根据直接从疗法脉冲输送能量得出的阻抗得出的。
112.一种用于治疗身体通道的系统，该系统包括：
导管，包括至少一个部署在其远端附近的能量输送体，其中远端被构造为定位在身体通道内，以使所述至少一个能量输送体能够将非热能传输到身体通道的壁；以及
生成器，与所述至少一个能量输送体电连通，其中该生成器包括至少一个能量输送算法，能量输送算法被配置为提供可传输到身体通道的非热能的电信号，该电信号选择性地治疗身体通道中的靶向细胞群。
113.如条款112所述的系统，其中身体通道包括血管、淋巴管、胆管、肾小管、食道、胃、小肠、大肠、阑尾、直肠、膀胱、输尿管、咽、嘴、阴道、尿道或腺管。
114.如条款112所述的系统，其中选择性治疗包括改变细胞器和细胞跨膜电位。
115.如条款112所述的系统，其中选择性治疗包括增加细胞器和细胞膜通透性。
116.如条款112所述的系统，其中选择性地处理包括从气道壁选择性地去除特定细胞。
117.如条款116所述的系统，其中去除包括细胞分离。
118.如条款117的系统，其中细胞分离是通过介电泳实现的。
119.如条款116所述的系统，其中去除包括细胞死亡。
120.如条款119所述的系统，其中去除包括免疫细胞吞噬作用。
121.如条款119所述的系统，其中细胞死亡是由细胞凋亡引起的。
122.如条款119所述的系统，其中细胞死亡是由坏死引起的。
123.如条款119所述的系统，其中细胞死亡是由免疫细胞相互作用引起的。
124.如条款112中的任一项所述的系统，其中细胞群包括上皮细胞而不包括基板细胞。
125.如条款124所述的系统，其中上皮细胞包括异常或增生的杯状细胞。
126.如条款124所述的系统，其中上皮细胞包括异常纤毛的伪分层的柱状上皮细胞。
127.如条款112所述的系统，其中细胞群包括基板膜的细胞，并且其中选择性治疗包括修改基板膜的细胞从而修改基板膜的渗透性。
128.如条款112所述的系统，其中细胞群包括粘膜下腺，并且其中选择性治疗包括引起粘膜下腺的细胞死亡。
129.如条款112中的任一项所述的系统，其中细胞群包括病原体，并且其中选择性治疗包括引起病原体的细胞死亡。
130.如条款112所述的系统，其中选择性治疗包括选择性地修改细胞群以更改粘液产生。
131.如条款112所述的系统，其中细胞群包括可作用的收缩细胞。
132.如条款131所述的系统，其中可作用的收缩细胞包括平滑肌细胞。
133.如条款112所述的系统，其中选择性治疗包括减轻细胞收缩能力。
134.如条款112所述的系统，其中选择性治疗允许用规范的健康组织再生壁。
135.一种用于治疗患者的身体通道的方法，包括：
在身体通道内定位至少一个电极，以使所述至少一个电极靠近或抵靠身体通道的壁的一部分部署；以及
使所述至少一个电极通电以将非热能输送到壁的该部分，其中非热能选择性地治疗壁的该部分内的特定细胞。
136.如条款135所述的方法，还包括在通电之前在身体通道内施用更改物理特性的溶液。
137.如条款136所述的系统，其中更改物理特性的溶液包括高渗盐水、等渗盐水、低渗盐水或右旋糖缓冲溶液。
138.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后施用包括高渗钙的细胞水平的生物活性溶液、具有药物的溶液、具有基因的溶液或具有对细胞其它效应诱导特性的溶液。
139.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后施用包括高渗钙的组织水平生物活性溶液、具有药物的溶液、具有基因的溶液或具有其它效应诱导特性的溶液。
140.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后系统地施用包括高渗钙的生物活性溶液、具有药物的溶液、具有基因的溶液或具有其它效应诱导特性的溶液。
141.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后系统地施用包括高渗钙的组织水平生物活性溶液，具有药物的溶液，具有基因的溶液，具有细胞因子的溶液或具有其它效应诱导特性的溶液。
142.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后引入至少一个包括干细胞、健康正常细胞或基因修改细胞的细胞群。
143.如条款135所述的系统，还包括在通电之前或通电之后施用包括高渗盐水、等渗盐水、低渗盐水或右旋葡萄糖缓冲溶液的物理特性更改溶液。
在以下与附图有关的描述中进一步详细描述这些和其它实施例。
通过引用并入本文
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单个的出版物、专利或专利申请都被具体和个别地指示为通过引用并入本文一样。
附图说明
在所附权利要求中具体阐述了本公开的实施例的新颖特征。通过参考以下阐述说明性实施例的详细描述以及附图，可以更好地理解通过一些实施例可能实现的特征和优点。
图1提供了肺部解剖结构的图示。
图2图示了代表具有各种层和结构的气道壁的横截面图。
图3提供了气道壁的上皮的横截面图，其显示了气道内的细胞连接的类型。
图4A-4B分别描绘了处于健康和患病状态的支气管气道。
图5图示了用于治疗患者的肺组织修改系统的实施例。
图6提供了图5中所示的治疗性能量输送导管的实施例的近视图。
图7是肺组织修改系统的实施例的示意图。
图8A-8B分别图示了插入在患者的嘴/口腔和患者的鼻子/鼻腔中的支气管镜。
图9、10、11图示了导管的远端定位到主干支气管中以治疗气道。
图12、12A、12B是图示本文描述的以逐步途径治疗患者的方法的流程图。
图13图示了由能量输送算法提供的信号的波形的实施例。
图13A图示了在其间具有开关时间的双相脉冲(包括正峰和负峰)的各种示例。
图13B图示了有效电场阈值与开关时间之间的关系。
图14图示了另一个能量输送算法的示例波形。
图14A-14B图示了具有不相等电压的波形的其它示例。
图15图示了另一个能量输送算法的示例波形。
图15A图示了具有单相脉冲的波形的另外的示例。
图15B图示了具有相位不平衡的波形的示例，该波形通过在反向转换成不等数量的相反极性的脉冲之前输送一个极性的多于一个脉冲来实现。
图16图示了另一个能量输送算法的示例波形。
图17图示了其中输送的能量通过使细胞从气道壁脱离而导致细胞被去除的实施例。
图18图示了其中输送的能量使细胞死亡，最终从气道壁去除细胞的实施例。
图19示意性地图示了通过介电电泳效应去除上皮细胞。
图20A图示了患病的肺气道的壁的横截面以及位于其上的能量输送体。
图20B-20C示意性地图示了不同尺寸的细胞。
图20D图示了与时间相关的细胞/细胞器膜电位的示例。
图20E图示了具有较低频率的波形，诸如250kHz。
图20F图示了具有较高频率的波形，诸如1000kHz。
图21是图示人类心脏的样本心电图(ECG)描记线的部分的曲线图，突出显示了其中期望经由能量输送体将能量脉冲输送到肺通道的时段。
图21A是描绘用于使能量的输送与心动周期同步的方法的实施例的流程图。
图22图示了经由鼻子或嘴进入肺组织，诸如薄壁组织。
图23A-23B分别描绘了使用共聚焦激光内窥显微镜(CLE)和光学相干断层扫描(OCT)可获得的肺通道的示例图像。
图24描绘了具有单个能量输送体的能量输送导管的实施例，该单个能量输送体包括由形成螺旋形篮的多个条带或导线形成的电极。
图25描绘了其中能量输送导管包括两个能量输送体的实施例。
图26描绘了包括有单个能量输送体的能量输送导管的实施例，其中能量输送体安装在延伸穿过能量输送体的轴上。
图27图示了其中两个能量输送体都承载在单个轴上的实施例。
图28A图示了其中一个能量输送体能量在膨胀时在形成半篮形状的一端不受约束的实施例。
图28B图示了其中两个能量输送体都包括编织金属线的实施例，该金属线被配置为在膨胀时形成半篮。
图29图示了由可通电导线构成的编织导线篮能量输送体，其中一些导线被绝缘，其中绝缘的部分被去除以限定有源区域。
图30图示了其中管被激光切割以形成其两端通过管本身被约束的塌缩篮的另一个实施例。
图31图示了能量输送体的实施例，该能量输送体包括绝缘的导线，并且一个或多个单独的附加电极(被示出为线圈)连接到绝缘篮导线以形成有源区域。
图32图示了包括多个尖齿的能量输送体的实施例。
图33图示了包括一个或多个突起的能量输送体的实施例。
图34图示了包括一个或多个突起的能量输送体的实施例，其中每个突起由非导电材料形成并且承载、支撑和/或以其它方式耦合到单独的电极。
图35图示了具有两个能量输送体的导管的实施例，每个能量输送体具有可膨胀线圈的形状。
图36图示了包括具有宽度和长度的线圈的能量输送体的实施例，其中线圈的长度被预成形为基本上圆形的图案。
图37图示了包括具有电极的杆的能量输送体的实施例，其中杆的长度被预成形为基本上圆形的图案。
图38图示了导管的实施例，该导管具有向近侧撤回的护套，从而暴露一个或多个插脚。
图38A是图38的A-A的横截面图示。
图39图示了具有两个电极的插脚的实施例，这两个电极附接到其间的绝缘基板，作为维持电极之间的距离的手段。
图40图示了具有比图36中所绘出的更窄的绝缘基板的插脚的实施例。
图41图示了具有还更窄的绝缘基板和多于两个电极的插脚的实施例。
图42图示了安装在绝缘基板上的多个电极。
图43图示了具有如图36-37中所示被配置为螺旋的电极的绝缘基板。
图44图示了具有如图38中所示被配置为螺旋的电极的绝缘基板。
图45A-45B图示了膨胀可膨胀构件，直到实现插脚和支气管壁之间的期望交接。
图45C图示了导管的实施例，该导管具有包括形成可膨胀篮的线的能量输送体，其中，由于内部可膨胀构件的膨胀，能量输送体从塌陷构造过渡到膨胀构造。
图45D图示了具有导电表面的可膨胀构件。
图45E-45G图示了各种能量输送导管，其具有带有印刷电极的可膨胀构件。
图45H图示了能量输送导管的实施例，该能量输送导管具有包括两个可通过可膨胀构件膨胀的突起的能量输送体。
图46图示了具有以双极/多路复用方式可激活的四个能量输送体的能量输送导管的实施例。
图47图示了通过在能量输送体和在外部施加到患者的皮肤的离散(返回)电极之间供应能量来进行单极能量输送。
图48图示了可去除地连接到支气管镜的示例导管。
图49A-49C图示了通过支气管镜引入具有两个能量输送体的导管。
图50是肺的主干支气管内的单个目标段的示意图。
图51是彼此相邻定位使得整个目标或治疗区通常是连续的两个目标段的示意图。
图51A-51D图示了生成两个有意重叠的目标段的方法，其中组织的一些重叠区域将接受不止一次疗法，以确保完全连续的治疗效果。
图51E-51F图示了重叠治疗段的复合效果强度。
图52是患者体内的两个目标区的示意图。
图52A图示了沿着包括肺孔内的各种分支的肺通道和沿着各种较小的分支的各种靶段。
图52B图示了不同肺通道的治疗，诸如从同一主支气管分支的。
图52C图示了具有Y形远端的导管，该Y形远端被拆分成具有第一能量输送体的第一端和具有第二能量输送体的第二远端。
图52D-52E图示了包括可膨胀构件的能量输送体，该可膨胀构件的一端闭合并且另一端附接到导管的远端。
图52F-52H图示了具有多个电极的可膨胀构件的实施例，其中多个电极具有两极设计。
图52I-52K图示了被构造为治疗多个分支的能量输送体设计的附加的实施例。
图53A是包括编织篮的能量输送体的一部分的示意性侧视图。
图53B是定位在具有气道壁的肺通道内的图50的能量输送体的示意性横截面图。
图54是沿着能量输送体的长度连续整个圆周治疗气道的效果的示意图。
图55是肺通道中的不连续组织效应的示意图。
图56A-56D图示了被构造为输送调节溶液的能量输送导管的实施例。
图57A-57B图示了组织学示例(实验6，动物1-10085)；图57A图示了未处理气道中的截面，图57B图示了经处理气道中的截面。
图58A-58B图示了另一个组织学示例(实验6，动物1-10085)；图58A图示了未处理气道的截面，图58B图示了经处理气道的截面。
具体实施方式
现在将参考附图描述所公开的设备、输送系统和方法的具体实施例。该具体实施方式中的任何内容都不旨在暗示任何特定部件、特征或步骤对于任何实施例的实现是必不可少的。
I.概述
支气管气道中粘液的分泌是肺的防御的固有部分，从而保护内膜并有助于抵抗感染。粘液分泌量随着一系列刺激而变化，刺激包括细菌、颗粒和化学刺激物。正常分泌水平上升和下降取决于环境的瞬态条件。支气管气道上皮层上的粘液捕获颗粒，并且纤毛细胞使得粘液从下气道移出，使得它会最终通过咳嗽或吞咽清除。粘液还含有抗菌剂以帮助其防御功能。因此，病原体和无害的吸入蛋白质从呼吸道中被去除，并且与其它免疫成分的接触有限。在支气管气道中，杯状细胞产生粘液。杯状细胞产生与分泌颗粒体中的水复合并释放到气道腔中的粘液。在大气道中，粘液也由粘液腺产生。在感染或毒素暴露之后，气道上皮上调其粘液分泌能力，引起咳嗽和痰液释放。随后，气道上皮恢复并回到其正常状态，杯状细胞消失，并且咳嗽减弱。
但是，在一些情况下，诸如在许多肺部病症和疾病的发展中，身体没有恢复，长期产生过多的粘液并使其在肺中积聚并堵塞远侧气道。这会产生诸如慢性咳嗽、呼吸困难、疲劳和胸痛或不适等症状。粘液的这种分泌过多发生在许多疾病状态中，并且是囊性纤维化(CF)相关支气管扩张、非CF支气管扩张、慢性阻塞性肺病和哮喘等的主要临床和病理特征。
这些病症都与先天性肺防御受损和宿主炎症反应的显著激活相关联。除了Toll样受体(TLR)的信号传导之外，抗菌肽、表面活性剂、唾液溶菌酶、痰分泌性白细胞蛋白酶抑制剂和巨噬细胞的异常水平触发粘液转录的通路和NF-KB(活化B细胞的核因子κ-轻链增强子)。增加的粘液产生和减少的清除导致减小的通气、恶化加剧和气道上皮损伤。纤毛活性受到破坏，并且粘液产生上调。存在杯状细胞群的扩大。随着分化成杯状细胞，上皮细胞增殖增加。同样，炎症在恶化期间升高，其激活蛋白酶，从而破坏允许空气和CO2流入和流出肺泡的弹性纤维。为了应对损伤，气道上皮产生甚至更多的粘液来清除炎性细胞的气道。这使病症进一步加剧。病原体侵入无法清除的粘液。这使气道成为另一个恶化循环的主要原因。随着恶化循环的继续，过量的粘液产生导致病理状态，感染、住院和发病的风险增加。
为了中断或阻止疾病进展的循环，用肺组织修改系统治疗气道，该系统可用于撞击气道壁中的一个或多个细胞结构，使得气道壁结构从构造、功能和/或活动的患病/重塑状态恢复到相对正常状态。肺组织修改系统通过通常以高电压脉冲为特征的能量输送来治疗肺组织。在一些实施例中，能量输送允许在没有临床显著炎症反应的情况下修改或去除靶组织，而在其它实施例中，允许一些炎性反应。这允许在手术后数天内再生健康的新组织。
在一种方法中，来自肺组织修改系统的能量输出诱导上皮层E中的分离，其中异常和功能失调的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和增生和异常杯状细胞GC与基底细胞BC分离并被拉入到气道腔中，在那里它们从气道的腔中排出。在另一种方法中，能量输出引起上皮细胞的细胞死亡，其中异常和无功能的纤毛上皮细胞和增生性或异常杯状细胞凋亡。凋亡的细胞经由免疫细胞浸润和吞噬作用被重新吸收到气道组织中，或者被排入气道的腔内，然后通过正常的气道碎片去除过程将其去除。
因此，基底细胞BC被留在基膜BM上以再生正常杯状细胞GC和正常纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC，从而诱导疾病的逆向重塑以减少粘液分泌过多。新再生的杯状细胞GC的粘液产量显著较低，并且新再生的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC再生正常功能的纤毛C，其更容易排出粘液M。粘液体积的减少直接由患者感觉到，其咳嗽和气道阻塞减少。肺泡更好地通气，因此缺氧和呼吸性酸中毒得到改善。如果患者在基线时出现恶性膨胀，那么粘液堵塞的减少会减少滞留空气的体积，从而改善低吸气与呼气比。其他受试者会在基线时患有肺容量低的情况，当粘液阻塞缓解时，肺容量会增加。在随后的几周内，这可以减少恶化并改善生活质量。
在一些实施例中，由于细胞-细胞连接的相对强度，能量诱导基底细胞BC和更浅表的杯状GC和纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC之间的上皮分离。基底细胞BC通过半桥粒H连接到基膜BM(图3中示出)，而基底细胞BC通过桥粒D连接到杯状细胞GC和纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC(图3中示出)。可以设计肺组织修改系统的能量参数和电极构型，使得桥粒连接D分离，但半桥粒H保持完整，从而去除表面细胞，使基底细胞BC基本上完整，并准备再生上皮细胞。再生过程比通常在创伤中或通过热消融模态更快地发生，在热消融模态中基膜BM被破坏并且随后发生坏死。诸如在热消融手术中的基膜破裂和坏死可以引起炎症通路的激活，包括T细胞、巨噬细胞、IL-13、IL-4、单核细胞、蛋白酶、细胞因子和趋化因子等。利用本文公开的方法，基膜BM基本上没有破坏，并且很少或没有急性炎症。这允许在手术后数天内再生健康的新靶组织。可以认识到的是，在其它实施例中，从肺组织修改系统输出的能量可以引起气道壁W的其它或另外的变化，从而导致健康的靶组织的再生。
图5图示了用于治疗患者P的肺组织修改系统100的实施例。在该实施例中，系统100包括可连接到生成器104的治疗性能量输送导管102。导管102包括细长轴106，其具有靠近其远端的至少一个能量输送体108和其近端处的手柄110。除了其它特征之外，导管102与生成器104的连接为能量输送体108提供电能。导管102可通过各种方法插入到患者P的支气管通道中，诸如通过支气管镜112中的腔，如图5所示。
图6提供了图5中所示的治疗性能量输送导管102的实施例的近视图。在该实施例中，能量输送体108包括单个单极输送电极，但是可以认识到的是，可以使用其它类型、数量和布置，本文将提供其进一步的示例。在该实施例中，能量输送体108包括受近端约束件122和远端约束件124约束的多条导线或条带120，形成用作电极的螺旋形篮。在替代实施例中，导线或条带是直的而不是形成为螺旋形(即，被配置为形成直形篮)。在又一个实施例中，能量输送体108是从管中被激光切割的。在一些实施例中，能量输送体108是可自膨胀的并且以塌缩构型输送到目标区域。例如，通过将护套126放置在能量输送体108上可以实现这种塌缩构型。在图6中，导管轴106(在护套126内)终止于近端约束件122，留下远端约束件124基本上不受约束并且相对于导管102的轴106自由移动。在能量输送体108上推进护套126允许远端约束件124向前移动，从而使能量输送体108延长/塌缩和受到约束。
导管102在其近端包括手柄110。在一些实施例中，手柄110是可去除的，诸如通过按压手柄去除按钮130。在该实施例中，手柄110包括能量输送体操纵旋钮132，其中旋钮132的移动引起篮形电极的膨胀或缩回/塌缩。在该示例中，手柄110还包括用于与支气管镜112连接的支气管镜工作端口按扣134和用于与生成器104连接的线缆插入端口136。
返回参考图5，在该实施例中，治疗性能量输送导管102可与生成器104连接，并且离散(返回)电极140在外部施加到患者P的皮肤。因此，在该实施例中，通过在设置在导管102的远端附近的能量输送体108和返回电极140之间供应能量来实现单极能量输送。可以认识到的是，如将在本文进一步详细描述的，可以替代地使用双极能量输送和其它布置。在该实施例中，生成器104包括用户界面150、一个或多个能量输送算法152、处理器154、数据存储/检索单元156(诸如存储器和/或数据库)，以及生成并存储要输送的能量的能量存储子系统158。在一些实施例中，一个或多个电容器用于能量存储/输送，但是随着新技术的发展，可以使用任何合适的元件。此外，包括一个或多个通信端口。
可以认识到的是，在一些实施例中，生成器104包括三个子系统；1)高能量存储系统，2)高电压、中频开关放大器，以及3)系统控制、固件和用户界面。系统控制器包括心脏同步触发监测器，其允许将脉冲能量输出与患者的心律同步。生成器接入AC(交流)主电源以向多个DC(直流)电源供电。在启动能量输送之前，生成器的控制器指示DC电源为高能电容器存储库充电。在治疗性能量输送启动时，生成器的控制器、高能存储库和双相脉冲放大器同时操作以产生高电压、中频输出。
处理器154可以是例如通用处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、数字信号处理器(DSP)等。处理器154可以被配置为运行和/或执行与系统100和/或与系统100相关联的网络相关联的应用处理和/或其它模块、处理和/或功能。
如本文所使用的，术语“模块”是指任何组件和/或一组可操作地耦合的电子部件，其可以包括例如存储器、处理器、电描记线、光学连接器、软件(在硬件中执行)等。例如，在处理器中执行的模块可以是能够执行与该模块相关联的一个或多个特定功能的基于硬件的模块(例如，FPGA、ASIC、DSP)和/或基于软件的模块(例如，存储在存储器中和/或在处理器处执行的计算机代码的模块)的任何组合。
数据存储/检索单元156可以是例如随机存取存储器(RAM)、存储器缓冲器、硬盘驱动器、数据库、可擦除可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除只读存储器(EEPROM)、只读存储器(ROM)、闪存等等。数据存储/检索单元156可以存储指令以使处理器154执行与系统100相关联的模块、处理和/或功能。
一些实施例，数据存储/检索单元156包括具有非瞬态计算机可读介质(也可以称为非瞬态处理器可读介质)的计算机存储产品，该介质其上具有用于执行各种计算机实现的操作的指令或计算机代码。计算机可读介质(或处理器可读介质)在其不包括瞬态传播信号本身(例如，在诸如空间或电缆的传输介质上承载信息的传播电磁波)的意义上是非瞬态的。介质和计算机代码(也可以称为代码)可以是为特定的一个或多个目的而设计和构造的介质和代码。非瞬态计算机可读介质的示例包括但不限于：磁存储介质，诸如硬盘、软盘和磁带；光盘存储介质，诸如紧凑型碟片/数字视频碟片(CD/DVD)、紧凑型碟片只读存储器(CD-ROM)和全息设备；磁光存储介质，诸如光盘；载波信号处理模块；以及专门配置用于存储和执行程序代码的硬件设备，诸如ASIC、可编程逻辑器件(PLD)、只读存储器(ROM)和随机存取存储器(RAM)设备。本文描述的其它实施例涉及计算机程序产品，该计算机程序产品可以包括例如本文所讨论的指令和/或计算机代码。
计算机代码的示例包括但不限于微代码或微指令、诸如由编译器产生的机器指令、用于产生web服务的代码，以及包含由使用解释器的计算机执行的更高级指令的文件。例如，可以使用命令式编程语言(例如，C、Fortran等)、函数式编程语言(Haskell、Erlang等)、逻辑编程语言(例如，Prolog)、面向对象的编程语言(例如，Java、C++等)或其它合适的编程语言和/或开发工具来实现实施例。计算机代码的附加示例包括但不限于控制信号、加密代码和压缩代码。
在一些实施例中，系统100可以可通信地耦合到网络，该网络可以是被实现为有线网络和/或无线网络的任何类型的网络，诸如，例如，局域网(LAN)、广域网(WAN)、虚拟网络、电信网络、数据网络和/或互联网。在一些实施例中，可以使用任何合适的安全通信类型和/或方法(例如，安全套接字层(SSL))和/或加密来保护任何或所有通信。在其它实施例中，任何或所有通信可以是不被保护的。
用户界面150可以包括触摸屏和/或更传统的按钮，以允许操作者输入患者数据、选择治疗算法(即，能量输送算法152)、启动能量输送、查看存储在存储/检索单元156上的记录，或以其它方式与生成器104通信。
本文公开的任何系统可以包括用户界面150，其被配置为允许操作者定义的输入。操作者定义的输入可以包括能量输送的持续时间或能量输送脉冲的其它定时方面、功率、目标温度、操作的模式或其组合。例如，各种操作的模式可以包括系统启动和自检、操作者输入、算法选择、治疗前系统状态和反馈、能量输送、能量输送后显示或反馈、治疗数据审查和/或下载、软件更新或其组合。
在一些实施例中，系统100还包括用于获取心电图(ECG)的机制，诸如外部心脏监测器170。示例心脏监测器可从AccuSync Medical Research Corporation获得。在一些实施例中，外部心脏监测器170可操作地连接到生成器104。在此，心脏监测器170用于连续地获取ECG。外部电极172可以应用于患者P并且获取ECG。生成器104分析一个或多个心动周期并识别能够安全地向患者P施加能量的时间段的开始，从而提供使能量输送与心动周期同步的能力。在一些实施例中，该时间段在R波的毫秒内，以避免诱发心律失常，如果能量脉冲在T波上输送则可能发生心律失常。可以认识到的是，这种心脏同步通常在使用单极能量输送时使用，但是也可以在其它情况下使用。
在一些实施例中，除了其它活动之外，处理器154在能量输送算法之间修改和/或切换、监测能量输送和任何传感器数据，并且经由反馈回路对监测数据作出反应。可以认识到的是，在一些实施例中，处理器154被配置为基于一个或多个测得的系统参数(例如，电流)、一个或多个测得的组织参数(例如，阻抗)和/或其组合执行用于运行反馈控制回路的一个或多个算法。在这些实施例中，可以通过使用能量输送体或位于能量输送体上或附近的专用的能量隔离的传感器来提供对信号的感测以搜集数据。
数据存储/检索单元156存储与所输送的治疗有关的数据，并且该数据可以可选地通过将设备(例如，膝上型或拇指驱动器)连接到通信端口来下载。在一些实施例中，该设备具有用于引导信息下载的本地软件，诸如，例如，存储在数据存储/检索单元156上并且可由处理器154执行的指令。在一些实施例中，用户界面150允许操作者选择将数据下载到设备和/或系统，诸如但不限于计算机设备、平板电脑、移动设备、服务器、工作站、云计算设备/系统等。可以允许有线和/或无线连接的通信端口可以允许数据下载，如刚刚所描述的，但也可以用于数据上传，诸如上传自定义算法，或提供软件更新。
如本文所述，各种能量输送算法152是可编程的，或者可以被预编程到生成器104中，诸如存储在存储器或数据存储/检索单元156中。替代地，可以将能量输送算法添加到数据存储/检索单元中以由处理器154执行。这些算法152中的每一个都可以由处理器154执行。下面将详细描述示例算法。在一些实施例中，导管102包括一个或多个传感器160，其可以用于确定温度、阻抗、电阻、电容、电导率、介电常数和/或电导，这仅仅是举几个示例。传感器数据可以用于计划疗法、监测疗法和/或经由处理器154提供直接反馈，然后处理器154可以更改能量输送算法152。例如，阻抗测量不仅可以用于确定要应用的初始剂量而且也可以用于确定是否需要进一步治疗。
可以认识到的是，本文公开的任何系统可以包括自动治疗输送算法，该自动治疗输送算法可以响应于诸如温度、阻抗、治疗持续时间或能量输送脉冲、治疗功率和/或系统状态的其它定时方面的输入而动态地响应和调整和/或终止治疗。
在一些实施例中，通过使用商业上可获得的系统来实现成像，诸如与单独的成像屏幕180连接的支气管镜112，如图5所示。可以认识到的是，成像模态可以被并入到导管102中或与导管102一起或结合使用。成像模态可以使用任何合适的机制机械地、可操作地和/或通信地耦合到导管102。
图7是肺组织修改系统100的实施例的示意图。在该实施例中，导管102被配置用于单极能量输送。如图所示，离散(中性)或返回电极140可操作地连接到生成器104，同时固定到患者的皮肤，以提供经由导管102输送的能量的返回路径。能量输送导管102包括一个或多个能量输送体108(包括(一个或多个)电极)、一个或多个传感器160、一个或多个成像模态162、一个或多个按钮164和/或定位机制166(例如，诸如，但不限于，在带有拉线、伸缩管、护套等的手柄上杠杆和/或拨盘)，一个或多个能量输送体108与组织接触。在一些实施例中，脚踏开关168可操作地连接到生成器104并用于启动能量输送。
如前所述，用户界面150可以包括触摸屏和/或更传统的按钮，以允许操作者输入患者数据、选择治疗算法152、启动能量输送、查看存储在存储/检索单元156上的记录，或以其它方式与生成器104通信。处理器154管理和执行能量输送算法、监测能量输送和任何传感器数据，并经由反馈回路对监测数据作出反应。数据存储/检索单元156存储与所传输的治疗有关的数据，并且该数据可以通过将设备(例如，膝上型或拇指驱动器)连接到通信端口167来下载。
导管102可操作地连接到生成器104和/或单独的成像屏180。成像模态162可以被并入到导管102中或与导管102一起或结合使用。替代地或附加地，可以使用单独的成像模态或装置169，诸如商业上可获得的系统(例如，支气管镜)。单独的成像装置169可以使用任何合适的机制机械地、可操作地和/或通信地耦合到导管102。
参考图8A，支气管镜112被插入到患者P的嘴或口腔OC中。可以认识到的是，用于进入气道的方法可以包括使用其它天然孔，诸如鼻子或鼻腔NC(如图8B所示)。替代地，可以使用合适的人工孔(未示出，例如，造口、气管切开术)。支气管镜112的使用允许靶组织的直接可视化，并且支气管镜112的工作通道可以用于按照本文公开的装置和系统输送导管102，从而允许视觉确认导管放置和部署。图8A-8B示出了将导管102的远端推进到气管T和主干支气管MB中，但是可以认识到的是，如果期望，导管102可以被推进到肺叶支气管LB、更远端的节段性支气管SB和子节段性支气管SSB中。
图9-11图示了将导管102的远端定位到主干支气管MB中以治疗气道。在一些实施例中，导管102具有防损伤尖端125以允许通过气道前进而不损坏气道壁W。图9图示了导管102在护套126覆盖能量输送体108的同时前进到主干支气管MB中。可以通过各种成像技术来辅助导管102的定位。例如，支气管镜112可以用于提供到目标部位的实时直接视觉引导，并且可以用于在输送治疗之前、期间和之后观察导管102的准确定位。图10图示了护套126的撤回，从而暴露能量输送体108。可以认识到的是，在一些实施例中，能量输送体108是自膨胀的，使得护套126在塌缩构型中保持能量输送体108。在这样的实施例中，护套126的撤回释放能量输送体108，从而允许自膨胀。在其它实施例中，能量输送体108通过其它机制膨胀，诸如旋钮132的移动，这可以在撤回护套126之后发生。图11图示了处于膨胀配置的篮状能量输送体108，其中能量输送体108接触气道壁W。附加的成像可以用于验证定位和/或进行附加的测量(例如，深度)。
一旦能量输送体108被理想地定位，能量输送体108就将治疗能量提供给气道壁W。根据至少一个能量输送算法施加治疗能量。
在一些实施例中，生成器104上的用户界面150用于选择期望的治疗算法152。在其它实施例中，生成器104基于由导管102上的一个或多个传感器获得的信息自动选择算法152，这将在后面的部分中更详细地描述。可以使用各个能量输送算法。在一些实施例中，算法152生成具有波形的信号，该波形包括在每个封包之间具有休息时段的一系列能量封包，其中每个能量封包包括一系列高电压脉冲。在一些实施例中，每个高电压脉冲在约500V至10kV之间，或约500V至约5,000V之间，包括其间的所有值和子范围。在一些实施例中，所提供的能量在约10kHz至约10MHz、或约100kHz至约1MHz的频率范围内，包括其间的所有值和子范围。
算法152将能量输送到气道的壁，以便在最小或没有组织加热的情况下提供所需的治疗。在一些实施例中，温度传感器用于在治疗期间测量电极和/或组织温度，以确保沉积在组织中的能量不会导致任何临床上显著的组织加热。例如，温度传感器可以监测组织和/或电极的温度，并且如果超过预定义的阈值温度(例如，65℃)，则生成器可以更改算法以自动停止能量输送或修改算法以将温度降低到预设阈值以下。例如，如果温度超过65℃，则生成器可以减小脉冲宽度或增加脉冲和/或封包之间的时间以便减小进一步的累积温度。这可以以预定义的逐步方法、作为参数的百分比或通过其它方法发生。
常规的射频消融(RFA)通过施加350-550kHz范围内的高频交流电流来杀死细胞，在组织中产生热量以导致细胞的热坏死。已经开发了许多RFA设备来治疗心律失常、实体瘤、肾神经等。微波消融是另一种热消融模态，其中使用300MHz至300GHz的交流电，也导致热坏死。由于大的消融区和均匀的加热，该能量源被用于靶向实体瘤。通常，与热相关的热消融使组织内的蛋白质变性、引起显著的炎症反应并且可能难以控制，经常导致对非靶组织的损伤。对于某些类型的治疗(例如，肿瘤治疗)，炎症是可接受的，但当聚焦在肺气道内时，实质性炎症可导致严重的并发症(例如，恶化)。虽然单独使蛋白质变性可能会或可能不会产生临床发病率，但更完整、较少变性的蛋白质使得有机会增强对免疫系统的各种挑战的宿主反应，而无论是否影响病原体、肿瘤等。这些限制尤其使得在气道中进行与热相关的热消融不太理想。
作为对照，算法152处方将能量输送到气道壁W，能量是非热的(例如，低于热消融的阈值；低于引起凝结性热损伤的阈值)，从而减少或避免炎症。在一些实施例中，算法152被定制为影响组织到预定深度和/或靶向气道壁内特定类型的细胞。通常，多达0.01mm、多达0.02mm、0.01-0.02mm、多达0.03mm、0.03-0.05mm、多达0.05mm、多达0.08mm、多达0.09mm、多达0.1mm、多达0.2mm、多达0.5mm、多达0.7mm、多达1.0mm、多达l.5mm、多达2.0mm或多达2.3mm或小于2.3mm的深度可以被靶向，特别是在治疗气道或肺通道的衬壁时。在一些情况下，靶向预定深度为0.5mm，诸如当靶向气道上皮和粘膜下腺时，在2.3mm的深度处具有显著的安全裕度，以防止任何与发病率相关联的软骨效应。在其它情况下，靶向效应深度更能自信地将所有气道上皮细胞和粘膜下腺治疗至多达0.36mm的深度，同时仍能防止对2.3mm深度处软骨的安全性相关影响。在其它实施例中，诸如当将这种治疗应用于另一个临床应用(诸如心脏应用)时，算法152被定制以影响组织至更深的预定深度，诸如多达0.1cm、多达0.2cm、多达0.3cm、多达0.5cm、多达0.8cm、多达0.9cm、多达1cm或0.5cm至1cm。在还有其它实施例中，诸如当将这种治疗应用于涉及甚至更深的目标的临床应用时，算法152被定制为影响组织至甚至更深的预定深度，诸如多达2cm或多达2.5cm。
在一些实施例中，生成器具有若干固定算法设置，由此在每个设置中反映靶向细胞深度。例如，当治疗肺通道时，一个设置/算法可以主要影响位于粘液层中的病原体，另一个设置/算法可以靶向上皮，另一个设置/算法可以主要靶向上皮、基膜、粘膜下层和/或平滑肌，而另一个设定/算法可以主要靶向上皮、基膜、粘膜下层、平滑肌、粘膜下腺和/或神经。在一些实施例中，治疗在相同位置进行，但在其它实施例中，操作者可选择影响不同位置处的某些细胞类型。操作者使用的设置可以取决于患者病情的生理特性。
在后面的部分中将更详细地描述能量去除细胞的生物学机制和细胞过程。能量以允许健康组织再生的方式处理目标位置处的气道壁W。例如，正常的杯状细胞GC和正常的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC能够再生，从而诱导疾病的逆向重塑以减少粘液分泌过多。新再生的杯状细胞GC的粘液产量明显更少，并且新再生的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC再生正常功能的纤毛C，其更容易排出粘液M。因此，健康的新靶标组织可以在手术后数天内再生。这大大减少了患者咳嗽、粘液分泌过多和粘液堵塞的症状，使得恶化更少且更不严重并且生活质量改善。
图12是图示本文描述的以逐步途径治疗患者的方法的流程图，其中该方法由医生、治疗性能量输送导管或生成器适当地执行。在一些实施例中，本文公开的一个或多个步骤可以是可选的。第一系列步骤可以用于评估患者的解剖结构和/或手术的适合性以决定是否治疗。在一些实施例中，该评估可以是可选的，但是可以包括以下步骤中的一个或多个。首先，获得气道的进入权300(如果需要)。其次，执行任何合适的术前成像、痰采样和/或活检，这会是必要和/或期望的301。术前成像可以包括非侵入性CT扫描、支气管镜检查、共聚焦激光内窥显微镜(CLE)、光学相干层析成像(OCT)或任何其它适当的技术以及可采取的任何测量(例如，深度)。痰采样可以包括鼻粘膜冲刷、洗鼻、支气管冲刷、支气管冲洗和/或支气管肺泡灌洗。然后，决定是否治疗患者。如果决定为“否”302，则转到结束322。如果决定为“是”303，则如果需要那么获得进入权304。在一些实施例中，可以在术前评估之后的一天或多天执行治疗。在该实施例中，将需要获得进入权304。
在一些实施例中，可以在术前评估之后立即进行治疗。在该实施例中，可以不必再次获得进入权。在该实施例中，手术的下一步骤305是输送导管。如上所述，导管可以通过各种方法输送，但是，为了提供示例的目的，导管经由支气管镜的工作通道输送。在下一步骤306中，将导管定位在目标部位处。再次，作为示例，支气管镜可以用于向目标部位提供实时直接视觉引导，并用于观察导管的准确定位。这可以包括将一个或多个能量输送体放置成与气道壁接触。然后可以使用附加成像307来验证定位和/或进行附加的测量(例如，深度)。在下一步骤308处，操作者可以可选地选择期望的能量输送算法152。如上面详细描述的，这可以包括例如基于治疗的目标深度选择算法。替代地，生成器被配置为应用适合于大多数患者的预定义算法。在该实施例中，下一步骤309是执行或应用能量输送算法。这可以经由脚踏板或本文所述的其它机制来实现。
在一些实施例中，如图12A中所示，在定位在靶部位的步骤306之后输送测试脉冲307a。在感测和读取之后，确认建立307b。如果决定为“是”，那么选择能量算法308。如果决定为“否”，那么重复在靶位置的定位步骤306以及随后的步骤。在“是”确认并施加能量309之后，可以可选地输送感测能量309a。感测与除疗法脉冲以外的能量源(例如，低电压感应脉冲、AC光谱)一起使用。
参考图12-12A，在施加能量之后，操作者可以评估能量应用310。这可以包括在有或没有测量的情况下执行附加的成像和/或对由生成器传送的消息(例如，可能导致不完整治疗的能量输送的错误)作出反应。如果治疗是不可接受的311，则操作者将返回到目标部位步骤306处的位置。如果治疗是可接受的312，则操作者将继续。手术的下一步骤可以是确定是否要治疗更多的治疗部位。如果“否”313，则操作者将继续前进到最终成像315和剩余步骤直到结束322。如果“是”314，则操作者将在下一个目标部位316重新定位并重复应用治疗的步骤。一旦完成所有治疗，操作者就继续进行到可选的最终成像315，其中操作者可以执行附加的确认成像，以确保所有目标区域都得到满意的处理。如果“否”317，则操作者将返回到“在下一个目标位置处重新定位”316并执行附加的处理。如果“是”318，则操作者可以决定执行一个或多个急性活组织检查和/或痰液样本319以与可能采取的任何术前活组织检查和/或痰液样本301进行比较。在以后，可以取得后续成像和/或活组织检查和/或痰液样本320并将其与任何其它图像或活组织检查和/或痰液样本进行比较，以帮助评估和/或记录治疗的结果。然后，操作者可以决定输送材料、活性剂等321，以协助规范性愈合过程，并由此进一步降低围手术期问题或并发症的可能性。此外，这可能会进一步降低恶化的程度或频率，特别是在短期内。这些试剂的一些示例包括等渗盐水凝胶、含药薄膜、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎剂、遗传物质、干细胞、自体移植细胞或同种异体移植细胞，仅举几例。由于将(一个或多个)组织暴露于高能场，因此可以调节经处理的(一个或多个)组织，以改善药剂摄取。然后该手术结束322。在一些实施例中，在脉动的电场输送之前输送试剂。然后，患者可以继续由医生跟踪，并且如果疾病或病症复发和/或继续，那么患者可以再次经历整个手术。
因此，可以预期，在其中未实现期望临床效果或其中实现了期望临床效果但随后病情复发的某些实施例中，可能需要重复手术。在这些实施例中，可能不仅期望重新治疗某些区域而且还期望靶向肺部解剖结构的不同部分。因此，系统100可以用于专门重新处理与原始治疗相同的组织部分或与第一次干预明显不同的组织部分。
虽然上面已经描述了各种实施例，但是应该理解的是，它们是作为示例而非限制来呈现的。在上述方法指示某些事件以某种次序发生的情况下，可以修改某些事件的次序。另外，某些事件在可能的情况下可以在并行处理中同时执行，以及如上所述顺序执行。
II.能量输送算法
如前面所提到的，一个或多个能量输送算法152是可编程的，或可以被预编程到生成器104中以输送到患者P。一个或多个能量输送算法152指定提供输送到气道壁W的非热的能量的电信号(例如，低于热消融的阈值；低于引起凝结性热损伤的阈值)，从而减少或避免炎症，并防止基质蛋白变性。一般而言，算法152被定制为响应于输送的能量而影响组织到预定深度和/或靶向特定类型的细胞。可以认识到的是，深度和/或靶向可能受到由一个或多个能量输送算法152规定的能量信号的参数、导管102(特别是一个或多个能量输送体108)的设计和/或单极或双极能量输送的选择的影响。在一些情况下，与单极能量输送相比，双极能量输送允许使用较低的电压来实现治疗效果。在双极配置中，正极和负极彼此足够接近，以在电极极处和电极极之间提供处理效果。与单极相比，这可以将治疗效果集中在特定的组织区域上，因此涉及较低的电压以实现治疗效果。同样，使用较低电压的这种聚焦能力可以被用于降低穿透的深度，诸如影响上皮细胞而不是粘膜下细胞。在其它情况下，这种减小的作用穿透深度可以被用于聚焦能量(诸如聚焦到目标上皮和粘膜下层)，同时保留较深的软骨组织。此外，如果输送的电压足够低以避免刺激心肌细胞，那么较低的电压要求可以使得不必使用心脏同步。
可以认识到的是，可以使用各个能量输送算法152。在一些实施例中，算法152规定具有包括一系列能量封包的波形的信号，其中每个能量封包包括一系列高电压脉冲。在这样的实施例中，算法152指定信号的参数，诸如能量振幅(例如，电压)和所施加的能量的持续时间，其包括封包的数量、封包内脉冲的数量以及脉冲序列的基本频率，仅举几例。附加参数可以包括双相脉冲的极性之间的开关时间、双相周期之间的死区时间以及封包之间的休息时段，这将在后面的部分中更详细地描述。封包之间可以有固定的休息时段，或者封包可以进入心动周期，因此随患者的心率而变化。封包之间可以存在故意的、变化的休息时段算法，或者也可以不应用休息时段。可以包括基于传感器信息和自动关闭规范等的反馈回路。
图13图示了由能量输送算法152规定的信号的波形400的实施例。在此，示出了两个封包，第一封包402和第二封包404，其中封包402、404由休息时段406分开。在该实施例中，每个封包402、404包括第一双相周期(包括第一正脉冲峰408和第一负脉冲峰410)和第二双相周期(包括第二正脉冲峰408'和第二负脉冲峰410')。第一和第二双相脉冲由每个脉冲之间的死区时间412(即，暂停)分开。在该实施例中，双相脉冲是对称的，使得设定电压416对于正峰和负峰是相同的。在此，双相、对称波也是方波，使得正电压波的幅度和时间近似等于负电压波的幅度和时间。当使用双极配置时，气道壁W细胞的面对负电压波的部分在这些区域中发生细胞去极化，在这些区域中，正常带负电的细胞膜区域会短暂变为正。相反，气道壁W细胞的面对正电压波的部分经历超极化，其中细胞膜区域的电位变得非常负。可以认识到，在双相脉冲的每个正相或负相中，气道壁W细胞的部分将经历相反的作用。例如，面对负电压的细胞膜部分将经历去极化，而与这个部分成180°的部分将经历超极化。在一些实施例中，超极化部分面对分散电极或返回电极140。
A.电压
所使用和考虑的电压可以是方波形的顶部、可以是正弦或锯齿波形的峰，或者可以是正弦或锯齿波形的RMS电压。在一些实施例中，能量以单极方式输送，并且每个高电压脉冲或设定的电压416在约500V至10000V之间，特别是在约500V至5000V、约500V至4000V、约1000V至4000V、约2500V至4000V、约2000至3500、约2000V至2500V、约2500V至3500V之间、包括之间的所有值和子范围，包括约500V、1000V、1500V、2000V、2500V、3000V、3500V、4000V。在一些实施例中，每个高电压脉冲在大约1000V至2500V的范围内，它们可以以特定的参数组合穿透气道壁W，从而治疗或影响较浅的特定细胞，诸如上皮细胞。在一些实施例中，每个高电压脉冲在大约2500V至4000V的范围内，其可以以特定的参数组合穿透气道W，以便治疗或影响定位较深的特定细胞，诸如粘膜下细胞或平滑的肌肉细胞。
可以认识到的是，设定电压416可以取决于能量是以单极还是双极方式输送而变化。在双极输送中，由于较小、较多的定向电场，因此可以使用较低的电压。在一些实施例中，能量以双极方式输送，并且每个脉冲在大约100V至1900V的范围内，特别是在100V至999V，更特别是在大约500V至800V，诸如500V、550V、600V、650V、700V、750V、800V。在其它实施例中，能量以双极方式输送，并且每个脉冲在大约50到5000伏之间，包括250到1500伏。
被选择用于疗法的双极电压取决于电极的间隔距离，而使用远距离分散垫电极的单极电极配置可以在不太考虑导管电极和分散电极在身体上的确切放置的情况下被输送。在单极电极实施例中，由于通过身体到达分散电极的输送的能量的分散行为，通常使用较大的电压，有效分离距离约为10cm至100cm。相反，在双极电极配置中，电极的相对紧密活动区域约为0.5mm至10cm(包括1mm至1cm)对电能浓度和从分离距离输送到组织的有效剂量的影响更大。例如，如果靶向电压与距离之比为3000V/cm以在适当的组织深度(1.3mm)处引起期望的临床效果，那么如果将分离距离从1mm改为1.2mm，那么将导致必需将治疗电压从300V增加到约360V，改变20％。
B.频率
每秒时间的双相循环数是频率。在一些实施例中，利用双相脉冲来减少不期望的肌肉刺激，特别是心肌刺激。在其它实施例中，脉冲波形是单相的，并且没有明确的固有频率，而是可以通过将单相脉冲长度加倍以得出频率来考虑基频。在一些实施例中，该信号具有在100kHz-1MHz范围内的频率，更特别地在100kHz-1000kHz范围内。在一些实施例中，该信号具有大约100-600kHz范围内的频率，该频率通常穿透气道W，以便治疗或影响定位较深的特定细胞，诸如粘膜下细胞或平滑肌细胞。在一些实施例中，该信号具有大约600kHz-100kHz或600kHz-1MHz范围内的频率，该频率通常穿透气道壁W，以便治疗或影响稍浅的特定细胞，诸如上皮细胞。可以认识到的是，在一些电压下，等于或低于300kHz的频率会引起不希望的肌肉刺激。因此，在一些实施例中，信号具有在400-800kHz或500-800kHz范围内的频率，诸如500kHz、550kHz、600kHz、650kHz、700kHz、750kHz、800kHz。特别地，在一些实施例中，信号具有600kHz的频率。此外，心脏同步通常被用于在敏感的节律时段期间减少或避免不期望的心肌刺激。可以认识到的是，甚至更高的频率可以与使信号伪像最小化的部件一起使用。
C.电压-频率平衡
所输送的波形的频率可以相对于治疗电压同步地变化，以保持足够的治疗效果。这种协同改变将包括频率的降低(这引起更强的效果)与电压的降低(这引起更弱的效果)组合。例如，在一些情况下，可以使用3000V以单极方式以800kHz的波形频率输送治疗，而在其它情况下，可以使用2000V以400kHz的波形频率输送治疗。
当在相反方向上使用时，可以以使其过于有效的方式来操纵治疗参数，这会增加肌肉收缩的可能性或对不期望组织(诸如针对气道治疗的软骨)的风险影响。例如，如果频率增加而电压减小，诸如在800kHz处使用2000V，那么治疗可能没有足够的临床治疗益处。相反，如果将电压增加到3000V并将频率降低到400kHz，那么对于软骨组织或其它侧支敏感组织的治疗效果程度可能不理想。在一些情况下，对这些不期望组织的过度治疗会导致患者的发病率或安全性问题。
D.封包
如所提到的，算法152规定具有包括一系列能量封包的波形的信号，其中每个能量封包包括一系列高电压脉冲。周期计数420是每个双相封包内的脉冲数的一半。参考图13，第一封包402具有二(即，四个双相脉冲)的周期计数420。在一些实施例中，周期计数420被设置在每个封包1至100之间，包括其间的所有值和子范围。在一些实施例中，周期计数420是多达5个脉冲、多达10个脉冲、多达25个脉冲、多达40个脉冲、多达60个脉冲、多达80个脉冲、多达100个脉冲、多达1000个脉冲或多达2000个脉冲，包括介于两者之间的所有值和子范围。
封包持续时间由周期计数确定。周期计数越高，封包持续时间越长并且输送的能量量越大。在一些实施例中，封包持续时间在大约50至100微秒的范围内，诸如50μs、60μs、70μs、80μs、90μs或100μs。在其它实施例中，封包持续时间在大约100至1000微秒的范围内，诸如150μs、200μs、250μs、500μs或1000μs。
在治疗期间输送的封包的数量或封包计数可以包括1个封包、2个封包、3个封包、4个封包、5个封包、10个封包、15个封包、20个封包、50个封包、100个封包、1000个封包、多达5个封包、多达10个封包、多达15个封包、多达20个封包、多达100个封包或多达1000个封包，包括其间的所有值和子范围。在一些实施例中，输送5个封包，其中每个封包具有100微秒的封包持续时间和2500V的设定电压。在一些实施例中，输送5至10个封包，其中每个封包具有100微秒的封包持续时间和2500V的设定电压，这导致具有提高强度和均匀性的治疗效果。在一些实施例中，输送少于20个封包，其中每个封包具有100微秒的封包持续时间和2500V的设定电压，以避免影响软骨层CL。在一些实施例中，在2500V的设定电压下，在0.5至100毫秒之间的总能量输送持续时间对于治疗效果可以是最优的。
E.休息时段
在一些实施例中，封包之间的时间，称为休息时段406，被设置在大约0.1秒和大约5秒之间，包括其间的所有值和子范围。在其它实施例中，休息时段406的范围从约0.001秒到约10秒，包括其间的所有值和子范围。在一些实施例中，休息时段406为大约1秒。特别地，在一些实施例中，信号与心律同步，使得每个封包在相对于心跳的指定时段内被同步地输送，因此其余时段与心跳一致。在其中利用心脏同步的其它实施例中，休息时段406可以变化，因为封包之间的休息时段可以受到心脏同步的影响，这将在后面的部分中进行描述。
F.开关时间和死区时间
开关时间是在双相脉冲的正峰和负峰之间输送的无能量的延迟或时段，如图13A-13B中所示。图13A图示了在其间具有开关时间403的双相脉冲(包括正峰408和负峰410)的各种示例(但是，当开关时间403为零时，它不出现)。在一些实施例中，开关时间在约0至约1微秒之间的范围内，包括其间的所有值和子范围。在其它实施例中，开关时间在1至20微秒之间的范围内，包括其间的所有值和子范围。图13B图示了有效电场阈值与开关时间之间的关系。
延迟也可以插入在双相脉冲的每个周期之间，称为“死区时间”。死区时间发生在封包内，但在双相脉冲之间。这与封包之间出现的休息时段相反。在一些实施例中，死区时间412被设置在约0至约500纳秒之间，包括0至20微秒，包括其间的所有值和子范围。在其它实施例中，死区时间412在大约0至10微秒或约0至约100微秒或约0至约100毫秒的范围内，包括其间的所有值和子范围。在一些实施例中，死区时间412在0.2至0.3微秒的范围内。死区时间也可以被用于定义封包内分离的单相脉冲之间的时段。
将诸如开关时间和死区时间之类的延迟引入封包，以减少波形内的双相抵消的影响。双相抵消或双极抵消是用于指响应于双相波形相对于单相波形而减少的细胞调制诱导的术语，特别是在开关时间和死区时间较小时，诸如低于10μs。这里提供了对这种现象的一种解释，但是可以认识到的是，可能存在导致双相波形的调制降低的其它生物学、物理或电学特点或更改。当细胞暴露于由于电场存在而引起的电动势时，细胞内和细胞外流体中离子和溶质就会发生电动移动。这些电荷积聚在介电边界，诸如细胞膜和细胞器膜上，从而更改静息跨膜电位(TMP)。当电场被去除时，也消除了生成受操纵的TMP的驱动力，并且以浓度梯度操作的正常生物转运和离子动力学开始恢复溶质的标准分布。这引起了被操纵的TMP在膜上的对数衰减。但是，如果不是消除电场，而是保留电场极性但极性相反，那么存在新的电动势，该电动势会主动消除已感应出的现有TMP，然后以相反极性蓄积TMP。最初被操纵的TMP的这种主动耗竭极大地限制了细胞可能发生的下游效应级联，从而削弱了初始电场暴露下的治疗效果。另外，随后的极性相反的电场必须首先“撤消”生成的原始TMP操纵，然后开始累积其自身的相反极性的TMP；假设周期的每个阶段的持续时间完全相同，那么电场的第二阶段达到的最终TMP不如原始TMP强。这降低了从波形的每个相位生成的治疗效果，从而导致其治疗效果低于周期中任一脉冲单独实现所生成的治疗效果。这种现象被称为双相抵消。对于具有许多周期的封包，在整个周期集合中重复这个模式并且在该封包的周期内相位改变。这极大地限制了治疗的效果。当通过除纯跨膜电位操纵以外的机制作为脉动电场的结果而调制细胞行为时，可以认识到的是，双相抵消的影响不太明显，因此开关时间和死区时间对治疗结果的影响减小。
因此，在一些实施例中，通过引入开关时间延迟和死区时间来减小双相抵消的影响。在一些情况下，开关时间和死区时间会同时增加以增强效果。在其它情况下，仅增加开关时间或仅增加死区时间以引起这种效果。
可以认识到的是，通常适当的定时是用于TMP的松弛以在5倍的充电时间常数τ之后完成。对于大多数细胞，时间常数可以近似为1μs。因此，在一些实施例中，开关时间和死区时间都被设置为至少5μs以消除双相抵消。在其它实施例中，双相抵消的减少可能不要求在反转极性之前完全细胞松弛，因此开关时间和死区时间都设置为0.5μs至2μs。在其它实施例中，将开关时间和死区时间设置为与各个脉冲长度相同的长度，因为这些延迟的进一步增加可能仅就增加的治疗效果和肌肉收缩的侧支增加而言提供递减的回报。以这种方式，较长的脉冲持续时间(>500ns)和堆叠的脉冲周期以及大量的开关时间和死区时间延迟相结合，有可能使用双相波形，而不会由于双相抵消而显著降低治疗效果。在一些情况下，可以执行这些参数的调整以唤起更强的治疗效果，而不会相应比例地增加肌肉收缩。例如，在开关时间＝死区时间＝1.66us(脉冲持续时间的2倍)下使用600kHz波形可以被用于保持肌肉收缩相对于单相脉冲波形的减少，但保留了更强的治疗效果。
在一些实施例中，调整开关时间持续时间，使得针对疗法的目标优化治疗效果相对于远处细胞效果的程度。在一些实施例中，将开关时间持续时间最小化以减少远处肌肉细胞收缩，具有更小的局部疗法效果。在其它实施例中，开关时间持续时间被延长以增加局部治疗效果，具有潜在的附加的远处肌肉细胞收缩。在一些实施例中，开关时间或死区时间持续时间被延长以增加局部治疗效果，并且使用神经肌肉麻痹剂来控制所导致的肌肉收缩的增加。在一些实施例中，开关时间持续时间为10ns至2μs，而在其它实施例中，开关时间持续时间为2μs至20μs。在一些情况下，当以跨膜电位操纵不是引起靶向治疗效果所需的主要机制的方式靶向细胞调制时，将开关时间和死区时间延迟最小化至小于0.1μs或0μs。这种延迟的消除最小化了周围的非目标治疗效果，诸如骨骼肌收缩或心肌动作电位和收缩，但不会更改靶向部位的治疗效果强度。
利用开关时间和死区时间延迟来增加双相波形的治疗效果的另一个好处是减少了生成器需求，由此引入停顿将能够实现更强的治疗效果，而无需非对称/不平衡的脉冲波形。在这种情况下，不平衡波形被描述为单相或在一个极性中相对于另一个极性具有不平衡的持续时间或电压或组合的波形。在一些情况下，不平衡意味着波形的正部分的积分不等于波形的负部分的积分。能够输送不平衡波形的生成器具有要解决的单独设计考虑因素集合，因此增加了潜在的生成器复杂性。
G.波形
图13图示了具有对称脉冲的波形400的实施例，使得一个方向(即，正或负)上的脉冲的电压和持续时间等于另一个方向上的脉冲的电压和持续时间。图14图示了由另一个能量输送算法152规定的示例波形400，其中波形400具有电压不平衡。在此，示出了两个封包，第一封包402和第二封包404，其中封包402、404被休息时段406隔开。在这个实施例中，每个封包402、404包括第一双相周期(包括具有第一电压V1的第一正脉冲峰408和具有第二电压V2的第一负脉冲峰410)和第二双相周期(包括具有第一电压V1的第二正脉冲峰408'和具有第二电压V2的第二负脉冲峰410')。在此，第一电压V1大于第二电压V2。第一和第二双相周期由每个脉冲之间的死区时间412分开。因此，一个方向(即，正或负)上的电压大于另一个方向上的电压，以使曲线的正部分下方的面积不等于曲线的负部分下方的面积。这种不平衡波形会导致更明显的治疗效果，因为主导的正或负振幅导致相同电荷细胞膜电荷电位的更长持续时间。在这个实施例中，第一正峰408具有大于第一负峰410的设定电压416'(V2)的设定电压416(V1)。图14A图示了具有不相等电压的波形的另外的示例。在此，为了简明起见，在单个图中示出了四种不同类型的封包。第一封包402包括具有不相等电压但是相等脉冲宽度的脉冲，并且没有开关时间和死区时间。因此，第一封包402包括四个双相脉冲，每个双相脉冲包括具有第一电压V1的正峰408和具有第二电压V2的负峰410。在此，第一电压V1大于第二电压V2。第二封包404包括具有不相等电压但是对称的脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，其中开关时间等于死区时间。第三封包405包括具有不相等电压但是对称的脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，并且开关时间比死区时间短。第四封包407包括具有不相等电压但是对称的脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，并且开关时间大于死区时间。可以认识到的是，在一些实施例中，双相波形的正相位与负相位并不完全相同，但是平衡的，其中一个方向上(即，正或负)的电压大于另一方向上的电压，但是计算脉冲的长度，以使正相位的曲线下方的面积等于负相位的曲线下方的面积。
在一些实施例中，不平衡包括具有不相等持续时间的脉冲宽度的脉冲。在一些实施例中，双相波形是不平衡的，使得一个方向上的电压等于另一方向上的电压，但是一个方向上(即，正或负)的持续时间大于另一方向上的持续时间，因此波形的正部分的曲线下方的面积不等于波形的负部分下方的面积。
图14B图示了具有不相等脉冲宽度的波形的另外的示例。在此，为了简明起见，在单个图中示出了四种不同类型的封包。第一封包402包括具有相等电压但具有不相等脉冲宽度的脉冲，并且没有开关时间和死区时间。因此，第一封包402包括四个双相脉冲，每个双相脉冲包括具有第一脉冲宽度PW1的正峰408和具有第二脉冲宽度PW2的负峰410。在此，第一脉冲宽度PW1大于第二脉冲宽度PW2。第二封包404包括具有相等电压但是具有不相等脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，并且开关时间等于死区时间。第三封包405包括具有相等电压但是具有不相等脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，并且开关时间比死区时间短。第四封包407包括具有相等电压但是具有不相等脉冲宽度的脉冲(如在第一脉冲402中那样)，并且开关时间大于死区时间。
图15图示了由另一个能量输送算法152规定的示例波形400，其中波形是单相的，这是不平衡的特殊情况，由此仅存在波形的正或负部分。在此，示出了两个封包，第一封包402和第二封包404，其中封包402、404被休息时段406隔开。在这个实施例中，每个封包402、404包括第一单相脉冲430和第二单相脉冲432。第一和第二单相脉冲430、432由每个脉冲之间的死区时间412分开。这种单相波形可以导致更理想的治疗效果，因为相同的电荷细胞膜电位维持更长的持续时间。但是，与双相波形相比，单相波形将更加刺激相邻的肌肉群。
图15A图示了具有单相脉冲的波形的另外的示例。在此，为了简明起见，在单个图中示出了四种不同类型的封包。第一封包402包括具有完全相同电压和脉冲宽度的脉冲，没有开关时间(因为脉冲是单相的)并且死区时间等于活动时间。在一些情况下，死区时间的持续时间可以少于给定脉冲的活动时间。因此，第一封包402包括三个单相脉冲430，每个单相脉冲包括正峰。在死区时间等于活动时间的情况下，可以认为波形不平衡，基频表示活动时间2倍的周期，没有死区时间。第二封包404包括具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430(如在第一封包402中那样)，具有更长的死区时间。第三封包405包括具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430(如在第一封包402中那样)以及更大的死区时间。第四封包407包括具有相等电压和脉冲宽度的单相脉冲430(如在第一封包402中那样)，但是死区时间更大。
在一些实施例中，通过在反转为相反极性的不相等数量的脉冲之前输送一个极性的多于一个脉冲来获得不平衡波形。图15B图示了具有这种相位不平衡的波形的其它示例。在此，为了简明起见，在单个图中示出了四种不同类型的封包。第一封包402包括具有相等电压和脉冲宽度的四个周期，但是，相反极性的脉冲与单相脉冲混合。因此，第一周期包括正峰408和负峰410。第二周期是单相的，包括单个正脉冲，没有后续的负脉冲430。然后重复此过程。第二封包404包括混合的双相和单相周期(如在第一封包402中那样)，但是脉冲具有不相等的电压。第三封包405包括混合的双相和单相周期(如在第一封包402中那样)，但是脉冲具有不相等的脉冲宽度。第四封包407包括混合的双相和单相脉冲(如在第一封包402中那样)，但是脉冲具有不相等的电压和不相等的脉冲宽度。因此，多种组合和置换是可能的。
应当注意的是，在双相循环的每个正相或负相中，气道壁W细胞面向能量的相反侧的部分将经历相反的作用。在一些实施例中，超极化部分面对分散电极或返回电极140。还可以认识到的是，细胞具有天然的负静息跨膜电位(TMP)。因此，促进负TMP的细胞一侧天然TMP的变化将具有夸大的绝对TMP。相反，诱导正TMP的细胞侧将具有较低的所达到的绝对TMP。在任一种情况下，均可以通过干扰天然细胞TMP、更改细胞行为来获得期望的治疗结果，而与最终的绝对TMP无关。另外，当考虑在细胞内细胞器上诱导的TMP时，这个差异可以变化。
关于不相等波形的效用，实现的不平衡TMP操纵减少了双相抵消的影响。在完全不平衡的情况下接近单极性波形的不平衡程度与TMP操纵的强度之间存在相关关系。这将导致治疗效果的程度与肌肉收缩程度之间的比例关系。因此，与从纯平衡双相波形产生的效果相比，对于双相波形在相同电压和频率下(如果适用的话)，接近更多不平衡波形将能够实现更强的治疗效果。例如，由封包内的830ns-415ns-830ns等脉冲长度序列引起的治疗效果将使构成循环后半部分的脉冲为原始阶段持续时间的一半。这将限制周期的第二阶段对TMP操纵的诱导，但也会产生较少的反向TMP，从而使处于原始长度的后续周期中的原始极性产生更强的效果。在另一个示例中，波形的“正”部分可以是2500V，而“负”部分是1500V(2500-1250-2500-等V)，这将对TMP极化产生与上面针对脉冲持续时间不平衡所描述的可比较的效果。在这两种情况下，相反极性强度的操纵都将导致周期中正脉冲的累积更强的TMP操纵。因此，这将减少双相抵消的影响，并且将产生比830-830-830ns或2500-2500-2500V的方案更强的治疗效果，尽管沉积递送到组织的总能量较少。以这种方式，当TMP操纵是作用的治疗机制不可或缺的一部分时，有可能向组织输送更少的总能量，但会产生期望的治疗效果。
进一步膨胀，完全不平衡的波形将不包括任何相反的极性分量，但仍可以包括仅在正相中传递的脉冲的简短部分。其示例是封包，其包含830ns的正极性、没有输送能量的830ns的暂停，然后是另一个830ns的正极性，依此类推。无论考虑脉冲长度不平衡还是电压不平衡，相同的方法都是正确的，因为不存在负脉冲等同于将“负”部分的这些参数中的任一个设置为零。
但是，适当的治疗输送考虑到双相波形所提供的优点，即，由于双相抵消而导致的肌肉收缩的减少将同样被减小。因此，适当的治疗效果程度与可接受的肌肉收缩程度是平衡的。例如，理想的电压不平衡可以是2500-1000-2500-...V或2500-2000-2500-...V；或830-100-830-...ns，或830-500-830-...ns。
H.波形形状
图16图示了由另一个能量输送算法152规定的示例波形400，其中脉冲的形状为正弦波形，而不是正方形。再次，示出了两个封包，第一封包402和第二封包404，其中封包402、404由休息时段406分开。在该实施例中，每个封包402、404包括三个双相脉冲440、442、444。并且，这些脉冲440、442、444不是方波，而是正弦形状。正弦形状的一个好处是它是平衡的或对称的，因此每个相位的形状都相等。平衡可以帮助减少非期望的肌肉刺激。
能量输送可以通过各种机制致动，诸如通过使用导管102上的按钮164或可操作地连接到生成器104的脚踏开关168。这种致动通常提供单个能量剂量。能量剂量由输送的封包数量和封包的电压限定。输送到气道壁W的每个能量剂量将壁W处或壁W中的温度维持在热消融(特别是基膜BM的热消融，其包括使基膜中的基质蛋白或更深的粘膜下细胞外蛋白基质变性)的阈值以下。此外，可以随时间滴定剂量或使剂量缓和，以便进一步减少或消除治疗过程期间的热积聚。能量剂量不是诱导热损伤(定义为蛋白质凝结)，而是提供能够诱导生物机制和细胞效应，最终导致健康组织再生的水平的能量。
III.生物机制和细胞效应
如前所述，算法以一定水平向气道壁W提供能量，该水平诱导生物机制和细胞效应，同时减少或避免炎症。本文描述了示例生物机制和细胞过程，但不限于此。
提供给气道壁W的能量可以引起各种细胞效应，最终导致健康的肺气道组织的再生。细胞效应的示例包括特定细胞类型的去除，诸如通过使细胞从气道壁W脱离(使得脱离的细胞可以通过天然或诱导方法带走)或通过细胞死亡(例如，裂解和细胞凋亡)。其它细胞效应包括在不去除的情况下修改特定细胞类型，诸如重编程细胞或调节细胞以改善药剂摄取。
在一些实施例中，通过使细胞从气道壁W脱离来去除特定细胞。图17示出了其中通过一个或多个能量输送体向气道壁W提供能量(由箭头200所指示)的实施例。在该实施例中，能量200具有设定为影响上皮层E而不延伸超出基膜BM的靶向细胞深度。能量200被配置为使得特定上皮细胞，在这种情况下为纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC，从剩余的上皮层(例如基底细胞BC)和/或基膜BM脱离。然后，脱离的细胞在肺通道内游离，能够通过自然排出过程或通过诸如抽吸的介入方法来去除。
在其它实施例中，通过细胞死亡去除特定细胞，其中受影响的细胞通过裂解或凋亡而死亡，最终从气道壁W去除细胞。图18示出了其中能量202通过一个或多个能量输送体被提供给气道壁W的实施例，并且再次，能量202具有设定为影响上皮层E而不延伸超出基膜BM的靶向细胞深度。但是，在该实施例中，能量202被配置为使得特定上皮细胞，在这种情况下为纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC，死亡(如虚线所指示)，而其它细胞(例如，基底细胞BC)仍然存在。细胞死亡可以通过各种机制来实现。例如，在一些实施例中，通过破坏细胞膜发生细胞死亡。在这样的实施例中，输送的能量可以破坏细胞膜的脂质双层，使得细胞膜不能维持细胞的屏障功能。没有质膜，细胞不能维持适当的细胞内钠、钾、钙和三磷酸腺苷(ATP)的浓度。因此，细胞失去动态平衡并死亡。在一些实施例中，细胞死亡通过破坏细胞内细胞器而发生。在这样的实施例中，输送的能量可以永久性地阻止细胞内细胞器的功能。这些细胞器包括内质网、高尔基体、线粒体、细胞核、细胞核或其它细胞器。没有这些细胞内细胞器的正常功能，细胞就会死亡。可以认识到的是，在一些情况下，细胞膜和细胞内细胞器都被输送的能量作为靶标。因此，如果输送的能量仅对细胞膜或细胞内细胞器具有部分效果，则对两种靶标的累积效应将最终导致细胞死亡。
在细胞死亡之后，随后发生炎症级联反应。细胞碎片和细胞内内容物通知白细胞和巨噬细胞进入气道壁W的受影响区域。在数小时至数天的过程中，通过吞噬作用将死细胞从该区域中清除。与破坏细胞外基质的热消融不同，吞噬作用仅限于细胞残留而不是细胞外基质的胶原或基质成分。
在一些实施例中，不去除特定细胞，而是修改或影响(诸如重编程)靶标细胞。例如，在一些实施例中，杯状细胞GC分泌存储的粘液或产生粘液的能力被更改。或者，修改导致纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC上的纤毛C恢复其功能并更好地将粘液排出气道。在其它实施例中，纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC未改变但是更深的结构受到主要影响，诸如减少平滑肌肥大或中和慢性炎性细胞和嗜酸性粒细胞。
无论细胞被去除还是被修改，气道壁W都会再生并恢复正常功能。可以认识到的是，在一些情况下，上皮细胞可以再生至其治疗前的状态，但是更深的细胞，包括平滑肌SM、嗜酸性粒细胞、粘膜下腺体SG和慢性炎性细胞，可能被永久地减少。
如前面所提到的，可以定制算法以影响组织到预定深度和/或靶向气道壁内特定类型的细胞。例如，各种算法可以特别地靶向粘液层M、上皮层E、基膜BM、固有层LP、平滑肌细胞SM、粘膜下层、粘膜下腺SG、神经N或这些的各种组合。在一个实施例中，算法被配置为产生穿透气道壁W的上皮层E直到基膜BM的能量。在该实施例中，可以靶向各种不同的细胞类型。例如，能量可以被配置为靶向纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC，导致它们被去除，同时在后面留下基底细胞BC。在这样的实施例中，气道壁W可能具有异常和无功能的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和引起粘液分泌过多的增生的、异常的杯状细胞GC。输送的能量导致异常纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC被去除，诸如通过细胞死亡或脱离，从而使基底细胞BC与基膜BM保持完整。回想一下，纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC通过紧密连接TJ和粘附连接AJ彼此连接。此外，纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC通过桥粒D与基底细胞BC连接。在一些实施例中，能量被配置为克服紧密连接TJ和粘附连接AJ，以及附加的桥粒D，从而允许去除纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC。同样，能量可以被配置为允许保留将基底细胞BC连接到基膜126的半桥粒H。因此，基底细胞BC保持完整。
去除纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC可通过各种机制减少粘液产生和粘液分泌。例如，这种去除可以使导致粘液中发现的蛋白质的表达的信号传导机制不起作用，从而减少粘液产生。特别地，Muc5ac是在气道杯状细胞GC中的粘液中发现的由MUC5AC基因编码的蛋白质。有几种参与Muc5ac表达的配体和转录因子。白细胞介素-13与包含白细胞介素-4Rα亚基的受体结合，激活Janus激酶1(Jak1)，从而导致Stat6的磷酸化。在MUC5AC和Muc5ac启动子中没有共有的Stat6结合位点，但Stat6激活导致SPDEF(SAM指向的域-包含Ets转录因子)的表达增加，其上调粘液化生中涉及的多个基因，并抑制Foxa2的表达，这负向调节了Muc5ac。几种配体结合ErbB受体，包括表皮生长因子、转化生长因子α、双调蛋白和神经调节蛋白，从而激活线裂原活化蛋白激酶(MAPK)。缺氧诱导因子1(HIF-1)也可以在ErbB受体的下游被激活，并且在近端MUC5AC和Muc5ac启动子中存在保守的HIF-1结合位点。补体C3和β2-肾上腺素能受体信号传导也扩增Muc5ac产生，而转录因子如Sox2、Notch、E2f4和Math主要调节发育。
在通过细胞死亡或脱离去除纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC的情况下，导致Muc5ac表达的信号传导机制不起作用。因此，不产生粘液，从而导致气道中的粘液减少。这对患有COPD(慢性支气管炎、肺气肿)、哮喘、间质性肺纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、急性支气管炎和其它肺部疾病或病症的患者有益。
去除这种上皮细胞还可以通过各种机制减少粘液分泌。特别地，去除产生粘液的杯状细胞GC使得没有分泌粘液的细胞留在气道中。粘液胞吐作用的分子机制诱导粘液的分泌。含有粘液的分泌颗粒体通过颗粒体结合的Rab蛋白与效应蛋白的相互作用停靠在质膜上，效应蛋白充当结合锚定于质膜的突触融合蛋白的闭合构象的Munc18的系链。当ATP与耦合到Gq的P2Y2嘌呤能受体(P2Y2R)结合时，触发分泌，从而激活磷脂酶C(PLC)，其产生第二信使二酰基甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)。DAG激活Munc1314以打开突触融合蛋白，使得它可以与SNAP-23(突触体相关蛋白23)和VAMP(囊泡相关膜蛋白)形成四螺旋SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体)复合物，与颗粒体和质膜一起拉伸在一起。IP3诱导内质网(ER)中IP3受体(IP3R)释放钙，激活突触结合蛋白以诱导SNARE复合物的最终卷曲，这导致膜的融合和粘液的释放。
随着这些上皮细胞的去除，导致粘液胞吐作用的信号传导机制不起作用。因此，分泌较少的粘液，从而导致气道中的粘液减少。这对患有COPD(慢性支气管炎、肺气肿)、哮喘、间质性肺纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、急性支气管炎和其它肺部疾病或病症的患者有益。
在一些实施例中，留在基膜BM上的基底细胞BC能够再生正常杯状细胞GC和正常纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC，从而诱导疾病的逆向重塑以减少粘液分泌过多。在一些实施例中，纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC另外通过从气道壁W的周围区域迁移而重新填充，以帮助靶标区域中健康组织的再生。与在施加能量之前存在的轻度、中度或严重杯状细胞增生相比，杯状细胞GC通常以较低水平再生。新再生的杯状细胞GC的粘液产量明显更少，并且新再生的纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC再生正常功能的纤毛C，其更容易排出粘液M。因此，健康的新靶标组织可以在手术后数天内再生。这大大减少了患者咳嗽和粘液分泌过多的症状，使得恶化更少且更不严重并且生活质量改善。
可以认识到的是，在其它实施例中，能量可以被配置为靶向异常杯状细胞CG，从而导致它们例如通过细胞死亡或脱离被去除，从而留下纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和基底细胞BC。去除异常杯状细胞CG可以通过上述许多机制减少粘液产生和/或粘液分泌。同样，能量可以被配置为靶向异常纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC，从而导致它们例如通过细胞死亡或脱离被去除，从而留下杯状细胞CG和基底细胞BC。同样，能量可以被配置为靶向异常基底细胞BC，从而导致它们例如通过细胞死亡或脱离被去除，从而留下纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC。在任何这些细胞去除的组合中，可以理解的是，剩余的细胞可以被输送的能量或被随后输送的能量另外修改或影响。例如，可以修改留下的异常杯状细胞CG，以便在保持完整的同时减少粘液产生和/或粘液分泌。还可以认识到的是，可以部分去除细胞群，其中特定细胞类型的一些细胞通过输送的能量被去除，而一些细胞被保留，可选地被修改。
在其它实施例中，算法被配置为产生穿透气道壁W的上皮层E直到并包括基膜BM的能量。在这样的实施例中，可以如上所述发生对上皮层E的改变。此外，基膜BM可能受到所输送能量的影响，以便帮助将气道壁W重塑为健康状态。在一些实施例中，更改基膜BM以便稳定或减小基膜BM的厚度。基膜BM增厚是包括慢性支气管炎和哮喘的许多肺病的特征。因此，输送的能量可以靶向基膜BM，以便停止或逆转这种增厚。在一些实施例中，这种基膜BM的更改影响细胞(诸如嗜中性粒细胞)和炎性分子(诸如细胞因子)穿过基膜BM的能力，从而有助于健康气道壁W的再生。
在一些实施例中，算法被配置为产生穿透气道壁W的上皮层E并超出基膜BM的能量。由于沿着肺通道的解剖结构的变化，超出基膜BM的气道壁W的各层的位置可以变化。例如，平滑肌层SM的位置可以沿着肺通道的长度变化，范围从邻近基膜BM到固有层LP下方。因此，可以滴定能量输送以靶向特定肺通道区段的气道壁W的选择层。例如，可以选择或调整算法以在其特定位置处影响平滑肌层SM。平滑肌肥大是包括慢性支气管炎、哮喘和导致气道高反应性的几种其它气道疾病的许多肺部疾病的特征。在一些实施例中，输送的能量诱导平滑肌细胞的细胞死亡。这可以减少气道高反应性并引起期望的支气管扩张。
在一些实施例中，选择或调整算法以影响粘膜下腺体SG。粘膜下腺在患病的气道中过量产生和分泌过多粘液。在一些实施例中，输送的能量诱导粘膜下腺体SG的细胞死亡。粘膜下腺体SG的减少可导致气道中较少的粘液和改善患者恢复结果。
在一些实施例中，选择或调整算法使得输送的能量影响固有层LP。固有层LP由疏松的结缔组织组成。固有层LP的结缔组织和基质结构是非常可压缩和弹性的，其允许肺通道的扩张。此外，松散结构允许存在许多细胞类型。固有层LP的细胞群是可变的，并且可以包括例如成纤维细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸性白细胞和肥大细胞。患有气道疾病的患者通常具有慢性炎症，特别是淋巴细胞和巨噬细胞的群体增加。在一些实施例中，输送的能量减少炎性细胞，特别是淋巴细胞、巨噬细胞和/或嗜酸性粒细胞的量，从而减少炎症。这种能量诸如通过细胞死亡从固有层LP中去除细胞，同时维持细胞外基质。通过维持基质结构，干细胞和/或其它细胞能够重新填充基质，从而形成健康组织。这与其中气道壁W的层(包括细胞外基质)例如通过将层熔化或塌缩在一起被永久性改变的纤维化或其它瘢痕形成机制形成对比。此外，软骨层CL不会受损，从而维持气道的结构完整性并防止塌缩。
因此，可以认识到的是，可以使用一种或多种算法来提供能量以影响气道壁W的一个或多个层。能量可以穿透到气道壁W内的特定深度，从而影响从墙壁W的表面延伸到特定深度的许多层。或者，能量可以被配置为影响特定深度处的细胞而不影响周围的层。这些影响可以包括诸如通过细胞死亡或脱离的细胞去除，或细胞的修改，诸如改变细胞的特定功能。在一些情况下，仅相同类型或相同层中的细胞的一部分可能受到所输送能量的影响。可选地，可以输送利用相同或不同算法的附加能量以影响相同类型或相同层中的较大部分或全部细胞。或者，可以输送使用相同或不同算法的附加能量以增加影响。例如，附加的能量可以导致先前修改的细胞的细胞去除。另外，可以输送利用相同或不同算法的附加能量以影响气道壁的不同部分或深度。
去除或修改细胞的实际机制可以取决于算法152、能量输送体108和患者解剖结构而变化，这仅仅是举几个示例。在一些实施例中，通过介电电泳去除(例如，脱离)细胞。
介电电泳描述了在施加的非均匀的电场的影响下粒子的移动。介电电泳运动由施加的场在粒子中诱发的电荷的大小和极性决定。在粒子中诱导的偶极矩可以通过在粒子边界处产生相等和相反的电荷来表示。由于这种诱导电荷不均匀地分布在粒子表面上，因此产生了宏观偶极子。由于施加的场是非均匀的，因此局部电场和在粒子每侧上产生的力将是不同的。因此，取决于粒子相对于周围介质的相对极化率，它将被诱导朝向内电极和高电场区域(正介电电泳)或朝向其中场较弱的外电极(负介电电泳)移动。介电电泳力是细胞体积和极化、周围介质的电导率和介电常数以及产生的电场幅度的频率和空间梯度的函数。
在一些实施例中，去除诸如纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC的异常上皮细胞是由能量输送体108输送的一个或多个能量脉冲诱导的介电电泳的结果。特别地，在一些实施例中，上皮层E通过介电电泳的作用分离，其中异常纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC被拉离锚定的基底细胞BC并从气道壁W去除。回想一下，基底细胞BC通过半桥粒H连接到基膜BM，而基底细胞BC经由桥粒D连接到杯状细胞GC和纤毛上皮细胞EC。能量参数和电极配置可以被设计成使得桥粒连接D分离但是半桥粒H保持完整，从而去除表面细胞，使基底细胞BC基本上完整，并准备再生上皮细胞。
图19示意性地图示了通过介电电泳效应去除上皮细胞。在此，具有能量输送体108的导管102的实施例的远侧部分被示出定位在肺通道内。能量204从能量输送体108输送，如虚线电场线所指示的。由于能量输送体108的形状和从外部施加到患者P的皮肤上的返回电极140的放置，电场是非均匀的。在该实施例中，能量输送体108带正电。这是电场中最强/最集中的极点。返回电极140带负电，并且是电场中最弱的极点。因此，非均匀电场导致上皮细胞(例如，纤毛假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC)从气道壁W脱离和移位(如向下箭头所指示的)。然后上皮细胞通过天然或诱导机制被去除。
作为影响气道壁W内的组织细胞的替代或附加，所输送的能量可以影响位于气道壁W中或附近的病原体。示例病原体类型包括但不限于细菌(例如，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、机会性革兰氏阴性菌、肺炎支原体和肺炎衣原体)、病毒(鼻病毒、流感/副流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒)和其它生物(例如，真菌)。
在一些实施例中，肺组织修改系统100可以附加地或替代地用于冲击在气道腔内(例如，在粘液层M内)或在患者的气道壁W的组织层内发现的病原体，使得控制、减少和/或消除感染。在一些实施例中，从系统100输出的能量影响粘液层M和可能位于气道中或气道附近的任何病原体。粘液层M可能变得不那么粘稠，从而使患者更容易通过咳嗽排出。病原体可被杀死或编程以致死亡(例如，凋亡)，从而减少或消除感染。
在一些实施例中，系统100可以帮助患者演进出对靶向病原体的抗体或其它共生和支持性免疫应答，从而改善未来的免疫力和未来对该病原体的抵抗力。由于系统100以基本上非热的方式影响病原体，导致细胞死亡，因此细胞片段仍然含有蛋白质。随着这些更完整的蛋白质被释放到局部环境和循环中，免疫系统演进出新的监测、识别和对这些挑战的威胁响应的方法，这可以增强宿主未来对这些挑战或病原体的防御。
如前面所提到的，可以认识到的是，可以操纵能量信号参数以产生不同的效果，诸如不同的穿透深度。在一些情况下，系统100可以被配置为使得仅粘液层M和任何常驻病原体受到影响。在一些情况下，可以配置系统，使得上皮层中发生细胞死亡。在一些情况下，可以配置系统，使得经由单个能量输送算法发生上皮和粘膜下细胞死亡。在一些情况下，可以配置系统，使得经由单个能量输送算法发生上皮和粘膜下细胞死亡并且病原体受到影响。在一些情况下，发生上皮层E的分离。在一些情况下，系统100可以被配置为使得上皮层E分离发生，病原体受到影响，和/或更深的结构通过单一能量输送算法受到影响。在一些情况下，生成器可以具有存储在其中的各个能量输送算法，并且用户可以应用这些算法中的两个或更多个来为个体患者定制疗法。这可以在单个治疗期或多个治疗期中完成，以便满足个体患者的需要。
在一些情况下，可能期望影响更深的细胞，包括平滑肌细胞SM粘膜下腺体SG和/或神经N。患者的病理学可能比由上皮E引起的粘液分泌过多更复杂并因此该过程想要影响更深层的结构。已知气道平滑肌细胞SM导致支气管高反应性，粘膜下腺体SG可导致严重的粘液分泌过多，并且神经N支配粘膜下腺体SG和气道平滑肌SM两者。替代地，具有混合病理学的患者，诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，哮喘-COPD重叠综合征)，可以受益于针对几种机制(例如，粘液分泌过多、平滑肌肥大、纤毛功能障碍等)和/或靶标组织的过程。可以滴定能量剂量(例如，基于传感器和/或其它反馈迭代地修改)以影响上皮细胞E深处的结构。在一些情况下，随着能量剂量增加，粘膜下腺体SG经历温和的部分膜裂解或结构完整性的显著损失。独特地且与热能不同，作为位于上皮E和粘膜下腺体SG之间的细胞层的固有层LP保持不变。热能源会引起细胞外基质结构的显著变化并导致纤维化。
除了粘膜下腺体SG之外，平滑肌SM可以取决于给药而受到影响，范围从局灶性改变到闭塞，这导致上皮E在数天至数周内去除。软骨层CL是气道壁中最深的结构，其不受能量影响，并且没有炎症或坏死的迹象，从而充当绝缘屏障。
IV.细胞靶向
在一些实施例中，能量输送算法152被设计为靶向特定细胞。这样的靶向可以基于各种不同的方面，包括尺寸、形状、位置、类型、功能，并且常常是这些的组合。在一些实施例中，靶向特定细胞群而避免其它细胞群。可以认识到的是，这种避免可能是完全的，也可能是不完全的，但是避免涉及使影响最小化。这样避免的细胞群可以被认为是侧支细胞群并且它们可以与靶向细胞群相邻或在其附近或相距一定距离。在一些情况下，由于特定细胞群参与特定的疾病过程，因此被靶向。通常避免侧支细胞群，因为这些细胞群不参与疾病过程，或者因为这些细胞群有益于安全性、恢复和/或改善的结果。因此，在一些情况下，侧支细胞只是良性旁观者，而在其它情况下，侧支细胞是关键功能细胞，由此对这些细胞的过度损害将损害组织功能并对患者造成伤害。
在肺气道中，靶细胞可以包括杯状细胞、功能失调的伪分层柱状上皮细胞和粘膜下腺，而侧支细胞可以包括基板细胞、软骨细胞和其它与气道中心性疾病(诸如粘液分泌过多)无关的组织细胞。软骨细胞是分泌软骨基质并已嵌入其中的细胞。因此，软骨细胞构建并维持软骨组织，该软骨组织保持气道的开放方向和结构完整性。通常，在粘液分泌过多的治疗中避免软骨细胞，以便通过保存的软骨形式和持续的维护操作来维持气道结构。
在肺静脉中，靶细胞可以包括心肌细胞，其是组成心肌的肌肉细胞(肌细胞)。在一些实施例中，由于心肌细胞与神经节的关联而被靶向，所述神经节与异常的心律不齐有关。在这种情况下，侧支细胞可以包括产生正常心律的窦房结或房室结中的远端细胞。在食道中，靶细胞可以包括癌前细胞，诸如与Barrett食道相关的细胞。侧支细胞可以包括维持细胞外基质的结构细胞。在结肠中，靶细胞可以包括癌前细胞，诸如形成息肉的细胞。侧支细胞可以包括健康的粘膜和粘膜下细胞。同样，在结肠中，靶细胞可以包括与溃疡性结肠炎的病变上皮相关的细胞。因此，侧支细胞可以包括参与蠕动的平滑肌细胞。就共生细菌而言，侧支细胞也可以包括作为宿主环境一部分的细胞，共生细菌诸如生活在肠道和气道中的共生细菌，其也可以是有帮助的无辜的旁观者。
在肺气道的示例中，可以基于多个方面来靶向特定细胞群。图20A图示了患病的肺气道的壁W的横截面以及位于其上的能量输送体108。在此，壁W被厚厚的粘液层M覆盖。在粘液层M下方是假分层的柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC，其后是基膜BM。在基膜BM下方是固有层LP。固有层LP是一层松散的乳晕结缔组织，构成了粘膜的一部分。在这个示例中，气道壁W患病并且固有层LP包括丰富的肥大细胞MC、嗜酸性粒细胞ES和巨噬细胞MPH。固有层LP以一层平滑肌细胞SM为边界，并且超出该层的平滑肌细胞SM有粘膜下腺SG。软骨层CL在平滑肌细胞CM下方，并且包括软骨细胞CH。
在一些实施例中，杯状细胞GC和粘膜下腺SG被靶向，同时避免软骨细胞CH。如前面所提到的，这些上皮细胞和粘膜下腺通常参与过量粘液层M的过度产生和积累。因此，通过调节或消除这些细胞，可以减少或减轻这种分泌过多。同样，由于软骨层CL在维持气道的基质结构中的作用，因此期望保留软骨层CL，从而保持其结构完整性并防止塌陷。如图20A中所示，这些细胞在尺寸、位置和功能等方面有所不同。这些不同方面可以用于细胞靶向。在一些实施例中，杯状细胞GC和粘膜下腺SG由于其较大的尺寸而被选择性地靶向，而软骨细胞CH由于具有较小的尺寸而被避开。
如图20A中所示，靶向杯状细胞GC是大的柱状细胞，其中它们的最长维度或长轴垂直于气道腔定向。由于这些细胞最靠近能量输送体108，因此从其发出的电场主要沿着杯状细胞GC的长轴。在一些实施例中，杯状细胞GC的尺寸沿着这个长轴大约为20μm。粘膜下腺SG大致为球形，没有明确的朝向。典型的粘膜下腺SG的直径大约为15μm。因此，杯状细胞GC和粘膜下腺SG沿着这些维度在尺寸上稍有相似。相反，软骨细胞CH是短椭圆形细胞，其短轴垂直于气道腔。沿着这个轴，软骨细胞CH的维度通常大约为5μm。这明显小于杯状细胞GC和粘膜下腺SG。
图20B-20C示意性地图示了不同尺寸的细胞。图20B示出了具有第一半径R1的第一细胞C1，并且图20C示出了具有第二半径R2的第二细胞C2。在这个示例中，第二细胞C2大于第一细胞C1，使得R2＞R1。细胞的尺寸影响电动势如何驱动跨膜电位积聚的改变。跨膜电位的改变被用于利用细胞中各种电化学和生物转运特点，从而使得调制细胞或杀死细胞。小细胞的充电速度更快，因为电荷在细胞内移动的距离更短。但是，因为在较小的细胞中细胞内的流体较少，所以由这种电动势驱动的离子较少。因此，较小细胞中的累积电荷积累将小于较大细胞中发生的累积电荷积累。这些原理在图20D中示出，该图示出了细胞/细胞器膜电位与时间的关系。第一曲线415表示第一细胞C1的膜电位，第二曲线417表示第二细胞C2的膜电位。如图所示，较小的第一细胞C1的膜电位在较大的第二细胞C2之前迅速上升，直至过渡时间λ。但是，较小的第一细胞C1的膜电位然后达到平稳，而较大的第二细胞C2的膜电位继续增加。因此，较大的第二细胞的膜电位达到较高电平，但需要更长的时间才能达到。可以认识到的是，本文描述的原理不仅适用于球形细胞。这些原理与从细胞或细胞器的中心到电场方向上的边界的距离有关。因此，如前面所提到的，杯状细胞GC和粘膜下腺SG被认为大于软骨细胞CH，并且将遵循与针对球形细胞概述的原理相同的原理。
一个或多个能量输送算法152指定电信号，该电信号提供在各种状况和疾病的治疗中输送到气道壁W的能量。在一些实施例中，电信号的频率被调制以确保杯状细胞GC和粘膜下腺SG相比于软骨细胞CH基于其更大的尺寸而受到影响。可以认为这是针对性的，因为频率被调整以确保销毁它们。可以认识到的是，较低的频率(例如，朝100kHz或在100-300kHz的范围内)导致整个气道壁上所有细胞群的细胞死亡。这是因为较低的频率为电荷积累提供了更长的持续时间，从而允许甚至更大的细胞响应。频率足够低，使得脉冲持续时间大于过渡时间λ。图20E图示了具有较低频率(诸如250kHz)的波形。较高的频率(例如，朝1000kHz)不会影响或杀死任何这些细胞。这是因为较高的频率具有较短的周期，从而缩短了电荷累积的持续时间。在这个示例中，频率是如此之高，以至于甚至最小的细胞都没有时间做出响应。该频率足够高，以使脉冲持续时间小于过渡时间λ。图20F图示了具有较高频率(诸如1000kHz)的波形。
因此，在一些实施例中，使用400-800kHz范围内的频率(例如，400kHz、450kHz、500kHz、550kHz、600kHz、650kHz、700kHz、750kHz、800kHz)，其对靶细胞群提供一般程度的治疗效果，同时保持在软骨细胞效果的可接受范围内。可以认识到的是，在一些实施例中，取决于其它参数值，可以使用300-400kHz范围内的频率。
下表1中提供了适用的设置范围以及所选择的具体组合的示例：
表1
Figure GDA0004095684410000691
/>
Figure GDA0004095684410000701
可以认识到的是，在这个期望范围内的频率值靶向较大的杯状细胞GC和粘膜下腺SG，这是通过确保对这些细胞的有害作用而进行得。虽然较小的软骨细胞CH通常基于其尺寸在这个频率范围内受到影响，但其它因素也会使软骨细胞免受破坏。例如，选择在这些频率下使用的电信号的电压，以使得到达软骨细胞CH(如图20A中所示，其距电极主体108更远)的电场足够低，以避开软骨细胞CH。因此，基于气道内的尺寸和位置选择参数值以靶向杯状细胞GC和粘膜下腺SG。
在一些实施例中，基于特定细胞从损伤中恢复的能力对其进行靶向。例如，在一些实施例中，杯状细胞GC和粘膜下腺细胞SC基于与软骨细胞CH相比从损伤中恢复的优越能力而被靶向。通常，软骨细胞CH从损伤中恢复的能力较弱，因此更容易受到累积作用的影响。由于软骨细胞CH是关键功能细胞，因此其存活率可引导治疗可能产生的可允许剂量和组织损伤的上限。这至少部分是由于软骨细胞CH的环境。软骨细胞CH浸没在无血管组织类型的软骨基质材料中。因此，软骨细胞CH较难获得能量和废物清除的来源，并且依赖于跨大区域的扩散过程。与位于软骨层边界的软骨细胞相比，位于软骨层中心附近的软骨细胞CH的致死结果增加证明了这一点。相反，由于杯状细胞GC和粘膜下腺SG的良好血管化环境，它们更有可能从损伤中恢复。
通过改变由电信号输送的封包的数量，可以利用这些差异。这是由于电信号更改细胞并刺激再生和重铺的各种模式。在一些情况下，由于电信号产生的电场的一般强度，立即获得细胞效应。在这些情况下，附加封包的输送不会影响细胞响应。在其它情况下，细胞效应是在积累了若干较小效应之后实现的，诸如细胞或细胞器渗漏引起的体内稳态累积损失，压倒了细胞恢复其天然环境的能力，导致细胞溶解或凋亡。在这些情况下，累积细胞损伤是细胞死亡的驱动因素，因此后续的封包将继续加剧早期包装的伤害和/或影响。
因此，在一些实施例中，杯状细胞GC和粘膜下腺SG被靶向，同时通过输送少量的封包来保留软骨细胞CH。在一些实施例中，输送一个封包，而在其它实施例中，输送多达五个封包。这样的差异是由于基于个体患者的众多因素、其它参数以及能量输送体108的类型和位置，仅举几例。但是，总的来说，输送大约一到五范围内的封包(例如，频率为600kHz，封包持续时间为100us，并且电压为2500-3000V)是在肺气道中靶向杯状细胞GC和粘膜下腺SG同时避开软骨细胞CH的方法。这与靶向软骨细胞CH相反，其中例如输送10个封包，并且在其它实施例中输送多达100个封包。
可以认识到的是，可以调整其它信号参数以辅助或修改特定参数选择的效果。例如，在给定的频率下，可以修改电压以进一步控制细胞效应。类似地，当使用给定数量的封包时，还可以修改电压以进一步控制细胞结果。例如，可以认识到的是，在一些情况下，修改封包的数量将在一定程度上影响所有细胞种类。为了抵消这一点，在一些实施例中，将电压升高(例如，从2500V提高到3000V，以从5个封包移动到1个封包)，以将能量集中在靶向杯状细胞GC和粘膜下腺SG上。这确保在积累影响软骨细胞CH之前充分刺激这些细胞。
在一些实施例中，杯状细胞GC和粘膜下腺SG基于它们在气道壁W中的位置和分布而被靶向。这可以被认为是“地理靶向”。如图20A中所示，与位于气道壁W中较深处的软骨细胞CH相比，杯状细胞GC和粘膜下腺SG位于更靠近气道腔和能量输送体108。通过滴定由能量输送算法152提供的总能量强度，有可能在达到非靶向细胞群之前影响期望深度处的细胞，并且治疗效果会迅速下降。这种治疗效果的滴定将取决于所治疗的状况以及因此所靶向的细胞而变。
总之，通过本文所述的各种方法，杯状细胞GC、其它产生粘液的细胞和粘膜下腺SG可以被靶向用于粘液分泌过多的治疗，同时避免软骨层CL中的软骨细胞CH。还可以认识到的是，在一些实施例中，这种靶向还可以更改局部环境中的细胞信令，因此可以进一步减少粘液产生。在一些实施例中，这通过能量输送算法152来实现，该能量输送算法152提供具有600kHz的频率、3000V的电压和10个封包的能量信号，其中每个封包具有200μs的持续时间。在其它实施例中，这通过提供具有550kHz的频率、2500V的电压和5个封包的能量信号的能量输送算法152来实现，其中每个封包具有100μs的持续时间。可以认识到的是，可以使用参数的其它组合，并且可以使用包括这些参数选择中的一个或多个的组合。这样的参数选择可以基于多种因素，包括治疗需求，诸如防止在组织-电极界面处的组织碳化或基质蛋白变性。在一些实施例中，这是通过使用更多的封包(诸如20或50个)或更低的频率(诸如300kHz或400kHz)和更低的电压(诸如2000V或1000V)和/或更短的封包持续时间(诸如50μs或100μs)来实现的。其它治疗需求可以包括预防不可接受的肌肉收缩水平。在一些实施例中，这是通过在较高的频率、较低的电压或较短的封包持续时间下使用更多的封包来实现的。其它治疗需求可以包括避免花费太长时间来治疗特定区域。在一些实施例中，这通过使用较少的封包来实现，这些封包具有较大的电压、较低的频率或较长的封包持续时间。
在一些实施例中，通过以甚至更浅的深度靶向肺气道壁W中的细胞来治疗粘液分泌过多。在一些实施例中，这是通过能量输送算法152来实现的，该能量输送算法152使用比上述更高的频率(诸如800kHz)或比上述更低的电压(诸如2000V)或比上述更少的封包(诸如2个封包)或比上述更短的封包持续时间(诸如50μs)来提供能量信号。在一些实施例中，这是使用能量输送算法152来实现的，该能量输送算法152提供组合了所有这些改变的能量信号，因此具有800kHz的频率、2000V的电压和2个封包，其中每个封包具有50μs的持续时间。可以认识到的是，可以使用参数的其它组合，并且可以使用包括这些参数选择中的一个或多个的组合。
在一些实施例中，期望穿透至更深的深度，诸如为了在哮喘或其它适应症的治疗中影响平滑肌细胞SM。在一些实施例中，这是通过能量输送算法152来实现的，该能量输送算法152使用比上述更低的频率(诸如400kHz)或比上述更高的电压(诸如3250V)或比上述更多的封包(诸如20个封包)或比上述更长的封包持续时间(诸如500μs)来提供能量信号。在一些实施例中，这是使用能量输送算法152来实现的，该能量输送算法152提供组合了所有这些改变的能量信号，因此具有400kHz的频率、3500V的电压和20个封包，其中每个封包具有500μs的持续时间。可以认识到的是，这种算法152考虑了上面提到的参数考虑。例如，与软骨细胞CH和粘膜下腺细胞SG相比，平滑肌细胞SM对能量信号具有更大的弹性；因此，输送附加的能量来克服这些目标平滑肌细胞SM及其更高的有效阈值的地理位置。可以认识到的是，可以使用参数的其它组合，并且可以使用包括这些参数选择中的一个或多个的组合。
可以认识到的是，这些原理延续到其它解剖位置和其它类型的细胞。此外，其它疾病类型可以附加地提供靶向特征。例如，在一些实施例中，基于细胞的代谢活性或能量需求来靶向细胞。癌细胞是具有比正常组织细胞更高的代谢活性和能量需求的细胞。这样的细胞一般需要更多的能量来保持功能。同样，与存在于同一环境区域的成熟、分化或未分化的细胞相比，这些细胞更容易受到复合损伤以及因多个能量封包而累积稳态失衡的伤害。可以在各种临床适应症中利用这个特征，诸如在癌症治疗中，其中快速分裂和未成熟的赘生性细胞对损伤的抵抗力较弱。
在一些实施例中，相对于暴露于相同电场参数的健康细胞，较大的封包数量优先增加对癌细胞施加的电场的致死率。例如，类似于软骨细胞，癌细胞一般对轻微损伤机制的反复积累反应较弱。因此，癌细胞的优先靶向可以通过使它们经受50个封包、100个封包或200个封包来利用这一特点。这将导致，相对于健康、成熟、分化的细胞所发生的细胞死亡增加，癌细胞死亡的增加不成比例。在结肠癌的情况下，可以将癌细胞与健康的平滑肌细胞进行比较。因此，在一些实施例中，输送10个封包，其治疗一些癌细胞而不治疗平滑肌细胞。在其它实施例中，输送多达100个封包，其治疗更多的癌细胞和一些平滑肌细胞。在还有其它实施例中，输送多达1000个封包，从而治疗甚至更多数量的癌细胞以及附加的平滑肌细胞。所使用的封包的数量取决于靶向组织的类型、过程允许的时间、生成器的容量以及肌肉收缩约束，仅举几例。可以认识到的是，肌肉收缩约束可以限制允许的施加电压并增加所需的频率，从而降低单个封包的有效性。因此可以认识到的是，这种降低的功效可以通过增加封包的数量来补偿，从而导致肌肉收缩减少但治疗功效保持不变。在这个示例中，附加封包会导致更长的手术时间。
V.传感器
在一些实施例中，系统100中包括一个或多个传感器160以测量一个或多个系统或组织参数。示例传感器160包括温度传感器、阻抗传感器、电阻传感器、表面电导传感器、膜电位传感器、电容传感器和/或力/压力传感器或其组合。因此，由传感器160测量的参数可以包括阻抗、膜电位或电容和/或温度，这仅仅是举几个示例。传感器160可以用于(a)获得基线测量，(b)在能量输送期间测量参数，和/或(c)测量能量输送之后的参数等。
传感器160可以定位在能量输送体108上、与能量输送体108相邻、在分散电极或返回电极140上、与分散电极或返回电极140相邻，或者在沿着导管102或患者体表上的任何合适位置中。分散电极还可以包含其自己的传感器，系统可以在进行治疗递送之前检查传感器，以确保分散电极连接良好。在满足这些传感器要求之前，系统可以禁止治疗。这些可以包括在分散电极或有源电极上的一个或多个传感器，其可以感测组织的特性以确定其正确地连接到组织。温度传感器可以监测电极和/或电极/组织界面的温度。阻抗传感器可以监测任何两个电极之间的组织阻抗。在一些实施例中，可以使用双极导管传感器配置来感测阻抗变化，从而评估阻抗的局部组织特性变化。在另一个实施例中，使用双极导管传感器配置来感测阻抗变化，由此评估系统解剖结构成分的局部改变，诸如粘液或水肿排泄到气道中。电导传感器可以监测任何两个电极两端的电能传输。力/压力传感器可以监测电极放置在组织上的力或压力的量。
这个传感器信息可以用作对系统的反馈，作为非限制性示例，以便确定能量输送体108的适当部署、驱动治疗性算法152和/或出于安全原因停止能量输送，包括建立和确认物理治疗系统设置是令人满意的。传感器160还可以用于感测何时达到充分的治疗。生成器104内的算法152还可以使用感测到的数据来自动滴定治疗性算法152，使得实现靶组织治疗。换句话说，可以以迭代方式基于传感器数据修改治疗性算法的一个或多个参数和/或方面。例如，在一些实施例中，可以基于传感器数据来增加或减少功率和/或能量持续时间。
系统可以使用在治疗性脉冲输送期间获得的传感器数据来执行算法。在另一个实施例中，系统可以使用从专用探测信号获得的传感器数据来执行算法。在这个实施例中，专用探测信号可以是在治疗脉冲之前或之间输送的低电压脉冲或封包，或者可以是专用频率或频率范围上的AC信号。在这些实施例中，可以选择用于控制算法的信号以靶向能量的最优输送。
可以认识到的是，存在大量可行的电信号，其可以执行监测和/或测试脉动以确定在过程输送之前或期间期望的系统和患者状况。在一些实施例中，信号在治疗疗法开始之前被输送，作为对组织状况的最终检查，其也可以被用来引导开始治疗传送之前的任何改变。例如，信号可以在之前一个心跳被输送，或者在1ms之前被输送，或者在500ms之前被输送(如果在过程激活之内/之前完成)；或在之前10s至1000s被输送(如果是在EM激活开始时或在整个患者治疗之前完成)。可替代地，在一些实施例中，在治疗算法期间输送监测或测试信号，诸如在输送的能量的封包之间。这在整个激活过程中提供更新后的检查，以确保系统状况与实现良好治疗效果所需的状况保持一致。在一些实施例中，这些监测或测试信号以短脉冲的形式(例如，lus、100us、lms、100ms)，其可以与心脏门控顺序地或与患者ECG节律无关地被输送，其将部分地取决于所使用的信号的类型和强度。此外，可以执行连续波形，诸如恒定低电压DC信号(例如，0.5V、1V、5V、10V、50V；500V)或连续低电压AC波形(例如，0.5V、1V、5V、10V)的输送。这两种的电压都应保持低，以防止对过程结果的潜在影响，并降低目标和分散组织部位发生明显热损伤或其它状况的风险，以及减轻对心脏的任何潜在影响。在这些情况中的任何一种情况下，所得的阻抗或其实部或虚部都可以被用于得出和理解患者的电气系统的特点。这些状况可以被用于引导治疗参数设置，诸如电压(例如，1000V、2500V、5000V，其偏差基于数量级为几10、100或低1000V的反馈)或频率(例如，600kHz基线，或100kHz、500kHz、1000kHz；具有几10和100kHz的偏差)或指示系统是否正确建立并且可以安全有效地输送治疗。在一些情况下，可以收集和共同分析这些测试信号和信号频率的各种组合，以评估期望的组织状况。
在一些实施例中，治疗脉冲本身被用于监测治疗系统的质量，由此监测正常范围或与基线值的偏差并将其用作截止值以指示电接触和能量输送的良好或不良质量。在其它情况下，执行测试脉冲，该测试脉冲使用比治疗输送更低的电压或能量。这种测试输送可以使用与治疗能量剂量相同的波形(例如，正方形，大约500kHz，大约2500V基线)，从而减小由于组织的介电常数特点和分散频率效应引起的组织阻抗响应的偏差。
A.阻抗传感器
1.确保能量输送体的正确放置
在一些实施例中，一个或多个阻抗传感器用于确定能量输送体108是否正确地插入并部署在肺的气道中。在一些实施例中，短持续时间、低电压信号在能量输送体108在气道的目标区域内的放置和部署/膨胀期间被输送到能量输送体108。基于由生成器104从一个或多个阻抗传感器接收到的测得的电流反馈，生成器的处理器154使用设定电压和实际电流执行计算以计算阻抗。然后将计算出的阻抗与被认为对于正确插入和部署的能量输送体108可接受的阻抗值进行比较。如果计算出的阻抗在可接受的阻抗范围之外，则生成器104显示特定消息和/或发出特定声音以警告操作者。例如，如果能量输送体108仍然在支气管镜112内，则生成器104可以测得在可接受范围之外的非常高的阻抗。在这种情况下，生成器然后可以显示消息(例如，检查电极位置)，直到操作者将能量输送体108重新定位到阻抗明显更低并在可接受范围内的气道中。此时，消息可以改变(例如，就绪)。
可以认识到的是，其它类型的传感器，诸如温度、力或压力传感器可以附加地或替代地用于在开始治疗之前验证电极与组织的接触。还可以认识到的是，电极和气道的壁之间的充分接触是有效治疗的重要因素。需要牢固且始终如一的接触以令人满意地将来自电极的能量耦合到组织并实现期望的组织效应。
2.确保导管的正确运作
在一些实施例中，利用一个或多个阻抗传感器来确定导管102是否有工作或可能有缺陷。在这样的实施例中，短持续时间、低电压信号(例如，具有1-5个封包的持续时间的信号和约50V或100V或500V的电压)在能量输送体在目标区域内的放置和部署/膨胀期间被输送到能量输送体。基于由生成器104接收到的测得的电流反馈，生成器的处理器154使用设定电压和实际电流执行计算以计算阻抗。将计算出的阻抗与被认为对于正确工作的导管可接受的阻抗值进行比较。如果计算出的阻抗在可接受的阻抗范围之外，则生成器104可选地显示特定消息和/或发出特定声音以警告操作者。例如，如果导管有缺陷，则阻抗可能非常高。在该实施例中，生成器14显示消息(例如，“替换导管”)。一旦导管被替换，生成器104然后就可以检测到在可接受的范围内低得多的阻抗并显示另一个消息(例如，“定位导管”)。因此，阻抗测量可以用于通过检测故障导管来防止安全问题。
在一些实施例中，通过将电信号输送到单个能量输送体108的独立活动部分来完成这种监测活动，其中一个活动部分充当受影响的电极，而另一个活动部分充当分散电极。通常，活动部分之间的异常高阻抗指示能量输送体108的不完全接触。例如，在一些实施例中，超过50-150Ω的阻抗测量指示接触不良。同样，在一些实施例中，>200Ω的阻抗测量指示没有接触，诸如其中导管102不接收电流、已连接断开等。相反，活动部分之间的低阻抗(诸如＜50Ω)将指示活动部分之间的良好导电，其中能量输送体108对其主要接触区域分量具有良好的组织接触。可以认识到的是，在一些实施例中，这些活动部分独立地将能量输送到组织。这种输送在疗法输送期间会变得电汇合或保持分开。
在一些实施例中，在两个或更多个电极之间(诸如在导管102中的能量输送体108与分散垫电极之间，或者在患者体内以双极配置起作用的两个分离的能量输送体108之间)测量电环境条件。在一些实施例中，在50-150Ω之外的阻抗测量指示其中至少一个能量输送体108的接触不良。同样，在一些实施例中，>200Ω的阻抗测量指示能量输送体108中的至少一个没有接触，诸如其中导管102不接收电流、已连接断开等。可以认识到的是，这样的阻抗值可以取决于解剖结构而变化。以上值与气道有关。定位在其它解剖腔中的导管可以引用不同的阻抗值，以指示足够的接触。例如，结肠中的典型阻抗值(当使用腹部或腿上的分散垫以单极配置测量时)可以在30-75Ω的范围内。同样，心脏中的典型阻抗值可以在40-100Ω的范围内。并且，食管中的典型阻抗值可以在50-150Ω的范围内。高于这些范围的阻抗值可以指示接触不良或其它与能量输送相关的问题。
在一些实施例中，异常低的阻抗测量(例如，在同一电极主体上的两个点之间进行测量时接近0Ω，或者在电极主体与分散垫之间进行测量时<50Ω)指示能量输送系统存在其它问题。在一些情况下，异常低的阻抗测量指示双极对中的两个能量输送体108太靠近在一起。在其它情况下，低阻抗测量指示电气系统或生成器短路。在其它情况下，低阻抗测量指示电弧。这些情况会有经由重新分配能量而无效治疗递送的风险、由于较高的电流和浓度给患者带来危险，这种较高的电流和浓度会引起电穿孔或热损伤或其它非目标治疗结果或者会损坏电生成器或系统内的其它电/导电部件。
通常，如本文所述，来自低电压测试脉冲的阻抗测量值应与在治疗能量的输送期间测量的阻抗值相关，尤其是在使用单极配置时。这是因为电路中包含的更广泛的全身系统将主导整个组织的阻抗，因此，任何局部改变都将被忽略，并且相对于整个系统的阻抗将无贡献。这与其它常规方法相反，在常规方法中，阻抗改变是已知的治疗结果，其归因于通过电路的细胞膜介电容量降低。
3.修改能量算法
在一些实施例中，可以在施加能量之前或之后进行阻抗测量，以便定义要应用哪个能量输送算法152和/或将附加能量施加到目标位置的需要。在一些实施例中，可以使用治疗前阻抗测量来确定各种信号参数的设置。在其它实施例中，传感器可以用于确定是否应该调整能量输送算法。
在一些实施例中，阻抗测量如下进行。一旦被定位在肺通道内的目标区域，就经由生成器(例如，生成器104)将短持续时间的低电压信号输送到能量输送体108。基于由生成器104接收到的测得的电流反馈，生成器104使用设定电压和实际电流执行计算以计算阻抗。将计算出的阻抗与被认为可接受的测量阻抗的阻抗值进行比较。然后，基于测得的阻抗来修改或定制能量输送算法152。可以调整的参数包括但不限于电压、频率、休息时段、循环计数、死区时间、封包计数或封包的数量或其组合。因此，反馈控制回路可以被配置为基于测得的一个或多个系统或组织参数来修改能量输送的参数。
在一些实施例中，一个或多个阻抗传感器用于监测组织的电特性。阻抗值可以被视为组织状态的指标。在一些实施例中，在不同频率下测量阻抗以提供阻抗谱。该谱表征阻抗的频率相关或无功分量。组织具有电阻和无功分量；这些是复阻抗的分量。电抗是包括组织电容和电感的阻抗的频率相关分量。组织的状态的变化可导致总阻抗的变化以及复阻抗的电阻或无功分量的变化。复阻抗的测量涉及在两个电极之间传导低电压感测信号。信号可以包括但不限于正弦波。复阻抗的变化，包括电阻或电抗的变化，可以反映治疗组织的状态，并且因此可以用作治疗影响组织、不影响组织和/或治疗可以完成的指标。在这些实施例中，当不同时经历治疗效果时，可以从治疗脉冲或从专用的感测信号得出阻抗的改变以评估组织特性。阻抗值也可以取决于传感器和气道组织之间的接触状况而改变。以这种方式，传感器也可以用于确定电极和组织之间的接触状态。
在一些情况下，生成器104指示用户不需要目标位置处的附加能量输送。可选地，生成器104显示特定消息和/或发出特定声音以关于哪个能量输送算法154已被选择，或者关于治疗在那个目标位置处完成来警告操作者。因此，生成器104可以被配置为自动选择针对特定测量阻抗的适当的算法，或者如果确定治疗完成，则切断能量信号的输送。另外，可以使用阻抗或其它传感器来确定由于安全问题应该自动停止治疗。
当使用治疗状况的连续监测时，如果遇到异常状况，那么有可能提供实时反馈并立即介入治疗输送。例如，如果发现阻抗突然改变，那么可以指示对组织或设备的电弧、电极接触质量的损失、系统中一个或多个电极的移动或这些效果的某种组合。例如，如果遇到50Ω的阻抗上升或下降，生成器会立即中断并停止能量输送，向用户提供警告，以便在继续操作之前检查系统。通过在遇到异常情况时中断序列，可以减少对患者、操作者和装备的伤害或损伤的风险，以及输送不足的治疗的风险、改善结果并减少输送过程时间。虽然由于能量输送的间歇性，脉冲监测条件的响应速率将被延迟，但是这可以通过连续监测即时反应能力或者间歇性或在疗法能量输送期间执行。
除了中断治疗之外，监测和测试脉冲状况还可以被用于确定电气系统中的组织的性质并提供对能量输送算法的调整。例如，在一些实施例中，如果在能量输送之前确定的阻抗为125Ω，那么将电压设置为2500V。但是，在其它实施例中，如果将阻抗测量为175Ω，那么将电压设置为2700V。另外，如果生成器的设计包括基于系统的与功率相关的部件，这些部件根据负载(诸如变压器)而改变输出，然后这个信息也可以被用于建立“设定电压”，以便将其靶向输送到组织中。例如，在包括变压器的情况下，功率输入等于通过变压器的功率输出，因此i1V1＝i2V2，因此，由于患者组织系统中的阻抗差异导致的输出电流的任何改变也将导致所输送的电压中的补偿性改变。在能量输送疗法中，当电压是主导电参数时，随着患者体内以及患者之间组织状况的改变，这种改变会显著更改治疗效果。例如，在上面的示例中，如果阻抗为175Ω而不是125Ω的经校准的负载，那么可以将设定电压调整为2300V，因为增加的阻抗将减少电流，从而提供来自生成器的最终输出电压的提升，然后将其恢复到靶向用于示例临床剂量中的最终输送的2500V。
B.温度传感器
在一些实施例中，一个或多个温度传感器用于在治疗期间测量电极和/或组织温度，以确保沉积在组织中的能量不会导致临床上危险的组织加热。在一些实施例中，在电极处或电极附近测得的温度也用于确定治疗前电极和组织之间的接触状态。这可以通过以足以产生热量但不足以引起对患者或组织的那个区域危险的实质热损伤的水平施加能量来实现。取决于电极是否被压在气道壁上、是否正在移动，或者是否悬浮在气道腔中，温度在其稳态值或其可变性方面可以不同。
在一些实施例中，一个或多个温度传感器沿着一个或多个能量输送体108的表面设置，以便接触组织并确保组织未被加热到预定义的安全阈值以上。因此，一个或多个温度传感器可以用于在治疗期间监测组织的温度。在一个实施例中，满足预定标准的温度变化，诸如温度增加超过阈值(例如，40℃、45℃、50℃、60℃、65℃)值，可导致能量输送参数的变化(例如，修改算法)以便尽量降低测量温度或将温度降低到低于预设阈值。调整可以包括但不限于增加休息时间或死区时间，或减少封包计数，或减小电压或减小每个封包的循环数量。这种调整以预定义的逐步途径、作为参数的百分比或通过其它方法发生。
在其它实施例中，一个或多个温度传感器监测组织和/或电极的温度，并且如果超过预定义的阈值温度(例如，65℃)，则生成器104更改算法以自动停止能量输送。例如，如果安全阈值被设定在65℃并且生成器104从一个或多个温度传感器接收到超过温度安全阈值的反馈，则可以自动停止治疗。
C.监测电极接触或电极周围特性的传感器
在一些实施例中，一个或多个传感器(例如，温度、阻抗、力、压力等)被放置在一个或多个能量输送体108的表面上的各种位置中，诸如周向放置。在这样的配置中，传感器可以用于指示一个或多个能量输送体108的表面与支气管气道壁表面之间的接触是否足够，诸如适当地周向和/或稳定。如果传感器指示接触不充分，诸如不是周向(例如，不均匀的温度、阻抗、力等)和/或不稳定(例如，连续变化的温度、阻抗、力等)，则操作者可以调整一个或多个能量输送体的膨胀水平或选择具有不同尺寸、更好地与正在被治疗的支气管的内径匹配的能量输送体108的导管102。在一些实施例中，生成器104被配置为解释接触的程度、质量和/或稳定性，并向操作者提供反馈以帮助能量输送体的正确定位。例如，当操作者正在定位一个或多个不周向接触的能量输送体的过程中时，生成器104上的用户界面150可以显示诸如“不良接触”的消息。在需要非圆周治疗的其它实施例中，该系统可以被用于确认仅电极的期望区域是活动的并且与靶向的通道区域接触。
可以认识到的是，这种监测可以检测电气系统中潜在的用户错误或故障，这可以防止危险或有害的治疗状况。例如，如果没有对整个电路中使用的电极或分散垫电极本身的接触完整性进行监测，那么存在治疗能量沉积到患者组织中而没有耗散能量的接收器的风险。在这种情况下，电能会找到其它途径来完成电路，从而有可能伤害患者、用户/操作者或连接到患者的装备(包括ECG系统、呼吸机系统、生命支持系统、手术台或手术套件中的其它电气/导电部件和系统)。
在一些实施例中，力或压力传感器可以用于检测和测量能量输送体与气道的壁之间的接触力，从而确定能量输送体和组织之间的接触状况。
可以认识到的是，本文公开的系统100的任何实施例可以包含一个或多个传感器以监测疗法的应用。
VI.心动同步
在一些实施例中，能量信号与患者的心动周期同步以防止诱发心律失常。因此，通常通过使用心电图(ECG)监测患者的心动周期。参考图21，典型的ECG描记线600包括表示心房去极化的P波602的重复周期、表示心室去极化和心房复极化的QRS复合波604，以及表示心室复极化的T波606。为了在靠近心脏的气道内安全地输送能量，采用能量输送和患者心动周期之间的同步来降低心律失常的风险。高压能量可以触发心肌内的过早动作电位，因为所输送的能量增加了心肌细胞膜的渗透性，从而允许离子转运，这可以诱发心律失常，尤其是心室颤动。为了避免心律失常，电能以在心肌“脆弱期”之外的方式输送到气道。在一个心动周期(心跳)内，心肌的脆弱期通过整个T波606在ECG上表示。通常，对于心室心肌层，脆弱期与T波606的中间和末阶段重合。但是，当高能脉冲在心室附近输送时，脆弱期可能在心跳早几毫秒发生。因此，整个T波可以被认为是在心室的脆弱期内。
心动周期的其余部分是P波602和QRS复合波604，它们都包括当心房或心室肌肉对高压能量刺激有效不应期的时段。如果在肌肉的有效不应期时段期间输送高压能量脉冲，则可以最小化致心律失常可能性。第一心动周期的ST段608(心室去极化和复极化之间的间隔)和TQ间期610(包括第一心动周期的结束和第二心动周期的中点的间期)是其中由于心肌去极化状态(有效不应期)，高压能量可以被输送而不引起心律失常的时段。图21包括阴影方框，其指示期间可以安全地施加能量的心动周期的示例部分。
图21A是描绘根据一些实施例的用于使能量的输送与心动周期同步的方法的实施例的流程图。在该实施例中，心电图(ECG)由可操作地连接到能量产生生成器104上的通信端口167的外部心脏监测器170(例如可从AccuSync Medical Research Corporation获得的心脏监测器)获取，但是可以理解的是，可以采用任何合适的监测器。在此，心脏监测器170用于连续获取ECG、分析一个或多个心动周期，并识别安全施加能量的时间段的开始。在一些实施例中，当心脏监测器170检测到该事件/开始(例如，ECG描记线的R波)时，它将低压晶体管-晶体管逻辑(TTL)脉冲(例如，≤5V)发送到通信端口167。在开始步骤650，能量产生生成器104的处理器154监测(在步骤652)通信端口167以确定是否检测到心脏同步脉冲。如果生成器104未检测到TTL脉冲(在步骤654)，则使用用户界面150通知用户(在步骤656)。例如，用户界面150可以显示纯红色心脏和/或任何其它合适的视觉指示符。一旦生成器104检测到心脏同步脉冲(在步骤658)，就使用用户界面150通知用户(在步骤660)。例如，纯红色心脏可以变成黄色闪烁的心脏，在检测到心脏同步脉冲时打开。
因为外部心脏监测器170可以发送假TTL脉冲并且因为如果患者的心率超出正常预期限制、是不稳定的和/或具有不与患者的基线节律相关联/不同于患者的基线节律的加宽的QRS复合波，那么生成器不应该允许继续治疗，所以下一步可以包括检查心率以在TTL脉冲(即，心脏同步脉冲)中建立置信度(在步骤662)。在一个实施例中，生成器104的处理器154用于监视TTL脉冲并计算每个跳动之间被称为Δt1、Δt2、Δt3、Δt4、Δt5的时间。这些值可以存储在生成器104的数据存储模块156中，作为具有最后五个Δt计算的滚动缓冲区。接下来，可以计算这五个值的平均值，被称为Δt-ave。检测到的下一个或多个TTL脉冲可以用于计算下一个Δt(s)(例如，Δt6、Δt7等)，其也可以存储在数据存储模块156中。例如，可以利用两个TTL脉冲。
接下来，生成器104的算法模块152用于将这些值与一组标准进行比较，如果满足这些标准，则提供患者的心律正常/一致并且TTL脉冲可靠的置信度。例如，可以计算并检查心率以确保其在40-150跳/分钟(bpm)之间。在该示例中，还可以将Δt6和Δt7与Δt-ave进行比较以验证心率不是不稳定的。在一个实施例中，Δt6和/或Δt7可以在Δt-ave的±15％内，以便继续。在该示例中，必须满足两个标准以便确认置信度(在步骤664)；但是，在其它实施例中，可能不需要两个标准。一旦确认了置信度，就可以使用用户界面150向用户通知继续进行是安全的(在步骤666)。例如，用户界面150上的黄色闪烁心脏可以变为绿色闪烁心脏。接下来，可以使用用户界面150引导用户对生成器104的高能量存储单元(例如，一个或多个电容器)充电。在一个示例中，用户界面150显示标记为“充电”的软键，用户可以按压该软键以对高能量存储单元进行充电。如果没有按压充电按钮(在步骤668)，则处理器154继续检查TTL信号中的心率和置信度。
一旦处理器154识别已按下充电按钮(在步骤670)，处理器154就继续检查TTL信号中的心率和置信度(在步骤672)。在此期间，如果已经过预定义/预定时间量(例如，约30、40、50、60或最多120秒，包括其间的所有值和子范围)没有验证心率和TTL置信度被建立(在步骤674)，则系统中止充电模式并恢复到其中它在检查心率并建立心脏同步脉冲的置信度的系统状态(步骤662)。如果未达到超时(步骤676)，则用户界面150通知用户(在步骤678)直到建立置信度(在步骤680)。用户界面150可以改变，使得软键现在被标记为“就绪”。系统100现在正在等待脚踏开关168被按下。
当系统100等待脚踏开关168被按下时(步骤348)，它继续监测心率并检查置信度(672)。可以预定义另一个超时(例如，约30、40、50、60或最多120秒，包括其间的所有值和子范围)，使得如果用户在该时间内没有按下脚踏开关168(例如，如图所示，达到超时，在步骤674)，则系统中止输送能量的就绪状态并返回到其中它在检查心率并建立TTL脉冲的置信度的系统状态(在步骤662)。一旦用户按下脚踏开关(在步骤684)，就可以开始能量输送(在步骤686)。但是，生成器104可以被配置为等待直到检测到下一个心脏脉冲，以进一步确保在检测到R波之后发生能量输送。在一个实施例中，在检测到TTL脉冲的前沿之后约50毫秒才输送能量；但是这个值可以在约0-300毫秒的范围内。然后可以输送第一能量封包(在步骤686)。然后，处理器104检查以确定是否已经输送所有封包(在步骤688)。如果不是，则处理器154继续监测心率并检查TTL脉冲的置信度(在步骤690)，并且一旦重新建立心脏同步脉冲的置信度(在步骤662)，就可以继续能量输送。
在一些情况下，忽略紧接着能量输送之后的TTL脉冲可能是有益的，因为它们可能是由输送的高压能量引起的误触发。例如，处理器154可以忽略输送能量之后约400ms或在最后一个TTL脉冲的前沿之后约450ms的TTL脉冲。在其它情况下，可以忽略约50ms至约1秒的TTL脉冲，包括其间的所有值和子范围。一旦处理器检测到下一个TTL脉冲，就可以计算下一个Δt并将其与先前定义的标准(在步骤690)进行比较(即，基于滚动平均值)。由于能量输送后心跳的瞬时延迟的可能性，如果下一个Δt落在标准之外，那么简单地将其忽略。然后，可以计算下一个Δt并将其与先前定义的标准进行比较。如果满足标准(在步骤700)，则输送下一个封包(在步骤686)。如果尚未输送所有封包，则系统继续如前所述监测心率并检查心脏同步脉冲的置信度(在步骤690)。如果建立了置信度(在步骤700)，则循环继续。如果没有建立置信度(在步骤702)，则通知用户(在步骤704)，例如，通过使心脏变成黄色并闪烁或变为纯红色。
如果系统100不能确定可接受的置信度，或者在某个时间量内(例如，大约10、20、30、40、50或60秒)不再检测到TTL脉冲，则将达到超时(在步骤706)，并且可以使用用户界面150通知用户(步骤708)。此时，循环可以结束，并且不会输送任何剩余的封包。然后该处理返回到开始(在步骤650)。如果系统可以在设定的时间限制内确定可接受的置信度(在步骤700)，则不会达到超时(在步骤688)，并且循环继续，如前所述继续监测心率并检查置信度(在步骤690)。如果获得了置信度(在步骤700)，则输送下一个能量封包(在步骤686)。一旦输送了所有封包，就认为治疗完成(在步骤710)并且通知用户治疗完成(在步骤708)。如果与任何高能量封包的输送相关联的电流(在步骤686)超过设定值(例如，约45安培)，则循环也可以结束(在步骤708)。
可以认识到的是，在一些实施例中，用于获取心电图170的部件与生成器104整体形成。如果心脏监测器限于获取高达5-导联ECG，那么将附加的导联并入到系统中可能是有益的。这将进一步消除使用通信端口167接收心脏同步脉冲的需要。相反，处理器154可以被配置为直接检测R波并评估整个QRS复合波的完整性。
在一些实施例中，处理器154可以被配置为使用少于或多于五个Δt来计算Δt-ave。在一些实施例中，处理器154可以被配置为使用三到十个之间的Δt来计算Δt-ave。此外，处理器154可以被配置为使用除Δt6和Δt7之外的Δt来确认置信度。例如，处理器154可以被配置为使用任何后续的Δt。处理器154还可以被配置为允许心率超过上述40-150bpm。例如，处理器154可以被配置为允许30-160bpm范围内的心率，包括其间的所有值和子范围。处理器154还可以被配置为允许Δt6或Δt7大于或小于±10％。例如，处理器154可以被配置为允许Δt6或其它数据点(包括滚动平均值)在±3％至±50％内。本文提供的用户界面150示例仅仅是示例，不应该被认为是限制性的。
因此，可以认识到的是，生成器可以被配置为连续监测患者的心率，并且在诱发心律失常的情况下，治疗将自动停止并且可以发出警报声音。
VII.成像
与可能有用的成像相关联的方法包括：(a)检测患病的靶组织，(b)识别待治疗的区域，(c)评估治疗区域以确定能量输送的有效程度，(d)评估目标区域以确定区域是否被遗漏或治疗不充分，(e)使用术前或术中成像来测量目标治疗深度，并使用该深度选择特定能量输送算法来实现对该深度的组织效应，(f)使用术前或术中成像来识别靶细胞类型或细胞界面，并使用该位置或深度来选择特定能量输送算法以实现对该靶细胞类型或细胞界面的组织效应，和/或(g)使用术前或术中成像来识别存在或不存在具有或不具有发炎组织的病原体。
在一些实施例中，可以使用共焦激光内窥显微镜(CLE)、光学相干断层扫描(OCT)、超声、静态或动态CT成像、X射线、磁共振成像(MRI)和/或其它成像模态，或者作为单独的装置/系统，或者通过并入到能量输送导管102或单独设备中而并入/集成(功能上和/或结构上)到肺组织修改系统100中。一个或多个成像模态可以用于定位和/或进入组织的各个部分，如上皮的厚区域、杯状细胞增生、粘膜下腺、平滑肌和/或相对于系统在胸部部署的地点的其它异常所演示的。在一些实施例中，成像可以包括在治疗施用之前立即或相当大地执行的CT，其中分析CT数据以确定用于输送治疗的最佳位置。在这个实施例中，CT可以被用于在治疗输送之前确定粘液堵塞的位置。CT扫描也可以被用于预测反应速度。与肺气肿较少的患者相比，肺叶严重肺气肿的患者对粘液阻塞的缓解可能无反应。基线下肺容量、气道计数或气道直径低的患者会明显改善。在一些实施例中，对哮喘患者执行治疗前CT扫描分析。在一些实施例中，可以测量治疗的目标深度并将其用于选择足以治疗该目标深度的治疗算法152。然后可以在异常气道壁组织的部位处部署至少一个能量输送体，并且输送能量以影响靶组织。可以在治疗之前、期间、之间和/或之后使用成像模态以确定治疗已经被输送或尚未被输送的位置或者能量是否充分地影响气道壁。如果确定遗漏区域或者没有充分影响区域，则可以重复能量输送，然后进行一个或多个成像模态，直到实现充分的治疗。此外，成像信息可以用于确定是否应用了特定细胞类型和/或期望的治疗深度。这可以允许定制能量输送算法以治疗各种各样的患者解剖结构。
在一些实施例中，可以进行与使用荧光剂(例如，荧光素)组合的成像以增强对可能在气道中的病原体的识别。可以选择荧光剂以直接标记某些病原体(例如，细菌)、间接标记与各种感染状态(例如，嗜中性粒细胞)相关联的细胞，或间接或直接标记与自体疾病状况(例如，癌症)相关的细胞，这些细胞然后将是可见的。在一些实施例中，这种成像方法/途径可以包括以下步骤：获得气道的进入权、将荧光剂输送到气道内、通过将激发信号输送到气道中来激发荧光剂，以及评估是否存在响应于激发信号的荧光。
A.针对进入进行成像
一般而言，本文公开的方法、装置和系统可以经由天然孔口路线(例如，从嘴或鼻子)、人工创建的孔口(例如，经由气管切开术、经由手术创建的造口和/或任何合适的术内和/或手术孔口)和/或经由通过气道进入肺和/或组织(例如，薄壁组织)的其它区域的人工创建的孔口进入肺组织或目标区域(例如，气管、主干支气管、肺叶支气管、节段性支气管、亚节段支气管、薄壁组织)。所使用的途径类型可以取决于诸如患者的年龄、合并症、对其它伴随手术的需要和/或先前手术史等因素。
用于进入气道和/或其它肺组织(例如，薄壁组织)的方法可以包括使用经由鼻或嘴输送的支气管镜的工作通道进入气管和/或更远侧的支气管。如先前在图8A-8B中所示，支气管镜112可以被插入到患者P的嘴或口腔OC或其它天然孔口，诸如鼻子或鼻腔NC中。类似地，其它肺组织LT，诸如薄壁组织，可以经由鼻子或嘴进入，如图22所示。如图所示，导管102的远端被推进到气管T、主干支气管MB中并进入到肺叶支气管LB中，从而从气道穿过进入到周围肺组织LT中。这可以通过具有引导系统的工具或导管来实现，该引导系统允许在肺通道外引导。
可以认识到的是，在一些情况下，可能不需要和/或不期望直接可视化，并且治疗导管可以经由鼻子或嘴直接输送到气道中。
在其它实施例中，经由插入到胸部中的其它器具实现进入气道和/或肺组织(例如，薄壁组织)。同样，在一些实施例中，各种成像模态中的一种或多种(例如，CLE、OCT)与直接可视化一起使用，或者代替直接可视化使用。作为示例，支气管镜112可以经由嘴输送以允许导管102的直接可视化和输送，而替代的成像模态可以经由支气管镜112的另一个工作通道、经由鼻子、或邻近于支气管镜经由嘴输送。在一些实施例中，成像模态(例如，直接可视化、CLE和/或OCT)通过适当的机制并入到导管102中，以将成像模态连接到系统生成器104或市售控制台。图23A和23B分别描绘了使用CLE和OCT可获得的示例图像。这些图像可以用于引导输送到先前在CT扫描上使用气道壁厚度(AWT)测量识别出的预定位置，以基于细胞结构的可视化来进行靶向治疗和/或评估治疗的有效性
B.针对治疗计划进行成像
与成像相关联的方法可以包括使用成像预治疗来计划过程。成像可以用于检测患病的靶组织、识别待治疗的区域和/或用于确定适当的能量输送算法来实现期望的治疗深度。在一些实施例中，在肺中使用成像来确定患有肺气肿的患者体内的过度充气区域。这种确定可以被用于计划将减少或消除粘液堵塞并恢复呼气呼吸能力的治疗。在其它实施例中，成像被用于确定呼吸功能障碍的区域，诸如在慢性支气管炎的特定情况下。在一些实施例中，诸如CT扫描之类的成像被用于预测响应性。与肺气肿较少的患者相比，肺叶严重肺气肿的患者对粘液阻塞的缓解可能无反应。因粘液浸润或粘连而空气潴留的患者会明显改善。在一些实施例中，对哮喘患者进行治疗前CT扫描分析。
在一些实施例中，当期望多个治疗疗程以覆盖整个靶向的区域时，使用预处理成像来对靶段进行优先排序。例如，可以使用预处理成像来确定哪个肺患病最多，因此将从治疗中受益最大。首先治疗患病较重的肺部以获得最佳的即时益处，也可以减轻因治疗性肺部短暂性诱导损伤所引起的任何风险。这种暂态损伤会导致患者在恢复期间更加依赖未经治疗的肺。由于未经治疗的肺是较健康的肺，因此可以减少随后的发病率和死亡率影响。
在一些实施例中，可以在术前或术中获得成像扫描，诸如CT扫描，从中获得AWT或Pi10(内部周长为10mm的气道的理论气道壁厚度)测量。可以使用这些度量来识别目标区。再次参考图23A-23B，CLE或OCT可以用于测量目标治疗深度。期望的治疗深度可以基于如从气道腔LMN到基膜BM所测量的上皮E的厚度t；距离诸如杯状细胞GC、粘膜下腺(未示出)或平滑肌(未示出)的靶细胞类型的距离d；和/或医生确定在医学上适合的任何其它结构。图23B提供了患病气道的示例OCT图像。气道的厚度t'可以通过测量从气道腔LMN到气道的外边缘EDG的距离来确定。然后可以使用那些测量来选择特定能量输送算法152以实现对该深度的组织效应。例如，生成器104可以具有允许选择期望治疗深度的用户界面150(诸如触摸屏)。一旦操作者选择了期望的深度，系统100就可以被配置为自动选择适当的能量输送算法152来实现该深度。还可以进行其它解剖学评估以帮助选择目标治疗部位。例如，使用CLE，可以评估杯状细胞GC的大小和/或密度以及从气道腔LMN到杯状细胞GC的距离d，以靶向治疗位置和目标深度。这些方法将允许针对每个患者定制治疗。
在一些实施例中，支气管镜112的使用可以允许进行术前计划，其中获取痰样本用于分析。如果发现一种或多种病原体，则该信息可以用于确定适当的能量输送算法152，以实现作为初始数据结果的期望治疗深度。在一些情况下，诸如病原体鉴定与改进的组织成像的组合，可能期望将治疗深度限制为仅仅其中病原体大量繁殖的粘液层M；而在其它情况下，可能期望影响更深的气道结构。为了计划治疗，可以获得痰样本并进行评估以确定是否可能存在气管支气管树的感染。如果认为存在感染，则可以对生成器进行编程以影响气道的粘液层而基本上不影响包含引起感染的病原体或其它肺组织的其它层。进行痰液测试的方法也可以用于评估治疗的效果。为了评估治疗的效果，可以在能量输送手术之后或稍后的时间取得额外的痰样本以及活组织检查。通过将这些样本和活组织检查与计划样本和彼此进行比较，可以确定手术的有效性。这些数据与患者的临床检查相结合，可以用于进一步优化治疗。
进行一种或多种组织活检的方法可以用于计划治疗和/或评估治疗的效果。为了计划治疗，可以进行活组织检查并用显微镜评估，以确定患者适应性(例如，过度的粘液产生、杯状细胞密度、杯状细胞肥大、上皮厚度、炎症、基膜增厚、粘膜下炎症、粘膜下嗜酸粒细胞增多、粘膜下腺增稠、平滑肌肥大或其它参数)和/或气道阻塞的程度(例如，上皮和/或其它层的厚度)。通过测量这些参数中的一个或多个，可以对生成器进行编程以影响特定深度的组织，从而允许为每个患者定制能量输送算法。例如，对于具有较厚上皮层的患者，可以增加电压。为了评估治疗的效果，可以在能量输送手术之后立即或在稍后的时间进行另外的活组织检查。通过将这些活组织检查与计划活组织检查以及相互比较，可以确定手术的有效性。例如，如果治疗后活组织检查显示与计划的活组织检查没有发生变化，那么或者没有对该位置进行治疗或者没有施加足够的能量来影响组织。但是，如果后处理活组织检查显示上皮厚度和/或结构减少(即，健康上皮的再生)，那么可以验证能量输送的有效性。这也可以应用于对更深组织层的治疗。通过沿着气道进行多次活组织检查，可以进一步评估是否治疗了总表面积的足够百分比。这些数据与患者的临床检查相结合可以用于进一步优化疗法。
C.治疗期间的成像
支气管镜112的使用允许靶组织的直接可视化和导管102放置和部署的视觉确认。在一些实施例中，可能不需要直接可视化，并且导管102被直接输送到气道中。替代地，各种成像模态(例如，电磁导航、CLE、OCT)可以与直接可视化一起使用或者代替直接可视化。作为示例，支气管镜112可以经由嘴输送以允许导管102的直接可视化和输送，而替代的成像模态可以经由支气管镜112的另一个工作通道、经由鼻子、或邻近于支气管镜经由嘴输送。在一些实施例中，成像技术(例如，直接可视化、CLE和/或OCT)可以通过适当的机制并入到导管中，以将成像技术连接到系统生成器或市售控制台。
治疗期间的这种成像可以被用于引导导管102的初始放置以及导管102的任何其它放置，诸如为了专门避免目标段的重叠或专门创建重叠的目标段。在一些实施例中，成像研究提供了目标治疗区域中气道的长度和直径。因此，由于能量输送体的接触长度在任何给定直径处都是已知的，因此临床医生能够确定将覆盖目标治疗区域的导管放置或治疗的次数。这种成像还可以被用于监测各种目标段中的重叠程度。另外，这种的成像可以被用于监测病灶治疗，诸如在治疗的各个部分期间导管102的旋转程度。可以认识到的是，在一些实施例中，组织特点可以从固有OCT图像本身导出，以引导焦点靶标的放置。在一些实施例中，基准标记物可以被用于引导输送到焦点靶标。
一些焦点靶标(诸如细胞异常生长)可以涉及复杂的引导并靶向通过一系列侧支到达靶向区域。这些焦点靶标及其复杂通道可以受益于高级引导，以促进准确的导管放置和治疗输送。合适的引导技术的示例包括内部和外部引导。内部引导技术可以包括通过支气管镜检查直接可视化。其它方法可以使用替代成像方法来导航并辨别组织的属性，诸如光学相干断层扫描(OCT)或腔内超声。在一些实施例中，这些技术使用组织本身的特点来确定它是否是合适的区域来进行治疗，或者如果它不是临床关注的问题，那么允许跳过非临床上重要的区域。在复杂的解剖通道中导航以达到期望的解剖目标的外部成像方法包括外部超声，X射线/血管造影、CT、MRI、电磁引导或射频识别(RFID)确定邻近度。这些外部监测方法可以与专门设计用于增强其对这些模式的可见性的导管一起使用，诸如包括高回声或超衰减材料。在其它系统中，基准标记物也可以与这些成像模态结合使用，以进一步将导管电极引导至三维空间中的目标区域。
D.成像后处理
在一些实施例中，与成像相关联的方法可以包括使用成像(例如，使用成像模态169)来评估手术进行中和/或手术后所应用的治疗的有效性。在一些实施例中，在手术期间，操作者可以使用成像来评估治疗区域以确定区域是否被遗漏或未充分治疗。例如，如果错过了某个区域，那么可能没有在治疗区域观察到的快速发作或急性变化。在另一个示例中，如果区域未被充分治疗，那么操作者可以观察到未达到目标深度。然后，操作者可以重新测量深度、选择适当的治疗算法152，并在同一位置再次治疗。在一些实施例中，如果生成器104不具有基于期望深度的各种预设算法，则可以使用相同的能量输送算法。也可以在手术后使用成像来监测愈合过程并将组织变化与临床结果关联。愈合过程可以使可视化组织变化以及评估手术的有效性更容易。这些数据可以进一步使得医生决定执行额外的手术以影响额外的组织。
E.成像预处理与后处理比较
在一些实施例中，在手术前或手术后使用图像(诸如CT扫描)以确定气道总数和气道体积。在另一个实施例中，将治疗前与治疗后的支气管镜检查进行比较，以评估气道组织状况、腔直径或其它感兴趣特点的改善/降低。在其它实施例中，在术前与术中或术后扫描之间比较一个或多个图像(诸如CT扫描)，以求出总气道计数和气道体积，以评估粘液堵塞的变化。通过仅将治疗引导至支持健康的肺实质区域的上呼吸道和分支，也可以采用类似的技术来避免鼓励组织的过度膨胀区域的进展。这种技术还可以与以促使呼气但不促进或鼓励进一步的吸气回到这些区域的方式来努力以急性或慢性恢复过度膨胀的组织的通气相结合。这将保留更可行并正确执行的肺实质以占据肺腔，从而进一步增强了通过改善对健康肺叶和子段的通气所获得的好处。
VIII.粘液堵塞
尤其提供了各种方法、系统和设备，以控制治疗效果的类型、效果的深度以及效果的覆盖范围或区域。治疗结果包括改善患者的短期和长期症状。在一些实施例中，这包括诸如通过消除或减少气道的粘液堵塞来减少粘液分泌过多，这促进在吸气和呼气过程期间改善呼吸，从而增强呼吸能力。除了不舒服和限制一般活动外，粘液分泌过多(不足的排痰能力)从物理上缩小了可以用于气流的气道腔。如果将其与支气管扩张、气道炎症、肺炎、肺部积液或哮喘、短暂性急性炎症和细支气管平滑肌收缩等患者病症相结合，那么狭窄被夸大，从而严重限制了适用于气流的腔或将气管完全从气流中阻塞。在气流被粘液分泌过多完全限制的情况下，它会导致粘液堵塞，从而给下游呼吸道和肺实质以及患者的整体死亡率带来许多发病率的影响。
在一些情况下，粘液堵塞会导致呼吸性酸中毒。在其它情况下，受限的气流并且尤其是粘液堵塞会进一步加重患者体内其它重要解剖功能和系统的疾病状态，诸如循环功能差和心脏压力。另外，重要的是要考虑到粘液堵塞不仅可以防止新鲜空气进入下游气道和肺部，而且还可以防止下游区域内所含的现有空气呼出。COPD状况(诸如肺气肿)的特征是远端肺部区域过度充气，无法使捕获的肺部体积放气，从而减少了肺部可行通气区域的可用空间。因此，通过消除气道中的粘液堵塞，用滞留的空气馈送过度通气的肺部组织，可以有可能改善过度通气的区域的通气，允许它们释放出滞留的空气并恢复肺体积的正常分布，从而改善对肺组织健康部位的通气。
在一些实施例中，粘液分泌过多被减少到哮喘发作期间来自细支气管平滑肌细胞的高反应性也不会引起气道粘液堵塞的程度，从而显著降低哮喘发作期间发生的发病率和死亡率风险。通过经由粘膜和粘膜下气道细胞群的重铺和重新分布而消除的粘液堵塞，可以恢复更多肺部的适当通气。当比较治疗前与治疗后的数据时，可用气道计数及其相应直径的增加清楚地指示这种结果的存在。
此外，消除或减少粘液分泌过多，尤其是粘液堵塞对健康或患病的肺体积的发生率，将大大提高通过吸入药物进行补充治疗的疗效。通过改善吸入药物到达肺组织所有靶向区域的途径，它们有可能最有效地治疗整个肺部或疾病区域的任何特定病灶。
在一些情况下，在疗法输送之前可能存在粘液堵塞。在这些情况下，可以采用一系列技术来解决粘液堵塞。在第一状况下，将粘液堵塞留在原处，并利用其作为电导管以将能量从能量输送体108输送到组织中。在一些情况下，会稀释能量的浓度，因此可以要求增加治疗方案的强度，以确保足够的输送。在一些其它方法中，可以经由用刷子擦洗，向患者提供吸入的盐水以促进粘液分泌和咳嗽，来搅动或去除粘液和粘液堵塞。在其它情况下，粘液和粘液堵塞可以被忽略，从而治疗仅跳过那个区域中的执行。
在另一种方法中，在输送治疗之前消除粘液堵塞，作为在输送治疗之前经由用包括等渗盐水、高渗盐水、钙或其它的若干溶液中的一种冲洗(一个或多个)气道获得标准化组织环境的一部分。然后，作为更广泛的灌洗过程的一部分，可以经由抽吸冲洗液将液体和粘液混合物去除。这种方法将减少或消除粘液对稀释能量的影响，并可能提供更稳定和可预测的初始环境来输送疗法。这会导致结果更加稳定，并改善和优化理想的临床剂量。不管是否存在可见的粘液堵塞，均可以在治疗之前将这种技术作为最佳实践用于组织。
IX.导管实施例
设想了各种能量输送导管102的实施例。本文描述的特性和特征可以以任何组合使用以实现期望的组织效应。通常，这种导管102被确定大小并且被构造成治疗具有大约3-20mm的腔直径的肺通道。通常，能量输送体108在肺通道腔中膨胀，以便位于靠近、抵靠、接触腔的壁W或对腔的壁W施加压力或力。在一些实施例中，能量输送体108膨胀至高达22mm的直径，特别是3-20mm或3-22mm的直径。
图24描绘了能量输送导管102的实施例，该能量输送导管102具有由至少两个突起组成的单个能量输送体108，每个突起径向向外延伸以便接触肺通道的内腔壁。可以理解的是，虽然可以存在单个突起，但是通常存在两个突起以将基本上相反的力施加到肺通道的壁上以在其间支撑导管。在该实施例中，至少两个突起包括多个条带或导线120，它们由近端约束件122和远端约束件124约束，形成螺旋形篮。在该实施例中，近端约束件122附接到轴106，并且轴106不穿过能量输送体108。这允许能量输送体108塌缩到自身上而不会在其中具有添加的轴106的维度。能量输送体108以塌缩构型输送到目标区域。例如，通过将护套126放置在能量输送体108上，可以实现这种塌缩构型。在图24中，由于轴106终止于近端约束件122，因此远端约束件124基本上不受约束并且可相对于导管102的轴106自由移动。在能量输送体108上推进护套126允许远端约束件124向前移动，从而使能量输送体108延长/塌缩和受到约束。护套126的缩回允许能量输送体108膨胀，诸如通过自膨胀。可以认识到的是，在替代实施例中，条带或导线120是直的而不是形成为螺旋形(即，被配置为形成直形篮)。在又一个实施例中，能量输送体108是从管中被激光切割的。
在一些实施例中，能量输送体108包括多个电极107，其中每条导线120充当单独电极107并且能够使用其旁边的导线作为返回电极或使用附接到患者的离散电极作为返回电极进行单独发射。在一些情况下，能量输送体108的每条导线120可以与彼此的导线120电隔离，并且单独的导线可以将能量从生成器104传输到能量输送体108的导线120。在其它情况下，两条或更多条导线120可以彼此电连接以形成一组或多组导线。生成器104的算法152可以执行从一条导线(或一组导线)到另一条(或另一组)导线的适当切换以及在有效和返回(接地)状态之间导线功能的交替。
图25描绘了其中能量输送导管102包括两个能量输送体，第一能量输送体108和第二能量输送体108'的实施例，其中每个体108、108'的功能类似于图24的实施例。在该实施例中，第一能量输送体108沿着第一轴106的远端设置，并且第二能量输送体108'沿着第二轴106'的远端设置。如图所示，轴106、106'平行排列，使得它们一起可通过护套126。在一些实施例中，轴106、106'固定在一起，使得它们一致地移动。在这样的实施例中，轴106、106'通常被布置成使得能量输送体108、108'交错，诸如使第二能量输送体108'设置得比第一能量输送体108更远，如图25所示。在这样的布置中，能量输送体108、108'可以分开任何合适的距离。同样，能量体108、108'相对于轴106、106'布置，使得能量输送体108、108'的膨胀不会以任何方式受到冲击。例如，在该实施例中，能量输送体108、108'布置成使得第二轴106'不会干扰第一能量输送体108的膨胀。相反，第二轴106'穿过导线120之间的篮形能量输送体108。在一些实施例中，轴106、106'没有固定在一起并且能够相对于彼此移动，特别是轴106、106'能够相互平行在纵向上滑动。在这样的实施例中，轴106、106'可以相对于彼此移动，以增加或减小能量输送体108、108'之间的距离。一旦达到期望的距离，轴106、106'就可以固定在适当位置，以维持能量输送体108、108'之间的期望距离。
在图25所示的实施例中，每个能量输送体108、108'包括以导线120形式的由电极107构成的螺旋形篮。能量输送体108、108'可以以双极方式和/或单极方式被激活。可以认识到的是，在替代实施例中，导线或条带120可以是直的而不是形成为螺旋形(即，被配置为形成直形篮)。在一些实施例中，能量输送体108、108'是从管中激光切割的。在该实施例中，第一轴106终止于第一电极体108的第一近端约束件122，使第一远端约束件124基本上不受约束。第二轴106'终止于第二电极体108'的第二近端约束件122'，使第二远端约束件124'基本上不受约束。在能量输送体108、108'上推进护套126允许远端约束件124、124'向前移动，从而使能量输送体108、108'塌缩、延长和受到约束。护套126的缩回使能量输送体108、108'暴露，以便膨胀和输送能量。
图26描绘了能量输送导管102的实施例，能量输送导管102具有单个能量输送体108，该单个能量输送体108包括由多个条带或导线120形成的单极电极107，其中能量输送体108安装在延伸穿过能量输送体108的轴106上。再次，能量输送体108具有由近端约束件122和远端约束件124约束的篮形状。在这种配置中，为了使能量输送体108塌缩，或者近端约束件122或者远端约束件124在轴106上自由滑动，而另一端固定地附接到轴106。在将能量输送体108输送到目标治疗区域后，护套126由操作者经由例如可操作地连接到护套126的导管手柄110的杠杆或滑块或柱塞撤回。护套126的撤回消除了使能量输送体108保持塌缩的限制，从而允许其膨胀，导致能量输送体108的导线120接触支气管壁。
在一些实施例中，能量输送体108的塌缩构型可以通过在不使用护套126的情况下限制其膨胀的机制来实现。例如，在一些实施例中，拉线附接到能量输送体108近端约束件122并且沿着轴126顺着腔向下延伸，在那里它可操作地连接到导管手柄110的杠杆、滑块或柱塞。在该实施例中，远端约束件124固定地附接到轴106，并且近端约束件122被配置为在轴106上自由滑动。当拉线处于拉力下时，近端约束件122被定位成使得能量输送体108塌缩。拉线可以通过限制在手柄110内而维持在该位置。拉力的释放，诸如通过减小或去除手柄110内的限制，允许拉线移动，从而释放近端约束件122，并且允许当能量输送体108的自膨胀特性引起膨胀时，它行进得更靠近其远端约束件124。
在其它实施例中，近端约束件122固定到轴106，并且远端约束件124可在轴106上自由滑动。另外，推杆(或实现更高柱强度的管)附接到远端约束件124并且沿着内轴106顺着腔管向下延伸，在那里它可操作地连接到诸如导管手柄110的杠杆、滑块或柱塞的机制。当推杆被推动并随后被限制在导管102的手柄110内时，远端约束件124远离近端约束件122移动，这使得能量输送体108塌缩。当能量输送体108自膨胀时，推杆的释放允许能量输送体108膨胀。替代地，推杆可以缩回，从而将远端约束件124拉向近端约束件122，这使得能量输送体108膨胀。
在图26所示的实施例中，能量输送体108由编织金属管形成，该编织金属管被约束在近端约束件122和远端约束件124两者处并且配置为形成篮子。如上所述，能量输送体108可以被控制(即，塌缩、展开)。当能量输送体108包括编织金属管时，编织管中的每条导线由其旁边的多条导线支撑，并且由编织物本身的交织特性支撑。这种支撑和交织构型可以确保导线之间的空间(其它方式也被称为编织物的孔或开口大小)的最小变化。此外，这种支撑和交织构型可以允许从非常小的导线构造编织物，并且仍然具有篮的显著径向稳定性。这允许使用许多导线(例如，12、16、18、20、22、24条等)，同时在塌缩/约束状态下维持能量输送体108相对小的轮廓并且当(一个或多个)电极被展开/膨胀时优化编织管的开口大小。在该实施例中，导线之间的空间相当小，从而导致在肺通道的内腔的360度上基本上连续的治疗。
图27图示了其中两个能量输送体108、108'承载在单个轴106上的实施例。为了使能量输送体108、108'塌缩，第一能量输送体108的第一近端约束件122固定地附接到导管轴106。另一端约束件122'、124、124'能够在导管轴106上自由滑动。导管用约束能量输送体108、108'的护套126输送。在将能量输送体108、108'输送到目标区域后，操作者可以经由例如诸如导管手柄110的杠杆或滑块或柱塞等机制撤回护套126。护套126的撤回去除使能量输送体108、108'保持塌缩的限制，因此允许它们膨胀，从而导致能量输送体108、108'的表面接触支气管壁。此外，在一些实施例中，第一远端约束件124和第二近端约束件122”经由耦合器800彼此连接。耦合器800使用电绝缘材料(例如，聚醚嵌段酰胺
Figure GDA0004095684410001021
管、聚酰亚胺管等)，以在能量输送体108、108'之间提供绝缘间隙802来实现它们之间的电不连续性。在一些实施例中，该间隙802在1和20mm之间。这防止在导管轴106内发生电弧。
在一些实施例中，能量输送体108、108'的塌缩构型可以通过在不使用护套126的情况下限制它们的膨胀来实现。例如，在一个实施例中，拉线的远端(未示出)附接到第二远端约束件124'并且拉线的近端附接到手柄110的机制(例如柱塞、滑块或杠杆)。第一近端约束件122固定地附接到导管轴106，并且另一端约束件124、122'、124'在导管轴106上自由滑动。这种配置假设能量输送体108、108'在经由支气管镜开始放置之前处于塌缩状态，并需要操作者部署/膨胀它们。通过操作者激活手柄110的机制(例如，杠杆、柱塞或滑块)来实现该部署/膨胀，该机制将第二远端约束件124'拉向第一近端约束件122，从而有效地部署/膨胀两个能量输送体108、108'。在另一种配置中，可以通过采用两根拉线来实现膨胀，每根拉线分别附接到每个能量输送体108、108'。在这样的实施例中，操作者可以分别控制能量输送体108、108'的膨胀水平。
在一些实施例中，一个或多个能量输送体108、108'在两端处都不受约束，而不是一端不受约束，从而形成半篮形状。图28A示出了其中一个能量输送体108'在膨胀时形成半篮形状的一端处不受约束的实施例。在该实施例中，能量输送体108、108'都包括编织金属线。最远端能量输送体108'被约束在第二近端约束件122'和第二远端约束件124'处，并且配置为形成闭合的编织篮形状。最远端能量输送体108'是可膨胀的，使得通常至少最宽的膨胀直径接触肺通道的壁W。最近端或第一能量输送体108被约束在第一近端约束件122处，并且配置为在膨胀时形成近似半开的篮子或半篮形状，如图所示。近端能量输送体108是可膨胀的，使得通常至少最宽的膨胀直径接触肺通道的壁W。轴106固定地附接到第一和第二近端约束件122、122'。近端能量输送体108的半篮形状允许其最宽的膨胀直径比如果近端能量输送体108是整个篮形的情况更接近最远端能量输送体108'的膨胀直径。减小能量输送体108、108'之间的该距离除了允许在能量体108、108'处的治疗效果之外，还允许能量输送体108、108'之间的治疗效果。考虑到主体108、108'之间的效果，这最终产生更大的表面治疗效果。此外，半篮形可以有助于避免发生电弧。
图28A中描绘的配置使用如上详细描述的护套(未示出)来输送，其中两个能量输送体108、108'都是可自膨胀的。在另一个实施例中，第二能量输送体108'在输送到支气管镜之前被置于塌缩状态，并且一旦定位在期望的目标区域中，就经由连接到其第二远端约束件124'和手柄110中的机制的拉线(未示出)展开/膨胀。这种全篮(能量输送体108')和半篮(能量输送体108)的组合可以用于双极或单极能量输送。当电极由编织金属线制成时，每条导线由其旁边的多条导线支撑，并且由编织物本身的交织特性支撑。这种支撑和交织构型可以确保导线之间的空间(其它方式也被称为编织物的孔或开口大小)的最小变化。此外，这种支撑和交织构型允许从非常小的导线构造编织物，并且仍然具有篮的显著径向稳定性。这允许使用许多导线(例如12、16、18、20、22、24条等)，同时在塌缩或约束状态下维持能量输送体108、108'的小轮廓，同时当能量输送体108、108'被展开或膨胀时优化编织物的开口大小。在该实施例中，导线之间的空间相当小，从而导致在肺通道内进行360度的治疗。
图28B图示了其中能量输送体108、108'都包括编织金属线的实施例，其中近端约束件122、122'固定到轴106。在该实施例中，两个能量输送体108、108'被配置为形成半篮。该配置是护套(未示出)，可以通过使用如上所述的护套来输送，其中能量输送体108、108'是可自膨胀的。半篮式能量输送体108、108'的这种配置可以用于双极和/或单极能量输送。
在一些实施例中，一个或多个能量输送体108的整个表面通过能量信号通电以输送到靶组织。但是，在其它实施例中，提供能量输送体108的有源表面区域，其中剩余部分不是有源的。在一些实施例中，这通过部分地使能量输送体108的一个或多个部分绝缘而留下一个或多个有源区域来实现。例如，图29示出了编织线篮能量输送体108，其包括可通电导线120(充当一个或多个电极)，其中一些导线120被绝缘，绝缘的部分被去除以限定有源区域820。在一些实施例中，从导线120的外(组织接触)表面去除绝缘。例如，如果经由电极线120测得的阻抗受暴露金属的量的影响并且如果期望测得的阻抗表示电极-组织界面，那么该途径可能是有用的。在其它实施例中，可以在电极线120的外表面和内表面上去除绝缘。利用这种配置制造能量输送体108的一种方法包括使用绝缘线创建编织物，然后使用适当的手段(例如，激光、机械地)去除绝缘以产生一个或多个有源区域820。虽然该示例描绘了单个有源区域820，但是可以设想多个有源区域以便产生任何治疗方案。类似的技术也可以用于本文描述的非编织能量输送体108。在这些实施例中，可以作为制造过程的一部分来施加或去除绝缘，以限定期望实现各种治疗方案的任何有源区域820构造。
图30图示了其中金属(例如，镍钛诺)管830被激光切割以形成其两端经由管830自身受到约束的塌缩篮832的另一个实施例。篮832然后可以膨胀和成形，使得它可以在使用期间自膨胀，以便用作能量输送体108。替代地，可以采用推/拉机制来膨胀/塌缩篮832以便输送和治疗。在一些实施例中，去除篮832的一端834以产生自由端836，如图31所示。然后可以在自由端836上推进绝缘体(例如，聚合物管)并将其施加到篮832的部分。在一些实施例中，绝缘体被施加到篮的近端部分和远端部分，从而在其间留下一个或多个导电/有源区域820。在其它实施例中，如图31所示，篮832的导线120是绝缘的，并且一个或多个单独的附加电极840(显示为线圈)连接到绝缘篮线以形成有源区域820。然后，该组件可以被固定到导管102上，使得能量输送体108可以作为具有多个预定义活动区域832的单极电极被激活。
图32图示了能量输送体108的另一个实施例。在该实施例中，主体108包括多个尖齿840，类似于图31的自由端836。尖齿840能够向外膨胀以便接触肺通道壁。在一些实施例中，一个或多个尖齿840用绝缘材料842绝缘。沿着每个尖齿840设置(例如在每个尖齿840的远端附近)的电极107可以通过去除绝缘材料842以暴露底层可通电元件或导线来形成。替代地，单独电极107可以安装在绝缘材料842上，如图32所绘出的。在一些实施例中，尖齿840由聚合物覆盖的导线形成，其中导线可以充当使尖齿840自我膨胀的结构支撑、可以被通电以输送治疗能量和/或可以用于感测温度和/或阻抗。在一些实施例中，尖齿840可经由护套126塌缩以进行输送，并且在护套126缩回时允许膨胀成与组织接触。电极可以以单极方式都同时发射、可以以单极方式独立发射，和/或以产生期望治疗效果所需的任何模式在彼此之间发射。电极长度的范围可以从约3mm至约5cm，诸如3mm、5mm、1cm、2cm、3cm、4cm或5cm。虽然在图32中被描绘为全部相同的尺寸，但尺寸(例如，长度、宽度)可以变化。
图33图示了能量输送体108的另一个实施例。在该实施例中，能量输送体108包括一个或多个突起850而不是篮式编织。每个突起850由导线或条带120形成，导线或条带120充当电极并从导管102的纵向轴线或轴106径向向外弯曲。在该实施例中，每个突起850与每个其它突起电隔离。突起850可以由各种合适的材料构成，以便充当电极，材料是诸如不锈钢、弹簧钢或其它合金，并且突起850可以是例如圆导线或条带。每个突起850在能量输送体108的近端和远端的至少一部分上与一段绝缘体852绝缘，诸如聚合物(例如，PET、聚醚嵌段酰胺、聚酰亚胺)。导线或条带的暴露部分854然后可以充当每个突起850上的电极。在一个实施例中，突起850的暴露部分854完全没有绝缘体852。在另一个实施例中，绝缘体852仅从突起850的外表面上去除，留下突起850的不与组织接触的(例如，面向导管102的轴106的内表面)完全绝缘的一侧。在一个实施例中，每个突起850独立地通电，其中两个突起850充当中性电极(返回)，并且两个突起850充当有源电极。中性和有源电极可以紧挨着彼此定位。彼此成180度的中性电极(相对电极)可以彼此电连接，因此可以是有源电极。在该实施例中，仅需要两条导线(电源线)将两对突起850连接到生成器104。此外，以双极方式使用的成对突起850还可以被多路复用以允许有源与中性电极的任何组合或旋转。生成器104可以被配置为具有足够的通道以支持这些途径中的任何一个(即，1到4个通道)。能量输送体108的该实施例可选地可以以塌缩构型输送并且经由手柄内的回拉线和机制膨胀到与组织接触。
图34图示了包括一个或多个突起850的能量输送体108的另一个实施例，其中每个突起850从导管102的纵向轴线或轴106径向向外弯曲。但是，在该实施例中，每个突起850由非导电材料形成，并且承载、支撑和/或以其它方式耦合到单独电极107。每个电极107具有将电极107连接到生成器104的导线860。在膨胀时，突起850将所述电极107定位成靠着组织，诸如经由手柄内的拉线和机制。在该实施例中，每个电极107放置在每个突起850之上或附近。如果突起850由金属构成，则提供绝缘体以将电极107与突起850本身电隔离。如果突起850由聚合物或其它非导电材料构成，则不需要额外的绝缘体。在一些实施例中，突起850由圆导线或条带构成，并且被配置为形成直篮，如图所示。在其它实施例(未示出)中，突起850被配置为螺旋形状。可以认识到的是，如图34所绘出的单独电极107同样可以应用于诸如其中篮子由编织材料构成的其它实施例。类似于图33的实施例，每个电极107可以以各种组合通电。此外，每个突起850可以承载电极107，电极107可以彼此电连接或彼此电绝缘。为了增加电极107的表面面积，每个电极可以由例如金属线圈构成或以开槽(例如，激光切割)管的形式构成。这些配置将允许更大的空间覆盖并且仍然维持电极107的柔性，以允许篮的突起850自由弯曲和伸直。如图33所示，突起850的表面可以在不与组织接触的区域上完全暴露或绝缘。
图35图示了具有至少一个能量输送体的导管102的另一个实施例。在该实施例中，每个能量输送体包括可膨胀线圈，该可膨胀线圈既可以充当电极本身，或者可以充当安装在其上的单独电极的载体。在该实施例中，导管102包括两个能量输送体，第一能量输送体108设置在第二能量输送体108'的近侧。每个能量输送体108、108'具有可膨胀线圈的形状。第二能量输送体108'的远端870与内部构件872耦合或形成到内部构件872，并且第一能量输送体108的近端874与外部构件876耦合。外部构件876可相对内部构件872旋转，以使能量输送体108、108'塌缩和/或膨胀。如果期望，耦合器878将能量输送体108、108'附接在一起并在它们之间提供绝缘。能量输送体108、108'可以以单极和/或双极方式被激活。如本文所述，能量输送体108、108'的尺寸可以相同或不同。每个膨胀线圈的长度可以在约5mm至约20mm的范围内。
图36描绘了能量输送体108，其被配置为诸如在沿着肺通道壁或沿着肺通道的部分内圆周的狭窄区域中更有限地施加治疗能量。在该实施例中，能量输送体108包括限制有源区域的长度的线圈。如果期望非常集中的组织效应或者如果组织效应延伸超过与组织接触的有源区域，则可以采用这样的实施例。在该实施例中，能量输送体108包括具有宽度和长度的线圈880，其中线圈880的长度可以被预成形为半圆形或圆形图案，如图所示。当线圈880接触肺通道壁W时，治疗长度L1由线圈880的宽度提供。这种配置可以如图所示以单极配置被激活；但是，可以进一步设想采用两个或更多个线圈880以允许双极和/或多路复用能量输送。类似地，图37示出了能量输送体108的实施例，其包括具有宽度和长度的杆882(诸如轴106)，其中杆882的长度被预成形为半圆形或圆形图案，如图所示。杆882包括沿着其长度设置的一个或多个电极107。一个或多个电极107可以被嵌入到杆882中或以其它方式被固定到杆882。治疗长度L1由与肺通道壁W接触的一个或多个电极107的宽度提供。该实施例允许所有电极和离散(中性)电极之间的单极激活、各个电极之间的双极激活，和/或任何电极组合之间的多路复用激活。可以进一步设想可以采用这些设备中的两个或更多个设备以允许它们之间的能量输送。当能量输送体108被预成形为半圆形或圆形构型时，可以使用护套126使能量输送体108塌缩和约束以便自膨胀，和/或可以使用拉/推线使能量输送体108膨胀。在所提供的其它示例内详细描述了用于使能量输送体108膨胀和/或塌缩的这些方法。
能量输送体108可以针对其中需要更高度地控制施加到支气管壁上的力的情况进行优化。在该实施例中，能量输送体108通过三步过程被输送到支气腔中。首先，如图38所示，护套126向近侧撤回，从而暴露一个或多个充当突起的插脚900。该实施例包括围绕中心腔902对称布置的四个插脚900，如图38A的横截面图所示。可以认识到的是，可以存在任何数量的插脚900，包括一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多。每个插脚900包括至少一个电极107。图39示出了插脚900的实施例，插脚900具有两个电极107，电极107具有附接到绝缘基板904的细长形状(诸如导线)，绝缘基板诸如聚合物基板(例如，条带，长带)，其间作为维持电极107之间的距离的手段。可以认识到的是，电极107可以具有圆形或正方形/矩形横截面，并且通常被固定到绝缘基板904，使得电极107基本上彼此平行。将电极107附接到绝缘基板904的制造方法可以采用(但不限于)共挤出、柔性电路、沉积(印刷电极)、基于粘合剂的结合和热结合。绝缘基板904的宽度可以变化。
图40图示了具有比图39中绘出的更窄的绝缘基板904的插脚900的实施例。同样，图41示出了具有更窄的绝缘基板904和大于两个电极107的插脚900的实施例。具体地，图41示出了五个电极107，但是可以认识到的是，可以存在任何数量的电极107，诸如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个。图42示出了安装在聚合物基板(例如，条带，长带)上的多个电极107，其中电极107具有细长形状(诸如导线)并且基本上平行于彼此定位，从而在每条导线之间留下间隙。
在一些实施例中，具有电极107的绝缘基板904被配置为长带(图39-42)。因此，电极107被部署为沿着气道的长度定位的线性长带。在其它实施例中，具有电极107的绝缘基板904被配置为螺旋，其中电极以螺旋方式部署。图43示出了具有如图39-40所示被配置为螺旋的电极107的绝缘基板904。图44示出了具有如图41所示被配置为螺旋的电极107的绝缘基板904。
在一些实施例中，可以采用先前关于其它实施例描述的推拉机制来部署长带或条带。在螺旋的情况下，也可以使用旋转机制。取决于由生成器控制的能量施加算法，电极107可以彼此电连接、可以彼此绝缘，或者可以具有电极之间的电互连的不同模式。
一旦一个或多个插脚900被暴露，三步过程的第二步涉及通过在处于未膨胀状态时使可膨胀构件910从内腔902前进而引入可膨胀构件910，诸如球囊。第三步涉及使可膨胀构件901膨胀，诸如使球囊膨胀，如图45A-45B所示，直到实现插脚900(并因此电极107)与支气管壁W之间的期望交接。在另一个实施例中，插脚900被定位，而可膨胀构件910已经设置在插脚900下方，因此它们的相对纵向位置不会改变。在这种配置中，护套126的撤回同时暴露可膨胀构件910和插脚900，从而消除了将可膨胀构件910推出腔902的步骤。如上所述，可膨胀构件910随后膨胀(例如膨胀)，直到实现插脚900和支气管壁S之间的期望交接。插脚900的尺寸(例如，长度、宽度)可以相同或不同。插脚900的数量可以在1(单极配置)和100(单极和/或双极)配置之间不同。取决于能量输送装置(例如，生成器)的算法，对电极107的能量施加可能变化很大。
可以认识到的是，能量输送导管102的其它实施例还可以包括可通过可膨胀构件910膨胀的部分。例如，图45C图示了导管102的实施例，该导管102具有包括形成可膨胀篮的线的能量输送体108，其中线中的至少一根充当电极107。在这个实施例中，由于内部可膨胀构件910(例如，气球)的膨胀，能量输送体108从收缩构造转变为膨胀构造。在一些实施例中，可膨胀构件910具有导电表面911，如图45D所示。
在一些实施例中，可膨胀构件910包括部署在可膨胀构件910的表面上的一个或多个印刷电极913。图45E-45G图示了各种能量输送导管102，具有带有印刷电极913的可膨胀构件910。可以认识到的是，如图所示，电极913可以围绕可膨胀构件910的圆周延伸，或者可以驻留在可膨胀构件910的特定侧上。特定侧上的电极913可以被用于提供聚焦治疗，或者导管102可以旋转以提供周向治疗。电极913可以单极或双极模式使用。
图45H图示了能量输送导管102的实施例，该能量输送导管102具有能量输送体108，该能量输送体108包括两个可通过可膨胀构件910膨胀的突起。在这个实施例中，两个突起包括用作电极107的线。可以认识到的是，在其它实施例中，电极107包括条状的印刷电极913，其被印刷在可膨胀构件913的表面上。
图46图示了能量输送导管102的实施例，能量输送导管102具有多于两个以双极/多路复用方式可激活的能量输送体108(示出了四个能量输送体108)。在该实施例中，能量输送体108由编织金属线构成，其中导线用作电极。能量输送体108可以通过使外部生成器104提供的电力在任何一对两个能量输送体108(其中一个是中性的)之间循环而以双极方式激活。有源和中性能量输送体108之间的组合也可以变化。例如，在一个实施例中，能量可以施加到两个或更多个能量输送体108，而一个能量输送体108用作中性电极。有源能量输送体108和中性能量输送体108的组合、有源和中性能量输送体108之间的能量的切换/循环、激活和停用的能量输送体108之间的选择通过生成器104的能量输送算法152来实现。算法152可以基于预定义的途径、成像数据和确定期望治疗区域和深度的其它因素在能量输送体108之间施加和分配能量。
图47图示了具有多能量输送体设计的能量输送导管102的另一个实施例。在该实施例中，能量输送体108以单极和/或双极多路复用方式被激活。单极能量输送可以通过在位于导管102的远端920附近的一个或多个能量输送体108和外部施加到患者P的皮肤上的离散(返回)电极922之间供应能量来实现。有源能量输送体108的组合、有源能量输送体108和离散电极922之间的能量的切换/循环，以及激活和未激活的能量输送体108之间的选择通过生成器102的能量输送算法152来实现。算法152可以基于预定义的途径、成像数据和确定期望的治疗区域和深度的其它因素在能量输送体108之间施加和分配能量。
可以认识到的是，为了说明的目的，本文中的许多图描绘了具有基本相同尺寸(例如，长度、直径)和形状的能量输送体108，这不应该被认为是限制性的。在一些实施例中，能量输送体的尺寸可以不同，以便考虑气道腔的逐渐变细、更好地定位能量场和/或增强组织的治疗。例如，如果期望的导管放置需要远端能量输送体位于肺叶支气管中(直径约9mm-12mm)并且近端能量输送体位于主干支气管中(直径约12mm-16mm)，那么远端能量输送体可以被设计成膨胀至约12mm并且近端能量输送体膨胀至约16mm。能量输送体也可以具有不同的尺寸，以更好地定位能量场。例如，如果期望单极能量输送，那么将离散(中性)电极并入到导管或其它设备中(而不是放置在患者体外，如图47所示)以便使它更接近治疗能量输送体以更好地定位能量可能是有益的。这可以降低引起肌肉收缩或心律失常的风险，因为可以施加较低的电压以产生相同的电场。能量输送体也可以具有不同的尺寸，以便增强分离组织的能力。在一些实施例中，能量输送体的有源部分可以是与气道接触的区域。因此，例如，如果两个相似尺寸的能量输送体被放置在类似尺寸的气道中并且大致相同地膨胀，那么两个不同的能量输送体的接触面积可能几乎相同。但是，如果两个相似尺寸的能量输送体被放置在不同尺寸的气道中和/或不相同地膨胀，那么每个能量输送体的有源部分可能显著不同。如果一个电极被配置为具有比另一个更多的接触面积，那么非均匀电场可以使细胞极化，使得可以产生更大的力以尽量分离组织。能量输送体还可以被配置为使垂直于上皮的能量场偏置或沿着上皮产生剪切。
图48描绘了被配置为可去除地连接到支气管镜112的示例导管102。在该实施例中，导管102的手柄110包括可去除地连接(例如，咬合)到支气管镜112的工作通道的外部端口952的对接机制950。这样的对接机制950可以使操作者在过程期间更容易控制支气管镜112和导管102。在另一个实施例中，手柄110可连接到各种支气管镜附件和/或附属设备(例如，阀，未示出)，这些附件和/或附属设备可安装到支气管镜112的工作通道的外部端口952上。在又一个实施例中，手柄110没有连接到支气管镜112的工作通道的外部端口或阀的任何机制。在这种情况下，导管102的稳定性借助于导管102的轴和安装在支气管镜112的工作通道的外部端口952上的附属设备(例如阀)之间的摩擦来实现。
在一些实施例中，基于工作通道的近端和工作通道的远端之间的距离，导管手柄110的远端954与最近能量输送体108的近端956之间的长度被定制为基本上等于支气管镜112的工作通道的长度。当导管手柄110连接(例如，卡扣)到支气管镜112的工作通道的外部端口952时，一个或多个能量输送体108被引入到肺通道中。将一个或多个能量输送体108定位在肺通道的目标区域内的步骤可以通过移动支气管镜112，从而使附接到其的导管102移动来完成。当一个或多个能量输送体108成功地定位在目标区域内并且该位置由操作者视觉评估和确认时(例如，使用视觉支气管镜检查)，一个或多个能量输送体可以经由导管手柄110中可操作地连接到一个或多个能量输送体108的机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、可操作地连接到一个或多个能量输送体108的按钮(通过拉线或通过其它机制))扩展、展开或以其它方式定位到组织接触中并准备好进行能量输送。
在一些实施例中，基于工作通道954的近端和工作通道960的远端之间的距离，导管手柄110的远端954与一个或多个能量输送体108的远处最远端958之间的长度被定制为基本上等于支气管镜112的工作通道的长度。当导管手柄110连接(例如，卡扣)到支气管镜工作通道的外部端口952时，一个或多个能量输送体108尚未被引入(图49A)到支气腔中并位于支气管镜112的工作通道内。将一个或多个能量输送体108引入到支气腔中(图49B)的步骤可以经由手柄112的主要机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、按钮)来实现。当一个或多个能量输送体108成功地定位在目标区域内并且该位置由操作者视觉评估和确认时(例如，使用视觉支气管镜检查)时，电极可以经由手柄112的辅助机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、按钮)扩展、展开或以其它方式定位到组织接触中(图49C)并准备好进行能量输送。在一种配置中，辅助手柄机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、按钮)可操作地连接(例如，结合或焊接)到导管护套的近端。为了使一个或多个能量输送体108展开/扩展，操作者将向近侧移动辅助机制，从而向近侧移动导管鞘，这去除了一个或多个能量输送体108的约束并允许它们扩展。在另一种配置中，辅助手柄机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、按钮)可操作地连接(例如，结合或焊接)到拉线或推线或者拉管或推管的近端。为了使一个或多个能量输送体108展开或扩展，操作者将向近侧移动辅助机制，从而拉动拉线或拉管或向远侧推动推线/推管。在这两个实施例中，取决于导管的具体配置及其部署机制，操作者使用辅助手柄机制执行的动作将导致一个或多个能量输送体108的展开或扩展。在又一个配置中，可以存在一个以上的辅助手柄机制连接到一个以上的拉线或推线或者拉管或推管。在这种场景中，可以通过在不同时间和以不同幅度水平激活不同的辅助手柄机制来独立地控制一个或多个能量输送体108的扩展。
在一些实施例中，导管手柄的远端与一个或多个能量输送体108的近端之间的长度被定制为基本上长于工作通道的长度。当一个或多个能量输送体108被引入到肺通道中时，手柄不与支气管镜工作通道的外部端口接触。将一个或多个能量输送体108定位在目标区域内的步骤可以通过移动支气管镜或者替代地移动导管本身来实现。在这种情况下，导管足够长，使得导管手柄可由操作者握持或放在患者上或患者附近，以允许操作者把持支气管镜。当一个或多个能量输送体108成功地定位在目标区域内并且该位置由操作者视觉评估和确认(例如，使用视觉支气管镜检查)时，一个或多个能量输送体108可以经由导管手柄中可操作地连接到一个或多个能量输送体108的机制(例如，杠杆、滑块、柱塞、按钮)展开或以其它方式定位到组织接触中并准备好进行能量输送。
根据本文描述的可以部分地或作为整体与其它实施例组合的实施例，导管的手柄可以包括对接机制，该对接机制可以可去除地连接(例如，卡扣)到支气管镜工作通道的外部端口上。在另一个实施例中，手柄可以连接到安装在支气管镜工作通道的外部端口上的各种附件和/或附属设备(例如，阀)。在又一个实施例中，手柄可以不具有咬合到支气管镜工作通道的外部端口上的任何机制，并且借助于导管的轴和安装在支气管镜工作通道的外部端口上的附属设备(例如，阀)之间的摩擦来实现设备的稳定性。
X.治疗方案
可以认识到的是，患者P可以具有用于治疗的单个目标区或多个目标区。目标区是针对治疗的肺通道的连续区域。单肺通道可以包括多个目标区。同样，目标区可以位于沿着单独的肺通道。每个目标区可以包括一个或多个目标段。目标段是可通过导管102的单次放置(即，单次治疗)来治疗的肺通道的一部分。因此，目标段由沿着其中壁组织已经由导管102的一个或多个电极108治疗的肺气道壁W的外部区域边界限定。可以认识到的是，导管102的不同实施例可以覆盖肺通道的不同大小区域。因此，目标段的尺寸可以基于导管102/系统100设计而变化。此外，导管102可以沿着肺通道顺序地移动以产生多个相邻的目标段，其中相邻的目标段覆盖目标区。
因此，用于治疗患者的气道的方法可以包括：(a)在目标段进行单次治疗，(b)在相邻目标段进行两次或更多次治疗，使得整个治疗区通常是连续的，和/或(c)进行彼此间隔开的两次或更多次治疗。在一些实施例中，在靶向区中包括近侧气道和侧支以及更多的远侧叶目标。在其它实施例中，从靶向区排除近侧气道和侧分支或更多的远侧叶目标。在一些实施例中，基于患者的疾病状态，诸如在具体段中存在孤立的粘液堵塞，治疗区域在目标段上被重叠或用作离散治疗。
在一些方法中，在一系列独立的治疗疗程中输送疗法。在一个实施例中，仅将疗法输送到靶向解剖结构的一部分，随后的疗程用于治疗组织的其余部分。在另一个实施例中，在多个疗程中将治疗输送到相同的解剖结构以增强治疗效果。在另一个实施例中，如果对患者的益处随着时间的流逝衰减，那么在多个疗程中将疗法输送到相同的解剖结构以重新产生治疗效果。在另一个实施例中，在多个疗程中以针对每个独立疗程的具体细胞类型靶向输送疗法。在这个实施例中，可以通过为每种细胞类型选择最优脉动电场参数来实现靶向。在另一个实施例中，还通过组织的预处理或后处理的管理来实现靶向。所有多种治疗疗程方法可以组合或独立执行。
图50是肺的主干支气管MB内的单个目标段1000的示意图。在该实施例中，通过放置导管102的一个或多个能量输送体108并向其输送治疗能量来治疗目标段1000。图51是两个目标段1000a、1000b彼此相邻定位，使得整个目标或治疗区1002通常连续的示意图。通常，通过首先定位导管102以便治疗第一目标段1000a，然后重新定位导管102以便治疗第二目标段1000b来治疗两个目标段1000a、1000b。可以认识到的是，可以替代地用不同的导管102治疗各种目标段。还可以认识到的是，可以以任何次序治疗目标段1000a、1000b。还可以认识到的是，可以用不同的治疗参数来治疗各个目标段1000a、1000b，以调用最优地针对每个区域中的期望结果的变化的治疗效果。这可以发生在一对相邻的治疗应用之间，或者可以随着治疗在靶向长度的较宽长度内进行而沿着图案连续进行。
同样，在一些实施例中，目标段重叠。图51A-51D图示了生成两个有意重叠的目标段1000a、1000b的方法，其中组织的一些重叠区域将多次接受疗法，以确保完全连续的治疗效果。图51A图示了导管102在肺部通道内的定位，其放置了能量输送体108以产生第一目标段1000a，如图51B所示。能量由能量输送体108输送到第一目标段1000a。图51C图示了沿着肺通道定位导管102，使得能量输送体108被部署在相邻位置中，从而产生与第一目标段1000a重叠的第二目标段1000b，如图51D所示。能量由能量输送体108输送到第二目标段1000b。这导致重叠的目标段1000c。
重叠强度的程度和重叠区域的数量可以根据能量输送体108的几何形状和肺通道或腔的几何形状来控制。特别地，重叠的程度受能量输送体108的长度和能量输送体108前进的距离影响。基本补偿重叠以及复合效果强度重叠的示例可以在图51E-51F中找到。图51E图示了使用具有短长度并且因此沿着腔壁(在这个示例中为气道壁W)具有最小接触长度的能量输送体108。能量输送体108将能量输送到第一目标段1000a，从而产生第一组织效应1001a。第一能量效应1001a具有由虚线指示的边界效应1001a'。然后，能量输送体108沿着腔前进，并将能量输送到第二目标段1000b，从而产生第二组织效果100b。第二能量效应1001b也具有由虚线指示的边界效应1001b'。因此，组织效应1001c中的重叠很大程度上是由边界效应引起的。图51F图示了沿着腔壁(在这个示例中为气道壁W)具有较长长度并因此具有较长接触长度的能量输送体108的使用。能量输送体108将能量输送到第一目标段1000a，从而产生第一组织效应100a。第一能量效应1001a具有由虚线指示的边界效应1001a'。然后，能量输送体108沿着腔前进，并将能量输送到第二目标段1000b，从而产生第二组织效应1001b。第二能量效应1001b也具有由虚线指示的边界效应1001b'。在此，组织效应1001c中的重叠更为显著，因此是强烈的。
由于多种原因，可能需要这种重叠。在一些实施例中，期望这种重叠以补偿在任何给定治疗段的较弱区域。在一些情况下，能量输送体108的部分可以与腔壁W具有不同程度的接触。治疗效果集中在具体的接触点，诸如电极编织线，并且在这些区域沿着接触长度更强，而在接触较少的区域较弱。通过重叠治疗段，重叠的能量输送的综合效果补偿了任何给定激活部位区的较弱区域。在其它实施例中，期望这样的重叠以维持治疗激活输送的适当节奏，由此用户在每次激活之后沿着目标腔长度前进/撤回治疗输送体预定的距离。在一些情况下，无论腔直径、电极膨胀和接触长度如何，都允许确保完整的相邻治疗区。这种方法还确保在可变直径治疗区上获得完整的腔长度覆盖，其中电极主体膨胀到比预期更大的直径，从而导致比预期更短的长度。在治疗过程中和相邻治疗区域之间的接触长度差异确保经由在治疗区域的重叠部分上越轨(err)来确保连续的治疗，并故意选择比导管电极本身的长度更短的前进/抽出导管电极的长度。
在一些实施例中，在同一治疗过程中治疗多个分支。可以认识到的是，在肺部以及身体中的各种其它腔中，主腔偏离为逐渐变小的段和子段，称为分支。在一些实施例中，腔的一部分与附近分支中的一部分一起被治疗。图52是患者体内的两个这样的目标区1004、1006的示意图。在该实施例中，第一目标区1004设置在主干支气管MB内，并且第二目标区1006设置在肺的肺叶支气管LB内。在此，第一目标区1004被第一目标段1008覆盖，并且第二目标区1006被第二目标段1010覆盖，其中第一和第二目标段1008、1010彼此间隔开。同样，可以通过首先定位导管102以便治疗第一目标段1008，然后重新定位导管102以便治疗第二目标段1010来治疗两个目标段1008、1010。可以认识到的是，各种目标段可以替代地用不同导管102治疗。还可以认识到的是，可以以任何次序治疗目标段1008、1010。应该理解的是，这些图提供了可以被单独使用或者彼此组合使用以产生期望结果的示例治疗方案。类似地，图52A图示了沿着包括肺孔内的各种分支肺通道和沿着各种较小分支的各种目标段1000。这可以通过重复放置单个导管102、放置多个导管102或放置专门的导管(例如具有多于一个能量输送体108的专用导管)来实现。图52B图示了不同肺通道的治疗，诸如从同一主支气管MB分支的。在这个实施例中，单个导管102被用于治疗两个不同的肺通道，每个由单独的能量输送体108治疗。可以认识到的是，能量输送体108可以可替代地由不同的导管102提供。不同的导管可以穿过同一支气管镜或穿过不同的支气管镜。还可以认识到的是，在一些实施例中，子段分支明确地靶向分支偏差点，以确保连续的治疗覆盖。
在一些情况下，处理侧分支带来了特殊的挑战。设备设计可以应对这些挑战，从而成功处理各种不同的分支配置。可以理解，侧分支以大约四种方式对设备设计提出了挑战：
1)距离：
侧分支的位置更靠远端，并且可以超出大多数示波器和探头能够良好访问和可视化的范围。因此，为了进入这些远端目标的分支，可以使用长度更长的定制支气管镜来到达这些区域。在其它情况下，可以使用标准的长轴支气管镜来治疗深处的目标和深子段的分支。在一些情况下，支气管镜是一次性的。
同样，在一些情况下，具有更长长度的导管102被用于到达这些区域。在一些情况下，导管102的长度为85cm、100cm或115cm。在一些情况下，导管是一次性的。
2)直径：
侧分支比上游气道窄，这可以要求较窄设计的进入设备和导管102。在这种情况下，可以期望新的专用或定制的支气管镜来进入这种狭窄腔的气道。在一些实施例中，支气管镜的最大直径为2.5mm，以便进入第三代或第四代子段。在其它实施例中，支气管镜的最大直径为2mm，可进入第4代和第5代子段。在其它实施例中，支气管镜的最大直径为1.5mm，以进入第5和第6代子段。在一些情况下，示波器能够提供良好的可视化效果，并且可以通过更短和更宽的标准尺寸支气管镜的工作通道进行部署。
除了被设计为进入较窄的子段的专用支气管镜之外，还可以期望采用专用小直径导管102来输送治疗能量。在一些实施例中，导管102的长度减小或增加，以适应基于它们的接触表面积而传递的能量的期望浓度。在能量输送体108具有包括编织的篮状电极的能量输送体108的情况下，该电极可以具有固有地较小的热定形直径。
另外，在一些实施例中，导管102的一些特征被最小化或消除，以促进能量输送体108进入和部署到支气管镜无法触及的更深的子段目标中。在一些实施例中，从能量输送体108的部署中消除了拉线或任何其它致动机制。例如，在一些实施例中，能量输送体108包括自膨胀编织篮，其由记忆合金(诸如镍钛诺)构成。在这样的设计中，篮具有预设形状，该预设形状被建立以固有地产生期望的展开构型。篮可缩回到护套或输送导管中以使其塌陷。在一些实施例中，缩回导致篮以折叠构造自身折叠。例如，在一些实施例中，篮可缩回到护套中，使得护套使篮的最宽部分朝着导管的一端移动，从而使最宽部分折叠在篮的一端上。因此，篮在折叠构造中形成漏斗形状。展开是通过缩回护套或其它约束工具来实现的，使篮可以自膨胀。在这些实施例的一些中，能量输送体108具有用于进入第3或第4代子段的约2.5mm的最大直径，用于进入第4和第5代子段的约2mm的最大直径，用于进入第5和第6代子段的约1.5mm的最大直径，或者用于进入第6和第7代子段的约0.5或1.0mm的最大直径。
3)进入
为了到达一些位置，分支可以包括复杂或回旋的轨迹，包括尖角和方向上的复合改变。这些角度或一系列曲线可以使得进入仅通过使用标准支气管镜很难进入的靶向区域。可以使用明确针对此类情况设计的专用导管102来达到此类靶向区域。在一些实施例中，导管102包括细长轴106，该细长轴106具有沿着其长度的预先形成的弯曲部，在其远端附近的至少一个能量输送体108以及在其近端处的手柄110。轴106足够柔韧性以前进通过进入设备(例如，支气管镜112)，但是在延伸超过进入设备的工作通道之后，预先形成的弯曲部被暴露，从而允许轴106沿着其预制件弯曲。较高的预先形成程度允许将能量输送体108放置在比进入设备自身可进入的更陡的角度的子段中。
在其它实施例中，导管102包括细长轴106和在其远端附近的至少一个能量输送体108，其中能量输送体108具有预先形成的弯曲部。例如，在一些实施例中，能量输送体108具有不对称的能量输送体108或不对称地展开的能量输送体108。在一些实施例中，这种不对称是由偏置拉线提供的。在其它实施例中，这种不对称是由一个或多个专用的支撑气球提供的，该支撑气球被配置为将能量输送体108膨胀成期望的不对称形状。在其它实施例中，能量输送体108包括热定形编织篮式电极。可以认识到的是，在一些实施例中，轴106是中空的，允许导线前进穿过其中。因此，导线可以被用于促进进入难以到达的角度和侧分支，然后在导管102适当顺应的情况下使导管102沿着导线前进，以跟随导线路线并进入指定的位置以进行操作，用于部署和输送疗法。
4)数量
在一些情况下，期望在单个治疗疗程期间治疗多个分支以获得期望的临床效果。例如，当治疗哮喘时，通常期望在末端细支气管深子段附近治疗目标段，这些目标段会抑制其炎症反应并引起诱发哮喘相关发病率和死亡率的急性发作。由于通常期望治疗许多这些小气道以获得临床益处，因此采用增加输送到给定的子段分支的速度或同时治疗多个分支的技术。
在一些实施例中，使用相同或多个支气管镜的多个导管102同时治疗多个侧分支。在一些情况下，定制的支气管镜被设计为具有多个腔，从而允许每个导管102的独立放置。在其它情况下，单个导管102被用于治疗两个不同的分支，每个分支由单独的能量输送体108治疗，如先前在图52B中所示。
在一些实施例中，能量输送体108充当双极对，其中分开的能量输送体108在闭环系统中彼此之间输送能量。这极大地集中并增强了对不同能量输送体108之间的组织的治疗效果。这种方法特别适合于组织中的聚焦目标，诸如气道内的肿瘤结节或气道之间的肺实质。在以这种方式输送时，能量输送体108具有篮形电极。图52C示出了这样的实施例。在此，导管102具有Y形的远端，该Y形的远端分成具有第一能量输送体108a的第一端和具有第二能量输送体108b的第二远端。导管102被构造为将第一能量输送体108a和第二能量输送体108b定位在相邻的分支中，而支气管镜112或其它进入设备保持在口或更大、更近侧的分支中。在这个示例中，靶组织(例如，肿瘤TU)部署在相邻分支之间，特别是在第一和第二能量输送体108a、108b之间。第一能量输送体108a接收能量以便用作正极，而第二能量输送体108b接收能量以便用作负极。因此，第一能量输送体102a和第二能量输送体102b充当双极对，将治疗能量集中在其间的靶组织上。
在其它实施例中，能量输送体108包括一个或多个穿透元件，该穿透元件用于穿透气道以更接近于嵌入式目标区域或直接进入嵌入式目标区域。能量输送体108的电极越靠近目标区域，能量将越集中，因此在那个特定区域中的治疗效果越强。可以认识到的是，一个或多个穿透元件可以以与分散电极垫连通的单极方式起作用，或者它们可以以彼此连通的双极方式起作用。
在一些实施例中，如图52D-52E所示，能量输送体108包括可充气构件1051，该可充气构件的一端闭合并且在另一端附接到导管102的远端。因此，在一些实施例中，可充气构件1051表现为具有单个开口端的连续“气球”，该单个开口端附接到导管102的远端。图52D图示了处于未展开构造的可充气构件1051。在此，可充气构件1051的开口端在其远端附近附接到导管102的轴106。可充气构件1051被塞入导管102的内腔中，使得导管102可以被推进到身体腔(诸如分段支气管SB)中。如图所示，在这个实施例中，可充气构件1051具有面向导管102的内腔表面的内表面。因此，当将可充气构件塞入导管102的内腔时是“内部朝外”的。一旦将导管102的远端定位在身体通道内，就诸如通过向导管内腔填充充气介质来展开可充气构件1051(例如，将其推出轴106的远端)。图52E图示了处于展开构造的可充气构件1051。如图所示，可充气构件1051的尺寸和构造被设置成沿着气道延伸，覆盖更深的分支起飞，诸如子段支气管SSB。在一些实施例中，可充气构件1051延伸到出口中，以便附加地治疗较深分支的部分。这个实施例特别适于输送到气道的延伸部分或高度分支的气道部分。可以认识到的是，可膨胀构件1051可以包括用于输送能量的各种不同类型的电极，诸如细电极迹线。
图52F-52H图示了具有多个电极1053的可充气构件1051的实施例。在这个实施例中，多个电极1053具有两极设计，其中多个电极1053包括具有第一极性的第一电极集合1055和具有第二极性的第二电极集合1057。在此，第一电极集合1055包括沿着可充气构件1051纵向延伸的第一中心脊1055'和第一系列肋1055”，每个肋1055”从中心脊1055'分支出，至少部分地围绕可充气构件的圆周以“肋骨”布置延伸。在此，第二电极集合1057包括沿着可充气构件1051纵向延伸的第二中心脊1057'和第二系列的肋1057”，每个肋1057”从第二中心脊1057'分支出，至少部分地围绕可充气构件的圆周以“肋骨”布置延伸。在这个实施例中，第一中心脊1055'和第二中心脊1057'部署在可充气构件1051的相对侧。同样，在这个实施例中，第一系列肋1055”和第二系列肋1057”彼此错开以便交织。图52G提供了图52F的可充气构件1057的一部分的近视图。在此，第一中心脊1055'和第二中心脊1057'示为部署在可充气构件1051的相对侧。同样，第一系列肋1055”和第二系列肋1057”被交织地示出，其中第一系列肋1055”以从第一中心脊1055'延伸的C形围绕可充气构件1057延伸，而第二系列肋1057”以从第二中心脊1057'延伸的C形围绕可充气构件1057延伸，该C形面向相反的方向，因为它源自部署在可充气构件1051的相对侧上的第二中心脊1057'。因此，肋1055”、1057”在极性上沿着可充气构件1051的长度交替变化。可以认识到的是，从肋1055”、1057”输送的能量可以产生重叠的治疗区。在一些情况下，被添加在一起以创建更大的治疗区域的较小区可以在维持期望的穿透深度的同时给出期望的周向和纵向覆盖范围，诸如足够的治疗深度，同时避免涉及软骨层。还可以认识到的是，在这样的实施例中，可充气构件1051是高度柔性的，以便尽可能对称地展开。
图52I-52K图示了被构造为治疗多个分支的能量输送体108设计的附加实施例。在这些实施例的每一个中，能量输送体108包括可充气构件1051，该可充气构件的一端闭合并且在另一端附接到导管102的远端。因此，在这些实施例中，可充气构件1051表现为具有单个开口端的连续“气球”，该单个开口端附接到导管102的远端。在一些实施例中，可充气构件1051被构造为以将可充气构件1051的部分延伸到侧分支中的方式充气，以产生手指状的突起。在其它实施例中，可充气构件1051具有形成为手指状的突起，其能够定位在侧分支中。图52I图示了一个实施例，其中可充气构件1051包括非常细的电极迹线，其在激活点1061处交叉，从而提供“斑点”外观。在此，可充气构件1051被构造为以单极布置使用。但是，在其它实施例中，可充气构件1051被布置为使得激活点1061使用分散的外部垫以双极方式或多极方式起作用。图52J图示了一个实施例，其中可充气构件1051被用作电极的柔性编织物1063围绕。在一些情况下，顺应性编织物1063被嵌入在可充气构件1051中，并且在其它情况下，顺应性编织物1063是分离的，其中可充气构件1051充气以展开顺应性编织物1063。图52K图示了一个实施例，其中可充气构件1051包括布置为以多极方式起作用的激活点1061。
在一些实施例中，可以在使用液体电极的同时将能量输送到许多深的子段分支。在一些实施例中，液体电极包括气道中现有的导电溶液，诸如粘液。在其它实施例中，液体电极由导电溶液组成，该导电溶液被输送到气道，特别是靶向区域中。通常，这种导电溶液包含高渗盐水、钙或其它成分，并被输送到上游段，以到达许多下游的子段分支。然后将或者经由具有如上所述的能量输送体108的导管102或者具有被配置为激活导电溶液的简单电极(例如，钝探针)的导管来执行治疗输送。在一些实施例中，然后去除导电溶液，并且在其它实施例中，留下导电溶液以被吸收。可以认识到的是，在一些实施例中，导电溶液包括高渗溶液、等渗溶液或混合治疗效果的特殊导电溶液(例如，钙、银等)。
在一些实施例中，液体电极由部署在能量输送体108内的导电溶液组成。例如，在一些实施例中，能量输送体108包括形成篮状的编织线电极和部署在编织线电极篮内的多孔可膨胀构件(例如，具有激光钻孔的气球)。可膨胀构件的充气使编织线电极篮展开，并允许导电溶液从多孔可膨胀构件中渗出。在充满血液的环境中，诸如在脉管系统中，在其周围循环的血液将与从多孔可膨胀构件中渗出的导电溶液相互作用，从而形成虚拟电极。因此，导电溶液形成电路的第二极以产生双极电极构造。在另一个实施例中，第二极电极被添加到导管的远侧尖端以充当双极回路的返回极。第二极电极可以由任何合适的导电材料组成，诸如铂金属尖端。在充满血液的环境中，诸如在脉管系统中，在其周围循环的血液将与第二极电极相互作用，从而将局部血液变成虚拟电极以完成电路。这些实施例允许局部双极输送能量以治疗组织，同时减少对相邻结构的完整性的影响以及对心脏同步的需要。
为了增加治疗输送的速度以促进在相对短的时间内对许多分支的治疗，可以选择一个或多个能量输送算法152以实现这些具体目标。在一些实施例中，可以使用更大的电压、更长的封包或更低的频率来使用单个封包来实现针对目标深度和强度的整个治疗。当适当地控制了心律不齐的风险时，这样的算法152可以在放置一个或多个电极主体108之后立即促进治疗。当定时在R-T间隔内进行能量输送时，应当在放置后大约1秒内输送能量。当采用这些技术来加速治疗输送时，约束可以整体上或在给定时间段内靶向的侧支和子段的数量的主要因素因此成为操作者访问能量输送体108并将其放置在每个靶向子段上的能力，以及临床医生愿意花在治疗输送上的最大合理过程时间。
还可以认识到的是，在目标段内，肺通道组织可以在任何给定的横截面上接受多种治疗模式。例如，一些实施例包括在目标段的给定长度上治疗气道的整个圆周，而其它实施例包括在目标段的给定长度上治疗气道的圆周的一个或多个离散部分。
图53A是包括编织篮的能量输送体108的一部分的示意性侧视图。编织物包括传递能量的各个线120。线之间是孔1050。取决于膨胀的程度(由直径1052指示)，孔尺寸将变化。图54是图53A的能量输送体108的示意性横截面图，该能量输送体108定位在具有气道壁W的肺通道内。因此，能量输送体108被示为抵靠肺部通道(即，沿着气道壁W的内表面)的内腔部署的线120的多个横截面。在一些实施例中，实现了对气道W的连续的整个圆周(阴影，1054)的处理。同样，在一些实施例中，还实现了沿着能量输送体108的长度1056的连续的全周处理。图55中图示了这种效果。
在一些实施例中，为了在给定的长度上实现基本上连续的全周处理，至少要考虑施加的电场(V/cm)和电极设计。在一个示例中，以单极方式施加电场，其中该电场基本上施加到能量输送体108，并且分散的(中性)电极位于患者的外部或体内的其它位置。场的大小的改变和/或分布将取决于施加的电压和导线120的几何关系。在图53A-55提供的示例中，与要治疗的组织的周长和长度接触的能量输送体108由金属编织线120构成。通过使许多线120靠近在一起，每条线120之间的场可以足以在触点1054的整个圆周区域周围连续引起所需的组织效果。在这个示例中，直径1052被设计为从在完全塌陷以进行输送时大约2-3mm的直径膨胀到完全膨胀时约10mm、l2mm、15mm、18mm、20mm或22mm的直径，包括介于两者之间的所有值和子范围。取决于膨胀程度，孔1050的尺寸将变化，但是一般将有效地生成具有高达至少10mm2的孔尺寸的连续组织效应。如果孔尺寸明显变大，那么施加的相同场会导致不连续的组织效果(由阴影1056指示)，如图55所描绘的。在这个实施例中，能量输送体包括四根线120，其中每根线120提供有助于整体不连续组织效应的组织效应。这可以提高愈合速度，同时仍然影响足够数量的组织以提供临床益处。不连续的病变也可以通过减少施加的电场来实现。在其它实施例中，与组织接触以输送疗法的能量输送体的表面的长度可以是大约0.5cm、1cm、2cm或10cm，包括其间的所有值和子范围。
在一些实施例中，可以期望径向不连续效果。在这些实施例中，可以解决用于疗法输送的焦点目标。在其它实施例中，可以对能量输送体进行径向不连续的通电，以减小给定放置的能量输送体的接触表面积，以增加其局部作用，从而可以通过依次向目标气道周围的焦点区域输送疗法来生成径向连续的治疗区域。在这些实施例中，可以使用未完全径向通电的能量输送体。在一些实施例中，能量输送体的不同径向区域可以被独立地通电，由此径向治疗效果控制可以由系统脉冲电场生成器驱动。在另一个实施例中，能量输送体可以不具有围绕能量输送体径向分布的可电激励的表面，由此通过有意地使能量输送体在特定目标的聚焦区域处接触来实现对治疗区域的聚焦靶向。在这些实施例中，径向可激励表面的数量可以是一。在其它实施例中，径向可激励表面的数量可以为大约2至10，包括其间的所有数量。
可以认识到的是，一些实施例具有能量输送体，其包括治疗圆周的约25％至约50％，约50％至约75％或约75％至约100％的部分，包括之间的所有值和子范围。一些实施例包括范围大约5mm至约20mm的治疗长度，包括其间的所有值和子范围，从而允许足够的灵活性来治疗广泛范围的患者解剖结构，同时使要进行的单独治疗的次数最小化。
XI.调节
在一些实施例中，调节靶向进行治疗的细胞，以响应于能量信号的输送而改变细胞的行为。这种调节可以在能量信号的输送之前、期间或之后发生。在一些实施例中，在能量输送之前的调节被认为是预调节，而在能量输送之后的调节被认为是后调节。这种区分仅仅是基于定时，而不是基于调节治疗如何影响细胞。在其它实施例中，预调节涉及影响能量输送期间细胞发生了什么，诸如细胞如何摄取能量，而后调节涉及影响能量输送之后细胞发生了什么，诸如细胞在接收能量之后的行为。这种区分可以与定时更不相关，因为在一些情况下，调节可以发生在能量输送之前，但仅影响能量输送之后的细胞反应。因此，可以认识到的是，除非另有说明，否则“调节”可以被认为适用于这些情况中的每一种。
通常，通过输送调节溶液来实现调节。调节溶液可以通过吸入剂和气溶胶材料输送。调节溶液也可以通过将调节溶液直接流体注入靶向区域来输送。在一些实施例中，调节溶液选择性地改变靶细胞的电性质，诸如为了影响脉动能量输送的分布方式。在其它实施例中，调节溶液影响靶细胞的活性。例如，在肺中，这种调节溶液可以促进基础细胞分化成纤毛细胞和/或下调杯状细胞和粘膜下腺细胞。在其它实施例中，调节溶液增加了靶细胞在脉冲能量输送后凋亡的可能性。在还有其它实施例中，调节溶液改变非靶向细胞对脉冲电场的响应。在替代实施例中，经由非基于溶液的组织暴露来执行调节。这包括放射疗法、放射疗法、质子束疗法。在一些实施例中，调节将影响细胞基础结构的酶促成分和产生能量的成分。
调节溶液可以包括多种试剂，诸如药物、遗传物质、生物活性化合物和抗微生物剂，仅举几例。对于其中调节溶液增加靶细胞在脉冲能量输送后死亡的可能性的实施例而言，调节溶液可以包括化学疗法药物(例如，阿霉素、紫杉醇、博来霉素、卡铂等)、钙、抗生素或毒素，仅举几例。对于其中调节溶液改变非靶细胞对脉冲电场的响应的实施例，调节溶液可以包括细胞因子(例如，免疫刺激剂，诸如白介素)、基因、VEGF(例如，以鼓励更多的血管生长进入区域)和/或细胞分化因子(例如，促进杯状细胞转化为纤毛细胞的分子)。
在一些实施例中，调节溶液包括细胞，诸如干细胞、自体移植细胞、同种异体移植细胞或其它细胞类型。在这些实施例中，细胞可以被用于更改组织对脉冲电场的响应。在其它实施例中，细胞可以被用于用健康或期望的细胞重新填充患病区域。例如，一旦靶细胞已被输送的脉动能量治疗削弱或杀死，那么来自调节溶液的细胞就可以移入空位，诸如去细胞的细胞外基质。在一些实施例中，在输送包含新细胞的调节溶液之前，清洗该区域以诸如用温和的去污剂、表面活性剂或其它溶液去除死细胞。在其它实施例中，在输送包含新细胞的调节溶液之前，使用机械刺激(诸如抽吸、清创术或超声水解剖)以物理方式去除死细胞。
在一些实施例中，提供的调节可以引起靶向的免疫反应。免疫反应可以导致多种因素改变治疗效果的结果。这可以导致使用与一些靶向组织相关联的特定标记(诸如肿瘤或与感染相关联的细菌或病毒)增加全身免疫上调。它还可以导致先天免疫的上调，其广泛影响免疫系统的功能，以检测可能局部、区域性或系统地发生的一般异常细胞、细菌或体内其它感染性生物。
在一些实施例中，将调节溶液加热或冷却以改变靶细胞的反应方式。一般而言，温热的溶液提高治疗效果(例如，增加对细胞死亡的敏感性)，而冷的溶液可降低治疗效果的程度或增加暴露于可逆设计方案后的细胞存活率。在一些实施例中，由基因和/或药物组成的冷的调节溶液被用于对细胞进行预处理以使其经受能量输送治疗，从而增加了经受该治疗的细胞数目。在一些实施例中，温热/冷的调节溶液的作用与溶液中其它试剂(例如，温钙溶液、含冷基因的溶液)引起的一般作用混合在一起。在其它实施例中，温热/冷的调节溶液除了温度改变以外不提供其它效果。在这样的实施例中，调节溶液通常由等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液或其它良性溶液组成。
可以认识到的是，这种加热或冷却可以替代地通过不涉及调节溶液的输送的其它方法来实现。例如，可以通过使组织与加热/冷却的装置接触、故意加热/冷却脉冲电场输送导管、输送温和的冷冻疗法或输送温和的射频或微波能量来加热或冷却目标组织。如前所述，这可以增强对组织的致死性或通透性作用，或者可以为细胞提供保护性方面，使它们能够在过程中存活并散发出治疗所针对的期望改变。
在一些实施例中，诸如通过静脉内注射、摄取或其它全身性方法系统地输送调节溶液。在其它实施例中，调节溶液诸如通过输送设备或能量输送导管102本身在靶细胞的区域中局部输送。图56A-56D图示了被构造为输送调节溶液的能量输送导管102的实施例。图56A图示了能量输送导管102的实施例，该能量输送导管102包括细长轴106，该细长轴106在其远端附近具有至少一个能量输送体108，并且在其近端具有手柄110(未示出)。在这个实施例中，能量输送体108包括单个单极输送电极，但是可以理解的是，可以使用其它类型，数量和布置。在此，能量输送体108由被用作电极的形成为螺旋状的筐的近端约束部122和远端约束部124约束的多条线或带120构成。在这个实施例中，轴106是中空的或包括穿过其中的腔，该腔在能量输送体108处或附近具有输出端110。因此，调节溶液通过轴106和输出端110被输送，并通过多根线120朝着目标组织向外流动。这在能量输送体108的区域中局部地输送溶液，使得接收所输送的能量的组织细胞也将接收调节溶液。
图56B图示了被构造为输送调节溶液的能量输送导管102的另一个实施例。在这个实施例中，能量输送导管102包括细长轴106，该细长轴具有在其远端附近的至少一个能量输送体108以及在其近端(未示出)的手柄110。同样，能量输送体108包括单个单极输送电极，但是可以认识到的是，可以使用其它类型、数量和布置。再次，能量输送体108包括多条线或带120，其由近端约束122和远端约束124约束，形成了用作电极的螺旋形篮。此外，能量输送导管102包括位于能量输送体108的篮内的诸如气球之类的回荡(weeping)可膨胀构件1104。在一些实施例中，可膨胀构件1104的膨胀使能量输送体108膨胀。在其它实施例中，能量输送体108独立地膨胀，诸如通过自膨胀或通过致动诸如拉线之类的机制。
在这个实施例中，轴106是中空的或包括穿过其中的腔，该腔具有在可膨胀构件1104内的输出端1100。因此，调节溶液通过轴106和输出端110被输送，并填充可膨胀构件1104，以使可膨胀构件1104“回荡”，从而在能量输送体108的区域中局部排出或泄漏调节溶液，从而接收到传递能量的组织细胞也将接收调节溶液。
图56C图示了能量输送导管102的实施例，该能量输送导管102被配置为通过其远侧尖端1106输送调节溶液。在这个实施例中，能量输送导管102包括细长轴106，该细长轴具有在其远端附近的至少一个能量输送体108以及在其近端(未示出)的手柄110。再次，能量输送体108包括单个单极输送电极，但是可以认识到的是，可以使用其它类型、数量和布置。再次，能量输送体108包括多根线或带120，其由近端约束122和远端约束124约束，形成了用作电极的螺旋形篮。在这个实施例中，能量输送体108被布置在远侧尖端1106附近。调节溶液通过轴106输送到其远侧尖端1106，在那里溶液离开远侧尖端1106中的孔或洞1108。在这个实施例中，洞1108被布置在远侧尖端1106的周围并且在最远端形成“开放”尖端。但是，可以认识到的是，这样的洞1108可以以各种布置出现，包括或不包括周向洞或在最远端的孔。因此，调节溶液通过轴106被输送并且在能量输送体108的区域中局部地离开导管102，使得接收所输送的能量的组织细胞也将接收调节溶液。可以认识到的是，在其它实施例中，孔或洞1108可以沿着轴106位于其它位置，以通过其输送调节溶液，诸如在能量输送体108附近的或者在在能量输送体108的近侧和远侧两者。
图56D图示了被构造为通过其远侧尖端1106输送调节溶液的输送导管1110的实施例。这种输送导管1110独立于能量输送导管102使用。因此，可以在能量输送体108的定位之前、期间或之后定位在目标部位附近。在这个实施例中，导管1110包括细长轴1112，该细长轴1112在其远侧尖端1116附近具有孔或洞1114。调节溶液通过轴1112输送到其远侧尖端1116，在那里溶液离开远侧尖端1116中的洞1114。在这个实施例中，洞1114围绕远侧尖端1116的圆周布置。但是，可以认识到的是，这样的洞1114可以以各种布置出现，包括或不包括周向洞或在其最远端的洞。
可以认识到的是，上述导管设计中的任何一种也可以用于从局部区域抽吸和去除过量的调节溶液。这种抽吸可以通过用于输送调节溶液的相同内腔或通过单独的腔发生。同样，可以使用单独的设备去除溶液。
在一些实施例中，调节溶液选择性地改变靶细胞的电特性，诸如为了影响脉冲能量输送的分布方式。因此，在这些实施例中，可以根据调节溶液中活性溶质的扩散常数及其所输送的解剖区域来调节暴露时间和所输送的调节溶液的体积。
在一些实施例中，基于调节溶液的期望渗透深度和已知扩散常数来计算暴露时间。当穿透表面层时，曝光时间可以为5秒。当穿透更深的层时，暴露时间可以更长，诸如对于到达粘膜下层是10-30秒和对于到达软骨层是大于1分钟。
在一些实施例中，输送的调节溶液的体积也可以基于扩散速率。要输送足够的体积以穿透组织至期望的深度。在一些实施例中，每次激活(例如，2ml)、每个气道(例如，5ml)、每个肺叶(例如，10ml)或每个肺(例如，25ml)输送预定体积的调节溶液，在右或左主干支气管中输送并允许降至肺叶支气管、分段支气管、子段支气管以及更进一步的支气管)。在其它实施例中，诸如在整个过程期间或在激活之前或之后的预定时间段内提供恒定的调节液流。
在一些实施例中，使用一个或多个微型注射针将调节溶液输送到期望的渗透深度。在一些实施例中，一个或多个注射器针沿着能量输送导管102布置，特别是沿着驻留在能量输送体108的篮内的可膨胀构件(诸如气球)布置。在这种实施例中，可膨胀构件可以包括具有特定长度以达到预定深度的微型注射器针的阵列。例如，针的长度可以在0.1至2.0mm的范围内，其可以用于到达诸如粘膜下层的层中的靶细胞。在其它实施例中，使用一个或多个针刺入特定深度，诸如以输送细胞，然后调节溶液诸如沿着组织间界面(例如，粘膜/粘膜下边界)在组织内分散。结缔组织膜的存在有助于层的分离，从而支持这种活性。
XII.一般实施例
在一些实施例中，本文描述的系统和设备的放置和部署可以是自动化的。在一些实施例中，可以通过机器人支气管镜检查来执行系统和设备的自动放置和部署。在一些实施例中，机器人支气管镜检查能够处理来自成像(诸如CT扫描或术中成像(例如，OCT))的数据，并基于经处理的数据自动治疗患病部位。因此，基于处理后的数据自动选择算法。
在本文描述的可以部分地或作为整体与其它实施例组合的一些实施例中，用于执行肺部手术的肺部组织修改系统可以包括能量产生生成器、能量输送导管、附属设备，以及一个或多个成像模态。
在一些实施例中，具有安装在远端附近的两个能量输送体的双极导管连接到身体外部的能量产生生成器。使用支气管镜或其它直接可视化系统使导管的远端穿过嘴或鼻并进入到支气管树中。能量输送体被展开、扩展和/或以其它方式定位，使得它们接触气道壁。然后，操作者可以经由任何合适的接口(诸如例如脚踏开关、生成器上的按钮、导管上的按钮或遥控器)激活生成器，以将能量输送到与电极邻近和/或电极之间的气道组织。在一些实施例中，操作者可以将能量输送体移动到患病气道的另一部分以输送另一个治疗，或选择治疗气道的一部分的整个表面或气道的多个部分。在一些实施例中，取决于期望的穿透深度，可以对气道的相同部分施加一次以上的治疗。在一些实施例中，可以采用两种或更多种不同的能量输送算法来影响穿透深度。
在一些实施例中，具有安装在远端附近的单个能量输送体的单极导管连接到身体外部的能量产生生成器。使用支气管镜或其它直接可视化系统使导管的远端穿过嘴或鼻并进入到支气管树中。电极被展开、扩展和/或以其它方式定位，使得其接触气道壁。离散(中性)或返回电极固定到患者的另一个表面(例如，外部位置，诸如患者的皮肤)，并且还连接到电生成器。然后，操作者可以经由例如脚踏开关、生成器上的按钮、导管上的按钮或遥控器来激活生成器，以经由电极将能量输送到气道组织。操作者可以将能量输送体移动到患病气道的另一部分以输送治疗，或者选择治疗气道的一部分的整个表面或气道的多个部分。在一些实施例中，两个或更多个单极能量输送体可以并入到一个或多个导管中，以使得能够治疗多个位置而无需重新定位(一个或多个)导管。取决于期望的穿透深度，可以对气道的相同部分施加一次以上的治疗。在一些实施例中，可以采用两种或更多种不同的能量输送算法来影响穿透深度。在一些实施例中，可以使用生成器上的用户界面来选择期望的治疗算法，而在其它实施例中，生成器可以基于由一个或多个传感器获得的信息自动选择算法。
在一些实施例中，具有安装在远端附近的多个能量输送体的导管连接到身体外部的能量产生生成器。使用支气管镜或其它直接可视化系统使导管的远端穿过嘴或鼻并进入到支气管树中。能量输送体被展开、扩展或以其它方式定位，使得它们接触气道壁。然后，操作者可以经由例如脚踏开关、生成器上的按钮、导管上的按钮或遥控器来激活生成器，以经由能量输送体将能量输送到气道组织。在一些实施例中，能量输送可以以任何合适的模式在任何一个或多个能量输送体上多路复用，以影响期望的靶组织。在一些实施例中，离散(中性)电极可以固定到患者的另一个表面，诸如患者的皮肤，并且还连接到生成器，以允许单极能量输送到任何能量输送体。取决于期望的穿透深度，可以对气道的相同部分施加一次以上的治疗。在一些实施例中，可以采用两种或更多种不同的能量输送算法来影响穿透深度。可以使用生成器上的用户界面来选择期望的治疗算法，或者生成器可以基于信息自动选择算法。
在一些实施例中，可以识别靶向治疗区域并将其用于选择足以影响致病细胞和/或更深组织的治疗算法。然后可以将电极系统部署在致病细胞和/或异常气道壁组织的部位并输送能量以影响靶组织。可以在(一个或多个)治疗之前、期间、之间和/或之后使用一个或多个成像模态以确定(一个或多个)治疗已经被输送或尚未被输送的位置和/或能量是否充分地影响气道壁。如果确定遗漏目标治疗区域或者目标治疗区域没有受到充分影响，则可以重复能量输送，然后如本文所述进行成像，直到实现充分的治疗。此外，成像信息可以用于确定是否应用了特定细胞类型和/或期望的治疗深度。这可以允许定制能量输送算法以治疗各种各样的患者解剖结构。
在一些实施例中，本文所述的任何装置和/或系统可以用于治疗患病气道和/或其它肺组织(例如，薄壁组织)的方法，其通常可以包括进入气道，并且可选地执行术前、术中和/或术后成像，以计划、指导和/或验证治疗。在一些实施例中，该方法还可以包括以下中的一个或多个：通过每次能量施加治疗足够的治疗区、治疗足够的整体治疗区域、治疗足够的深度、治疗预定义的一种或多种细胞类型、基于成像和/或传感器信息定制疗法，及其组合。
示例
以下实施例进一步示出了本文公开的系统和方法的实施例，并且不应以任何方式解释为限制其范围。
示例1：利用双极系统的周向治疗和组织效应
开发了具有双极可扩展能量输送体的非热能输送装置。该装置包括两个能量输送体，每个能量输送体由同心地安装在导管轴上的镍钛合金、编织的、扩展的电极构成，该装置具有使两个能量输送体扩展和收缩的机制(例如，参见图27)。扩展的能量输送体直径范围从约5mm至约20mm。能量输送体的长度基本相等，每个约3cm，并且沿着导管轴的纵向轴线从边缘到边缘间隔开约2.5cm。为了评估脉冲高压能量对气道内上皮和粘膜下组织层的影响，将该装置引入到活的、麻醉的猪的左和/或右支气管中，并以双极、方波脉冲的形式、以约300kHz的脉冲频率、约4000V的脉冲幅度，并且约415微秒的总能量输送持续时间(每封包83微秒，5个封包)输送能量。
在该过程之后，使动物恢复，然后在大约24小时之后进行安乐死。然后将气道解剖出来并在福尔马林中固定约48小时。然后以大约5mm的增量对气道进行切片，并以典型的方式进行组织学处理。处理经治疗和未经治疗区域的切片用于比较目的。使用苏木精和曙红(H&E)染色制备载玻片。
图57A示出了健康的未经治疗气道的典型部分，并且图57B示出了能量输送后24小时经治疗的气道的典型部分。在未经治疗的气道中(图57A)，可以观察到具有假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC的纤毛上皮E以及完整的粘膜下结构，包括粘膜下腺体SG、结缔组织CT、平滑肌SM和软骨CL。在经治疗的气道中(图57B)，具有假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC的上皮E已基本上被去除或破坏，仅留下细胞残余物和基膜。另外，粘膜下结构已受到影响；最值得注意的是，粘膜下腺细胞SG大部分不存在，并且细胞外腺体结构已被破坏。平滑肌SM和结缔组织层CT也显示细胞损伤和破坏的迹象，而软骨CL不受影响。
示例2：利用单极系统的周向治疗和组织效应
开发了具有单极可扩展能量输送体的非热能输送装置。该装置包括单个能量输送体，该能量输送体由同心地安装在导管轴上的镍钛合金、编织的、扩展电极构成，该装置具有使能量输送体扩展和收缩的机制(例如，参见图26)。扩展的能量输送直径范围从约5mm至约20mm。为了评估脉冲高压能量对气道内上皮和粘膜下组织层的影响，将该装置引入到活的、麻醉的猪的左和/或右支气管中，并以双极、方波脉冲的形式、以300kHz的脉冲频率、4000V的脉冲幅度以及415微秒的总能量输送持续时间(每封包83微秒，5个封包)输送能量。
在该过程之后，使动物恢复，然后在大约24小时之后进行安乐死。然后将气道解剖出来并在福尔马林中固定约48小时。然后以大约5mm的增量对气道进行切片，并以典型的方式进行组织学处理。处理经治疗和未经治疗区域的切片用于比较目的。使用苏木精和曙红(H&E)染色制备载玻片。
图58A示出了健康的未经治疗气道的典型部分，并且图58B示出了能量输送后24小时经治疗的气道的典型部分。在未经治疗的气道中(图58A)，可以观察到具有假复层柱状上皮细胞PCEC和杯状细胞GC的纤毛上皮E以及完整的粘膜下结构，包括粘膜下腺体SG、结缔组织CT、软骨CL和平滑肌SM。在经治疗的气道中(图58B)，上皮E和杯状细胞GC已基本上被去除或破坏，仅留下细胞残余物和基膜BM。另外，粘膜下结构已受到影响；最值得注意的是，在一些位置不存在粘膜下腺细胞SG。在这个示例中，包括平滑肌SM和结缔组织层CT在内的细胞外腺体结构大部分不受影响。软骨CL不受影响。使用双极或单极系统治疗效果相似，注意到电极与气道接触的地方组织变化。
如本文所使用的，当与数值和/或范围结合使用时，术语“约”和/或“大约”通常是指接近所述数值和/或范围的那些数值和/或范围。在一些情况下，术语“约”和“大约”可以表示在所述值的±10％内。例如，在一些情况下，“约100[单位]”可以表示在100的±10％内(例如，从90到110)。术语“约”和“大约”可互换使用。
虽然本文已经示出和描述了优选实施例，但是对于本领域技术人员明显的是，这些实施例仅通过示例的方式提供。在不脱离本公开的范围的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解的是，在实践中可以采用本文所述实施例的各种替代方案。

Claims (16)

1.一种用于向患者的身体通道提供疗法的系统，该系统包括：
至少一个能量输送体，其能够定位在身体通道内并被构造为将非热能量输送到身体通道的壁；
至少一个能够定位在患者身上或体内的传感器，其中所述至少一个传感器被配置为从患者接收感测到的信息；以及
生成器，具有至少一个能量输送算法，所述至少一个能量输送算法被配置为将能量的电信号提供给所述至少一个能量输送体，其中电信号包括被配置为生成感测到的信息的测试信号和被配置为向身体通道提供疗法的疗法电信号，
其中所述至少一个能量输送算法被配置为在输送疗法电信号之前至少一个心跳输送测试信号。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法包括基于感测到的信息来生成疗法电信号的能量输送算法。
3.如权利要求1所述的系统，其中感测到的信息指示所述至少一个能量输送体理想地位于所述身体通道内。
4.如权利要求1所述的系统，其中感测到的信息指示被配置为向身体通道提供疗法的疗法电信号与期望的疗法电信号对应。
5.如权利要求4所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为保留疗法电信号，除非感测到的信息指示疗法电信号与期望的疗法电信号对应。
6.如权利要求1所述的系统，其中所述至少一个传感器部署在所述至少一个能量输送体上或作为所述至少一个能量输送体的一部分。
7.如权利要求1所述的系统，其中所述至少一个传感器部署在分散电极上或者是分散电极的一部分。
8.如权利要求1所述的系统，其中测试信号具有比疗法电信号更低的电压。
9.如权利要求1所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为在输送疗法电信号之前500ms输送测试信号。
10.如权利要求1所述的系统，其中测试信号包括短暂脉冲。
11.如权利要求1所述的系统，其中测试信号包括持续低电压波形。
12.如权利要求1所述的系统，其中感测到的信息包括阻抗。
13.如权利要求12所述的系统，其中所述至少一个能量输送算法被配置为：如果感测到的信息指示没有发生所述至少一个能量输送体的接触不良或者所述至少一个能量输送体的短路或电弧，那么保留疗法电信号。
14.如权利要求1所述的系统，其中感测到的信息包括温度。
15.如权利要求10所述的系统，其中所述短暂脉冲的持续时间为1μs、100μs、1ms或100ms。
16.如权利要求11所述的系统，其中所述持续低电压波形具有0.5V、1V、5V、10V、50V或500V的电压。
CN201880088648.5A 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统 Active CN111698959B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310727912.8A CN117243687A (zh) 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762610430P 2017-12-26 2017-12-26
US62/610,430 2017-12-26
PCT/US2018/067501 WO2019133606A1 (en) 2017-12-26 2018-12-26 Methods, apparatuses, and systems for the treatment of disease states and disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310727912.8A Division CN117243687A (zh) 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111698959A CN111698959A (zh) 2020-09-22
CN111698959B true CN111698959B (zh) 2023-07-11

Family

ID=65279626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880088648.5A Active CN111698959B (zh) 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统
CN202310727912.8A Pending CN117243687A (zh) 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310727912.8A Pending CN117243687A (zh) 2017-12-26 2018-12-26 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统

Country Status (7)

Country Link
US (3) US11471208B2 (zh)
EP (2) EP4218640A1 (zh)
JP (3) JP7461881B2 (zh)
CN (2) CN111698959B (zh)
AU (1) AU2018397685A1 (zh)
CA (1) CA3087052A1 (zh)
WO (1) WO2019133606A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9861802B2 (en) 2012-08-09 2018-01-09 University Of Iowa Research Foundation Catheters, catheter systems, and methods for puncturing through a tissue structure
WO2015103574A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Iowa Approach Inc. Apparatus and methods for renal denervation ablation
EP4238521A3 (en) 2014-05-07 2023-11-29 Farapulse, Inc. Methods and apparatus for selective tissue ablation
EP3154463B1 (en) 2014-06-12 2019-03-27 Farapulse, Inc. Apparatus for rapid and selective transurethral tissue ablation
EP3154464A4 (en) 2014-06-12 2018-01-24 Iowa Approach Inc. Method and apparatus for rapid and selective tissue ablation with cooling
EP3206613B1 (en) 2014-10-14 2019-07-03 Farapulse, Inc. Apparatus for rapid and safe pulmonary vein cardiac ablation
US10172673B2 (en) 2016-01-05 2019-01-08 Farapulse, Inc. Systems devices, and methods for delivery of pulsed electric field ablative energy to endocardial tissue
US20170189097A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Iowa Approach Inc. Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue
US10660702B2 (en) 2016-01-05 2020-05-26 Farapulse, Inc. Systems, devices, and methods for focal ablation
US10130423B1 (en) 2017-07-06 2018-11-20 Farapulse, Inc. Systems, devices, and methods for focal ablation
US10512505B2 (en) 2018-05-07 2019-12-24 Farapulse, Inc. Systems, apparatuses and methods for delivery of ablative energy to tissue
US9987081B1 (en) 2017-04-27 2018-06-05 Iowa Approach, Inc. Systems, devices, and methods for signal generation
WO2019055512A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Farapulse, Inc. SYSTEMS, APPARATUSES, AND METHODS FOR VENTRICULAR FOCAL ABLATION
CA3087052A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Galary, Inc. Methods, apparatuses, and systems for the treatment of disease states and disorders
CA3087183A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Galary, Inc. Optimization of energy delivery for various applications
EP3790483A1 (en) 2018-05-07 2021-03-17 Farapulse, Inc. Systems, apparatuses, and methods for filtering high voltage noise induced by pulsed electric field ablation
EP3790485A1 (en) 2018-05-07 2021-03-17 Farapulse, Inc. Epicardial ablation catheter
CN112955088A (zh) 2018-09-20 2021-06-11 法拉普尔赛股份有限公司 用于将脉冲电场消融能量输送到心内膜组织的系统、装置和方法
JP7401555B2 (ja) * 2019-03-15 2023-12-19 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 選択的細胞アブレーションのための時間多重化波形
US10625080B1 (en) 2019-09-17 2020-04-21 Farapulse, Inc. Systems, apparatuses, and methods for detecting ectopic electrocardiogram signals during pulsed electric field ablation
US11065047B2 (en) 2019-11-20 2021-07-20 Farapulse, Inc. Systems, apparatuses, and methods for protecting electronic components from high power noise induced by high voltage pulses
US11497541B2 (en) 2019-11-20 2022-11-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems, apparatuses, and methods for protecting electronic components from high power noise induced by high voltage pulses
US10842572B1 (en) 2019-11-25 2020-11-24 Farapulse, Inc. Methods, systems, and apparatuses for tracking ablation devices and generating lesion lines
WO2021207385A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Galary, Inc. Pulsed electric field waveform manipulation and use
WO2021211438A1 (en) 2020-04-13 2021-10-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Electroporation devices and methods
CN115666431A (zh) * 2020-05-26 2023-01-31 波士顿科学医学有限公司 用于不可逆电穿孔消融的用户界面上动态空间数据的叠加
US11638819B2 (en) 2020-09-11 2023-05-02 Galvanize Therapeutics, Inc. Signal generators for use with tissue modification systems
CA3214189A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Vojtech NEDVED Pulsed field ablation device and method
CN116390685A (zh) * 2021-05-12 2023-07-04 北京太阳电子科技有限公司 脑电波异常放电检测方法、装置、介质及设备
IL309432A (en) 2021-07-06 2024-02-01 Btl Medical Dev A S Apparatus and method for ablation (burning) by electric pulse field
WO2023076046A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Electroporation therapy for turbinate reduction
WO2023211898A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 University Of Utah Research Foundation System and method for sharpening the focal volume of therapeutic and imaging systems
WO2024086668A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology Apparatus for in situ measurement of electrical impedance of lung tissue

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN957296A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Cardiac Crc Nominees Pty Limited A system for simultaneous unipolar multi-electrode ablation
US6038478A (en) 1997-10-16 2000-03-14 Huntingdon Medical Research Institutes Lymphocyte attraction by electrical stimulation
AU2224499A (en) * 1998-01-14 1999-08-02 Curon Medical, Inc. Electrosurgical apparatus for treating gastroesophageal reflux disease (gerd) and method
AU754424B2 (en) 1998-02-27 2002-11-14 Curon Medical, Inc. Apparatus to electrosurgically treat esophageal sphincters
US7113821B1 (en) * 1999-08-25 2006-09-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Tissue electroperforation for enhanced drug delivery
US8175698B2 (en) 2000-02-17 2012-05-08 Novocure Ltd. Treating bacteria with electric fields
US6733485B1 (en) 2001-05-25 2004-05-11 Advanced Bionics Corporation Microstimulator-based electrochemotherapy methods and systems
EP1667595B1 (en) * 2003-09-12 2014-01-01 Vessix Vascular, Inc. System for selectable eccentric remodeling and/or ablation of atherosclerotic material
US20050222646A1 (en) 2004-04-06 2005-10-06 Kai Kroll Method and device for treating cancer with modified output electrical therapy
US8983609B2 (en) * 2007-05-30 2015-03-17 The Cleveland Clinic Foundation Apparatus and method for treating pulmonary conditions
WO2009046441A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Coaptus Medical Corporation Systems and methods for transeptal cardiac procedures
US8361066B2 (en) * 2009-01-12 2013-01-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices
EP4193948A1 (en) * 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
EP2632376B1 (en) * 2010-10-25 2020-02-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.à.r.l. Catheter apparatuses having multi-electrode arrays for renal neuromodulation
US9044245B2 (en) * 2011-01-05 2015-06-02 Medtronic Ablation Frontiers Llc Multipolarity epicardial radiofrequency ablation
US9314620B2 (en) * 2011-02-28 2016-04-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
US10722282B2 (en) * 2011-06-14 2020-07-28 Aerin Medical, Inc. Methods and devices to treat nasal airways
US9387031B2 (en) * 2011-07-29 2016-07-12 Medtronic Ablation Frontiers Llc Mesh-overlayed ablation and mapping device
US20130030430A1 (en) * 2011-07-29 2013-01-31 Stewart Mark T Intracardiac tools and methods for delivery of electroporation therapies
EP2804527B1 (en) * 2012-01-26 2021-04-14 Autonomix Medical, Inc. Controlled sympathectomy and micro-ablation system
US20160000499A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-07 Cibiem, Inc. Endovascular catheters for carotid body ablation utilizing an ionic liquid stream
US10779875B2 (en) * 2013-05-06 2020-09-22 Novocure Gmbh Optimizing treatment using TTfields by changing the frequency during the course of long term tumor treatment
JP6580034B2 (ja) * 2013-06-05 2019-09-25 メタベンション インコーポレイテッド 標的神経線維の調節
EP3708104A1 (en) * 2013-08-09 2020-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable catheter and related methods of manufacture and use
US9763733B2 (en) * 2013-10-25 2017-09-19 Covidien Lp Unfurling electrode devices with the multiple longitudinal electrode segments
US20150289923A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-15 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning for electrical-energy based therapies based on cell characteristics
JP6594901B2 (ja) * 2014-05-12 2019-10-23 バージニア テック インテレクチュアル プロパティース インコーポレイテッド パルス電界を使用した細胞の細胞内効果の選択的調節
US20150342669A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for controlled energy delivery to airways
EP3206613B1 (en) * 2014-10-14 2019-07-03 Farapulse, Inc. Apparatus for rapid and safe pulmonary vein cardiac ablation
JP7287888B2 (ja) * 2016-06-27 2023-06-06 ギャラリー，インコーポレイテッド ジェネレータ、電極付きのカテーテル、及び肺通路の治療方法
US11229478B2 (en) * 2017-02-08 2022-01-25 Medtronic, Inc. Profile parameter selection algorithm for electroporation
US11052246B2 (en) * 2017-07-28 2021-07-06 Medtronic, Inc. Expandable elements for delivery of electric fields
CA3087052A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Galary, Inc. Methods, apparatuses, and systems for the treatment of disease states and disorders
CN111801062A (zh) * 2018-02-21 2020-10-20 美敦力公司 局灶脉冲场消融设备和方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021508538A (ja) 2021-03-11
JP7461881B2 (ja) 2024-04-04
CN117243687A (zh) 2023-12-19
EP3731772A1 (en) 2020-11-04
AU2018397685A1 (en) 2020-07-23
US20210146126A1 (en) 2021-05-20
US20210236816A1 (en) 2021-08-05
US11324543B2 (en) 2022-05-10
US20230082389A1 (en) 2023-03-16
EP3731772B1 (en) 2024-04-17
JP2023093465A (ja) 2023-07-04
CA3087052A1 (en) 2019-07-04
EP4218640A1 (en) 2023-08-02
WO2019133606A1 (en) 2019-07-04
US11471208B2 (en) 2022-10-18
CN111698959A (zh) 2020-09-22
JP2024023703A (ja) 2024-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111698959B (zh) 用于疾病状态和病症的治疗的方法、装置和系统
CN114098949B (zh) 发生器和具有电极的导管
US11547851B2 (en) Optimization of energy delivery for various applications
US20210236815A1 (en) Immunostimulation in the treatment of viral infection
US20220104875A1 (en) Devices, systems and methods for the treatment of abnormal tissue
US20230172650A1 (en) Pulsed electric field waveform manipulation and use
US20220387095A1 (en) Applying pulsed electric fields in the treatment of neural disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: California, USA

Applicant after: Gainengshi treatment Co.,Ltd.

Address before: California, USA

Applicant before: Gala Therapeutics, Inc.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220324

Address after: California, USA

Applicant after: Gala Therapeutics, Inc.

Address before: California, USA

Applicant before: Gallus

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20200922

Assignee: Shanghai Shuneng Medical Technology Co.,Ltd.

Assignor: Gainengshi treatment Co.,Ltd.

Contract record no.: X2024990000139

Denomination of invention: Methods, devices, and systems for the treatment of disease states and symptoms

Granted publication date: 20230711

License type: Exclusive License

Record date: 20240411