CN111658816A - 一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其包括如下步骤：搅拌下，将载药金属纳米颗粒悬浮液加入壳聚糖溶液中，制得所述载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶。本发明的水凝胶为基于金属纳米颗粒与壳聚糖结合的纳米控释系统，其能保持伤口界面处的潮湿环境，具有冷却和舒缓作用，还具有优异的生物相容性和力学性能，用于载药时，具有药物缓释作用，提高了药物的有效使用率及降低给药量。

Description

一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，尤其涉及一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
抗生素是最常见和最有效的抗菌剂之一，然而，细菌所具有的耐药效应一直是抗生素开发和应用的最大障碍。为了克服这一技术问题，比起探索开发新的抗生素，最大限度地减少传统抗生素的剂量具有更好的前途和实用性。通过将足够的抗生素杀菌剂量直接输送到感染部位而不显著超过全身毒性水平的局部抗生素给药，近年来引起了越来越多的关注。在生物医学研究中，纤维、珠子、凝胶，还有许多其他材料被用来运送抗生素。水凝胶是局部给药基质的一种形式，提供了高的表面积与体积比和结构可控性，例如孔隙率以模拟自然组织等。水凝胶很容易在理想的位置有选择地释放它们装载的药物，同时保持高含水量和生物相容性。然而，用水凝胶直接装载抗生素用于局部给药，会存在抗生素爆释及产生耐药性问题，仍不能解决目前抗生素的应用障碍。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶及其制备方法与应用。
为实现其目的，本发明采取的技术方案包括如下几方面：
第一方面，本发明提供了一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶，其制备方法包括如下步骤：搅拌下，将载药金属纳米颗粒悬浮液加入壳聚糖溶液中，制得所述载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶。
本发明的所述载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶为基于金属纳米颗粒与壳聚糖结合的纳米控释系统，其能保持伤口界面处的潮湿环境，具有冷却和舒缓作用，还具有优异的生物相容性和力学性能，用于载药时，具有药物缓释作用，提高了药物的有效使用率及降低给药量。
优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液与所述壳聚糖溶液的体积比为(3～20):1。上述体积比制得的水凝胶具有较好的力学性能，能满足敷料的要求。
更优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液与所述壳聚糖溶液的体积比为12:1。该体积比制得的水凝胶的力学性能最优。
优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的浓度为1％g/mL～6％g/mL。
更优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的浓度为3％g/mL。
优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的溶剂为双蒸馏水。
优选地，所述壳聚糖溶液的浓度为1％g/mL～5％g/mL。
更优选地，所述壳聚糖溶液的浓度为2.5％g/mL。
优选地，所述壳聚糖溶液的溶剂为醋酸水溶液。
优选地，所述醋酸水溶液的浓度为0.5％g/mL～2％g/mL。浓度低于0.5％g/mL，壳聚糖会不溶解，一般情况下浓度采用1％，浓度太大会产生细胞毒性。
更优选地，所述醋酸水溶液的浓度为1％g/mL。
本发明还提供了一种所述载药金属纳米颗粒悬浮液的制备方法，其包括如下步骤：将药物负载于金属纳米颗粒上制得载药金属纳米颗粒，将所述载药金属纳米颗粒悬浮于溶剂中，超声处理，即得乳状的所述载药金属纳米颗粒悬浮液。
优选地，所述药物为可溶性药物。更优选地，所述药物为水溶性药物。更优选地，所述药物为水溶性抗菌剂。更优选地，所述药物为抗生素。更优选地，所述药物为万古霉素(VEN)。
优选地，所述金属纳米颗粒为纳米氧化锌、纳米二氧化钛、纳米银、纳米蒙脱土。
本发明还提供了一种所述载药金属纳米颗粒的制备方法，其包括如下步骤：将药物配制成药液，然后加入金属纳米颗粒，超声处理，搅拌，离心，取沉淀干燥，即得所述载药金属纳米颗粒。
优选地，所述药物与所述金属纳米颗粒的质量比为1:(5～12)。
更优选地，所述药物与所述金属纳米颗粒的质量比为1:8。
优选地，所述药液的浓度为10mg/mL，所述药液的溶剂为水。
第二方面，本发明提供了所述载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的应用，包括其在医用敷料中的应用。
第三方面，本发明提供了一种医用敷料，其包括本发明所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶。
第四方面，本发明提供了一种医用抗菌敷料，其包括本发明所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶，所述载药金属纳米颗粒包括纳米氧化锌和负载于所述纳米氧化锌上的万古霉素。
药物吸附在氧化锌颗粒的表面上，然后氧化锌颗粒和壳聚糖形成水凝胶，最终可溶性药物被包裹在在氧化锌-壳聚糖凝胶中，从而达到缓慢释放的目的。
以万古霉素、纳米氧化锌和壳聚糖三者制得的控释水凝胶具有优异的杀菌性能，且通过体外抗菌实验发现，相比于传统含抗生素的水凝胶，本发明的控释水凝胶对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度降低了四倍，对大肠杆菌的MIC降低了两倍，可见，本发明的控释水凝胶显著降低了抗生素的用量，对万古霉素的释放周期长达16天以上，缓释效果较好，能有效防止抗生素爆释和防止产生耐药性。此外，本发明的水凝胶具有优异的稳定性，其在空气中稳定长达3天，浸泡在水中则稳定长达3个月以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明将负载万古霉素的纳米氧化锌与壳聚糖结合制备水凝胶，该水凝胶具有优异抗菌性能，显著降低了抗生素的用量，不会产生耐药性，该水凝胶还能缓慢释放万古霉素，释放周期长达16天以上。另外，万古霉素、纳米氧化锌和壳聚糖三者联用具有抗菌的协同效果。本发明的水凝胶具有优异的生物相容性和力学性能，能为创面保持润湿环境，起到冷却和舒缓的作用，适合作为医用敷料。
附图说明
图1为实施例1制备的纳米ZnO的透射电镜图；
图2为实施例1制备的纳米ZnO的粒径分布图；
图3为ZnO/CS水凝胶的扫描电镜图；
图4为实施例2制备的ZnO-VEN和实施例8制备的ZnO-VEN/CS水凝胶的万古霉素释放性能；
图5为实施例5制备的ZnO/CS水凝胶的稳定性测试结果；
图6为实施例5制备的ZnO/CS水凝胶的降解性能。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
纳米氧化锌的制备：将2g(4wt％)乙酸锌Zn(CH3COO)2·2H2O溶于50mL甲醇中，然后将溶液置于60℃恒温浴中保存12～72h。将所形成的白色胶体沉淀以18000rpm转速离心分离，取沉淀，用甲醇洗涤，然后悬浮在50mL的双蒸馏水中，在80℃恒温浴中保持12～72h，用18000rpm转速离心10min，再次分离白色胶体沉淀。除去上清液后，将白色胶体沉淀置于105℃的真空干燥箱中干燥30min，即得纳米氧化锌。
实施例2
载药纳米氧化锌(ZnO-VEN)的制备：将800mg实施例1制备的纳米氧化锌悬浮于10mL的万古霉素水溶液(10mg/mL)中，超声处理30min，并在80℃下搅拌24h。然后用18000rpm转速离心10min，取沉淀，然后将沉淀置于80℃的真空干燥箱中干燥，即得灰白色粉末状的ZnO-VEN。
实施例3
纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例1制备的纳米氧化锌悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为5％g/mL的乳状的纳米氧化锌悬浮液。在磁力搅拌下，将纳米氧化锌悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为3:1，即得乳白色的ZnO/CS水凝胶。
实施例4
纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例1制备的纳米氧化锌悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为5％g/mL的乳状的纳米氧化锌悬浮液。在磁力搅拌下，将纳米氧化锌悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为6:1，即得乳白色的ZnO/CS水凝胶。
实施例5
纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例1制备的纳米氧化锌悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为5％g/mL的乳状的纳米氧化锌悬浮液。在磁力搅拌下，将纳米氧化锌悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为12:1，即得乳白色的ZnO/CS水凝胶。
实施例6
纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例1制备的纳米氧化锌悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为5％g/mL的乳状的纳米氧化锌悬浮液。在磁力搅拌下，将纳米氧化锌悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为20:1，即得乳白色的ZnO/CS水凝胶。
实施例7
纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例1制备的纳米氧化锌悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为5％g/mL的乳状的纳米氧化锌悬浮液。在磁力搅拌下，将纳米氧化锌悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为21:1，即得乳白色的ZnO/CS水凝胶。
实施例8
载药纳米氧化锌(ZnO-VEN)的制备：将800mg实施例1制备的纳米氧化锌悬浮于10mL的万古霉素水溶液(6.66mg/mL)中，超声处理30min，并在80℃下搅拌24h。然后用18000rpm转速离心10min，取沉淀，然后将沉淀置于80℃的真空干燥箱中干燥，即得灰白色粉末状的ZnO-VEN。
载药纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO-VEN/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将上述制备的ZnO-VEN悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为6％g/mL的乳状的ZnO-VEN悬浮液。在磁力搅拌下，将ZnO-VEN悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，ZnO-VEN悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为12:1，即得乳白色的ZnO-VEN/CS水凝胶。
实施例9
载药纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO-VEN/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将实施例2制备的ZnO-VEN悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为6％g/mL的乳状的ZnO-VEN悬浮液。在磁力搅拌下，将ZnO-VEN悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，ZnO-VEN悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为12:1，即得乳白色的ZnO-VEN/CS水凝胶。
实施例10
载药纳米氧化锌(ZnO-VEN)的制备：将800mg实施例1制备的纳米氧化锌悬浮于10mL的万古霉素水溶液(16mg/mL)中，超声处理30min，并在80℃下搅拌24h。然后用18000rpm转速离心10min，取沉淀，然后将沉淀置于80℃的真空干燥箱中干燥，即得灰白色粉末状的ZnO-VEN。
载药纳米氧化锌/壳聚糖控释水凝胶(ZnO-VEN/CS)的制备：将壳聚糖溶于浓度为1％g/mL的醋酸溶液中，制得浓度为2.5％g/mL的壳聚糖溶液。将上述ZnO-VEN悬浮在双蒸馏水中，超声处理5min，制得浓度为6％g/mL的乳状的ZnO-VEN悬浮液。在磁力搅拌下，将ZnO-VEN悬浮液快速加入壳聚糖溶液中，ZnO-VEN悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为12:1，即得乳白色的ZnO-VEN/CS水凝胶。
试验例
一、透射电镜(TEM)观察实施例1制备的纳米ZnO的形貌和粒径：
将制备的纳米ZnO颗粒用去离子水稀释调整至合适浓度，超声分散均匀。在测试时，各取一滴分散液滴于透射电镜铜网上，40℃下真空干燥，随后透射电镜下观察并拍照。
图1为实施例1制备的纳米ZnO的透射电镜图。如图1所示，该纳米ZnO颗粒由平均粒径约为40～70nm的多面体形状的颗粒组成，纳米颗粒团聚不明显。
二、动态光散射(DLS)分析：
将样品用去离子水稀释至浓度为0.5mg/mL，用粒径分析仪进行DLS粒径测试，测定纳米ZnO的粒径及其分布。
图2为实施例1制备的纳米ZnO的粒径分布图。如图2所示，该纳米ZnO的平均粒径为50.75μm，与其TEM结果基本一致；另外还可看出，以实施例1的方法制备的纳米ZnO颗粒，其单分散性良好。
三、扫描电子显微镜(SEM)
将制备好的冻干的水凝胶喷金后，置于扫描电子显微镜下观察。测试条件为：5kVelectron beam。
如图3所示，实施例5所制备的ZnO/CS水凝胶呈多孔的网状结构，且孔径分布均匀，直径约为50～60μm。
四、力学性能测试
使用游标卡尺测量水凝胶的直径和长度，在40％形变内，以1mm/min的形变速率，采用电子万能试验机测试样品的压缩弹性模量。
理想的水凝胶应具有良好的力学性能，以保持其使用时的完整性。
实施例3～实施例7制备的ZnO/CS水凝胶的压缩模量如下表所示。
组别 压缩强度(kPa)
实施例3 182±16
实施例4 207±14
实施例5 259±11
实施例6 235±18
实施例7 195±12
从上表可看出，实施例5和实施例6的ZnO/CS水凝胶的压缩强度大于250kPa，显示出了卓越的力学性能，说明不同配比组成的水凝胶的力学性能不同，其中，纳米氧化锌悬浮液与壳聚糖溶液的体积比为12:1时水凝胶的压缩强度最佳，为259kPa。实施例7制备的ZnO/CS水凝胶结构容易破裂。
五、体外万古霉素释放测试
用紫外分光光度法测定万古霉素的释放量。将实施例2制备的ZnO-VEN和实施例8制备的ZnO-VEN/CS水凝胶立方块浸泡在37℃的10mL磷酸盐缓冲液(PBS)pH＝7.4的震荡培养箱中，转速为60rpm。以预定的时间间隔取出一定量溶液样品同时补充等量PBS缓冲液，用紫外-可见分光光度计分析溶液样品中万古霉素的含量。
测试结果如图4所示。从图4可看出，ZnO-VEN中的万古霉素的释放能持续3天，但释放相对较快，超过60％的万古霉素在第一天内释放。而ZnO-VEN/CS水凝胶中的万古霉素的释放趋势则平缓很多，尽管释放曲线呈现初始爆发，在前2天释放量约为29％，然后释放速率减慢，2天后呈逐渐缓慢释放的趋势，第14天仍有大约15％的万古霉素未完全释放。
六、水凝胶的稳定性测试：
用重量法测定ZnO/CS水凝胶在实验室环境中的脱水率。将相同尺寸的水凝胶放置在玻璃板上，并以确定的时间间隔称重，记录并计算平均值。
为了验证模型，并且为了确定水凝胶的稳定性，测量了随着时间的推移释放的水量，直到凝胶干燥形成薄膜。
图5为实施例5制备的ZnO/CS水凝胶的测试结果。从图5可以观察到，在初始质量损失之后，凝胶在2天的时间内具有相对稳定性，在此期间水被缓慢去除，在2天后结构倒塌后，水快速去除，并获得薄膜。可见，该水凝胶在实验室大气下能稳定达3天。
七、降解性能测试：
将水凝胶浸入37℃混合有10000U/mL溶菌酶的PBS溶液中，并分别于7天、14天、21天、30天、60天和90天取出样品，用超纯水清洗，冻干称重。采用公式计算出敷料的体外降解率：
降解率(％)＝(Wt)/W0×100％
其中，Wo为水凝胶原始质量，Wt为水凝胶降解后的质量。
图6为实施例5制备的ZnO/CS水凝胶的降解速率。从图6可以看出，在溶菌酶存在的条件下，到90天时，仍有60％以上的水凝胶未降解，可见，该水凝胶在水中能稳定达3个月以上。
八、抑菌圈实验：
将实施例8、9、10制备的ZnO-VEN/CS水凝胶冷冻干燥后，对其进行精细研磨，得到ZnO-VEN/CS纳米粉末，用于定性抗菌试验。将100μL金黄色葡萄球菌ATCC 25923和铜绿假单胞菌ATCC 27853悬浮液(1×108CFU/mL)接种于LB培养基上。然后分别将7.5μL的万古霉素(10mg/mL)和ZnO-VEN/CS纳米粉末(10mg/mL)放在培养基上，正面放置15min。然后将培养皿倒置在37℃的培养箱下孵育18～20h，孵育结束后，评估抑菌直径。实验重复三次，取均值。
实验结果如下表所示：
Figure BDA0002481007270000101
从上表的结果可看出：与万古霉素对照相比，实施例8～10制备的ZnO-VEN/CS使金黄色葡萄球菌的生长抑制区从11.2mm增加到18.5mm左右，铜绿假单胞菌的生长抑制区从13.9mm增加到16.7mm左右。同时实施例10和实施例9所制备的ZnO-VEN/CS在抑菌性能上无明显差异，考虑到多的VEN可能产生一定的细胞毒性，因此选用实施例9所制备的ZnO-VEN/CS作为最优组。综上所述，ZnO-VEN/CS具有很强的抗菌活性，也证明了万古霉素、纳米氧化锌和壳聚糖的结合起到了一定的抗菌协同作用。
九、最小抑菌浓度测试：
将金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌隔夜培养物在无菌肉汤培养基中稀释至103～104CFU/mL。将接种培养基分布在无菌96孔板中，并在孔中分别加入万古霉素和ZnO-VEN/CS纳米粉末的稀释液(10mg/mL)。将孔板在37℃下孵育18～20h。在孵化期后，使用实验室分光光度计通过测量吸光度(Abs600)来建立MIC。实验重复三次，取均值。
实验结果如下表所示：
Figure BDA0002481007270000111
从上表的结果可看出：与万古霉素对照相比，实施例9制备的ZnO-VEN/CS在低浓度下对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的生长均有抑制作用，金黄色葡萄球菌MIC值由0.48g/mL降至0.15g/mL，铜绿假单胞菌MIC值由1.91g/mL降至0.92g/mL。说明，ZnO、VEN和CS三者联用具有抗菌协同作用。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：搅拌下，将载药金属纳米颗粒悬浮液加入壳聚糖溶液中，制得所述载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶。
2.如权利要求1所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药金属纳米颗粒悬浮液与所述壳聚糖溶液的体积比为(3～20):1；优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液与所述壳聚糖溶液的体积比为12:1。
3.如权利要求1所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的浓度为1％g/mL～6％g/mL；优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的浓度为3％g/mL；优选地，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的溶剂为双蒸馏水。
4.如权利要求1所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖溶液的浓度为1％g/mL～5％g/mL；优选地，所述壳聚糖溶液的浓度为2.5％g/mL；优选地，所述壳聚糖溶液的溶剂为醋酸水溶液；优选地，所述醋酸水溶液的浓度为0.5％g/mL～2％g/mL。
5.如权利要求1所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药金属纳米颗粒悬浮液的制备方法为：将药物负载于金属纳米颗粒上制得载药金属纳米颗粒，将所述载药金属纳米颗粒悬浮于溶剂中，超声处理，即得乳状的所述载药金属纳米颗粒悬浮液；优选地，所述药物为可溶性药物；更优选地，所述药物为水溶性药物；更优选地，所述药物为水溶性抗菌剂；更优选地，所述药物为抗生素；更优选地，所述药物为万古霉素(VEN)；优选地，所述金属纳米颗粒为纳米氧化锌。
6.如权利要求5所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药金属纳米颗粒的制备方法为：将药物配制成药液，然后加入金属纳米颗粒，超声处理，搅拌，离心，取沉淀干燥，即得所述载药金属纳米颗粒；优选地，所述药物与所述金属纳米颗粒的质量比为1:(5～12)；更优选地，所述药物与所述金属纳米颗粒的质量比为1:8；优选地，所述药液的浓度为10mg/mL，所述药液的溶剂为水。
7.一种载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶，其特征在于，由如权利要求1～8任一项所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶的制备方法制得。
8.如权利要求7所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶在医用敷料中的应用。
9.一种医用敷料，其特征在于，包含如权利要求7所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶。
10.一种医用抗菌敷料，其特征在于，包含如权利要求7所述的载药金属纳米颗粒/壳聚糖控释水凝胶，所述载药金属纳米颗粒包括纳米氧化锌和负载于所述纳米氧化锌上的万古霉素。
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