CN111655303A - 经由治疗剂的控制递送用于治疗腔内癌症的装置、系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开的装置、系统和方法可以涉及一种递送系统,所述递送系统包括配置为用于经由递送系统腔内放置到患者食道中的治疗部件,其中所述治疗部件包括治疗部分,所述治疗部分包括用于化学治疗剂的控制释放的膜。所述膜可包括控制区域,治疗区域和实质上不可渗透的基底区域。所述膜被配置为在远离实质上不可渗透的基底区域的方向上释放化学治疗剂。递送系统被配置为确保治疗提供者将治疗部件的治疗部分定位在与所述患者的食道相关的治疗部位附近,并且治疗部件被配置为在腔内放置所述治疗部件后的一段持续时期内对所述治疗部位施用治疗有效剂量。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月8日提交的美国临时申请No.62/614,884的优先权权益,其全部内容通过引用合并入本文。
技术领域
本技术涉及经由治疗剂的控制递送用于治疗腔内癌症的装置、系统和方法。特别地,本技术涉及用于治疗食道癌的装置、系统和方法。
背景技术
食道癌是全世界第八大最常见的癌症,2012年估计有456,000例新病例,并且是第六大最常见的死于癌症的原因,估计有400,000例死亡。食道癌的发病率因地区而变化显著,在包括中国和中亚在内的亚洲以及非洲均具有最高发病率,M.Center等人,《GlobalCancer Facts and Figures,American Cancer Society,第二版,2008年。美国食道癌的发病率相对较低,2010年约有16,640例新病例,有14,500例死亡,A.Jemal等人,CancerStatistics,2010,CA Cancer Journal for Clinicians,Vol.60,No.5,pp.277–300,2010。大多数食道癌在晚期被诊断,在呈现(presentation)时很少有患者适合进行潜在有效的治愈,因此对于这些患者而言姑息术是更现实的选择,T.L.Weigel等人,EndoluminalPalliation for Dysphagia Secondary to Esophageal Carcinoma,Surgical Clinicsof North America,Vol.82,No.4,pp.747–761,2002。
在超过83%的食道癌患者中,吞咽困难是主要症状,导致体重减轻和营养不良,Gibbs,The Changing Profile of Esophageal Cancer Presentation and ItsImplication for Diagnosis,J Nat Med Assoc,Vol.99:pp.620-626,2007。目前,缓解吞咽困难的优选方法是在肿瘤部位的食道腔内植入自扩张式金属支架(“SEMS”)。尽管SEMS可为大多数患者提供吞咽困难的立即缓解,但在某些情况下,肿瘤会生长穿过网状结构中的开口,从而使SEMS在维持食道腔通畅性方面无效和/或使得几乎无法去除或调节支架的定位(positioning)。为了解决这个问题,几种常规的SEMS包括在支架主体上的薄的有机硅或塑料覆盖物,以防止肿瘤向内生长。然而,覆盖物还防止支架壁与肿瘤和/或血管壁接合,从而导致支架的固定不良和潜在的迁移。常规SEMS的这些及其他缺点导致高达53%–65%的患者发生并发症,再干预率高达50%,J.Martinez等人,Esophageal Stenting in theSetting of Malignancy,ISRN Gastroenterology,Vol.2011,Article ID 719575。
尽管SEMS放置经常伴随辐射和/或全身地施用的化学疗法(即,静脉内),但食道和胃肿瘤表现出对大多数全身地施用的化学治疗剂的固有抗性。此外,即使当肿瘤的抗性不如预期时,由于对身体其他部位的毒性风险,可以递送的化学治疗剂的量也受到限制。因此,需要用于治疗或减轻食道癌症状的改进的装置和方法。
发明内容
本技术涉及用于治疗腔内癌症,特别是口与胃十二指肠交界处之间的上胃肠道癌的装置、系统和方法。例如,本技术的几个实施方案涉及用于治疗食道癌和/或缓解食道癌症状的装置、系统和方法。例如,图1示出了人类患者的上胃肠道的一部分,其包括食道E以及食道肿瘤T的放大横截面图。如图1所示,食道肿瘤延伸到食道E的腔内,从而阻塞了食道腔。因此,食道癌患者常会出现吞咽困难(难以吞咽食物,液体或口分泌物),以及吞咽困难相关的症状,例如疼痛,营养不良,恶心,体重减轻,生活质量下降,以及其他症状。随着肿瘤的生长,症状恶化。本文所述的装置、系统和方法包括治疗部件(member),所述治疗部件配置为定位于食道腔中的肿瘤附近并向肿瘤提供化学治疗剂的控制、局部递送以消除、减少、稳定和/或减慢肿瘤生长进展并维持食道腔的通畅性。在一些实施方案中,治疗部件可以另外引起肿瘤消退。
因为本文公开的治疗部件局部施用化学治疗剂,所以本技术可以将比通过全身地施用可能递送的量更多的量的化学治疗剂局部地递送至肿瘤,而不会使患者全身地暴露于该药剂的毒性水平。在一些实施方案中,治疗部件可以被配置为在几天、几周或几个月的过程中向食道肿瘤递送高的、持续的局部剂量。
在一些实施方案中,治疗部件可以由一个或多个锚定部件(anchoring member)(例如支架)携带或与之一起递送,以改善治疗部件对肿瘤和/或食道壁的固定并防止治疗部件的迁移。在一些实施方案中,治疗部件可以被携带在锚定部件的表面上,并且在一些实施方案中,治疗部件可以与锚定部件分离并且分开递送。在一些实施方案中,化学治疗剂从治疗部件的释放与锚定部件的径向抵抗力和/或长期向外的力的组合可对治疗部位(例如,肿瘤,食道壁等)具有更持久的作用。
例如,根据本文描述的各个方面以及参考图2A–51B,示出了本技术。为了方便起见,以下将本技术的方面的各种示例描述为带编号的条款(1、2、3等)。这些仅作为示例提供,并不限制主题技术。
条款1.用于治疗患有食道癌患者的装置,所述装置包括:
治疗部件,其被配置为用于经由递送系统腔内放置到患者的食道中,其中所述治疗部件包括治疗部分,所述治疗部分包括用于控制释放化学治疗剂的膜,所述膜包括:
控制区域,其包括第一聚合物和与所述第一聚合物混合的释放剂,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成通道;
治疗区域,其包括与第二聚合物混合的化学治疗剂;和
实质上不可渗透的(immpermeable)基底区域,
其中所述膜被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放化学治疗剂,并且
其中所述治疗部件被配置为腔内定位在食道腔内,使得所述治疗部件的治疗部分在与所述患者的食道相关的治疗部位附近,并且其中所述治疗部件被配置为在腔内放置所述治疗部件后的一段持续时期内对所述治疗部位施用治疗有效剂量。
条款2.条款1的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中所述递送系统包括内窥镜导管。
条款3.条款1或条款2的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中所述递送系统包括同轴管状轴(tubular shaft)。
条款4.条款3的装置,其中管状轴是同心的。
条款5.条款1-4中的任一项的装置,其中所述递送系统包括可充气气囊(balloon)。
条款6.条款1-5中的任一项的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中所述递送系统是线上(over-the-wire)系统,使得治疗部件在导丝上(over)递送至治疗部位。
条款7.条款1-6中的任一项的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中所述递送系统包括被配置为引导临床医生的一个或多个不透射线的标记物。
条款8.条款1-7中的任一项的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中递送系统包括具有一个或多个致动器的手柄,所述致动器(actuator)配置为通过旋转运动来启动。
条款9.条款1-8中的任一项的装置,其中所述装置包括递送系统,并且其中所述递送系统是低轮廓(low-profile)递送系统。
条款10.条款1-9中的任一项的装置,其中所述治疗部件是套囊(Cuff)。
条款11.条款1-9中的任一项的装置,其中所述治疗部件是套筒(sleeve)。
条款12.条款1-11中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为使得当植入时,所述治疗部件围绕小于所述治疗部位的食道的整个圆周(circumference)的延伸。
条款13.条款1-12中的任一项的装置,其中所述治疗部件或治疗部件的治疗部分是可移除或可更换的贴片(patch)。
条款14.条款1-13中的任一项的装置,其中所述治疗部件是第一治疗部件,并且所述装置进一步包括第二治疗部件。
条款15.条款1-14中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括所述治疗部件的整体(entirety)。
条款16.条款1-14中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括少于整个治疗部件,使得所述治疗部分是沿着所述治疗部件的长度和/或圆周的可区分区域。
条款17.条款16的装置,其中所述治疗部分仅沿着治疗部件长度的一部分延伸。
条款18.条款16或条款17的装置,其中所述治疗部分仅沿所述治疗部件的圆周的一部分延伸。
条款19.条款16-18中的任一项的装置,其中所述治疗部分沿着不超过治疗部件的30、60、90、120、150或180度延伸。
条款20.条款16-19的装置,其中所述治疗部件包括多个在纵向和/或径向上间隔开的治疗部分。
条款21.条款1-20中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为在预定时间段之后被移除。
条款22a.条款21的装置,其中所述治疗部件是第一治疗部件,并且所述装置被配置为使得所述第一治疗部件可与具有相同或不同类型和/或数量的治疗剂的第二治疗部件互换。
条款22b.条款21的装置,其中所述治疗部分是第一治疗部分,并且所述装置被配置为使得所述第一治疗部分可与具有相同或不同类型和/或数量的治疗剂的第二治疗部分互换。
条款23.条款1-22b中的任一项的装置,其中所述治疗部件包括膜(film)。
条款24.条款1-23中的任一项的装置,其中所述控制区域包括多层结构。
条款25.条款1-23中的任一项的装置,其中控制区域包括单层并且不包括释放剂。
条款26.条款1-25中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多层结构。
条款27.条款1-26中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多个微层。
条款28.条款1-27中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括释放剂。
条款29.条款1-28中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括比例为1:1、2:1、3:1或4:1的药物与聚合物。
条款30.条款1-29中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多种治疗剂。
条款31.条款30的装置,其中多种治疗剂包含在多层结构的分开的层中。
条款32.条款30的装置,其中多种治疗剂包含在多层结构的同一层内。
条款33.条款1-32中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括一种或多种血管收缩剂以增加化学治疗剂的局部吸收。
条款34.条款1-33中的任一项的装置,其中所述基底区域包括生物可吸收的聚合物。
条款35.条款34的装置,其中所述生物可吸收的聚合物与第一和第二聚合物相同。
条款36.条款34的装置,其中所述生物可吸收的聚合物不同于所述第一和第二聚合物,并且其中所述生物可吸收的聚合物具有比所述第一和第二聚合物更长的降解时间。
条款37.条款34-36中的任一项的装置,其中所述生物可吸收的聚合物包括聚乙交酯(polyglycolide)(PGA),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA)中的至少一种。用于本发明的适合的额外生物可吸收的聚合物和共聚物包括但不限于聚(α-羟基酸),聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))(PLGA或DLG),聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA),聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC),聚二烷酮(PDO),聚(4-羟基丁酸酯)(PHB),聚羟基链烷酸酯(PHA),聚(膦氮烯),聚磷酸酯,聚(氨基酸),聚酯肽(polydepsipeptides),聚(琥珀酸丁二酯)(PBS),聚环氧乙烷,聚富马酸丙二酯(polypropylene fumarate),聚亚氨基碳酸酯,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物,聚(D,L-乳酸),聚乙醇酸,聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-碳酸三亚甲基酯),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL),聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯),聚(癸二酸甘油酯),酪氨酸衍生的聚碳酸酯,聚1,3-双-(对-羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸,聚膦氮烯,甘氨酸乙酯聚膦氮烯,聚己内酯-共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,马来酸酐的共聚物,聚(碳酸三亚甲基酯)的共聚物,聚乙二醇(PEG),羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物,多糖(例如透明质酸,壳聚糖和淀粉),蛋白质(例如明胶和胶原蛋白)或PEG衍生物,聚阿司匹林,聚磷肌酸(polyphosphagene),胶原蛋白,淀粉,预胶化淀粉,透明质酸,壳聚糖,明胶,藻酸盐或酯(alginates),白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,例如乙酸α生育酚酯,琥珀酸d-α生育酚酯,D-丙交酯,D,L-丙交酯,L-丙交酯,D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL),D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL),右旋糖酐,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(多物活化(polyactive)),甲基丙烯酸酯,聚(N-异丙基丙烯酰胺),PEO-PPO-PEO(普流罗尼类),PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基甲基纤维素,羧甲基纤维素或其盐,聚(甲基丙烯酸羟乙酯),聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),甲基丙烯酸甲酯(MMA),明胶,聚乙烯醇和丙二醇。
条款38.条款1–33中的任一项的装置,其中所述基底区域是非生物可吸收的聚合物。
条款39.条款1–38中的任一项的装置,其中所述聚合物是单体,共聚物或三元共聚物。
条款40.条款1-39中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和第二聚合物是相同的聚合物。
条款41.条款1-39中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和第二聚合物是不同的聚合物。
条款42.条款1-41中的任一项的装置,其中所述第一和/或第二聚合物具有3、6、9、12、15或18个月的降解特性。
条款43.条款1-42中的任一项的装置,其中所述第一和/或第二聚合物是非生物可吸收的聚合物,所述非生物可吸收的聚合物包括聚氨酯、有机硅和聚(乙烯乙酸乙烯酯)(PEVA)中的至少一种。
条款44.条款1-43中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为定位成使得所述控制区域最接近食道壁,所述基底区域最接近食道腔的中心,所述治疗剂区域在控制区域和基底区域之间。
条款45.条款1-44中的任一项的装置,其中基底区域的一部分与控制区域平齐地(even with)或超出控制区域地横向(laterally)延伸,并且其中所述部分提供密封以使治疗剂沿食道腔向下(down the esophageal lumen)的损失最小化。
条款46.条款1-45中的任一项的装置,其中所述化学治疗剂包括表1中标识的化学治疗剂中的至少一种。
条款47.条款1-47中的任一项的装置,其中所述化学治疗剂包括用于组合或依次给药的多种药剂。
条款48.条款1-48中的任一项的装置,其中所述治疗区域和/或治疗部分被配置为释放辅助剂(adjunctive agent)。
条款49.条款48的装置,其中所述辅助剂包括一种或多种用于疼痛的镇痛药。
条款50.条款48或条款49的装置,其中所述辅助剂包括一种或多种用于炎症的抗炎剂。
条款51.条款1-50中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括治疗有效剂量的所述化学治疗剂,并且其中所述膜被配置为在持续的时间段内释放所述化学治疗剂。
条款52.条款1-51中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为将一定剂量的化学治疗剂局部地递送至所述治疗部位,并且其中所述剂量高于全身地递送化学治疗剂时所述治疗部位所接受的剂量。
条款53.条款1-52中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为在持续时期内递送一定剂量的化学治疗剂,其中所述持续时期为1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2、3、4、5、6、9、12、15或18个月。
条款54.条款1-53中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为在预定时间段内递送连续剂量的所述化学治疗剂。
条款55.条款1-53中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为在预定时间段内递送间歇剂量的所述化学治疗剂。
条款56.条款1-55中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为经由缝合线(suture)、U形钉、胶水或水凝胶中的至少一种固定在所述治疗部位。
条款57.条款1-56中的任一项的装置,其中所述装置包括用于将所述治疗部件固定在所述治疗部位的锚定部件。
条款58.条款57的装置,其中所述锚定部件与所述治疗部件集成或结合(bonded)至所述治疗部件。
条款59.条款57的装置,其中所述锚定部件在所述治疗部件被定位之后被递送。
条款60.条款57或条款59的装置,其中锚定部件是现成的可商购获得的支架。
条款61.用于治疗患有食道癌患者的系统,所述系统包括
递送系统;
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内放置到患者的食道中,其中所述植入物包括:
治疗部件,其包括治疗部分,所述治疗部分具有用于控制释放化学治疗剂的膜,所述膜包括:
控制区域,其包括第一聚合物和与所述聚合物混合的释放剂,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成通道;
治疗区域,其包括与第二聚合物混合的化学治疗剂;和
实质上不可渗透的基底区域,
其中所述膜被配置为在远离实质上不可渗透的基底区域的方向上释放化学治疗剂;和
锚定部件,其被配置为在植入物的腔内放置之后为治疗部件提供结构支持,
其中所述递送系统被配置为确保治疗提供者将治疗部件的治疗区域定位在与所述患者的食道相关的治疗部位附近,其中治疗部件被配置为在将植入物腔内放置在患者的食道中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量。
条款62.条款61的系统,其中所述锚定部件是具有足够的径向阻力以向食道腔提供结构完整性的支架。
条款63.条款61或条款62的系统,其中所述锚定部件被配置为防止和/或减慢肿瘤向腔内的侵入。
条款64.条款61-63中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述锚定部件被定位成直接邻近所述治疗部位和所述治疗部件的治疗部分被配置为通过锚定部件中的开口将化学治疗剂释放至治疗部位。
条款65.条款61-64中的任一项的系统,其中所述锚定部件被配置为促进所述患者的食道与所述锚定部件之间的接合,以最小化所述植入物沿着所述患者的食道的迁移。
条款66.条款61-65中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述治疗部件被定位成直接邻近所述治疗部位。
条款61.条款61-66中的任一项的系统,其中所述植入物包括模块化系统,所述模块化系统包括被配置为用于在患者的食道内协调放置的多个组件(component)。
条款68.条款67的系统,其中所述模块化系统包括锚定部件组件,治疗部件组件和/或具有治疗部件和集成锚定部件的集成组件。
条款69.条款61-68中的任一项的系统,其中所述治疗部件被配置为(a)在所述治疗部位约360度或(b)小于360度的位置处释放化学治疗剂,以用于化学治疗剂的病灶释放。
条款70.条款61-69中的任一项的系统,其中所述治疗部件和/或锚定部件被配置为在随后的过程中被递送以“修补”需要治疗的区域或解决随后发展的狭窄、阻塞、肿瘤和病变中的至少一种。
条款71.条款61-70中的任一项的系统,其中来自所述锚定部件的径向阻力(或长期向外的力)与来自所述治疗部件的化学治疗剂的释放的结合为所述治疗部位提供了协同的临床益处。
条款72.治疗被诊断患有癌症的患者的方法,所述方法包括:
将治疗装置腔内递送至患者中的治疗部位,治疗装置包括植入物和递送系统;
将植入物定位在治疗部位附近,植入物包括治疗部件和锚定部件;
展开植入物,使得治疗部件的治疗部分邻近治疗部位,并且锚定部件向治疗部位提供稳定力;
从患者撤出递送系统,并将植入物留在治疗部位附近,并使治疗部件的治疗部分邻近治疗部位;
经由治疗部件的治疗部分将化学治疗剂递送至治疗装置达一段持续的时间段;并且
其中在从患者撤出递送系统之后发生递送化学治疗剂。
条款73.条款72的方法,其中经由治疗部件的化学治疗剂的递送和锚定部件的稳定力为治疗部位提供了协同的临床益处。
条款74.条款72或条款73的方法,其中治疗被诊断患有癌症的患者包括治疗所述患者食道癌。
条款75.条款72-74中的任一项的方法,其中所述治疗部件邻近所述治疗部位的放置包括所述治疗部件邻近所述患者的食道的放置。
条款76.条款72-75中的任一项的方法,其中治疗区域的放置包括将植入物定位成邻近患者食道中的肿瘤、病变、狭窄和/或阻塞中的至少一种。
条款77.条款72-76中的任一项的方法,其中治疗食道癌包括缓解和/或治疗与食道癌有关的至少一种症状。
条款78.条款77的方法,其中所述症状是吞咽困难。
条款79.条款77或条款78的方法,其中所述症状是疼痛。
条款80.用于治疗患有食道癌患者的食道支架系统,所述食道支架系统包括:
递送系统;
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内展开到患者的食道中,其中所述植入物包括:
治疗部件,其具有治疗部分,所述治疗部分包括用于控制释放化学治疗剂的膜,所述膜包括:
控制区域,其包括生物可吸收的聚合物和与所述生物可吸收的聚合物混合的释放剂,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成扩散通道;
治疗剂区域,其包括与所述生物可吸收的聚合物和所述释放剂混合的化学治疗剂;
实质上不可渗透的基底区域,其包括生物可吸收的聚合物,和
其中所述膜被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放化学治疗剂;
被配置为在植入物的腔内展开期间扩张的支架,
其中递送系统被配置为确保治疗提供者将治疗部件的治疗部分定位在对应于患者食道中的肿瘤的治疗部位附近,并且
其中所述治疗部件的治疗部分被配置为在将植入物腔内放置在患者的食道中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量,并且
其中支架被配置为在植入物的腔内展开之后向治疗部位提供结构支持,并且
其中治疗部件和支架被配置为向治疗部位提供化学治疗剂和结构支持的协同组合。
条款80.使用条款1-71和条款80中的任何装置或系统治疗被诊断患有癌症的患者的方法。
条款81.用于治疗患有体腔癌症的患者的装置,所述装置包括:
被配置为用于在患者的体腔中腔内放置的治疗部件,其中所述治疗部件包括用于控制释放化学治疗剂的治疗部分,所述治疗部分包括:
包含所述化学治疗剂、聚合物和释放剂的治疗区域,其中所述化学治疗剂和所述释放剂与所述聚合物混合,并且其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述治疗区域中形成扩散开口;
实质上不可渗透的基底区域,
其中所述治疗部分被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放所述化学治疗剂,并且
其中所述治疗部件被配置为腔内定位在所述体腔内,使得所述治疗部件的治疗部分在与所述患者的体腔相关的治疗部位的附近,并且其中所述治疗部件被配置为在腔内放置所述治疗部件后的一段持续时期内对所述治疗部位施用治疗有效剂量。
条款81a.条款81的装置,其中所述体腔是胃肠道的一部分。
条款81b.条款81或条款81a的装置,其中所述体腔是食道。
条款82.条款81至81b中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为定位成使得所述基底区域比所述治疗区域更靠近所述腔的中心。
条款83.条款81至82中的任一项的装置,还包括具有与释放剂混合的聚合物的控制区域,并且其中所述基底区域的一部分与控制区域平齐地或超出控制区域地横向延伸,并且其中所述部分提供密封以使治疗剂沿腔向下(down the lumen)的损失最小化。
条款84.条款81至83中的任一项的装置,其中所述治疗部分被配置为使得当被植入时,其围绕小于所述治疗部位处的体腔的整个圆周延伸。
条款85.条款81至84中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为使得当植入时,所述治疗部件围绕小于所述治疗部位处的体腔的整个圆周延伸。
条款86.条款81至85中的任一项的装置,其中所述治疗部件是第一治疗部件,并且所述装置还包括第二治疗部件。
条款87.条款81至86中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括所述治疗部件的整体。
条款88.条款81至87中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括少于整个治疗部件,使得所述治疗部分是沿着所述治疗部件的长度和/或圆周的可区分区域。
条款89.条款88的装置,其中所述治疗部分仅沿着所述治疗部件的长度的一部分延伸。
条款90.条款88的装置,其中所述治疗部分仅沿着所述治疗部件的圆周的一部分延伸。
条款91.条款81至90中的任一项的装置,其中所述治疗部分沿着不超过所述治疗部件的30、60、90、120、150或180度延伸。
条款92.条款81至91中的任一项的装置,其中所述治疗部件包括纵向和/或径向间隔开的多个治疗部分。
条款93.条款81至92中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为在预定时间段之后被移除。
条款94.条款81至93中的任一项的装置,其中所述治疗部件是第一治疗部件,并且所述装置被配置为使得所述第一治疗部件可与具有相同或不同类型的化学治疗剂和/或相同或不同数量的化学治疗剂的第二治疗部件互换。
条款95.前述条款的装置,其中治疗部分是第一治疗部分,并且所述装置被配置为使得第一治疗部分可以与具有相同或不同类型的化学治疗剂和/或相同或不同量的化学治疗剂的第二治疗部分互换。
条款96.条款81至95中的任一项的装置,其中所述治疗部件包括膜。
条款97.条款81至96中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多层结构。
条款98.条款81至97中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多个微层。
条款99.条款81至99中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括比例为至少0.5:1、1:1、至少1.5:1、至少2:1、至少2.5:1、至少3:1、至少3.5:1或至少4:1的药物与聚合物。
条款100.条款81至99中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括比例为至少1:4、至少1:3或至少1:2的释放剂与药物。
条款101.条款81至100中的任一项的装置,其中所述释放剂是非离子表面活性剂。
条款102.条款81至101中的任一项的装置,其中所述释放剂具有亲水性。
条款103.条款81至102中的任一项的装置,其中所述释放剂是聚山梨酯。
条款104.条款81至103中的任一项的装置,其中所述释放剂是吐温20。
条款105.条款81至104中的任一项的装置,其中所述释放剂是吐温80。
条款106.条款81至105中的任一项的装置,其中所述释放剂是非聚合物的。
条款107.条款81至106中的任一项的装置,其中所述释放剂不是增塑剂。
条款108.条款81至107中的任一项的装置,其中所述治疗区域和/或治疗部分被配置为释放辅助剂。
条款109.条款108的装置,其中所述辅助剂包括一种或多种用于疼痛的镇痛药。
条款110.条款108或条款109的装置,其中所述辅助剂包括一种或多种用于炎症的抗炎剂。
条款111.条款108至110中的任一项的装置,其中所述辅助剂包括一种或多种血管收缩剂,以增加化学治疗剂的局部吸收。
条款112.条款81至111中的任一项的装置,其中所述聚合物是生物可吸收的。
条款113.条款81至112中的任一项的装置,其中所述聚合物是非生物可降解的。
条款114.条款81至113中的任一项的装置,其中所述聚合物是聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)。
条款115.条款114的装置,其中所述聚合物包括以下中的至少一种:聚乙交酯(PGA),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA),聚(α-羟基酸),聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA或DLG),聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA),聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC),聚二烷酮(PDO),聚(4-羟基丁酸酯)(PHB),聚羟基链烷酸酯(PHA),聚(膦氮烯),聚磷酸酯,聚(氨基酸),聚酯肽,聚(琥珀酸丁二酯)(PBS),聚环氧乙烷,聚富马酸丙二酯,聚亚氨基碳酸酯,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物,聚(D,L-乳酸),聚乙醇酸,聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-碳酸三亚甲基酯),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL),聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯),聚(癸二酸甘油酯),酪氨酸衍生的聚碳酸酯,聚1,3-双-(对-羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸,聚膦氮烯,甘氨酸乙酯聚膦氮烯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,马来酸酐的共聚物,聚(碳酸三亚甲基酯)的共聚物,聚乙二醇(PEG),羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物,多糖(例如透明质酸,壳聚糖和淀粉),蛋白质(例如明胶和胶原蛋白)或PEG衍生物,聚阿司匹林,聚磷肌酸(polyphosphagene),胶原蛋白,淀粉,预胶化淀粉,透明质酸,壳聚糖,明胶,藻酸盐或酯,白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,例如乙酸α生育酚酯,琥珀酸d-α生育酚酯,D-丙交酯,D,L-丙交酯,L-丙交酯,D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL),D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL),右旋糖酐,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(多物活化),甲基丙烯酸酯,聚(N-异丙基丙烯酰胺),PEO-PPO-PEO(普流罗尼类),PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基甲基纤维素,羧甲基纤维素或其盐,聚(甲基丙烯酸羟乙酯),聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯),聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),甲基丙烯酸甲酯(MMA),明胶,聚乙烯醇和丙二醇。
条款116.条款81至115中的任一项的装置,其中所述聚合物是第一聚合物,并且所述基底区域包括第二聚合物。
条款117.条款116的装置,其中第一聚合物和第二聚合物是相同的。
条款118.条款117的装置,其中第一聚合物和第二聚合物是不同的。
条款119.条款116至118中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和第二聚合物都是生物可吸收的。
条款120.条款116至119中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和所述第二聚合物中的至少一个是非生物可降解的。
条款121.条款116的装置,其中第一聚合物和第二聚合物都是非生物可降解的。
条款122.条款116至121中的任一项的装置,其中第二聚合物具有比第一聚合物更长的降解时间。
条款123.条款116至121中的任一项的装置,其中所述第一聚合物具有比所述第二聚合物更长的降解时间。
条款124.条款116至123中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和/或第二聚合物是聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)。
条款125.条款116至124中的任一项的装置,其中所述第一聚合物和/或所述第二聚合物包括聚乙交酯(PGA),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA)中的至少一种。用于本发明的合适的额外生物可吸收的聚合物和共聚物包括但不限于聚(α-羟基酸),聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA或DLG),聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA),聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC),聚二烷酮(PDO),聚(4-羟基丁酸酯)(PHB),聚羟基链烷酸酯(PHA),聚(膦氮烯),聚磷酸酯),聚(氨基酸),聚酯肽,聚(琥珀酸丁二酯)(PBS),聚环氧乙烷,聚富马酸丙二酯,聚亚氨基碳酸酯,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物,聚(D,L-乳酸),聚乙醇酸,聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-碳酸三亚甲基酯),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL),聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯),聚(癸二酸甘油酯),酪氨酸衍生的聚碳酸酯,聚1,3-双-(对-羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸,聚膦氮烯,甘氨酸乙酯聚膦氮烯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,马来酸酐的共聚物,聚(碳酸三亚甲基酯)的共聚物,聚乙二醇(PEG),羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物,多糖(例如透明质酸,壳聚糖和淀粉),蛋白质(例如明胶和胶原蛋白)或PEG衍生物,聚阿司匹林,聚磷肌酸(polyphosphagene),胶原蛋白,淀粉,预胶化淀粉,透明质酸,壳聚糖,明胶,藻酸盐或酯,白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,例如乙酸α生育酚酯,琥珀酸d-α生育酚酯,D-丙交酯,D,L-丙交酯,L-丙交酯,D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL),D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL),右旋糖酐,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(多物活化),甲基丙烯酸酯,聚(N-异丙基丙烯酰胺),PEO-PPO-PEO(普流罗尼类),PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基甲基纤维素,羧甲基纤维素或其盐,聚(甲基丙烯酸羟乙酯),聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯),聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),甲基丙烯酸甲酯(MMA),明胶,聚乙烯醇和丙二醇。
条款126.条款81至125中的任一项的装置,其中所述聚合物是单体,共聚物或三元共聚物。
条款127.条款81至126中的任一项的装置,其中所述第一和/或第二聚合物具有3、6、9、12、15或18个月的降解特性。
条款128.条款81至127中的任一项的装置,其中所述第一和/或第二聚合物是非生物可吸收的聚合物,所述非生物可吸收的聚合物包括聚氨酯、有机硅和聚(乙烯乙酸乙烯酯)(PEVA)中的至少一种。
条款129.条款81至128中的任一项的装置,其中所述化学治疗剂包括表1中标识的化学治疗剂中的至少一种。
条款130.条款81至129中的任一项的装置,其中所述化学治疗剂包括用于组合或依次给药的多种药剂。
条款131.条款81至130中的任一项的装置,其中所述治疗区域包括多种化学治疗剂。
条款132.条款131的装置,其中所述治疗部分包括多层,并且其中所述多种化学治疗剂包含在分开的层中。
条款133.条款132的装置,其中多种化学治疗剂包含在多层结构的同一层内。
条款134.条款81至133中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为将一定剂量的化学治疗剂局部递送至所述治疗部位,并且其中所述剂量高于全身地递送化学治疗剂时所述治疗部位所接受的剂量。
条款135.条款81至134中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为释放所述化学治疗剂至少3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月。
条款136.条款81至135中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为在预定时间段内递送连续剂量的所述化学治疗剂。
条款137.条款136的装置,其中所述预定时间段为至少3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月。
条款138.条款81至137中的任一项的装置,其中所述治疗区域被配置为在预定时间段内递送间歇剂量的所述化学治疗剂。
条款139.条款138的装置,其中所述预定时间段为至少3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月或18个月。
条款140.条款81至139中的任一项的装置,其中所述治疗区域、所述治疗部分和/或所述治疗部件携带至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg和至少1000mg的化学治疗剂。
条款141.条款81至140中的任一项的装置,其中所述治疗区域在将治疗部件植入腔内后的1天至6个月、5天至5个月、10天至4个月、20天至3个月或1个月至2个月、2个月至8个月、3个月至9个月、4个月至10个月、5个月至11个月、3个月至12个月、3个月至13个月、2个月至14个月、2个月至15个月或3个月至16个月的时期内释放5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、100%的化学治疗剂。
条款142.条款81至141中的任一项的装置,其中在前2周、3周、4周、5周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月或8个月内,治疗部件释放其中的不超过50%的化学治疗剂。
条款143.条款81至142中的任一项的装置,其中所述治疗部件包括具有扩张状态的条带(strip),其中所述条带围绕中心纵轴卷曲(curl),使得当所述治疗部件被植入到所述腔内时,条带围绕限定体腔的壁的内表面弯曲(curve)并与之接触。
条款144.条款143的装置,其中所述条带在扩张状态下仅围绕体腔壁的圆周的一部分弯曲。
条款145.条款143的装置,其中所述条带在扩张状态下围绕体腔壁的至少整个圆周弯曲。
条款146.条款143的装置,其中所述条带在两个纵向端部(end)之间延伸,并且其中当条带在扩张状态下卷曲时,条带的端部间隔开。
条款147.条款143的装置,其中所述条带在两个纵向端部之间延伸,并且其中当所述条带在扩张状态下卷曲时,所述条带的端部重叠。
条款148.条款143的装置,其中所述条带的宽度在横向(lateral)边缘之间延伸。
条款149.条款143的装置,其中当处于扩张状态时,所述条带形成螺线的(spiral)形状。
条款150.条款143的装置,其中当处于递送状态时,所述条带形成实质上线性的形状,而当处于扩张状态时,所述条带形成螺线的形状。
条款151.条款143的装置,其中当处于扩张状态时,所述条带形成一系列螺旋的(helical)绕组(winding)。
条款152.条款151的装置,其中相邻的螺旋的绕组的横向边缘在扩张状态下间隔开。
条款153.条款151的装置,其中至少一些相邻的螺旋的绕组的横向边缘在扩张状态下重叠。
条款154.条款151的装置,其中至少一些相邻的螺旋的绕组的横向边缘在扩张状态下邻接。
条款155.条款151的装置,其中相邻的螺旋的绕组的横向边缘在扩张状态下间隔开,并且其中所述条带具有塌陷的构造(configuration),以通过导管腔递送至治疗部位,相邻螺旋的绕组的横向边缘在塌陷状态下比在扩张状态下彼此更靠近。
条款156.条款81至155中的任一项的装置,其中所述治疗部件是套筒。
条款157.条款81至156中的任一项的装置,其中所述治疗部件是带(band)。
条款158.条款81至157中的任一项的装置,其中所述治疗部件是套囊。
条款159.条款81至158中的任一项的装置,其中所述装置包括用于将所述治疗部件固定在所述治疗部位的支持部件。
条款160.条款159的装置,其中所述支持部件与所述治疗部分集成或结合至所述治疗部分。
条款161.条款159或条款160的装置,其中支持部件仅联接(coupled)至治疗部分的外围。
条款161a.条款159-161中的任一项的装置,其中所述支持部件定位在所述治疗部分的径向外侧,使得当所述装置被植入体腔内时,所述支持部件位于所述治疗部分与所述肿瘤和/或所述体腔之间。
条款161b.条款159至161a中的任一项的装置,其中所述支持部件被所述治疗部分围绕。
条款162.条款81至161中的任一项的装置,其中:
治疗部件包括突出部分,当将治疗部件植入治疗部位时,所述突出部分径向远离治疗部件延伸并进入相邻的食道组织,并且
治疗部件被配置为在食道壁内的一定深度处施用化学治疗剂。
条款163.条款162的装置,其中所述突出部分终止于粘膜组织内。
条款164.条款162的装置,其中所述突出部分终止于粘膜组织与粘膜下组织之间的食道壁内的一定深度处。
条款165.条款162的装置,其中所述突出部分终止于粘膜下组织内。
条款166.条款162的装置,其中所述突出部分终止于粘膜下组织和肌肉组织之间的食道壁内的一定深度处。
条款167.条款162的装置,其中所述突出部分终止于肌肉组织内。
条款168.条款162的装置,其中所述治疗部件被配置为将化学治疗剂施用于食道壁的粘膜组织。
条款169.条款162的装置,其中所述治疗部件配置为将化学治疗剂施用于食道壁的粘膜下组织。
条款170.条款162的装置,其中所述治疗部件被配置为将化学治疗剂施用于食道壁粘膜下层和肌肉层之间的环形空间。
条款171.条款162的装置,其中所述突出部分是实质上线形的。
条款172.条款162的装置,其中所述突出部分被配置为随着其延伸进入食道组织而弯曲。
条款173.条款172的装置,其中所述突出部分围绕食道壁粘膜下层和肌肉层之间的环形空间的至少一部分弯曲。
条款174.条款81至173中的任一项的装置,其中所述治疗部分还包括控制区域,所述控制区域包括聚合物和释放剂。
条款175.条款174的装置,其中所述控制区域不包括化学治疗剂。
条款176.条款174或条款175的装置,其中控制区域完全包封(encapsulate)治疗区域。
条款177.条款174至176中的任一项的装置,其中所述控制区域仅覆盖所述治疗区域的一部分。
条款178.条款174至177中的任一项的装置,其中所述控制区域在所述治疗区域的至少一部分与所述基底区域的至少一部分之间定位。
条款179.条款174至178中的任一项的装置,其中所述治疗区域在所述控制区域的至少一部分与所述基底区域的至少一部分之间定位。
条款180.条款174至179中的任一项的装置,其中所述控制区域中的聚合物与所述治疗区域中的聚合物相同。
条款181.条款174至179中的任一项的装置,其中所述控制区域中的聚合物不同于所述治疗区域中的聚合物。
条款182.条款174至181中的任一项的装置,其中所述控制区域中的释放剂的量与所述治疗区域中的释放剂的量相同。
条款183.条款174至181中的任一项的装置,其中所述控制区域中的释放剂的量不同于所述治疗区域中的释放剂的量。
条款184.条款174至182中的任一项的装置,其中所述控制区域是第一控制区域,并且其中所述治疗部分包括第二控制区域。
条款185.条款174至184中的任一项的装置,其中所述第一控制区域具有与所述第二控制区域相同的聚合物。
条款186.条款174至184中的任一项的装置,其中所述第一控制区域具有与所述第二控制区域不同的聚合物。
条款187.条款174至186中的任一项的装置,其中所述第一控制区域具有与所述第二控制区域不同量的释放剂。
条款188.条款174至186中的任一项的装置,其中所述第一控制区域具有与所述第二控制区域不同量的释放剂。
条款189.条款81至188中的任一项的装置,其中所述第一控制区域具有与所述第二控制区域不同量的释放剂。
条款190.条款174至189中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括多个控制区域,并且其中所述控制区域中的至少一个具有与另一个控制区域不同量的释放剂和/或不同的聚合物。
条款191.条款174至190中的任一项的装置,其中所述控制区域中的聚合物包括条款115的一种或多种聚合物。
条款192.用于治疗体腔内患有癌症的患者的系统,所述系统包括:
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内放置到患者的体腔中,其中所述植入物包括:
治疗部件,其包括用于控制释放化学治疗剂的治疗部分,所述治疗部分包括:
包含所述化学治疗剂、聚合物和释放剂的治疗区域,其中所述化学治疗剂、所述聚合物和所述释放剂混合在一起,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成通道;
实质上不可渗透的基底区域,
其中所述治疗部分被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放所述化学治疗剂;和
锚定部件,其被配置为在植入物的腔内放置之后为治疗部件提供结构支持,
其中所述治疗部件被配置为在将植入物腔内放置在患者的体腔中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量。
条款193.条款192的系统,其中所述体腔是食道。
条款194.条款192或条款193中的系统,其中所述体腔是胃肠道的一部分。
条款195.条款192至194中的任一项的系统,其中所述治疗部件是条款81至191中的任何治疗部件。
条款196.条款192至195中的任一项的系统,还包括递送系统,其被配置为确保治疗提供者将所述治疗部件的所述治疗区域定位在与所述患者体腔相关的治疗部位附近。
条款197.条款192至196中的任一项的系统,其中所述锚定部件是具有足够的径向阻力以向食道腔提供结构完整性的支架。
条款198.条款192至197中的任一项的系统,其中所述锚定部件被配置为防止和/或减慢所述肿瘤向腔内的侵入。
条款199.条款192至198中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述锚定部件被定位成直接邻近所述治疗部位和所述治疗部件的治疗部分被配置为通过锚定部件中的开口将化学治疗剂释放至治疗部位。
条款200.条款192至条款199中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述治疗部件被定位成直接邻近所述治疗部位。
条款201.条款192至条款200中的任一项的系统,其中植入物包括模块化系统,所述模块化系统包括被配置为用于在患者的体腔内的协调放置的多个组件。
条款202.治疗被诊断患有癌症的患者的方法,所述方法包括:
将治疗装置腔内递送至患者中的治疗部位,所述治疗装置包括植入物和递送系统;
将植入物定位在治疗部位附近,所述植入物包括治疗部件和锚定部件;
展开植入物,使得治疗部件的治疗部分邻近治疗部位,并且锚定部件向治疗部位提供稳定力;
从患者撤出递送系统,并将植入物留在治疗部位附近,并使治疗部件的治疗部分邻近治疗部位;
经由治疗部件的治疗部分将化学治疗剂递送至治疗装置达一段持续的时间段;并且
其中在从患者撤出递送系统之后发生递送化学治疗剂。
条款203.条款202的方法,其进一步包括施用治疗有效剂量以治疗食道癌。
条款204.条款203的方法,其中施用治疗有效剂量可提供与食道癌相关的吞咽困难的缓解。
条款205.条款203或条款204的方法,其中施用治疗有效剂量防止肿瘤生长进入食道腔。
条款206.条款203至205中的任一项的方法,其中施用治疗有效剂量防止肿瘤侵入支架。
条款207.条款203-206中的任一项的方法,其中施用治疗有效剂量通过减少和/或预防肿瘤的过度生长和/或向内生长和/或支架的迁移来增强支架的耐久性。
条款208.条款203至207中的任一项的方法,其中施用治疗有效剂量引起肿瘤的局部消退。
条款209.条款208的方法,其中所述肿瘤是鳞状细胞癌。
条款210.条款202至209中的任一项的方法,其中所述治疗部件是条款81至191中的任何治疗部件。
条款211.用于治疗患有食道癌患者的食道支架系统,所述食道支架系统包括:
递送系统;
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内展开到患者的食道中,其中所述植入物包括:
具有治疗部分的治疗部件,所述治疗部分包括用于控制释放化学治疗剂的膜,所述膜包括:
控制区域,其包括生物可吸收的聚合物和与所述生物可吸收的聚合物混合的释放剂,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成扩散通道;
治疗剂区域,其包括与所述生物可吸收的聚合物和所述释放剂混合的化学治疗剂;
实质上不可渗透的基底区域,其包括生物可吸收的聚合物,和
其中所述膜被配置为在远离实质上不可渗透的基底区域的方向上释放化学治疗剂;
被配置为在植入物的腔内展开期间扩张的支架,
其中所述递送系统被配置为确保治疗提供者将治疗部件的治疗部分定位在对应于患者食道中的肿瘤的治疗部位附近,并且
其中所述治疗部件的治疗部分被配置为在将植入物腔内放置在患者的食道中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量,并且
其中所述支架被配置为在植入物的腔内展开之后向治疗部位提供结构支持,并且
其中所述治疗部件和支架被配置为向治疗部位提供化学治疗剂和结构支持的协同组合。
条款212.条款211的系统,其中所述治疗部件是条款81至191的任何治疗部件。
附图说明
参考以下附图可以更好地理解本公开的许多方面。附图中的组件不必按比例绘制。相反,重点放在清楚地说明本公开的原理上。
图1是人类患者的上胃肠道的一部分的示意图,其具有食道肿瘤的放大的、横截面图。
图2A是根据本技术的治疗装置的横截面图,其被示出为定位在患者的食道内的肿瘤附近。
图2B和2C是图2A所示的治疗装置的不同构造的横截面端视图。
图3是图2A所示的治疗装置的一部分的放大横截面图。
图4A是根据本技术的治疗装置的横截面图,其被示出为定位在患者的食道内的肿瘤附近。
图4B和图4C是图4A所示的治疗装置的不同构造的横截面端视图。
图5是图4A所示的治疗装置的一部分的放大横截面图。
图6是根据本技术的治疗装置的端视横截面图。
图7A-7C示出了与本技术的治疗装置一起使用的不同锚定部件。
图8A-8D示出了根据本技术的治疗装置,其具有锚定部件和治疗部件的不同组合。
图9是根据本技术的锚定部件的主视图。
图10是根据本技术的包括两个锚定部件的治疗装置的主视图。
图11A是根据本技术的治疗装置的横截面图,其被示出为在患者的食道内的肿瘤附近定位。
图11B和11C是图11A中所示的治疗装置的不同构造的横截面端视图。
图11D是图11A中所示的治疗装置的一部分的放大横截面图。
图12A是根据本技术的治疗部件的放大横截面端视图。
图12B是根据本技术的治疗部件的一部分的放大横截面图。
图13示出了根据本技术的治疗装置,其在患者的食道内的肿瘤附近定位。
图14是根据本技术的包括覆盖物(cover)的治疗装置的主视图。
图15示出了根据本技术的治疗系统。
图16A是根据本技术的治疗装置的主视图。
图16B-16E是根据本技术的不同可扩张部件构造的横截面端视图。
图17A和17B示出了具有可扩张组件的治疗装置的不同实施方案。
图18是根据本技术的治疗装置的端视图。
图19是根据本技术的治疗装置的侧视图。
图20是根据本技术的治疗装置的横截面图,其被示出为以扩张状态在食道内定位。
图21示出了根据本技术的治疗装置,其被示出为处于根据本技术的扩张状态。
图22示出了根据本技术的图21的治疗装置,其以塌陷状态定位于递送鞘(sheath)内。
图23A-23G描绘了根据本技术的用于将图21的治疗装置定位在体腔中的方法。
图24示出了根据本技术的治疗装置,其被显示处于根据本技术的扩张状态。
图25示出了根据本技术的图24的治疗装置,其以塌陷状态定位于递送鞘内。
图26A-26D描绘了根据本技术的用于将图24的治疗装置定位在体腔中的方法。
图27A至图27B示出了根据本技术的治疗装置的不同视图。
图28是根据本技术的治疗装置的透视图。
图29A-29B是根据本技术的治疗装置的透视图。
图30是根据本技术的治疗部件的透视图。
图31A和31B分别是根据本技术的治疗部件的透视图和俯视图。
图32A是根据本技术的处于扩张状态的治疗部件。
图32B是根据本技术的包括图32A的治疗部件的治疗装置。
图33A-33C描绘了根据本技术的用于将图32A的治疗部件定位在体腔中的方法。
图34A-34B描绘了根据本技术的用于将图32B的治疗装置定位在体腔中的方法。
图35A-35B是根据本技术的侧视图和透视图。
图36A-45是根据本技术的治疗部分的横截面图。
图46是植入体腔内的治疗装置的横截面侧视图。
图47是示出根据本技术的治疗装置的多个变型的横截面端视图。
图48-51B是示出根据本技术的用于不同治疗部分构造的洗脱曲线的图。
发明详述
在下面的描述中以及在图2A-51B中阐述了某些具体细节,以提供对本技术的各种实施方案的透彻理解。例如,以下关于治疗食道癌和/或治疗食道癌的症状描述了许多实施方案。然而,在其他应用和其他实施方案中,本技术可用于治疗其他腔内癌症,特别是在口与胃之间的胃肠道内产生的那些(例如,胃部(stomach)/胃(gastric)癌,结肠直肠癌,十二指肠癌)。例如,本文公开的装置、系统和方法可用于在喉咙区域中以治疗咽癌或在支气管树中以治疗肺癌。在下面的公开中没有提出描述通常与支架以及相关的递送装置和程序相关联的众所周知的结构和系统的其他细节,以避免不必要地使本技术的各种实施方案的描述不清楚。因此,本领域普通技术人员将理解,本技术可以具有带有附加要素(element)的其他实施方案,或者本技术可以具有其他实施方案,所述其他实施方案不具有以下参考图2A-51B示出和描述的多个特征。
I.治疗装置的选定实施方案
图2A是根据本技术的治疗装置10的横截面图,其被显示以扩张状态定位在患者的食道E内的肿瘤T附近。图2B是图2A所示的治疗装置10的截面端视图。如图2A和图2B所示,在一些实施方案中,治疗装置10包括锚定部件100和携带在锚定部件100的内表面上的治疗部件102。锚定部件100可以是被配置为在治疗部位(例如,肿瘤T和/或食道壁EW)从低轮廓状态扩张至展开状态的大体上管状的结构。在如图2A和2B所示的实施方案中,锚定部件100在其外表面上不包括聚合物覆盖物,使得包括管状结构的材料被暴露于肿瘤T和/或食道壁EW并与肿瘤T和/或食道壁EW直接接触。锚定部件100被配置为向治疗装置10提供结构支持,接合肿瘤T和/或食道壁EW以将治疗装置10固定至食道E的选定区域,以及支持(bolster)食道壁EW的完整性。
在一些实施方案中,治疗部件102被粘结或以其他方式附着至锚定部件100的内表面。在其他实施方案中,治疗装置可以包括不具有锚定部件100的治疗部件102。治疗部件102可以包括生物相容性载体,所述生物相容性载体装载有一种或多种治疗剂,并且被配置为在体内放置治疗部件之后控制地持续释放治疗剂。在一些实施方案中,治疗部件可以是装载有治疗剂的多层薄膜,其中如下面更详细地描述的,治疗部件102被配置为向肿瘤T径向向外释放治疗剂,由此抑制肿瘤T的生长。在包括治疗部件102和锚定部件100的实施方案中,从治疗部件释放的治疗剂和锚定部件的径向阻力(例如,环向强度,长期向外的力等)的联合效果可以防止肿瘤T生长进入锚定部件100的侧壁并向食道腔L生长,以防止肿瘤T向内生长并保持腔通畅性。在一些实施方案中,可能期望将部件100和102进一步沿着腔L向下延伸到胃食道接合部(junction)、食道和胃之间的接合部中以及近端胃本身中(未示出)。
如图2A和2B所示,在一些实施方案中,形成锚定部件100的管状结构可以是网状结构。如本文所用,“网状物”或“网状结构”是指具有一个或多个贯穿其延伸的开口的任何材料(或材料的组合)。例如,在一些实施方案中,锚定部件100包括已被编织或纺织成管状并被热定型的多根细丝(例如,线(wire),线状物(thread),缝合线,纤维等)。在一些实施方案中,网状结构可以是由激光切割管或激光切割片材(sheet)形成的支架,或者网状结构可以是经由薄膜沉积形成的支架。锚定部件为附接至单个纵向支柱的扁线线圈(wire coil),开槽管(slotted tube),沿着锚定部件的长度沿周向(circumferential)和纵向延伸的螺旋带,模块化环,线圈,笼状体,由一个或多个纵向支柱附接的多个环,围绕支架的编织管,围绕编织管的支架和/或本文公开的任何合适的构造或实施方案。
在一些实施方案中,锚定部件100可以由超弹性材料(例如,镍钛合金等)或其他弹性材料(例如,不锈钢,钴铬合金等)形成,以被配置为当从递送导管释放时自扩张。例如,当锚定部件被推动穿过导管的远侧开口时、或者通过将递送导管向锚定部件的近侧拉动,锚定部件可以自扩张。在一些实施方案中,锚定部件100可以在从其他约束机构(constraining mechanism)(例如,可移除的细丝等)释放时自扩张。在一些实施方案中,锚定部件100可以手动地扩张(例如,经由气囊扩张,推线(push wire),拉线(pull wire)等)。当展开时,锚定部件可以在肿瘤上施加径向向外的力,该力足以增加管腔的通畅性,从而提供吞咽困难的立即缓解。
在一些实施方案中,锚定部件包括金,镁,铱,铬,不锈钢,锌,钛,钽和/或任何前述金属或包括前述金属的任何组合的合金。在一些实施方案中,锚定部件可以包括胶原蛋白或其他合适的生物可吸收的或生物可降解的材料,例如PLA,PLG,PLGA等。在某些实施方案中,可以对包含网状结构的金属进行高度抛光和/或表面处理以进一步改善其血液相容性。网状结构可以仅由金属材料构成而不包含任何聚合物材料,或者可以包括聚合物和金属材料的组合。例如,在一些实施方案中,锚定部件可以包括有机硅,聚氨酯,聚乙烯,聚酯,聚原酸酯,聚酐和其他合适的聚合物。所述聚合物可以形成完整的管以阻止肿瘤或药物通过锚定部件通过,或者它可以具有微小的孔以允许药物通过而不是肿瘤细胞通过,或者它可以具有小或大的开口。另外,锚定部件的全部或一部分可以包括不透射线的涂层,以在递送期间改善装置的可视性,和/或锚定部件可以包括一个或多个不透射线的标记物。
网状结构可以具有第一端部100a,第二端部100b以及在第一端部100a和第二端部100b之间延伸的主体部分100c。如图2A所示,在一些实施方案中,第一和/或第二端部100a,100b可以向外张开(flare),使得沿着主体部分100c的锚定部件100的平均直径小于各个第一和/或第二端部100a,100b的平均直径。
在一些实施方案中,锚定部件100可以具有其他合适的形状,尺寸和构造。例如,在一些实施方案中,锚定部件100可沿其长度具有大体上恒定的直径(即,没有扩张的端部),如图7C所示。在一些实施方案中,第一和第二端部100a,100b中仅一个具有较大的直径,如图7B所示。在该技术的几个方面,网状结构可以包括在主体100c与第一和/或第二端部100a,100b之一或两者之间的中间区域100d。例如,如图7A所示,在这样的实施方案中,中间区域100d的直径在主体100c的方向上逐渐变细,并且第一和第二端部100a,100b可以具有大体上恒定的直径。为了改善固定,在一些实施方案中,锚定部件100可具有一个或多个突起,所述突起从网状结构沿其长度的全部或一部分径向向外延伸。例如,锚定部件100可以包括一个或多个倒钩,钩,肋,尖齿和/或其他合适的创伤性或无创伤性固定部件。在一些实施方案中,锚定部件100a,b可延伸超过中间区域100d并在主体100c的一部分上延伸(该区域可保持未被覆盖以帮助固定而不会过度生长)。
参照图2A,将治疗装置10定位在食道腔中,使得第一端部100a沿着胃肠道更靠近口,并且第二端部100b沿着胃肠道更靠近胃。在一些实施方案中,治疗装置10可定位成使得第一端部100a更靠近胃并且第二部分100b更靠近口。
适用于本技术的治疗装置和/或治疗部件的锚定部件的其他示例可以体现在可商购的食道支架系统中,包括例如UltraflexTM(Boston Scientific),WALLSTENTTM(BostonScientific),WallFlexTM(Boston Scientific),PolyFlexTM(Boston Scientific),Niti-STM(Taewoong Medical)等。
如前所述,治疗部件102可以被粘结或以其他方式附着至锚定部件100的内表面。例如,治疗部件102可以通过诸如氰基丙烯酸酯或UV固化医用级粘合剂的粘合剂粘合、化学或溶剂粘合和/或热粘合以及其他合适的手段粘结至锚定部件100。治疗部件102也可以被缝合或铆接到锚定部件100。在一些实施方案中,治疗部件102可以在锚定部件100的一个或多个区段处纺织到锚定部件100中。在一些实施方案中,锚定部件100可以在包括治疗部件102的材料元素的溶液中被浸涂,和/或锚定部件100可以喷涂有治疗部件102。锚定部件100的区段可以被选择性地掩蔽,使得锚定部件100的仅某些部分可以涂覆有治疗部件102。在一些实施方案中,锚定部件100可以最初是片的形式,并且片可以被嵌入治疗部件102中(例如,其中治疗部件102为多层膜建造(construction))。所得的片状结构(即,嵌入治疗部件102内的锚定部件100)可以卷成管状结构(带有或不带有附接的相邻末端)以递送到体内。在一些实施方案中,治疗部件可以用例如源自聚乙二醇(PEG或PEO)或源自其他水凝胶的生物可吸收的粘合剂涂覆。PEG或水凝胶也可以经由混合在具有治疗部件材料的溶液中与治疗部件102形成整体而不是单独的涂层。
治疗部件102可以沿着网状结构的长度的全部或一部分、网状结构的圆周的全部或一部分设置,和/或覆盖或跨越网状结构的全部或一些开口,这取决于肿瘤T的位置和/或食道局部解剖结构。例如,肿瘤的体积,形状和覆盖范围可能因患者而异。在某些情况下,肿瘤T可围绕食道E的整个内周延伸。在这种情况下,可能希望使用具有沿锚定部件100的整个圆周延延伸的治疗部件102的治疗装置,如图2B所示。在其他情况下,肿瘤T可以仅围绕食道E的内圆周的一部分延伸。在该示例中,可能期望使用具有治疗部件102的治疗装置,所述治疗部件围绕小于锚定部件100的整个圆周延伸(见图2C和图8D)以减少潜在健康组织暴露于化学治疗剂。
在一些情况下,所述治疗部件可以是可弹性扩张的,使得管状治疗部件随着锚定部件的展开而与锚定部件一同扩张。它的弹性也可能较小,但是可以折叠以紧凑的形式递送。可替代地,它可以被配置为随着其扩张而改变形状。例如,管状治疗部件可具有重叠的纵向狭槽(slot)的式样,使得其随着扩张而扩张成菱形式样。治疗部件的扩展式样可以与锚定部件的式样一致(align),或者可以完全独立于锚定部件。这种方法可以使最大体积的药物以最紧凑的递送形式被递送,同时仍然能够实现递送的扩张,和吞咽时的弯曲、压缩和扩张。
另外,可以基于肿瘤T的长度和/或期望用于固定的暴露的锚定部件100的表面积来选择治疗部件102的长度(相对于锚定部件100的长度)。例如,治疗部件102的长度可以与锚定部件100的长度(如图2A所示)大体上相同,小于锚定部件100的长度(例如,参见图8A–8C),或者大于锚定部件100的长度。在一些实施方案中,治疗部件102可以设置在锚定部件100的不同部分上,这些部分沿着锚定部件100的长度间隔开(即,纵向和/或在轴向上错开(例如,参见图8A-8C)和/或围绕锚定部件100的圆周间隔开(即,在圆周上错开)(例如,参见图8D)。例如,在一些实施方案中,治疗装置10可包括多个治疗部件102,其呈沿锚定部件100的长度间隔开的周向带的形式(例如,参见图8A和8B)。在几个实施方案中,锚定部件100可包括管状结构200,该管状结构200沿其长度具有多个纵向狭槽,如图9所示。这种开槽的管状结构允许锚定部件在递送时扩张成菱形式样,并且在吞咽期间扩张、收缩和变形。由狭槽提供的增加的孔径可以改善治疗剂向肿瘤的递送。
在一些实施方案中,诸如图2A和2B中所描绘的那些,治疗部件102可以覆盖网状结构的整个内表面。换句话说,在这样的实施方案中,治疗部件102可以沿着锚定部件100的整个长度和整个圆周设置,并且跨越网状结构中的所有开口(如图3所示)。在一些实施方案中,治疗部件102覆盖或跨越少于网状结构中的所有开口。如图4A-5所示,在一些实施方案中,治疗部件102可以设置在锚定部件100的外表面上,使得当治疗装置10在食道E内定位时,治疗部件102在锚定部件100的径向外侧定位。
在一些实施方案中,治疗装置10可包括两个或更多个治疗部件102(例如,两个治疗部件,三个治疗部件,四个治疗部件,五个治疗部件,六个治疗部件等)。例如,如图6所示,在一些实施方案中,治疗装置10可以包括设置在锚定部件100的外表面上的第一治疗部件102a和设置在锚定部件100的内表面上的第二治疗部件102b。第一和第二治疗部件102a、102b可以具有相同或不同的治疗剂,相同或不同的降解速率,相同或不同的剂量等。可以优化外部锚定部件以与食道壁的组织接合以防止迁移,并且可以优化内部锚定部件以将治疗部件保持就位。内部锚定部件还可具有连续的聚合物膜,以防止治疗剂迁移到食道腔中。
在一些实施方案中,治疗装置10可包括两个或更多个锚定部件100(例如,两个锚定部件,三个锚定部件,四个锚定部件,五个锚定部件,六个锚定部件等)。例如,如图10所示,在一些实施方案中,治疗装置10可包括外部锚定部件200和内部锚定部件100,所述治疗装置10夹在外部锚定部件200和内部锚定部件100之间。
参考图3,治疗部件102可以是薄的柔性膜,其被配置为当植入患者体内时用于控制释放治疗剂。治疗剂可包括一种或多种化学治疗剂。治疗剂的实例在下面的“治疗剂”标题下有更详细的描述。在一些实施方案中,治疗部件102具有足够的柔性和/或弹性,使得其可以在递送导管内被压缩以用于血管内递送至治疗部位(具有或不具有锚定部件100)。
膜可包括,包括含有一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)的聚合物膜的治疗区域106,被配置为调节治疗剂从膜的释放的控制区域104,和被配置为向膜提供定向释放能力的基底区域108。如果锚定部件具有连续的不可渗透的膜,则可以消除基底区域108或由另一个控制区域104代替基底区域108。控制区域104可以包括一种或多种生物可吸收的聚合物和一种或多种释放剂。当将多层膜植入食道腔L内时,控制区域104与生理流体接触,所述生理流体以比生物可吸收的聚合物的降解速率更高的速率溶解控制区域104内的一种或多种释放剂。释放剂的溶解导致在控制区域104中形成通道或空隙,从而使治疗剂能够通过网状结构中的开口101径向向外并朝着肿瘤T和/或食道壁EW被控制释放(例如,扩散),如图3中的箭头所示。下面将更详细地描述治疗区域106,控制区域104和基底区域108中的每一个。
如图3所示,控制区域104可以包括膜的最外部区域(例如,径向地离食道腔L的中心最远),使得控制区域104与锚定部件100的网状结构相邻并且在(a)与(b)之间,(a)为治疗区域106和(b)为锚定部件100以及肿瘤T。通过这种方式,控制区域104被适当地定位以调节治疗剂从治疗区域106的释放。
在一些实施方案中,控制区域104可以包括单层的与释放剂混合的生物可降解的、生物可吸收的聚合物(例如,参见图39A)。在一些实施方案中,控制区域104可以包括多层的生物可降解的、生物可吸收的聚合物(例如,参见图39B-39D)。例如,控制区域104可包括少至两层的生物可降解的、生物可吸收的聚合物,或多至10或15层或更多层的生物可降解的、生物可吸收的聚合物。控制区域104的层可以是微薄的片或层(即,微层)、每个具有约5μm至150μm、5μm至100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm或7μm至9μm的厚度。在多层控制区域104的一些实施方案中,至少一层可以包括与释放剂混合的聚合物,并且至少另一层可以包括其中没有混入释放剂的聚合物(例如,参见图39B)。在一些实施方案中,多层控制区域104可以包括多层,所述多层具有在每个聚合物层中混合的释放剂。在这样的实施方案中,释放剂/聚合物层中的至少两个可以具有不同浓度的释放剂(例如,参见图39C)。在一些实施方案中,释放剂/聚合物层中的每个可具有不同浓度的不同释放剂(例如参见图39D)。膜的一层或多层可以包括水凝胶,例如PEG,以促进组织附着至锚定部件。
治疗区域106可以包括粘结在一起的多个微层(例如15层,20层,25层等)。在一些实施方案中,治疗区域106可包括仅包含实质上纯的治疗剂或其药学上可接受的盐(即,没有聚合物或其他药剂)的层(例如,参见图40A)。在一些实施方案中,治疗区域106可包括单层的负载有治疗剂的聚合物(例如,参见图40B)。在这样的实施方案中,可以将治疗剂溶解在聚合物中,然后经由多种方法(例如,浸涂,喷涂,溶剂浇铸等)以单层形式将其施加于膜构建体(construct)。在一些实施方案中,治疗剂可以以固体,纤维或颗粒形式嵌入或浸渍在聚合物层中。
在几个实施方案中,治疗区域106可以包括生物可降解的、生物可吸收的聚合物的多个微薄片,其中每个微薄片(或层)装载有一种或多种治疗剂(例如,参见图40C)。在这样的实施方案中,微薄片可以具有实质上均匀的建造并且被堆叠并结合在一起。这些微薄聚合物片可以各自具有约5μm至100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm或7至9μm厚的厚度,其中治疗区域106的总厚度基于堆叠的微薄片的总数。由于热压缩粘合,总的微层结构的厚度将小于每个微薄片的厚度之和。相对于每个微薄片的厚度的总和,微层结构的厚度的减小可以是50%,40%,30%,25%或20%。如下面更详细描述的,这种治疗区域106的多层结构可以提供对治疗剂释放动力学的增强控制。
根据本技术的几个实施方案,治疗区域106可以具有多层或微层结构,其中治疗区域106的各个片或层可能不具有均匀的建造或特性(例如,参见图40D)。在这种实施方案中,每个片可以具有尺寸(例如厚度)、聚合物组成,聚合物与治疗剂与释放剂(可选)的相对比例/浓度等方面的差异,以实现临床上最理想的释放动力学。仍在一些实施方案中,治疗区域106可包括由生物可降解的、生物可吸收的聚合物制成的电纺纳米纤维,其负载有一种或多种治疗剂(例如,参见图40E)。
在其中治疗区域106包括多于一种的治疗剂的一些实施方案中,治疗区域106可以包括第一治疗剂和第二治疗剂,其中多层膜被配置为从治疗区域106同时释放第一治疗剂和第二治疗剂。这种配置在临床上指示多模式药理学治疗的治疗中尤其有用。在一些实施方案中,多层膜可以被配置为在不同时间从治疗区域106释放第一和第二治疗剂(例如,作为依次给药方案的一部分)。
仍参考图3,基底区域108可以包括膜的最内区域(即,径向最接近食道腔的中心),使得基底区域108在食道腔L和治疗区域106之间定位。在一些实施方案中,基底区域108可以被配置为向治疗区域106和/或膜提供结构支持。基底区域108可以包括低孔隙率、高密度的生物可吸收的聚合物,其是实质上不可渗透的,这通过阻止或阻碍治疗剂从治疗区域106的通过来提供所释放的治疗剂的控制方向性。因此,从治疗区域106释放的药剂采取通过与基底区域108相对的控制区域104的阻力较小的路径,远离腔L并朝向靶向的肿瘤T。基底区域108及其相对于治疗区域106的位置可能是特别有益于将治疗剂集中于靶向的肿瘤并减少或完全避免治疗剂进入食道腔L的不期望的释放。如图3所示,在一些实施方案中,基底区域108可选地在装置10的纵向端部处径向向外延伸超过治疗区域106(和/或控制区域104和锚定部件100),以防止释放的治疗剂在沿腔L向上和向下的损失。在其他实施方案中,治疗区域106足够薄以至于在任何时间段内,治疗区域的暴露边缘不会释放出比期望的更多的治疗剂。在一些实施方案中,所述膜不包括基底区域,并且仅包括控制区域104和治疗区104。在一些实施方案中,所述膜包括单个区域(例如,一层),其包括治疗剂,释放剂和聚合物。
在本技术的一些实施方案中,可以改变多层膜的其他层的建造/组成以促进治疗剂的释放。例如,图3中描绘的多层膜的基底区域108,治疗区域106和控制层可以具有不同的孔隙率,其范围从基底区域108中的低孔隙率到治疗剂和控制层中的更高孔隙率,以促进从多层膜中释放治疗剂。在另外的实施方案中,可以改变多层膜的边缘或任何单个层的一部分内的孔隙率,以适当地调节或操纵治疗剂的释放。另外地或可替代地,可以通过改变每一层中释放剂的相对浓度来调节治疗剂的扩散释放。为了防止治疗剂的不期望的释放或进一步调节治疗剂的释放,可以通过粘合剂、化学药品、溶剂或加热来密封多层膜的边缘。另外,可将生物可吸收的聚合物被包裹在整个多层膜内的各处并被密封在顶或底表面,从而形成类似于图3所示的控制区域结构。可以将控制区域作为最终的经包裹的层并入以密封边缘。另外,可以制备控制区域溶液,并将整个膜样品浸涂或喷涂在控制区域中。
在一些实施方案中,基底区域的全部或一部分可以是可渗透的。例如,在肿瘤在支柱之间或在锚定部件的表面处的开口内生长的情况下,这种构造可能是期望的以将化学治疗剂径向向内引导向食道腔。在一些实施方案中,基底区域可以包括辅助剂(在下文中更详细地描述),诸如消炎或功能涂层,使得穿过食道的食物残渣和其他物质不附着至支架。
适用于本技术的治疗装置的治疗部件、基底区域、控制区域、治疗区域和治疗剂的其他实例描述于2017年10月6日提交的美国临时申请No.62/569,349中,通过引用将其全部内容并入本文。
II.治疗剂
本技术的治疗部件所携带的治疗剂可以是在有需要的患者中提供治疗作用的任何生物活性物质(或物质的组合)。治疗剂可包括一种或多种化学治疗剂和/或光敏剂(例如一种或多种基于卟啉的化合物、二氢卟酚和染料)与一种或多种化学保护剂(例如甲酰四氢叶酸)、一种或多种血管收缩剂(例如,肾上腺素,可乐定等)和一种或多种辅助剂(请参见下面的讨论)的组合。除非另有说明,否则如本文所用的“化学治疗剂”包括光敏剂。
如上所述,治疗剂可包括一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中,治疗剂可仅包括单一化学治疗剂,例如下表1中所列的那些。在一些实施方案中,治疗剂可以包括两种或更多种用于同时或依次释放的化学治疗剂。化学治疗剂的示例性组合包括,例如,表1第一栏中所列的化学治疗剂的任何组合,以及下表1第2栏中所列的那些组合。
表1.
药学上可接受的盐是指保留中性治疗剂的生物学有效性和性质并且在其他方面对于药学用途而言不是不可接受的那些盐。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐,该基团可以存在于治疗剂中。在本技术中使用的本质上是碱性的治疗剂能够与各种无机和有机酸形成多种盐。用于本技术的碱性治疗剂的药学上可接受的酸加成盐是形成无毒酸加成盐的盐,即包含药理学上可接受的阴离子的盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,酸式磷酸盐,异烟酸盐,乙酸盐,乳酸盐,水杨酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,泛酸盐,酒石酸氢盐,抗坏血酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,龙胆酸盐,富马酸盐,葡萄糖酸盐,葡萄糖醛酸盐(glucaronate),蔗糖酸盐,甲酸盐,苯甲酸盐,谷氨酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐]。除上述酸外,包括氨基部分的本技术的治疗剂还可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成,实例为铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
药学上可接受的盐可包括包含另一种分子,例如水或另一种生物相容性溶剂(溶剂化物),乙酸根离子,琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外,药学上可接受的盐在其结构中可以具有超过一个的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此,药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
治疗剂或其药学上可接受的盐可以是实质上纯的化合物,或者与药学上可接受的载体例如稀释剂、佐剂(adjuvant)、赋形剂或本领域技术人员已知的赋形剂一起配制。在与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的意义上,载体必须是“可接受的”。例如,稀释剂包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸等。有关其他药学上可接受的载体的示例,请参阅Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第21版,费城科学大学,2005年)(21st Edition,University of the Sciences in Philadelphia,2005)。
可将治疗剂或药学上可接受的盐形式喷射研磨或以其他方式通过筛子以形成一致的粒径,从而进一步实现了治疗剂的调节和控制释放。该过程对于高度不溶的治疗剂可能特别有用。
治疗部件还可包含一种或多种辅助剂,所述辅助剂与以上任何化学治疗剂/化学治疗剂和/或光敏剂的组合一起使用。例如,治疗部件可以包括局部镇痛药形式的辅助剂,以限制由装置的放置或化学治疗剂的作用引起的任何疼痛。局部镇痛药还可减轻与吞咽有关的疼痛,从而使患者能够改善其饮食。在该技术的一些实施方案中,治疗剂包括镇痛药,包括但不限于麻醉药,局部麻醉药,麻醉品和抗炎剂。该镇痛药可以包含药理活性药物或其药学上可接受的盐。合适的局部麻醉药包括但不限于布比卡因,罗哌卡因,甲哌卡因,依替卡因,左旋布比卡因,三甲卡因,卡替卡因,阿替卡因,利多卡因,丙胺卡因,苯佐卡因,普鲁卡因,丁卡因,氯普鲁卡因及其组合。优选的局部麻醉药包括布比卡因和罗哌卡因。通常,局部麻醉药通过抑制神经末梢的兴奋或阻断周围神经的传导来产生麻醉作用。通过麻醉药可逆地结合钠通道并使钠通道失活来实现这种抑制。通过这些通道的钠流入对于神经细胞膜的去极化和随后沿神经过程的脉冲传播是必需的。当神经失去去极化和传播冲动的能力时,个体会在区域失去神经提供的感觉。具有这种麻醉性质的任何化合物都适合用于本技术中。
其他适合用作镇痛药的治疗剂包括麻醉品,例如可卡因和抗炎剂。合适的抗炎剂的例子包括类固醇,例如泼尼松,倍他米松,可的松,地塞米松,氢化可的松和甲基泼尼松龙。其他合适的抗炎剂包括非甾体抗炎药(NSAID),例如阿司匹林,布洛芬,萘普生钠,双氯芬酸,双氯芬酸-米索前列醇,塞来昔布,吡罗昔康,吲哚美辛,美洛昔康,酮洛芬,舒林酸,二氟尼柳,萘丁美酮,奥沙普秦,托美丁,双水杨酯,依托度酸,非诺洛芬,氟比洛芬,酮咯酸,甲氯芬那酸盐或酯(meclofenamate),甲芬那酸和其他COX-2抑制剂及其组合。
在一些实施方案中,本技术的治疗剂可以包括抗生素、抗微生物剂或抗真菌剂或其组合形式的辅助剂,以限制由于化学治疗剂引起肿瘤坏死而引起的任何感染风险。例如,合适的抗生素和抗微生物剂包括但不限于阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸盐或酯(clavulanate),头孢氨苄,环丙沙星,克林霉素,甲硝唑,阿奇霉素,左氧氟沙星,磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶,四环素,米诺环素,替吉环素,多西环素,利福平,三氯生,氯己定,青霉素,氨基糖苷(aminoglycides),喹诺酮,氟喹诺酮,万古霉素,庆大霉素,头孢菌素,碳青霉烯,亚胺培南,厄他培南,抗微生物肽,天蚕抗菌肽-褪黑素,爪蟾抗菌肽,皮抑菌肽,内源性抗菌多肽类物质防御素(cathelicidin),α-防御素类,α-内源性抗微生物多肽(protegrin)。抗真菌剂包括但不限于酮康唑,克霉唑(clortrimazole),咪康唑,益康唑,依他康唑(intraconazole),氟康唑,联苯康唑(bifoconazole),特康唑,丁康唑(butaconazole),噻康唑,奥昔康唑,硫康唑,沙康唑(saperconazole),伏立康唑,特比萘芬,阿莫罗芬,萘普芬,灰黄霉素,卤普罗近,布替萘芬,托萘酯,制霉菌素,环己酰胺,环吡酮,氟胞嘧啶,特比萘芬和两性霉素B。
III.聚合物
如上所述,控制区域104、治疗区域106和基底区域108包括一种或多种生物可吸收的聚合物,其优选地具有预定的降解速率。术语“生物可吸收的(bioresorbable)”或“生物可吸收(bioabsorbable)”是指聚合物将在患者体内被例如细胞或组织吸收。这些聚合物是“生物可降解的”,其原因在于聚合物膜的全部或部分随着时间的推移会通过患者体内酶的作用、水解作用和/或其他类似机制而降解。在各种实施方案中,当治疗剂被释放时,生物可降解的、生物可吸收的聚合物膜可以在体内分解或降解为无毒组分(component)。完全释放治疗剂后,用作本技术多层膜基底组件(base component)的聚合物可分解或降解。生物可吸收的聚合物也是“可生物蚀解的(erode)”,其原因在于它们随着时间的流逝至少部分由于与周围组织、流体中发现的物质接触或通过细胞作用而蚀解或降解。
在控制区域104、治疗区域106和基底区域108中的一个或多个中使用的一种或多种聚合物可以基于它们的相应降解特性而被选择。例如,选择产生降解速率的一种或多种聚合物可能是有益的,所述降解速率允许增加锚定部件的网状结构的暴露程度(以改善固定/防止迁移),但又解决了(account for)药物释放的中断(因此支架更易于肿瘤向内生长)。为了植入食道内以持续数周或数月释放药物,可以基于特定的治疗剂和所需的释放特性选择聚合物、共聚物或三元共聚物。例如,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)可能特别有益,因为它具有柔韧性、弹性,并在12到18个月内降解,这可能会使治疗剂(例如化学治疗剂)的释放时间更长。
本技术的治疗部分可以由生物可吸收的聚合物组成(comprised of)。在一些实施方案中,治疗区域和控制区域均包含聚合物(或聚合物的混合物),其可以是相同或不同的聚合物(或聚合物的混合物),其含量、浓度和/或重量百分比相同或不同。在一些实施方案中,控制区域包括聚合物,而治疗区域不包括聚合物。在一些实施方案中,治疗区域包括聚合物,而控制区域300不包括聚合物。
本技术中使用的生物可吸收的聚合物优选具有预定的降解速率。术语“生物可吸收的”或“生物可吸收”是指聚合物将在患者体内被例如细胞或组织吸收。这些聚合物是“生物可降解的”,其原因在于聚合物膜的全部或部分随着时间的推移会通过患者体内酶的作用、水解作用和/或其他类似机制而降解。在各种实施方案中,当治疗剂被释放时,生物可降解的、生物可吸收的聚合物膜可以在体内分解或降解为无毒组分。完全释放治疗剂后,用作本技术的贮库(depot)的基底组件的聚合物可分解或降解。生物可吸收的聚合物也是“可生物蚀解的”,其原因在于它们随着时间的流逝至少部分由于与周围组织、流体中发现的物质接触或通过细胞作用而蚀解或降解。
适用于本技术的生物可吸收的聚合物的选择标准包括:1)体内安全性和生物相容性;2)治疗剂负载能力;3)治疗剂释放能力;4)降解特性;5)炎症反应的可能性;和6)机械性能,其可能与形态因子和可制造性有关。这样,生物可吸收的聚合物的选择可能取决于特定疗法的临床目标,并且可能涉及在竞争目标之间的权衡。例如,已知PGA(聚乙交酯)具有相对较快的降解速率,但也相当脆。相反,聚己内酯(PCL)的降解速度相对较慢,并且具有很高的弹性。如果临床上希望具有多种聚合物的性能混合,则共聚可提供多种用途。对于生物医学应用,特别是作为用于药物释放的生物可降解的贮库,通常优选使用聚(L-乳酸)(PLA),PCL和PGA中的至少一种的聚合物或共聚物。这些聚合物中的一些的物理性质在下表2中提供。
表2
在许多实施方案中,聚合物可以包括聚乙交酯(PGA)。PGA是最简单的线性脂族聚酯之一。它是通过环状内酯乙交酯的开环聚合制备的。它是高度结晶的,结晶度为45-55%,因此不溶于大多数有机溶剂。它的熔点高(220-225℃),玻璃转化温度为35-40℃(Vroman,L.,等,Materials,2009,2:307-44)。PGA在体内的快速降解会导致机械强度的损失和乙醇酸的大量局部生成,而乙醇酸的大量生成可能会引起炎症反应。
在许多实施方案中,聚合物可包括聚丙交酯(PLA)。PLA是疏水性聚合物,因为存在聚合物主链之外的甲基(–CH3)侧基。由于甲基侧基的空间屏蔽作用,PLA比PGA更耐水解。代表性的商用PLA的典型玻璃转化温度为63.8℃,断裂伸长率(elongation)为30.7%,拉伸强度为32.22MPa(Vroman,2009)。可以通过使用羟基酸共聚单体组分或通过D-和L-异构体的外消旋化来调节PLA的物理性质和生物降解性(Vroman,2009)。PLA有四种形式:聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA),内消旋聚(乳酸)和聚(D,L-乳酸)(PDLLA),其是PLLA和PDLA的外消旋混合物。PLLA和PDLLA是针对生物医学应用研究最多的。
PLA(L-和D,L-丙交酯形式)和PGA的共聚产生聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA),其是用于生物医学应用的最常用的可降解聚合物之一。在许多实施方案中,聚合物可包括PLGA。在许多实施方案中,聚合物可包括PLGA。由于PLA和PGA具有明显不同的特性,因此精心选择PLGA成分可以优化预期临床应用中的性能。对于PLGA共聚物,物理性质的调节甚至更为重要。当组合物包含25-75%的丙交酯时,PLGA形成无定形聚合物,所述无定形聚合物与更稳定的均聚物相比,由于水解是非常不稳定。这在50:50PLGA、75:25PLGA和85:15PLGA的降解时间(分别为1-2个月,4-5个月和5-6个月)中得到证明。在一些实施方案中,聚合物可以是摩尔比为50:50的酯封端的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)(DURECT Corporation)。
在一些实施方案中,聚合物可以包括聚己内酯(PCL)。PCL是一种半结晶聚酯,具有较高的有机溶剂溶解度,熔融温度为55-60℃,并且玻璃转化温度为-54℃(Vroman,2009)。PCL具有低的体内降解速率和高的药物渗透性,因此使得其更适合作为长期药物递送的贮库。例如,是一种商用避孕PCL产品,能够在体内递送左炔诺孕酮一年以上。PCL通常与例如PLLA、PDLLA或PLGA的其他聚合物共混或共聚。与聚醚共混或共聚可加速整体聚合物的侵蚀。此外,PCL的拉伸强度较低(MPa),但断裂伸长率非常高(4700%),使其成为非常好的弹性生物材料。PCL也是高度可加工的,从而可以确保许多潜在的形态因子和生产效率。
用于本技术的合适的生物可吸收的聚合物和共聚物包括但不限于聚(α-羟基酸),聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA或DLG),聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL),聚己内酯(PCL),聚(L-乳酸)(PLA),聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC),聚二烷酮(PDO),聚(4-羟基丁酸酯)(PHB),聚羟基链烷酸酯(PHA),聚(膦氮烯),聚磷酸酯,聚(氨基酸),聚酯肽,聚(琥珀酸丁二酯)(PBS),聚环氧乙烷,聚富马酸丙二酯,聚亚氨基碳酸酯,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)共聚物,聚(D,L-乳酸),聚乙醇酸,聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯),聚(L-丙交酯-共-乙交酯),聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),聚(乙交酯-碳酸三亚甲基酯),聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL),聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸),聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯),聚(癸二酸甘油酯),酪氨酸衍生的聚碳酸酯,聚1,3-双-(对-羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸,聚膦氮烯,甘氨酸乙酯聚膦氮烯,聚己内酯共-丙烯酸丁酯,聚羟基丁酸酯的共聚物,马来酸酐的共聚物,聚(碳酸三亚甲基酯)的共聚物,聚乙二醇(PEG),羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物,多糖(例如透明质酸,壳聚糖和淀粉),蛋白质(例如明胶和胶原蛋白)或PEG衍生物及其共聚物。其他合适的聚合物或共聚物包括聚阿司匹林,聚磷肌酸(polyphosphagene),胶原蛋白,淀粉,预胶化淀粉,透明质酸,壳聚糖,明胶,藻酸盐或酯,白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,例如乙酸α生育酚酯,琥珀酸d-α生育酚酯,D-丙交酯,D,L-丙交酯,L-丙交酯,D,L-丙交酯-己内酯(DL-CL),D,L-丙交酯-乙交酯-己内酯(DL-G-CL),右旋糖酐,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(多物活化),甲基丙烯酸酯,聚(N-异丙基丙烯酰胺),PEO-PPO-PEO(普流罗尼类),PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟乙基甲基纤维素,羧甲基纤维素或其盐,聚(甲基丙烯酸羟乙酯),聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯),聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),甲基丙烯酸甲酯(MMA),明胶,聚乙烯醇,丙二醇或其组合。
在各种实施方案中,聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可以是约1000至约10,000,000;或约1,000至约1,000,000;或约5,000至约500,000;或约10,000至约100,000;或约20,000至50,000。
如上所述,在使用贮库来控制递送治疗剂的某些临床应用中,可能希望使用包含PGA、PLA、PCL、PDO和PVA中至少两种的共聚物。这些包括,例如,聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)(例如具有90:10至60:40或95:5至10:90的PLA与PCL比率)或其衍生物和共聚物,聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)(例如具有为90:10至50:50的DL-PLA与PCL比率)或其衍生物和共聚物,聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)(例如具有为90:10至10:90,或95:5至10:90的PGA与PCL比率)或其衍生物和共聚物,或PCL和PLA的掺合物(例如具有wt:wt比为1:9至9:1的PCL和PLA的掺合物比率)。在一个优选的实施方案中,生物可吸收的聚合物包含聚己内酯(PCL)、聚(L-乳酸)(PLA)和聚乙交酯(PGA)的共聚物。在这样的优选实施方案中,共聚物的PGA与PLA对PCL的比例可以是5-60%的PGA,5-40%的PLA和10-90%的PCL。在另外的实施方案中,PGA:PLA:PCL比可以是40:40:20、30:30:50、20:20:60、15:15:70、10:10:80、50:20:30、50:25:25、60:20:20或60:10:30。在一些实施方案中,聚合物是摩尔比为60:30:10的酯封端的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)(DURECT Corporation)。
在一些实施方案中,三元共聚物可有利于增加降解速率和易于制造等。
本文公开的治疗区域、控制区域和/或基底区域内包括的生物相容性不可降解的聚合物可以选自以下组成的组:聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯),聚乙烯,聚丙烯,聚(乙酸乙烯酯),聚(对苯二甲酸乙二醇酯),聚(乙二醇),聚(环氧乙烷),聚丙烯酸,聚(甲基丙烯酸甲酯),聚透明质酸,藻酸盐或酯,壳聚糖及其混合物。
在一些实施方案中,任何区域内的聚合物可以通过热压缩形成。还可使用浇铸方法将聚合物形成薄膜。
在一些实施方案中,为了将治疗部件附接至锚定部件,可以将治疗部件制剂直接喷涂到锚定部件上,这是常见的方法,但是所述方法不能携带大量的药物并且涂层的均匀性和与锚定部件的附着力通常不好。我们的基于膜和分层基底结构的治疗部件可以附接至锚定部件或与锚定部件分开递送。为了附接至锚定部件,治疗部件可以被缝合,被包裹,通过化学附着或热粘合而被附接。所述治疗部件可以由具有不同性质例如弹性、可拉伸性或刚性的聚合物制成。如果治疗部件包括具有弹性性质的聚合物,则可以通过利用这种弹性性质来将治疗部件附接至锚定部件。例如,治疗部件可包括覆盖各个支架支柱或节段的弹性管。如果治疗部件包括更具弹性的聚合物,则可以附接治疗部件,使得治疗部件层以最终展开的锚定部件尺寸拉伸。例如,治疗部件可以是圆柱形管,其以塌陷状态覆盖锚定部件,但是当锚定部件从递送鞘释放时,其随锚定部件一起扩张。如果治疗部件包括更具刚性的聚合物,则治疗部件可以在使得在展开前和展开后治疗部件的长度和宽度保持不变的构造中进行附接(例如,参见图21)。
IV.本技术治疗部件的选定剂量和释放特性
治疗区域106可以包含治疗有效剂量的化学治疗剂,该化学治疗剂将在至少六周的过程中定期或连续施用。如本文所用,“治疗有效剂量”是指抵抗肿瘤向内生长并维持腔通畅性所需的化学治疗剂的量。在一些实施方案中,化学治疗剂可包含至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg和至少1000mg化学治疗剂。
在各种实施方案中,治疗部件可以每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每三周、每月释放0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、15mg、17mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、540mg、580mg、620mg、660mg、700mg、740mg、780mg、820mg、860mg、900mg、940mg、980mg、1000mg、1020mg、2mg至1020mg、4mg至900mg、6mg至800mg、8mg至750mg、10mg至600mg、12mg至500mg、14mg至400mg、16mg至325mg、18mg至275mg、24mg至200mg、30mg至150mg、40mg至120mg、50mg至100mg、60mg至80mg、80mg至100mg、100mg至200mg、200mg至300mg、300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至800mg、800mg至900mg、或900mg至1000mg的化疗治疗剂,和将前述的所有子范围释放总计至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少10天、至少12天、至少15天、至少20天、至少25天、至少30天、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少20周、至少22周、至少24周、2至10天、2至5天、5至10天、5至20天、10至20天、20至30天、20至40天、25至40天、30至60天天、40至70天、50至80天、90至120天、30天至6个月、60天至6个月以及90天至6个月、2个月至8个月、3个月至9个月、4个月至10个月、5个月至11个月、3个月至12个月、3个月至13个月、2个月至14个月、2个月至15个月或3个月至16个月。
所述化学治疗剂可以在前述时间范围内以预定的间隔(包括以上任何间隔)连续或以离散剂量(以上任何剂量)释放。
在一些实施方案中,治疗部件和/或治疗区域可包括第一化学治疗剂和不同于第一化学治疗剂的第二化学治疗剂。第一化学治疗剂可以在前述任何时间范围内连续释放,而第二化学治疗剂可以以离散剂量(前述任何剂量)以预定的间隔(包括前述任何间隔)在前述任何时间范围内释放。在该实施方案中,对于第一和第二化学治疗剂,释放的总天数和释放的化学治疗剂的量可以相同或不同。在一些实施方案中,第一和第二化学治疗剂可以在任何前述时间范围内连续释放。在该实施方案中,对于第一和第二化学治疗剂,释放的总天数和释放的化学治疗剂的量可以相同或不同。在各种实施方案中,第一化学治疗剂和第二化学治疗剂都可以在任何前述时间范围内以预定的间隔(包括任何上述间隔)以离散剂量(任何上述剂量)释放。在该实施方案中,对于第一和第二化学治疗剂,释放的总天数,预定的间隔和化学治疗剂的释放量可以相同或不同。在任何前述实施方案中,第一化学治疗剂和第二化学治疗剂可以包含在相同的治疗区域或不同的治疗区域,治疗区域内的相同层或不同的层,和/或相同的治疗部件或不同的治疗部件中。对于其中化学治疗剂连续递送的那些实施方案,释放速率曲线可以是线性的或非线形的。
在各种实施方案中,治疗部件在将治疗部件植入食道腔后的1天至6个月、5天至5个月、10天至4个月、20天至3个月、或1个月至2个月2个月至8个月、3个月至9个月、4个月至10个月、5个月至11个月、3个月至12个月、3个月至13个月、2个月至14个月、2个月至15个月或3个月至16个月的时期内,释放5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、100%的化学治疗剂。在一些实施方案中,在前2周、3周、4周、5周、6周、8周、10周或12周内,治疗部件释放不超过50%的化学治疗剂。
V.其他实施方案
在一些实施方案中,治疗装置10包括治疗部件102并且不包括集成的或其他形式的锚定部件。例如,如图11A和11B所示,治疗部件102可包括套筒(例如,细长管),该套筒包括以上详述的任何膜。例如,治疗部件102可包括如上所述的具有一种或多种治疗剂的治疗区域106,控制区域104和/或基底区域108。包括膜的治疗部件102的部分(即,进行治疗的部分)可以被称为治疗部件和/或套筒的治疗部分。在一些实施方案中,膜包括治疗部件102和/或套筒的整体。在一些实施方案中,膜仅包括治疗部件102和/或套筒的一部分。
套筒可以由临床医生腔内递送至肿瘤附近,然后将其定位,使得治疗部在肿瘤附近定位,以确保肿瘤获得全部剂量的治疗剂。在一些实施方案中,套筒、膜和/或治疗部分的全部或一个或多个部分可以围绕小于肿瘤和/或食道壁的整个圆周延伸,如图11C所示。治疗区域106和/或治疗部分可以在套筒的整个长度圆周上延伸,或者治疗区域106和/或治疗部分可以仅沿着套筒的长度的一部分延伸,使得套筒包括单个的、离散的治疗区域106和/或单个的、离散的治疗部分。治疗区域106和/或治疗部分可以在套筒的整个圆周上延伸,或者治疗区域106和/或治疗部分可以仅在套筒的圆周的一部分上延伸,使得套筒包括单个的、离散的治疗区域106和/或单个的、离散治疗部分。例如,套囊的治疗区域和/或治疗部分可以包围(encompass)套囊圆周的30度弧度,而临床医生可以将治疗区域和/或治疗部分定位在肿瘤附近。在一些实施方案中,治疗区域和/或治疗部分可以包围套囊圆周的45度、60度、75度、90度、120度、150度或180度部分。
在一些实施方案中,套筒可包括在圆周上和/或纵向上相邻或间隔开的多个可区分的治疗区域106和/或治疗部分(具有相同或不同的治疗剂)。例如,图12A是几个实施方案的示例,其中套筒和/或治疗部件包括围绕套筒的第一圆周延伸的第一治疗区域106a和围绕套筒的第二圆周延伸的第二治疗区域106b。在一些实施方案中,套筒和/或治疗部件包括围绕套筒的第一圆周延伸的第一治疗部分和围绕套筒的第二圆周延伸的第二治疗部分。图12B是几个实施方案的示例,其中套筒和/或治疗部件包括延伸套筒的第一长度的第一治疗区域106a和延伸套筒的第二长度的第二治疗区域106b。在一些实施方案中,套筒和/或治疗部件包括延伸套筒的第一长度的第一治疗部分和延伸套筒的第二长度的第二治疗部分。
在一些实施方案中,例如如图13所示,治疗部件102可以是一个或多个套囊(例如,短管),其由以上详述的任何膜组成。例如,治疗部件102可包括如上所述的具有一种或多种治疗剂的治疗区域106,控制区域104和/或基底区域108。治疗部件102的包括膜的部分(即,进行治疗的部分)可以被称为治疗部件和/或套囊的治疗部分。在一些实施方案中,膜包括治疗部件102和/或套囊的整体。在一些实施方案中,膜仅包括治疗部件102和/或套囊的一部分。
临床医生可将套囊腔内递送至肿瘤附近,然后将其定位使得套囊的治疗区域106和/或治疗部分定位于肿瘤附近,以确保肿瘤得到大剂量的治疗剂。在一些实施方案中,整个套囊包括治疗区域和/或治疗部分,或者治疗区域和/或治疗部分可以包括沿着套囊的纵轴的可区分的带。考虑到临床医生递送技术的纵向和旋转精度,在一些实施方案中,套囊可以配置有治疗区域和/或治疗部分,该治疗区域和/或治疗部分具有集中在套囊的特定圆周区域中的高密度的治疗剂。例如,套囊的治疗区域和/或治疗部分可以包围套囊圆周的30度弧度,而临床医生可以将治疗区域和/或治疗部分定位在肿瘤附近。在一些实施方案中,治疗区域和/或治疗部分可以包围套囊圆周的45度,60度,75度,90度,120度,150度或180度部分。
在上述套囊或套筒的一些实施方案中,治疗部件可以被配置为在有或没有集成锚定部件的情况下用于腔内放置。在没有集成锚定部件的情况下,可以使用任何用于机械固定的手段(例如,缝合线,U形钉等)将治疗部件紧固至食道。在几个实施方案中,可以使用常规的,可商购的食道支架来将套囊或套筒固定在食道腔中与肿瘤相邻的位置。在这样的实施方案中,治疗提供者可以首先将腔内套囊或套筒递送并定位在需要治疗的食道附近(例如,肿瘤),然后使用气囊将套囊或套筒扩张至展开构造,使得套囊或套筒靠近肿瘤。一旦将套囊或套筒定位在肿瘤附近,治疗提供者就可以选择可商购的食道支架以将套囊或套筒牢固地放置在食道壁附近。
在一些实施方案中,治疗装置10可包括沿其长度的全部或一部分的聚合物覆盖物。覆盖物有助于抵抗和/或防止肿瘤沿着支架壁向内生长。在图14中,覆盖物142被示出为定位在锚定部件100的主体部分100c周围。在一些实施方案中,覆盖物142可以被定位在主体部分100c的内表面和/或外表面(存在或不存在治疗部件102)。覆盖物142可以沿着主体部分100c的全部或一部分长度,和/或围绕主体部分100c的圆周的全部或一部分延伸。
如图14所示,治疗装置10可以具有两个治疗部件102,每个设置在锚定部件100的第一端部100a和第二端部100b中的一个处。锚定部件100的网状结构的第一区域105可以暴露在覆盖物142和邻近第一端部100a的治疗部件102之间,并且锚定部件100的网状结构的第二区域107可以暴露在覆盖物142和邻近第二端部100b的治疗部件102之间。常规SEMS失败的主要原因是在支架端部的肿瘤过度生长,其开始阻塞食道腔。在锚定部件100的端部释放和/或递送治疗剂可以减少或防止这种肿瘤过度生长。治疗装置10可以包括暴露的、覆盖的和/或膜附着的部分的任何组合或构造,以改善固定,防止或减少肿瘤向内生长并提供治疗剂的靶向递送。
覆盖物142可以由以下制成:高密度聚乙烯(HDPE),低密度聚乙烯(LDPE),氟化乙烯丙烯(FEP)、聚四氟乙烯(PTFE),乙烯四氟乙烯(ETFE),其组合和/或其他合适的材料。
图15示出了根据本技术的治疗系统20,其包括多个独立的锚定部件组件和/或子组件以及治疗部件(或其部分),其具有各种形状和尺寸以解决食道肿瘤呈现的可变性。系统20的子组件被配置为基于需要被混合和匹配。如图15所示,系统20可以包括例如:(a)用于具有不同形状和尺寸(例如扩口端(flared end),无扩口端等)的第一端部100a的多个锚定部件选项,以及基于膜覆盖率和/或组分的差异的不同的治疗部,(b)具有不同形状和尺寸(即,较宽的直径,较窄的直径,较长,较短等)的主体部分100c的几种锚定部件选项,以及基于膜覆盖率和/或组件的差异的不同治疗部分,以及c)具有不同形状和尺寸(即扩口端,无扩口端等)的第二端部100b的多个锚定部件选项,以及基于膜覆盖率和/或组件的差异的不同治疗部分。在一些实施方案中,系统可包括与具有不同形状和尺寸的锚定部件子组件分开的多个治疗部分。由治疗系统20提供的模块性(modularity)允许临床医生基于肿瘤的位置及其形状和体积来确定所得模块化治疗装置的哪些部分应包括治疗部件。例如,在患者食道的明显部分中存在异常大的肿瘤的情况下,治疗提供者可以使用系统的模块性来将多个组件放置在肿瘤的附近,每个组件具有具有高浓度化学治疗剂的治疗部分。所述系统的模块性也确保后续干预能够根据新发展的情况放置其他组件。例如,可以通过随后在近端和/或远端区域添加的组件来支持由于在植入系统的近端和/或远端区域的组织过度生长而变弱的治疗系统。
图16A是根据本技术的治疗装置30的主视图。治疗装置30可包括具有预设的(例如,热定型的)螺旋和/或螺线构造的可扩张部件130,使得在展开状态下,部件130自扩张以形成大体上管状的结构,所述管状结构限定通过其延伸的腔。如图16A所示,可扩张部件130的相邻圈(turns)彼此间隔开一间隙。然而,在其他实施方案中,可扩张部件130的相邻圈可彼此接触或重叠,使得可扩张部件130形成连续的管状侧壁。可以提供用于螺旋构造的可控制的递送系统,使得螺旋装置可以整体上逐渐地摊开(unwound),重新缠绕,重新定位或更换。这样的控制递送系统可以被配置为从近端或远端开始展开治疗装置30的摊开部分,以便最佳地靶向要治疗的肿瘤。
图16B-16E是根据本技术的不同可扩张部件构造的横截面端视图。可扩张部件130可包括被治疗部件102(诸如以上详述的任何治疗部件)围绕的自扩张支持部件132。支持部件132可以是超弹性线(图16B至图16D)或带状物(ribbon)(图16E)。通过将膜放置在支持部件132的任一侧上并将这些层与夹在其间的支持部件132粘合在一起,可以将治疗部件102施加至支持部件132。其他合适的方法包括经由粘合,喷涂,浸涂等。治疗部件102可具有任何合适的横截面形状,例如矩形(图16B和16D),圆形(图16C),宇宙飞船形(图16D)。在一些实施方案中,多个前述可扩张部件130中的任何一个可以编织在一起以形成集成的锚定部件和治疗部件。
在一些实施方案中,可扩张部件130可以完全由被热定型为期望的螺线或螺旋形状的治疗部件形成。在这样的实施方案中,可扩张部件130可以在没有支持部件或其他锚定部件的情况下被植入。
在几个实施方案中,螺旋或螺线可扩张部件130可以完全由治疗部件形成,并且可以与单独的管状锚定部件一起使用。在这样的实施方案中,例如,可扩张部件可经由参考图2A–2D以上公开的任何固定方法附着到锚定部件的一端。
在一些实施方案中(未示出),治疗部件可以被定型为褶状物并且在一个或多个位置处附接至锚定部件。当组合件(assembly)扩张时(经由上述的自扩张或其他手动扩张方法),褶状物展开并与锚定部件的管状形状相吻合。
在一些实施方案中,锚定部件可以是多个编织细丝或激光切割支架。编织物(braid)的细丝或支架壁可具有至少部分延伸穿过其中的凹腔。开口可包括设置在其中的一个或多个治疗部件。例如,锚定部件可以沿着治疗部件被滚轧和/或压制为片状形式(诸如上述公开的任何膜),从而迫使治疗部件进入开口中。
在一些实施方案中,治疗装置可包括完全生物可降解的/生物可吸收的锚定部件,所述锚定部件包括被配置为在一年或更长时间的过程中形成大量蚀解的(bulk erode)聚合物。可以将治疗剂(包括化学治疗剂)装入和/或浸渍在聚合物锚定部件中,或者作为设置在锚定部件的外表面上的膜层存在。在一些实施方案中,聚合物锚定部件可以被装入聚合物膜(即,膜层可以位于框架的任一侧上,并且那些层与夹在其间的支架结合在一起)。
根据本技术的一些实施方案,治疗装置可主要包括柔性材料(例如,聚合物,药物洗脱织物等),其将允许装置吻合肿瘤的形状/形貌,随着响应于治疗剂的肿瘤的形状/形貌变化而进行调整,并且也许最重要的是,它吻合食道的形状(静止时呈圆形,但在挤压时呈卵形)。其他益处包括具有更小的限制直径(constrained diameter)的能力。其他实施方案可以是不吻合的或部分吻合的,允许针对吞咽的一定的柔性,但是防止肿瘤引起食道的完全闭塞。
图17A和17B是治疗装置的横截面图,该治疗装置包括锚定部件(例如本文所述的任何锚定部件)和呈包含治疗剂的可扩张凝胶或水凝胶形式的治疗部件。可以将凝胶或水凝胶并入上述膜构造中。例如,治疗部件102可以被涂覆或以其他方式包括源自例如聚乙二醇(PEG或PEO)或源自其他水凝胶的生物可吸收粘合剂。PEG或水凝胶也可以经由在具有治疗部件材料的溶液中混合而与治疗剂整合在一起,而不是单独的涂层。随着治疗部件插入体内并在体内扩张,体液激活了PEG,PEG膨胀,包封并附着至锚定部件上。可扩张凝胶可以设置在锚定部件上,并且被配置为在生理条件下膨胀至其尺寸的至少两倍,使得凝胶推动穿过锚定部件的壁中的开口。这样的实施方案可能是有益的,因为食道肿瘤可使食道腔从大体上圆柱形变形为不规则的形状,这可能使圆柱形的锚定部件难以扩张成与食道壁和/或肿瘤完全并置或接近完全并置。因此,经常在锚定部件与食道壁和/或肿瘤之间保留间隙。图17A和17B所示的治疗装置通过允许凝胶扩张到那些空间中从而提供了更有效的治疗剂释放,解决了这一挑战。凝胶或水凝胶还可以充当粘合剂以将组合件牢固地固定到组织上。凝胶或水凝胶可与锚定和治疗部件分开递送。例如,气囊可涂覆有水凝胶,使锚定部件膨胀并同时涂覆锚定部件。可将治疗部件靠着水凝胶涂覆的锚定部件依次展开。反向展开也可能发生,使得锚定部件靠着水凝胶涂覆的治疗部件扩张。
图18是根据本技术构造的治疗装置的截面端视图。在一些实施方案中,治疗装置可以包括由大体上管状的网状结构形成的锚定部件,该管状结构包括多个沿着锚定部件的长度彼此重叠的编织或纺织的细丝。治疗装置可以进一步包括一个或多个细长的,大体上圆柱形的治疗部件,其沿着装置的长度延伸并且在重叠的细丝之间定位。这些纵向元件可以在初始编织过程中并入编织结构中,或者可以在生产过程中的稍后时间点穿入编织物中。在一些实施方案中,一旦纺织构件已经通过常规手段编织,则可以通过手动放置将这种细长的治疗部件并入到纺织管状构件中,或者编织机可以被配置为将纵向构件自动供给到编织过程中,从而实现自动并入治疗部件。
在一些实施方案中,治疗装置可以以液体的形式递送到治疗部位。例如,图19示出了一个这样的实施方案,其中治疗装置包括由多个编织或纺织的细丝形成的锚定部件。多个细丝中的至少一个是空心管,该空心管沿其长度方向具有多个开口。细长的递送构件的远端可以联接至中空细丝的近端和/或联接至接头,该接头将递送构件联接至多个中空细丝。递送构件的近端可以定位在体外位置。可以通过中空细丝递送治疗部件,使得治疗部件流过开口以在治疗部位递送治疗剂。
图20是配置为递送液体或凝胶形式的治疗剂的治疗装置的横截面图。在一些实施方案中,治疗装置可包括锚定部件,该锚定部件在其外表面具有覆盖物和开口端,使得锚定部件的至少一部分主体与食道壁和/或肿瘤间隔开,从而形成锚定部件与食道壁和/或肿瘤之间的空间。在一些实施方案中,诸如细长的轴或针的递送装置可被递送至治疗部位,并且递送装置的远侧部分可被推进而穿过锚定部件的网状结构中的开口并穿过覆盖物。然后可以经由递送装置将治疗剂递送到锚定部件与食道壁和/或肿瘤之间的空间中。
在复发的情况下,可以将药物洗脱气囊递送至治疗部位并在锚定部件的腔内扩张以改善腔通畅性,递送治疗剂和/或定位新的治疗部件。
可采用本领域中已知的多种递送系统来经腔递送治疗和锚定部件,包括结合有基于气囊、导丝和导管的系统的那些。
在一些实施方案中,治疗装置可以被配置为提供光动力疗法(PDT)。例如,在一些实施方案中,治疗部件可以包括一种或多种光敏剂(例如,卟啉,二氢卟酚和染料),其被配置为当暴露于特定波长的光时引起细胞死亡。光敏剂与化学治疗剂相比具有几个优点,包括增加的细胞毒性和最小耐药性或无耐药性。为了激活光敏剂,临床医生可以激活位定位在患者体内(即食道腔)的光源和/或定位在体外位置的光源。光源可以是激光器(laser),发光二极管(LED)或其他合适的光源。例如,在一些实施方案中,光源是通过光纤电缆(例如,经由内窥镜)引导到植入的治疗部件的激光器。在其他实施方案中,光源可以耦合到治疗装置。在一些实施方案中,光源(例如,经由锚定部件)耦合至治疗装置或与治疗装置集成,使得光源与治疗装置一起被递送至治疗部位。可以响应于局部生理状况,在预定量的时间之后自动地经由外部控制和/或其他合适的手段来激活所植入的光源。这些实施方案的治疗部件可以是完全不透明的,使得所施加的光仅引起已经释放到肿瘤中的光敏剂的活化。一定时间段后,其他未激活的光敏剂将从治疗部件释放到肿瘤中,并且光激活过程可以重复进行。
在某些情况下,可能需要在几个月后移除治疗装置,特别是当局部释放化学治疗剂(通过治疗部件)在预防或减慢肿瘤生长和/或引起肿瘤消退方面非常有效时。在这些和其他情况下,可能希望用具有至少一个新的治疗部件和相同或不同的锚定部件(如果使用锚定部件)的新治疗装置来代替治疗装置。在一些实施方案中,锚定部件和/或治疗部件可具有纹理化的外表面以减少或防止迁移并且不允许向内生长。在一些实施方案中,治疗部件和/或锚定部件可在一端或另一端具有一些环,以允许装置被抓住,重新压缩和移除。在一些实施方案中,可能需要将治疗部件和锚定部件留在患者体内,但是允许治疗部件的治疗部分被新的治疗部分代替或补充。
图21示出了处于扩张状态的本技术的治疗装置10的实施方案,而图22示出了处于塌陷状态的治疗装置10,其位于递送鞘2200内。如图21和22所示,治疗部件102包括治疗部分,所述治疗部分包括围绕锚定部件100的中心纵向轴线卷曲的条带,使得当将治疗装置10植入体腔(例如食道)内时,条带在限定体腔的壁的内表面周围弯曲并与与之接触。所述条带可以是本文所述的任何膜和/或治疗部分。所述条带可以附接至锚定部件100,使得治疗区域将药物向体腔壁释放。例如,所述条带可设置成使得治疗区域在基底区域的径向外侧(即,基底区域更靠近锚定部件100或直接与锚定部件100接触)。治疗部分可以可选地包括控制区域。在这样的实施方案中,条带可以被定位成使得当装置10被植入体腔内时,控制区域在治疗区域与体腔的壁和/或肿瘤之间。
如图21中最佳所示,条带可以形成围绕锚定部件100缠绕多次的螺旋的绕组。在一些实施方案中,条带仅围绕锚定部件的圆周的一部分弯曲,或者仅围绕锚定部件100的圆周弯曲一次。条带的相邻绕组可以在扩张状态下间隔开(如图21所示),或者在一些实施方案中可以彼此邻接或重叠。在该技术的一些方面,条带的一些或全部绕组平行于包括锚定部件的支柱或编织线的绕组。这样,条带伸长以与锚定部件100一起塌缩,并压缩以与锚定部件100一起膨胀。
条带可以沿着条带102的长度和/或锚定部件100的长度和/或圆周的全部或一部分被缝合、附着或以其他方式联接到锚定部件100。在一些实施方案中,治疗部件和/或治疗部分是独立装置。治疗装置10可进一步包括在锚定部件的内表面处的聚合物和/或织物覆盖物142,如图21所示。在一些实施方案中,治疗装置10可以附加地或替代地在外表面处包括覆盖物。
如图22所示,图21的治疗装置10可以被配置为以收缩状态装配在递送鞘2200内。细长部件2202可以延伸穿过锚定部件100的中央腔并且在其远端附接至鼻锥体(nosecone)2204。鼻锥体2204的近侧部分可以包含自扩张锚定部件100的远侧部分。
图23A至图23G描绘了用于将治疗装置10展开在体腔E内的方法。如图23A至图23C所示,导管2300可前进至治疗部位,并且导丝2302可通过导管2300前进至治疗部位。一旦在治疗部位,则治疗装置10可在导丝2302上方前进。如图23D至图23G所示,在将细长部件2202保持就位的同时,可以撤出递送鞘2200以允许治疗装置10扩张,使得条带与限定体腔的肿瘤和/或壁的一部分接触。
图24-26D中所示的治疗装置10和递送系统(以及相关的递送方法)可以在大体上类似于图21-23G中所示的治疗装置10以及相关的递送系统和方法,除了具有较大直径的锚定部件外。
图27A和27B是具有仅包括治疗部分的治疗部件102的治疗装置10的不同视图。治疗部分可以是缠绕在锚定部件100的圆周的片。该片可以包括本文所述的任何治疗部分和/或膜。沿着锚定部件100轴向延伸的片的边缘可以不被附接,使得它们可以彼此独立地自由移动。如图所示,在一些实施方案中,仅片的远端可以被附接至锚定部件100,而锚定部件的近端可以不被附接使得其相对于锚定部件自由地运动。在一些实施方案中,仅片的近端可以附接至锚定部件,或者片的两端可以附接至锚定部件。
图28是包括锚定部件100和治疗部件102的治疗装置10的透视图。在图28中,示出了治疗部件102定位在锚定部件100上方。锚定部件100和治疗部件102可以分别或同时递送至治疗部位。治疗部件102可包括由治疗部分198(例如本文所述的任何治疗部分和/或膜)覆盖的支持部件198(例如支架)。
图29A-29B是根据本技术的包括锚定部件100和治疗部件102的治疗装置10的透视图。在图29A中,示出了治疗部件102与锚定部件100分离,并且在图29B中,示出了治疗部件102定位在锚定部件100上方。锚定部件100和治疗部件102可以分别或同时递送至治疗部位。治疗部件102可包括呈条带形式的治疗部分199(例如本文所述的任何治疗部分和/或膜),所述治疗部分以扩张构造卷曲在其自身上。治疗部件102可以进一步包括仅沿着条带的外围延伸的支持部件198。条带可以围绕自身卷曲,以使其纵向边缘重叠(如图所示),或者条带可以围绕自身卷曲以形成“C”形或套囊,以使其纵向边缘间隔开。
图31A和图31B分别是本技术的治疗部件102的透视图和俯视图,所述治疗部件102包括支持部件198和呈条带形式的治疗部分199,所述条带缠绕在支持部件198周围。所述条带在两个纵向端部199a和199b之间延伸并且具有在横向边缘之间延伸的宽度。条带的宽度可以与支持部件198的宽度相同或不同(更大或更小)。如图所示,条带的纵向端部之一可以附接至支持部件198,而条带的另一纵向端部可以是自由的(即,不附接至支持部件198)。条带可以以扩张构造在其自身上卷曲,使得纵向端部重叠。在一些实施方案中,条带的纵向端部不重叠并且围绕支持部件198的圆周间隔开。
图30示出了类似于图31A和图31B的治疗部件的治疗部件102,除了支持部件198是套囊并且具有间隔开的周向边缘。条带199的纵向端部199a,199b也可以间隔开,使得条带形成套囊。
图32A是治疗部件102的侧视图,所述治疗部件包括由螺线的条带形成的治疗部分、和沿条的外围延伸的支持部件198。图32B示出了定位在可选的锚定部件100上方的治疗部件102。锚定部件100和治疗部件102可以分别或同时递送至治疗部位。图33A-33C描绘了用于将图32A的治疗部件102递送和扩张至独立于锚定部件的治疗部位的方法。例如,治疗部件102可以定位在递送鞘管(未示出)内,并且撤出递送鞘管以允许治疗部件102扩张。如图34A-34B所示,锚定部件100可以在递送鞘3300内以塌陷状态递送到治疗部位,并定位在已经扩张的治疗部件的腔内。锚定部件100的近端可以联接到细长部件3302的远端,其也延伸穿过鞘3300。鞘3300可以向近侧撤出,从而允许锚定部件100扩张。
图35A-35B是根据本技术构造的治疗装置10的侧视图和透视图。治疗装置10可包括锚定部件100和呈多个条带3500形式的治疗部件102,所述多个条带从锚定部件100径向向外延伸。
图36-45示出了与本技术的治疗部件102和/或治疗装置10一起使用的治疗部分(或膜)的各种实施方案。例如,如图36所示,治疗部分可以包括膜,所述膜包括定位在治疗区域106上的控制区域104,使得治疗区域106的至少一部分被暴露。图37示出了治疗部件102和/或治疗部分,其包括被控制区域104完全包封的治疗区域106。结果,控制区域104实质上防止了化学治疗剂与生理流体之间的接触,从而防止了植入时的化学治疗剂的不受控制的爆发释放。随着时间的流逝,嵌入控制区聚合物中的释放剂与生理流体接触并溶解,从而在控制区中形成微扩散开口。由控制区域施加的限制和由释放剂的溶解形成的微扩散开口的组合使得治疗剂可在几天,几周或几个月的过程中从贮库控制、线性地释放。尽管治疗部件102在图36-45中被显示为矩形的、薄膜,但是,在其他实施方案中,治疗部件102可以具有其他形状,尺寸或形式
在本文所述的治疗部件102和/或治疗部分的各种实施方案中,例如如图38A-38D所示,控制区域可以采取几种不同的形式。在一个实施方案中,如图38A所示,控制区域可包括单层的与释放剂混合的生物可降解的、生物可吸收的聚合物。在一个替代实施方案中,如图38B所示,控制区域本身可以包括具有多层的生物可降解的、生物可吸收的聚合物的结构。在图38B的控制区域中描绘的多层结构是少至两层的生物可降解的、生物可吸收的聚合物,或者也可以是多至10或15层或更多的层。所述多层结构的层可以额外地或可替代地包括多个微薄片或层(即,微层),其中每个微薄层的厚度为约5μm至100μm,5μm至50μm,5μm至25μm,5μm至10μm,5μm至7μm或7μm至9μm。在控制区域的该实施方案中,多层结构的至少一层可以包括与释放剂混合的聚合物,并且多层结构的至少一个其他层可以包括其中没有混合释放剂的聚合物。在多层膜的控制层的又一个替代实施方案中,如图38C所示,控制层可以包括多层结构,其中多个层具有混合到每个聚合物层中的释放剂,但是这些层可以具有不同浓度的释放剂。可替代地,在具有图38D中描绘的多层结构的控制层的实施方案中,多层具有在每个聚合物层中混合的释放剂,但是这些层可以具有不同的释放剂。
在本文所述的治疗部件102和/或治疗部分的各种实施方案中,例如如图39A-39E所示,治疗区域可以采取几种不同的形式。在一些实施方案中,如图39A所示,治疗剂层可以仅包含一层实质上纯的治疗剂或其药学上可接受的盐(即,没有聚合物或其他药剂)。在一个替代实施方案中,如图39B所示,治疗剂层可包括负载有治疗剂的单层聚合物。在该实施方案中,可以将治疗剂溶解在聚合物中,然后将其经由多种方法(例如,浸涂,喷涂,溶剂浇铸等)以单层形式施加于膜构建体。或者,可以将治疗剂以固体,纤维或颗粒形式嵌入或浸渍在聚合物层中。
在图39C中描绘的治疗剂层的替代实施方案中,治疗剂层可以包括多个生物可降解的、生物可吸收的聚合物的微薄片的微层结构,每个微薄片(或层)装载有治疗剂。在治疗剂层的该微层实施方案中,微薄片具有实质上均匀的建造,并且堆叠并粘合在一起。这些微薄聚合物片可以各自具有约5μm至100μm,5μm至50μm,5μm至25μm,5μm至10μm,5μm至7μm或7至9μm的厚度,治疗剂层的总厚度基于堆叠的微薄片的总数。由于热压缩粘合,总的微层结构的厚度将小于每个微薄片的厚度之和。相对于每个微薄片的厚度的总和,微层结构的厚度的减小可以是50%,40%,30%,25%或20%。如下文更详细描述的,治疗剂层的这种多层结构可以提供对治疗剂释放动力学的增强控制。在图6D所示的具有多层或微层结构的治疗剂层的替代实施方案中,治疗剂层的各个片或层可以不具有均匀的建造或性质。在这种构造中,每个片可具有在尺寸(例如厚度)、聚合物组成、聚合物与治疗剂与释放剂(任选)的相对比例/浓度等方面的差异,以实现临床上最期望的释放动力学。在图6E中描绘的又一个替代实施方案中,治疗剂层可以包括由负载有治疗剂的生物可降解的、生物可吸收的聚合物制成的电纺纳米纤维。
在多层膜的其他实施方案中,治疗剂层可包含多于一种的治疗剂。在这样的实施方案中,治疗剂层可包含第一治疗剂和第二治疗剂,其中多层膜被配置为同时从治疗剂层释放第一和第二治疗剂。这种构造在临床上指示多模式药理学治疗的治疗中尤其有用。例如,术后疼痛的处理通常要求外科医生在手术结束时向手术部位施用选择的治疗剂(例如,局部麻醉药,NSAID等)的“混合剂”。在另一个实例中,感染的治疗或预防通常指示多种抗生素(例如万古霉素,妥布霉素,庆大霉素,利福平,米诺环素等)的施用。在一些实施方案中,每个释放剂/聚合物层可具有不同浓度的不同释放剂(参见例如图39D)。如图39E所示,在一些实施方案中,治疗部分的一个或多个区域可以由电纺微纤维形成。
在一些实施方案中,治疗部分和/或治疗部件102可以被配置为以全向方式释放治疗剂。在其他实施方案中,治疗部分和/或治疗部件102可包括一个或多个基底区域108,其覆盖治疗区域106和/或控制区域104的一个或多个部分,使得治疗剂的释放限于某些方向。基底区域108可以为治疗部分提供结构支持。基底区域108可以包括低孔隙率、高密度的生物可吸收的聚合物,其被配置为向治疗部分提供定向释放能力。在这种构造中,该低孔隙率、高密度聚合物结构在基底区域108中的实质上不渗透性阻止或阻碍了从治疗区域106释放的药剂的通过。因此,从治疗区域106释放的药剂采取穿过与基底区域相对的控制区域104的阻力较小路径,特别是在控制区域104中形成扩散开口之后。
图40中示出了具有基底区域108的本技术的治疗部分100的示例。基底区域108可以包括低孔隙率、高密度的生物可吸收的聚合物,其被配置为向多区域治疗部分提供定向释放能力。在这种构造中,基底区域108中的低孔隙率、高密度聚合物结构阻止或阻碍了从治疗区域106释放的药剂的通过。因此,从治疗区域106释放的药剂采取穿过与基底区域相对的控制区域的阻力较小的路径,尤其是在控制区域中形成通道之后。在另一个实施方案中,可以改变多区域治疗部分的其他区域的孔隙率,以促进治疗剂的释放。例如,在本实施方案中,图40所示的多区域治疗部分的基底区域,治疗区域106以及控制区域104可以具有不同的孔隙率,其范围从基底区域108中的低孔隙率到治疗剂和控制区域中的更高孔隙率,以促进治疗剂从多区域治疗部分释放。在另外的实施方案中,可以改变多区域治疗部分的边缘或任何单个区域的部分内的孔隙率,以适当地调节或操纵治疗剂的释放。
在图41所示的实施方案中,多区域治疗部分提供了治疗剂的双侧或双向释放。这种双向释放能力是通过在高密度基底区域周围对称分层来实现的,其中如上所述,治疗剂沿着阻力较小的路径释放,从而从高密度基底区域释放出来。更具体地说,在基底区域108的一侧上设置有控制区域104a和治疗区域106a,并且在基底区域的另一侧上设置有控制区域104b和治疗区域106b,所述控制区域104b和治疗区域106b与在另一侧的控制区域和治疗区域对是实质上相似的。在基底区域108的任一侧上的这些对被配置为产生实质上相等的双向释放治疗剂。在一个替代实施方案中,可以通过不对称分层来实现不相等的双向释放(即,治疗剂和/或在每个方向上的释放速率不相同),从而在基底区域108的任一侧上的控制区域和治疗区域对是实质上不同的。
在另外的实施方案中,可能希望多区域治疗部分释放多种治疗剂。当需要多模式药理学治疗时,此功能特别有用。在图42所示的实施方案中,多区域治疗部分包括最顶部或最外部的控制区域104a,与控制区域相邻的第一治疗区域106a,与第一治疗区域106a相邻的第二治疗区域106b,以及与第二治疗区域106b相邻的基底区域108。在该实施方案中,第一治疗区域106a和第二治疗区域106b分别包括第一治疗剂和第二治疗剂。在某些实施方案中,第一和第二治疗剂是不同的。在一个实施方案中,多区域治疗部分被配置为依次、同时或以重叠方式释放第一和第二治疗剂,以产生互补或协同的益处。在这种构造中,如果需要,控制区域104a的存在和功能还可以确保存在于其下方的多种治疗剂的一致并且实质上均匀的释放。由于许多常规的药物递送装置不能提供具有不同分子量、溶解度等的多种药物的均匀释放,因此控制区域在实现实质上均匀释放不同治疗剂中的作用可以是显著的优势。
在一些实施方案中,第一治疗剂和第二治疗剂是相同的治疗剂,但是分别以代表要施用的不同剂量的不同的相对浓度存在于第一和第二治疗区域中。在一些实施方案中,第一和第二治疗区域的第一和第二治疗剂分别可以不具有任何临床关联或关系。例如,在用作全关节置换(例如,全膝关节成形术,全髋关节成形术)或其他外科手术的一部分的实施方案中,临床上希望在手术部位附近施用镇痛药(例如,(局部麻醉药)和抗生素,所述镇痛药用于在手术后几天或几周内治疗和更好地处理术后疼痛,所述抗生素用于在手术后几周或几个月内治疗或预防与手术或植入的假体(如果有)相关的手术部位感染。在该实施方案中,第一治疗区域106a可包括治疗有效剂量的局部麻醉药以在手术后不少于3天且最多15天实质上缓解疼痛,而第二治疗区域106b可包括治疗有效剂量的抗生素以在手术后最多三个月内,在手术部位附近实质上提供最低有效浓度的抗生素。
在一些实施方案中,如图43所示,治疗部分100包括第一剂量区域和第二剂量区域,其中第一和第二剂量区域对应于第一和第二剂量方案。更具体地说,每个剂量区域包括控制区域和治疗区域对,其中每个对被配置为用于根据预定的剂量方案从治疗区域106a,106b控制释放治疗剂。例如,在治疗和/或处理术后疼痛中,可能希望多区域治疗部分在手术后至少2-3天持续释放50-400mg/天的局部麻醉药(例如布比卡因,罗哌卡因等)(即第一剂方案),然后在接下来的5至10天以较慢的速率(例如25-106mg/天)释放局部麻醉药(即第二剂量方案)。在该示例性实施方案中,第一剂量区域以及其中的控制区域和治疗区域对的尺寸、大小和构造应被确定为使得多区域治疗部分以与规定的第一剂量方案一致的方式释放第一治疗剂。类似地,第二剂量区域以及其中的控制区域和治疗区域对的尺寸、大小和构造应被确定为使得多区域治疗部分以与规定的第二剂量方案一致的方式释放第二治疗剂。在另一个实施方案中,第一和第二剂量区域可以对应于利用不同治疗剂的剂量方案。在一个实施方案中,多区域治疗部分100被配置为依次,同时或以重叠方式施用第一和第二剂量方案,以产生互补或协同的益处。在这种情况的替代实施方案中,第一和第二剂量方案可能分别没有任何临床关联或关系。例如,如以上关于图42中所描绘的实施方案所描述的,经由第一剂量区域施用的第一剂量方案可以治疗或处理术后疼痛管理,并且经由第二剂量区域施用的第二剂量方案可以治疗或预防手术部位或植入的假体(如果有)的感染。
本发明的某些实施方案利用延迟释放剂。如图44所示,治疗部分100可以包括延迟区域,该延迟区域作为多区域治疗部分的最外部(即,最顶部)区域并且与包括释放剂的控制区域104相邻。延迟区域提供了屏障以阻止生理流体到达并溶解控制区域内的释放剂。在一实施方案中,延迟区域可包括与生物可吸收的聚合物混合的延迟释放剂,但不包含释放剂。延迟释放剂不同于在本发明的多区域治疗部分中使用的释放剂。在生理流体中延迟释放剂溶解的比释放剂更慢,因此提供了在植入多区域治疗部分后一定时间释放治疗剂的可能性。在延迟区域中不存在延迟释放剂的实施方案中,生理流体可能要花费更多的时间来穿过延迟区域并接触释放剂。仅当生理流体与控制区域接触时,释放剂才开始溶解,从而允许治疗剂的控制释放。延迟释放剂可以有利地用于本发明的治疗方法中,其中治疗剂不是立即需要的。例如,可以在外科手术之前注射神经阻滞剂,使外科部位周围的整个区域麻木。在这种手术中,直到神经阻滞消失之前,不需要控制释放局部麻醉药。
用于本发明的合适的延迟释放剂是药学上可接受的疏水分子,例如脂肪酸酯。这样的酯包括但不限于以下酸的酯:肉豆蔻酸,十六碳烯酸(sapienic acid),11-十八碳烯酸(vaccenic acid),硬脂酸,花生酸,棕榈酸,芥酸,油酸,花生四烯酸,亚油酸,反亚油酸(linoelaidicacid),二十碳五烯酸,二十二碳六烯酸。优选的酯包括硬脂酸甲酯,油酸乙酯和油酸甲酯。其他合适的延迟释放剂包括生育酚和生育酚的酯,例如烟酸生育酚酸酯和亚油酸生育酚酯(tocopheryl linolate)。
图45示出了治疗部件102的另一实施方案,其包括双向释放化学治疗剂的治疗部分。治疗部件102包括:夹在两个治疗区域106a,106b之间的基底区域108,以及两个定位在治疗区域104a,104b的外部(距基底区域108较远)的控制区域104a,104b。
图46是植入体腔内的治疗装置10的截面侧视图。如46图所示,本文公开的任何治疗装置10可配置为用于腔外施用化学治疗剂,例如在食道壁内的一定深度处,包括在食道组织的不同层内(即,在粘膜层内,在粘膜下层内,和/或在肌肉层等内)和/或在食道壁的不同组织层之间(例如,在粘膜层和粘膜下层之间的环形空间内,在粘膜下层和肌肉层之间等)。如上所述,治疗装置10可以腔内递送。为了使化学治疗剂的局部递送和效力最大化,可能需要使治疗装置能够在组织和/或层之间的空间内施用化学治疗剂。将化学治疗剂施用到层之间的环形空间或其内,以允许化学治疗剂局部保留在肿瘤附近,而不是沿着食道向下损失。另外,与腔内施用相反,对该环形空间的施用可以提供更大程度、更中心地接近肿瘤本身,而腔内施用可能仅针对肿瘤的外部区域。该构造的代表性实施方案包括具有延伸到食道组织中的治疗部件4600的锚定部件100,如图46所示。更具体地说,在展开锚定部件时,治疗部件被配置为刺穿粘膜层,使得治疗部件被定位在食道的粘膜和粘膜下层和/或粘膜下层和肌肉层之间存在的环形空间中或附近。在一些实施方案中,刺穿形成提供直接进入空间的通道或开口。在定位成靠近环形空间或在环形空间内时,治疗部件被配置为将治疗剂量的化学治疗剂施用到环形空间中。
图47是横截面端视图,示出了被配置为可触及食道壁的内部部分内的组织的突出部分和/或治疗部件的多种变体。例如,治疗装置10可具有一个或多个从锚定部件100和/或治疗部件102的外部部分径向向外突出的突出部分,所述突出部分被配置为刺穿或无创伤地进入食道壁的内部部分。在一些实施方案中,治疗部件由一个或多个突出部分组成。突出部分可沿着锚定部件和/或腔的长度的全部或一部分,和/或沿着锚定部件和/或腔的圆周的全部或一部分而定位。在一些实施方案中,突出部分可以是弯曲的(例如,图47中的F和E),并且一些突出部分可以是线形的(例如,图47中的A,B,C,D)。在一些实施方案中,一个或多个突出部分可以包括具有锋利边缘的翼片(例如,E)。当扩张时,突出部分的尖端或前缘穿透食道壁组织至特定深度。在一些实施方案中,锚定部件100和/或治疗部件102可以旋转以使组织与突出部分的前缘或尖端接合。锚定部件100和/或治疗部件102的连续旋转可沿径向方向推动突出部分穿过组织,既避免或减少了刺穿肌肉层的可能性,又将突出部分的更多表面积定位在环形空间中。
突出部分可以进入食道壁内的一定深度范围。在一些实施方案中,同一锚定部件和/或治疗部件上的不同突出部分可进入不同深度。在一些实施方案中,一个或多个突出部分终止于粘膜组织(例如,C)内。在一些实施方案中,突出部分终止于在粘膜组织和粘膜下组织之间的食道壁内的深度处(例如,D)。在一些实施方案中,一个或多个突出部分终止于粘膜下组织(例如,A)内。在一些实施方案中,一个或多个突出部分终止于在粘膜下组织和肌肉组织之间的食道壁内的一定深度(例如,F,E,B)。在一些实施方案中,突出部分终止于肌肉组织内。突出部分可以被配置为随着其延伸进入食道组织而弯曲。在一些实施方案中,突出部分围绕食道壁的粘膜下层和肌肉层之间的环形空间的至少一部分弯曲(例如,F)。
VI.实施例
通过示例而非限制的方式提供以下实施例。
实施例1显示了在具有变化量的释放剂的多层膜中的紫杉醇的持续释放。
根据以下程序制备包含紫杉醇和三种不同量的释放剂的多层膜。
生物可吸收的聚合物/药物膜的制备。药物层包括438mg PLA与PCL之比为90:10至60:40的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(PLCL)(Corbion;Lenexa,KS),81mg紫杉醇(南方制药有限公司(Fujian South Pharmaceutical Co.Ltd)(中国福建),吐温20(Sigma-AldrichPte Ltd;新加坡)和7g二氯甲烷(DCM)(Merck;Kenilworth,NJ),是通过将各组分充分混合制成的。制备的一种膜的吐温20与聚合物之比为1:10(“正常吐温”),而制备的另一种膜采用的比为2:10(“双吐温”)。在不添加吐温20的情况下制备了另外的膜(“无吐温”)。将所得的掺合物倾倒在平板上,并通过膜施加器拉伸以在干燥时形成薄膜(<200μm厚度)。对于每个样品,将聚合物基底层和药物层对准并通过热压缩机在>60℃、6MPa下压缩>50秒。切割薄膜以形成2cm×2cm的样品,其总膜厚度<0.2mm。
紫杉醇多层膜的体外药物洗脱测试。该程序的目的是测量紫杉醇从多层薄膜到由15%MeOH组成(consisting of)的接收流体中的释放量。体外释放程序由将已知尺寸的膜放入含有接收流体的设备中组成。体外释放设备包括20ml或100ml玻璃瓶。向每个样品瓶中添加12ml或50ml的量的接收流体。在释放研究期间,将设备放置在保持在37±2℃的水浴中。以预定的时间间隔,取出接收流体的样品,并通过UV-Vis分光光度计分析紫杉醇的浓度。
洗脱曲线。图48显示了这些紫杉醇膜的累积释放曲线。结果显示在治疗剂层中使用不同量的释放剂吐温20的效果。不包含吐温20的样品的药物释放速率最低(无吐温)。释放速率随吐温20数量的增加而增加(正常吐温和双吐温)。
图49A和图49B分别示出了实施例2和3,并且显示了本技术的治疗部分的洗脱曲线,所述治疗部分具有有不同量的释放剂(“RA”)的不同治疗区域(“药物核心”),以及具有不同数量的基底区域。治疗区域包括不同剂量的紫杉醇。
图50中示出实施例4,并显示了具有有不同量的释放剂(“RA”)的不同治疗区域(“药物核心”)的本技术的治疗部分的洗脱曲线。治疗区域包括不同剂量的顺铂。
图51A和图51B中示分别出了实施例5和6,并且示出了本技术的治疗部分的洗脱曲线,所述治疗部分具有有不同量的释放剂(“RA”)的不同治疗区域(“药物核心”),并且具有不同数量的基底区域。治疗区域包括不同剂量的5-FU。
VII.结论
对本技术的实施例的以上详细描述并非旨在穷举或将本技术限制为以上公开的精确形式。在上下文允许的情况下,单数或复数术语也可以分别包括复数或单数术语。尽管以上出于说明性目的描述了本技术的特定实施方案和实施例,但是如相关领域的技术人员将认识到的,在本技术的范围内可以进行各种等效修改。例如,虽然步骤以给定顺序呈现,但是替代实施例可以以不同顺序执行步骤。本文描述的各种实施方案也可以组合以提供其他实施方案。
此外,在参考两个或多个项目列表时,除非将单词“或”明确限制为仅指排除所述列表的其他项目的单个项目,否则在该列表中使用“或”是解释为包括(a)列表中的任何单个项目,(b)列表中的所有项目,或(c)列表中项目的任何组合。另外,术语“包括”在全文中用于表示至少包括所叙述的特征,使得不排除任何更多数量的相同特征和/或其他类型的其他特征。还应当理解,这里出于说明的目的已经描述了特定实施方案,但是可以在不脱离本技术的情况下进行各种修改。此外,尽管已经在那些实施方案的上下文中描述了与该技术的某些实施方案例相关联的优点,但是其他实施方案也可以展现出这样的优点,并且并非所有实施方案都需要展现出这些优点而落入本技术的范围内。因此,本公开和相关技术可以涵盖本文未明确示出或描述的其他实施方案。
Claims (24)
1.用于治疗患有体腔癌症的患者的装置,所述装置包括:
被配置为用于在患者的体腔中腔内放置的治疗部件,其中所述治疗部件包括用于控制释放化学治疗剂的治疗部分,所述治疗部分包括:
包含所述化学治疗剂、聚合物和释放剂的治疗区域,其中所述化学治疗剂和所述释放剂与所述聚合物混合,并且其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述治疗区域中形成扩散开口;和
实质上不可渗透的基底区域,
其中所述治疗部分被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放所述化学治疗剂,并且
其中所述治疗部件被配置为腔内定位在所述体腔内,使得所述治疗部件的治疗部分在与所述患者的体腔相关的治疗部位的附近,并且其中所述治疗部件被配置为在腔内放置所述治疗部件后的一段持续时期内对所述治疗部位施用治疗有效剂量。
2.根据权利要求1的装置,其中所述体腔是胃肠道的一部分。
3.根据权利要求1或2的装置,其中所述体腔是食道。
4.根据权利要求1至3中的任一项的装置,其中所述治疗部件被配置为定位成使得所述基底区域比所述治疗区域更靠近所述体腔的中心。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的装置,还包括控制区域,所述控制区域包括与释放剂混合的聚合物。
6.根据权利要求5的装置,其中所述控制区域不包括化学治疗剂。
7.根据权利要求5或权利要求6中的任一项的装置,其中所述基底区域的一部分与控制区域平齐地或超出控制区域地横向延伸,并且其中所述部分提供密封以使治疗剂沿腔向下的损失最小化。
8.根据权利要求1至7中的任一项的装置,其中所述治疗部分被配置为使得当被植入时,其围绕小于所述治疗部位处的体腔的整个圆周的延伸。
9.根据权利要求1至8中的任一项的装置,其中所述治疗部件是第一治疗部件,并且所述装置还包括第二治疗部件。
10.根据权利要求1至9中的任一项的装置,其中所述治疗部分包括所述治疗部件的整体。
11.根据权利要求1至10中的任一项的装置,其中所述治疗部件包括具有扩张状态的条带,其中所述条带围绕中心纵轴卷曲,使得当所述治疗部件被植入到所述腔内时,条带围绕限定体腔的壁的内表面弯曲并与之接触。
12.根据权利要求11的装置,其中所述条带在扩张状态下仅围绕体腔壁的圆周的一部分弯曲。
13.根据权利要求11的装置,其中所述条带在扩张状态下围绕体腔壁的至少整个圆周弯曲。
14.根据权利要求11的装置,其中所述条带在两个纵向端部之间延伸,并且其中当所述条带在扩张状态下卷曲时,所述条带的端部间隔开。
15.根据权利要求11的装置,其中所述条带在两个纵向端部之间延伸,并且其中当条带在扩张状态下卷曲时,条带的端部间隔开。
16.用于治疗体腔内患有癌症的患者的系统,所述系统包括:
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内放置到患者的体腔中,其中所述植入物包括:
治疗部件,其包括用于控制释放化学治疗剂的治疗部分,所述治疗部分包括:
包含所述化学治疗剂、聚合物和释放剂的治疗区域,其中所述化学治疗剂、所述聚合物和所述释放剂混合在一起,
其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在控制区域中形成通道;
实质上不可渗透的基底区域,
其中所述治疗部分被配置为在远离所述实质上不可渗透的基底区域的方向上释放所述化学治疗剂;和
锚定部件,其被配置为在植入物的腔内放置之后为所述治疗部件提供结构支持,
其中所述治疗部件被配置为在将植入物腔内放置在患者的体腔中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量。
17.根据权利要求16的系统,其中所述体腔是食道。
18.根据权利要求16或权利要求17的系统,其中所述体腔是胃肠道的一部分。
19.根据权利要求1至18中的任一项的系统,还包括递送系统,其被配置为确保治疗提供者将所述治疗部件的所述治疗区域定位在与所述患者体腔相关的治疗部位附近。
20.根据权利要求1至19中的任一项的系统,其中所述锚定部件是具有足够的径向阻力以向食道腔提供结构完整性的支架。
21.根据权利要求1至20中的任一项的系统,其中所述锚定部件被配置为防止和/或减慢所述肿瘤向腔内的侵入。
22.根据权利要求1至21中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述锚定部件被定位成直接邻近所述治疗部位和所述治疗部件的治疗部分被配置为通过锚定部件中的开口将化学治疗剂释放至治疗部位。
23.根据权利要求1至22中的任一项的系统,其中所述锚定部件和所述治疗部件具有相对定向,使得在植入物展开时,所述治疗部件被定位成直接邻近所述治疗部位。
24.用于治疗患有食道癌患者的食道支架系统,所述食道支架系统包括:
递送系统;
植入物,其被配置为用于经由递送系统腔内展开到患者的食道中,其中所述植入物包括:
具有治疗部分的治疗部件,所述治疗部分包括用于控制释放化学治疗剂的膜,所述膜包括:
控制区域,其包括生物可吸收的聚合物和与所述生物可吸收的聚合物混合的释放剂,其中所述释放剂被配置为当将所述治疗部件体内放置时溶解以在所述控制区域中形成扩散通道;
治疗剂区域,其包括与所述生物可吸收的聚合物和所述释放剂混合的化学治疗剂;
实质上不可渗透的基底区域,其包括生物可吸收的聚合物,且
其中所述膜被配置为在远离实质上不可渗透的基底区域的方向上释放所述化学治疗剂;
被配置为在植入物的腔内展开期间扩张的支架,
其中所述递送系统被配置为确保治疗提供者将治疗部件的治疗部分定位在对应于患者食道中的肿瘤的治疗部位附近,且
其中所述治疗部件的治疗部分被配置为在将植入物腔内放置在患者的食道中之后的一段持续时期内向治疗部位施用治疗有效剂量,且
其中所述支架被配置为在植入物的腔内展开之后向治疗部位提供结构支持,并且
其中所述治疗部件和支架被配置为向治疗部位提供化学治疗剂和结构支持的协同组合。
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