CN111647084B - 抗c-MET抗体及其在治疗癌症中的应用 - Google Patents

抗c-MET抗体及其在治疗癌症中的应用 Download PDF

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    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Abstract

本发明涉及一种特异性结合c‑Met蛋白sema结构域的抗体及其抗癌用途，所述抗体能够以较高的亲和力结合c‑Met蛋白，能够抑制肿瘤生长，用于预防或治疗癌症，有着广阔的应用前景。

Description

抗c-MET抗体及其在治疗癌症中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体的涉及抗c-MET抗体及其在治疗非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等癌症中的应用。
背景技术
c-Met是原癌基因c-Met编码的一种酪氨酸激酶受体，位于细胞膜表面，是肝细胞生长因子/生长因子(Hepmocyte growth factor/Scatter Ncmr，HGF/SF)在体内唯一的受体。c-Met受体在体内以无活性的单体形式被合成，在弗林蛋白酶的作用下水解成有活性的双链结构。成熟的c-Met受体是由一个140kDa的跨膜片段β链和一个50kDa的胞外片段α链组成，这两个亚基由二硫键连接形成一个185kDa的异二聚体复合物。c-Met由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其中c-Met胞外区由完整的α链和β链的胞外部分组成，其包含由N端的sema结构域，PSI结构域和4个IPT结构域；其中sema结构域与HGF/SF结合和c-Met二聚化激活有关。c-Met与HGF/SF结合后触发c-Met二聚化，使c-Met胞浆内酪氨酸残基发生自身磷酸化，进而引起Gabl蛋白、类固醇激素受体辅激活子(steroid receptor coactivator，SRC)、生长因子受体结合蛋白2(growtllf.actor receptor-bollIld pmteill 2，GRB2)及磷脂酶C等各种胞质内蛋白发生磷酸化。其中Gabl蛋白发生磷酸化的能够聚集更多的酶，如磷脂酰肌醇脂.3激酶(phosphatidylonositol 3一l(inase，P13K)、Src癌基因家族同源区一2(SrcHomology Region一2，SHP2)等，这些酶共同激活位于下游的P13K—AKT和RAS—MAPK信号通路，继而二者通过转录因子NF-κB和ETS家族影响表达其他基因和调控细胞周期；类固醇激素受体辅激活子激酶具有PTK活性，主要对细胞的生长、运动、粘附和信号转导中起着关键的调控作用，为肿瘤细胞发生浸润和转移提供了有利的条件；编码的Src癌基因家族同源区-2的基因发生突变也和肿瘤的发生发展密切相关。
在正常生理情况下，HGF/SF由间质细胞分泌，而c-Met表达于上皮细胞表面，两者是由不同的细胞层产生的，两者之间的结合对机体维持正常的生理功能起重要作用并受到机体严密的调控。在肿瘤发生、发展及转移的情况下，HGF/SF-c-Met异常分泌和(或)激活，表达c-Met受体的细胞暴露于HGF/SF的环境中，可以诱导包括细胞再生、迁移、侵袭、分支血管形成等多种反应。c-Met信号通路与肿瘤的发生、发展、肿瘤血管的生成以及转移密切相关，因此它可能是肿瘤治疗的一个潜在靶点。
现有技术中也有一些公开的c-Met抗体，如DO-24、DN-30或5D5，它们虽能够结合c-Met，但并不能抑制C-MET二聚化，甚至其二价抗体作为激动剂诱导c-Met的二聚化，进而激活下游信号通路。还有一些CN103030695、CN105452297B、CIN107001471A抗体虽然能起到拮抗剂作用，但对c-Met的亲和力并不十分理想。
发明内容
基于上述发现，本发明的首要目的在于提供一种针对c-Met蛋白sema结构域的抗体，该抗体即能够以较高的亲和力结合c-Met，又能作为c-Met拮抗剂，发挥抗肿瘤作用。以解决现有c-Met抗体亲和力低或作为激动剂激活c-Met信号通路的缺点。
本发明提供以下技术方案：
一种人源化抗c-Met抗体，由重链和轻链组成，重链和轻链分别包括可变区和恒定区，其中重链可变区选自SEQ ID NO:1，轻链可变区选自SEQ ID NO:2。
本发明所述c-Met抗体重轻链可变区各有3个互补决定区(CDR)。所述c-Met抗体的重链可变区3个CDR序列分别为SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5；轻链可变区3个CDR序列分别为SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8。
本发明所述c-Met抗体的重链和轻链进一步包含恒定区，所述抗体轻链恒定区进一步包含人源κ、λ链序列。所述抗体重链恒定区进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM。
在一些实施方案中，所述抗体特异性结合c-Met蛋白sema结构域，抑制c-Met下游信号通路激活，预防或改善癌症的发展或转移。
在一些实施方案中，所述c-Met抗体能够拮抗c-Met活性，其中拮抗作用导致选自下列的至少一种活性：细胞增殖的抑制，细胞存活的抑制，转移的抑制和/或HGF结合的抑制。在一些实施方案中，可以将本发明c-Met抗体拮抗剂用于治疗癌症，特别是肺癌、肝癌、胃癌。
本发明提供一种治疗癌症的方法，其特征在于：使用本发明所述的抗c-Met抗体，所述癌症优选为肺癌、肝癌、胃癌。
本发明所述的c-Met抗体可应用于制备治疗和/或预防癌症的药物中，优选为治疗肺癌、肝癌、胃癌的药物。
本文所用术语“抗体”指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特异性结合抗原的抗原结合位点的分子，涵盖全长抗体(例如，IgG1或IgG4抗体)、其各种功能性片段(例如可仅包含抗原结合部分，如Fab、Fab′、F(ab′)2)。抗体的实例包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv或ScFv片段等。
本文所用术语“单克隆抗体”通常是指一群基本同源的抗体的抗体，即包含该群的各个抗体除了可能的以微量存在的天然发生的突变之外是相同的。单克隆抗体是高度克隆抗体制备物相反，每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇修饰语"单克隆"不是被解释为需要通过任何特殊方法产生抗体。例如，所述单克隆抗体可以通过杂交瘤技术制备或者通过使用重组DNA方法在细菌、真核动物或植物细胞中产生单克隆抗体也可以得自噬菌体抗体文库。“Fab片段”由一条轻链和一条重链的CH1及可变区组成。Fab分子的重链不能与另一个重链分子形成二硫键。“Fab′片段”含有一条轻链和一条重链的VH结构域和CH1结构域以及CH1和CH2结构域之间的恒定区部分，由此可在两个Fab′片段的两条重链之间形成链间二硫键以形成F(ab′)2分子。“F(ab′)2片段”含有两条轻链和两条重链的VH结构域和CH1结构域以及CH1和CH2结构域之间的恒定区部分，由此在两条重链间形成链间二硫键。因此，F(ab′)2片段由通过两条重链间的二硫键保持在一起的两个Fab′片段组成。“Fv区”包含来自重链和轻链二者的可变区，但缺少恒定区。“单链Fv抗体”或“ScFv抗体”，是指包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单个多肽链中。
本文所用术语“超变区”或“CDR区”或“互补决定区”，是指负责抗原结合的抗体氨基酸残基。CDR区序列可以由Kabat、Chothia方法来定义或本领域熟知的任何CDR区序列确定方法而鉴定的可变区内的氨基酸残基。本发明所用的方法可利用或根据这些方法中的任一种所定义的CDR，包括但不限于Kabat定义、Chothia定义中的任一者来定义。具体地，本发明提供的CDR序列根据Kabat定义。
本文所用术语“人源化抗体”通常是指一种嵌合抗体，其含有较少的来自非人免疫球蛋白的序列，从而降低异种抗体引入到人类中时的免疫原性，同时保持抗体的完全抗原结合亲和力和特异性。例如，可以使用CDR移植及其变体；包括“重塑”、“高度加成”、“贴面”、表面重建等技术手段，对非人源的结合域进行人源化。如果其他区域，例如铰链区和恒定区结构域也源自非人来源，则这些区域也可以被人源化。
本文使用的术语“免疫结合”和“免疫结合性质”是指一种非共价相互作用，其发生在免疫球蛋白分子和抗原(对于该抗原而言免疫球蛋白为特异性的)之间。免疫结合相互作用的强度或亲和力可以相互作用的平衡解离常数(KD)表示，其中KD值越小，表示亲和力越高。所选多肽的免疫结合性质可使用本领域中公知的方法定量。一种方法涉及测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速度。“结合速率常数”(kon)和“解离速率常数”(kdis)两者都可通过浓度及缔合和解离的实际速率而计算得出。kdis/kon的比率等于解离常数KD。可用任何有效的方法测量KD、kon和kdis值，如表面等离子共振技术(例如Biacore)或Kinexa来测量解离常数。
有益效果
本发明的有益效果主要体现在：所述抗体能够以更高的亲和力结合c-Met蛋白sema结构域，又能够作为c-Met拮抗剂，发挥抗肿瘤作用，为癌症的治疗和/或预防提供新的可能。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
图1为抗c-Met抗体h7C2在体外对EBC1细胞增殖的影响。
图2为抗c-Met抗体h7C2在人SNU-5肿瘤异种移植模型中的作用。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1.抗c-Met抗体制备及纯化
将c-Met的sema结构域蛋白原核表达、纯化后，与钥孔血蓝蛋白(KLH)进行偶联，增加其免疫原性。将偶联KLH的sema蛋白(浓度为2μg/μl)作为抗原，免疫BALB/C小鼠。首先将抗原与等体积完全弗氏佐剂(CFA)充分混匀形成水状油包后，通过腹腔注射，初次免疫BALB/C小鼠，每只小鼠200μl。3周后进行第一次加强，将抗原(浓度为2μg/μl)与不完全弗氏佐剂(IFA)等体积混匀乳化，采用背部多点注射，每只小鼠200μl。以后每隔2周加强免疫一次，每次免疫后第7天取尾血，用ELISA法检测抗体效价。当抗体效价达到10-4左右时，将抗原(浓度为2μg/μl)与不完全弗氏佐剂(IFA)等体积混匀乳化，采用背部多点注射加强免疫一次，每只小鼠200μl。于第四天取脾，进行细胞融合。取免疫后的Balb/c小鼠脾细胞，将其与骨髓瘤Sp2/0细胞株融合，将融合后的细胞加HAT铺板，3天之后半换液,一周之后全换液,换HAT培养基培养。12天后，取细胞上清，高通量ELISA法检测上清中与c-Met-sema蛋白表现出阳性反应的原代培养物。再将此孔内的杂交瘤细胞进行稀释进行亚克隆，同样以ELISA方法进行筛选，最终筛选出阳性杂交瘤细胞株7C2。
实施例2.抗体人源化
将实施例1中获得的杂交瘤细胞株7C2用TRNzol-A+裂解后，置入离心管，每mlTRNzol-A+加入200μl氯仿，漩涡振荡15秒，放置3分钟。13000rpm 4℃离心10分钟，Trizol-A+细胞溶液分为三层：上层无色水相、中层和下层黄色有机相，将溶有RNA的水相转移至离心管中，向水相中加入等体积异丙醇，混匀，室温静置25分钟。13000rpm 4℃离心10分钟，弃去废液得到沉于底部的RNA沉淀。用75％乙醇洗涤RNA沉淀两次后，用PEDC水溶解RNA，-80℃保存。利用反转录试剂盒(购自北京全式金生物技术有限公司)制备编码抗体基因的cDNA；以cDNA为模板，利用PCR扩增出含有抗体重链可变区和轻链可变区的DNA产物，利用琼脂糖凝胶电泳分离并回收纯化含有抗体重链可变区和轻链可变区的目的片断。将其克隆到pGEM-T载体中，筛选阳性克隆测序，根据测序结果进一步获得可变区基因对应的氨基酸序列。
根据杂交瘤细胞株7C2分泌的抗体的可变区序列，采用CDR移植抗体人源化改造方法进行人源化改造，所述CDR区序列采用kabat方法定义。首先，用NCBⅠ中提供的＂Blast forIg sequences"在线序列比对法，将杂交瘤细胞株7C2的VH区和VK区与NCBI数据库中已有人源抗体序列进行比对，选出人胚胎系框架序列；之后利用SwissModel搭建鼠源抗体可变区三维结构，通过计算静电力，范德华力，亲疏水性和熵值，确定维持结合亲和力及维护空间构架的关键氨基酸，将其嫁接回已经选择的人胚胎系抗体框架。将获得的人源化改造后的抗体可变区基因克隆进含有人IgG恒定区基因的真核表达载体pCMV-163中，构建全抗体表达载体。真核表达载体pCMV-163的各个组成成分均为本领域已知的成分，按照所示次序重组而成。
最终，将人源化改造后的抗体命名为h7C2，测序结果显示，抗体h7C2的VH-CDR1-3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5所示；抗体VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；h7C2的VL-CDR1-3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8所示；抗体VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
实施例3.人源化抗体的亲和力测定
将实施例2中获得的抗体质粒转染CHO-K1细胞筛选高表达克隆，并用无血清培养基扩大培养，用Protein A亲和柱分离纯化人源化抗体h7C2。将纯化抗体用PBS进行透析，获得纯度较高的人源化抗体h7C2。通过CN103030695A专利获得抗c-Met抗体huAbF46-H1(其轻重链序列参见该专利说明书第4页第22行)的序列且通过上述中的方法获得抗体huAbF46-H1，将其作为对照抗体。采用BIACORE生物大分子相互作用仪(GE公司)分析抗体亲和力。将制备的c-Met抗体固定在芯片上，抗体浓度定为1μg/mL，使用6个浓度梯度(3.125、6.25、12.5、25、50、100nM)的c-Met抗原为流动相，以30u1/分钟的速率注射获得抗体的kon值、kdis值，并以此计算抗体的KD值。结果如表一所示：与对照抗体相比，本发明的抗体亲和力较高，亲和力KD值达到10-10M。
表一
抗体 Kon(1/Ms) Kdis(1/s) K<sub>D</sub>(nM)
h7C2 4.31x10<sup>5</sup> 6.87x10<sup>-5</sup> 0.16
huAbF46-H1 3.37x10<sup>5</sup> 8.16x10<sup>-4</sup> 2.42
实施例4.抗c-Met抗体h7C2在体外对EBC1细胞增殖的影响
将EBC1细胞(1x105个细胞)接种于每个96孔中并且用抗c-Met抗体h7C2或huAbF46-H1将其处理72hr。收获细胞并且使用自动化ADAM细胞计数器(Digital Bio,Korea)计数。结果如附图1所示，与阴性对照抗体IgG处理后的组相比，抗c-Met抗体处理后的细胞增殖明显降低，且抗c-Met抗体h7C2抑制EBC1细胞增殖的效果更优。
实施例5.抗c-Met抗体h7C2在人SNU-5肿瘤异种移植模型中的体内效力
将5X106个SNU-5细胞通过皮下接种的方式接种到8-9周龄的雌性无胸腺裸鼠侧腹。接种5-7天后，观察到小鼠侧腹有肿瘤凸起后开始测量、记录肿瘤体积。在平均肿瘤大小为100-120mm3时，将小鼠随机分组，每组8只。通过腹膜分别注射抗c-Met抗体h7C2、抗c-Met抗体huAbF46-H1以及阴性对照抗体IgG(不结合c-Met)，抗体注射浓度为40mg/kg。小鼠每三天注射一次抗体，共处理八次。每两天测量一次小鼠肿瘤大小，其大小通过卡尺在两个维度上进行测量并根据以下公式记算：肿瘤体积(mm3)＝(宽度)2×长度×0.50。结果如附图2所示，在接种细胞第10天时，肿瘤平均大小达到100mm3。抗体处理后，与注射阴性对照抗体IgG的小鼠相比，注射抗c-Met抗体能明显的抑制小鼠体内肿瘤的生长，且在注射抗c-Met抗体h7C2第12天后发现肿瘤停止生长且逐渐展现出抗肿瘤特性。
序列表
<110> 北京广未生物科技有限公司
<120> 抗c-MET抗体及其在治疗癌症中的应用
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Gly Cys
20 25 30
Ala Leu Pro Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Cys Lys Gly Pro Leu Arg Pro Asn Glu Arg Gln Asn Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ala Ile Asn Glu Leu Cys Lys Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Glu Ala Thr Arg Pro Gln Asn Cys
20 25 30
Asp Ala Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Arg Tyr Asn Cys Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Asn Lys Ser Thr Ile
85 90 95
Lys Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Gly Cys Ala Leu Pro
1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ala Ile Cys Lys Gly Pro Leu Arg Pro Asn Glu Arg Gln Asn Leu Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Arg Ala Ile Asn Glu Leu Cys Lys Val
1 5
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gln Glu Ala Thr Arg Pro Gln Asn Cys Asp Ala Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
Thr Arg Tyr Asn Cys Glu Thr
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
Gln Glu Asn Lys Ser Thr Ile Lys Gly
1 5

Claims (5)

1.一种抗c-Met抗体，其特征在于：所述抗体的重链可变区CDR1-3序列分别为SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5；轻链可变区CDR1-3序列分别为SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8。
2.根据权利要求1 所述的抗c-Met抗体，其特征在于：所述抗体的重链可变区序列如SEQ ID NO :1所示，轻链可变区序列如SEQ ID NO :2所示。
3.原核或真核细胞系中复制的表达载体，其特征在于：其编码权利要求1-2任一项所示的抗体。
4.一种药物组合物，特征在于：包含权利要求1-2任一项所述的抗体及其药学可接受载体。
5.权利要求1-2任一项的所述的抗c-Met抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌或结肠癌。
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