CN111630381A - 基于pro-adm的抗生素疗法指导 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法。具体地说，所述方法包括提供来自所述患者的样品、测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，并且其中所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。在本发明的优选实施例中，所述方法包括另外测定来自所述患者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平。此外，本发明还涉及一种用于执行本发明的方法的试剂盒。

Description

基于PRO-ADM的抗生素疗法指导
技术领域
本发明涉及一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法。具体地说，所述方法包括提供来自所述患者的样品、测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，并且其中所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。在本发明的优选实施例中，所述方法包括另外测定来自所述患者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平。此外，本发明还涉及一种用于执行本发明的方法的试剂盒。
背景技术
对脓毒症患者的疾病严重程度的早期诊断和准确评估被认为在通过靶向治疗指导提高存活率和疗效方面至关重要。然而，这由于疾病的非特异性体征和症状而复杂化，并且由于老龄化群体、对抗生素产生抗性以及免疫抑制剂和外来材料在身体中的使用增加而加剧1。此外，在响应于延迟的治疗性干预而示出较高的死亡率2,3的情况下，抗生素的及时使用至关重要。因为大部分脓毒症发作最初发生于社区中，所以脓毒症发作的发病率甚至可能被大大低估4；靶向临床干预的最早机会是例如在住院治疗的起始点—急诊室(ED)。
因此，虽然在脓毒症诊断领域中已经建立了许多生物标志物，如C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)5-8，并且各种算法被并入到临床实践中9，但是仍需要对疾病严重程度进行更准确且快速的评估。在最近修订的脓毒症定义10中进一步强调了这个“缺少的环节(missing link)”，其中提出使用如序贯器官衰竭评估(SOFA)评分和快速SPFA(qSOFA)评分等临床严重程度评分来进行的对危及生命的器官功能障碍的评估。不幸的是，时间限制和复杂性问题使在ED中计算SOFA变得特别复杂，其中许多本构参数无法在出现时立即使用。被构建用于解决这些问题的第二严重程度评分qSOFA已经显示出在疾病严重程度方面具有极低的灵敏度10,11。因此，在脓毒症发展的早期阶段中显著升高并且对准确地鉴别疾病严重程度具有高灵敏度的生物学标志物可以证明在促进早期治疗决策和调整个性化治疗策略方面是临床上有用的12,13。
一种此类生物标志物可以包含中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)，所述MR-proADM已经显示出有助于稳定微循环和微脉管系统的完整性14-18，并且可以因此在对脓毒症的早期病理生理学反应中起到显著作用。实际上，已经对急诊室内患有下呼吸道19-21感染和尿路感染22的患者进行了许多研究，然而，很少有研究调查在此类环境下未区分的脓毒症患者群体的疾病严重程度。
肾上腺髓质素前体，具体地说，中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)已经被描述为用于感染和较差疗效的标志物42并且已经显示出因疗法成功进展而减少40，41。通过在抗生素疗法期间采取多次proADM测量，可以监测ADM水平的改变40，41。然而，如在现有技术中描述的这些方法等方法需要多次测量ADM并密切监测ADM水平的改变，从而需要时间密集型评估并且导致在可以进行比较的疗法的后期阶段期间获得另外的样品之前，疾病进展和治疗功效的不确定性显著。这些方法并不直接实现早期疗法决策，如在患者病状恶化之前的早期时间点时改变或开始抗生素疗法，因为通常任何改变都检测到的太晚。
此外，直到本发明为止，ADM都未被认为是用于疾病进展或用于对疗法作出决策的可靠预后标志物42。
生物标志物PCT已经用于指导抗生素疗法43(EP2320237)。然而，先前并未鉴别用proADM以及生物标志物值的具体组合进行的组合评估，以便对开始或调整抗生素疗法作出早期且可靠的决策。
鉴于现有技术，在治疗疑似患有感染，具体地说脓毒症的患者的领域中存在对用于进行抗生素疗法选择、指导、分层和/或控制的另外的手段的迫切需求。
发明内容
鉴于现有技术中的困难，本发明所涉及的技术问题是提供用于对疑似患有感染/或表现出感染，具体地说脓毒症症状的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的替代性和/或改进的手段。
因此，本发明寻求提供一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法、试剂盒和另外的手段，以及一种包括用于治疗疑似患有感染的患者的一种或多种抗生素剂的药物组合物。因此，本发明的一个目的是使用生物标志物或生物标志物与可能地一个或多个临床评分的组合来鉴别需要开始或改变抗生素治疗的患者。
独立权利要求中提供了针对本发明的技术问题的解决方案。从属权利要求中提供了本发明的优选实施例。
因此，本发明涉及一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法，所述方法包括：
-提供来自所述患者的样品，以及
-测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，
-其中所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。
本发明的方法为遇到由于感染性疾病或脓毒症的症状的存在而疑似患有感染的患者的医务人员提供了非常有用的措施，以决定是否需要(立即的)抗生素治疗。所述方法是客观且快速的，从而向负责治疗措施的人员提供了高度安全性以作出正确的治疗决策。完全出乎意料的是，proADM可以提供此类信息作为在诊断方法中或在可以在第一次遇到表现出感染性疾病的症状的患者时执行的用于治疗指导和分层的方法中采用的唯一生物标志物。因此，MR-proADM可以用作用于促进有关抗生素治疗进行早期决策的工具。
本发明潜在地采用一系列生物标志物(proADM、PCT、乳酸盐、C反应蛋白(CRP)和临床严重程度评分(SOFA和qSOFA)以便评估(i)对抗生素治疗的开始或改变的初始需求、(ii)对阳性血液培养物的预测、(iii)严重脓毒症的发展和/或(iv)如通过28天死亡率评估的疾病严重程度。
在一些实施例中，例如在急症室或初级护理部中但也在任何其它环境中(如由医生或医务人员出诊期间或在救护车中或在发生紧急情况的地点处)遇到疑似患有感染的患者的医师或医务人员可以以定点照护的形式、优选地在初级护理部的急诊室中采用本发明的方法。这相对于其它生物标志物测试展现出很大优点，所述其它生物标志物测试需要在实验室中进行样品分析，从而需要更多的时间，使得只能在几个小时或甚至几天之后采取基于生物标志物的治疗决策。相比之下，本发明的方法可以在现场、在患者第一次被负责采取第一治疗措施的人员发现的地方，如在急诊室、初级护理部或甚至救护车辆中执行。
所述方法可用于决定疑似患有感染的患者是否应当接受抗生素治疗或正在进行的抗生素治疗是否应当继续或改变或停止。此外，基于proADM或其片段的水平，可以判断患者是否是应当处于严密医学观察下的高风险患者，其中抗生素治疗应当开始或改良，或者患者是否是可能不需要抗生素治疗或抗生素治疗改变的具有稳定或甚至改善的健康状况的低风险患者。
因此，本发明的方法可以有助于改进在医务人员遇到患者时要采取的治疗决策。本发明的方法可以将更可能需要开始或改变抗生素疗法的高风险患者与健康状况即使在没有开始或改变抗生素疗法的情况下也稳定或甚至有所改善的低风险患者区分开。
在一些实施例中，所述方法包括对来自患者的样品中的proADM水平进行单次测量或由其组成。这相对于现有技术的方法展现出改进，
在现有技术的方法中，随时间推移进行多次测量和对这些值进行比较以测定ADM水平的改变是评估疗法功效所必需的。因此，本发明优选地采用对ADM进行单次测量和/或在单个样品和/或在基本上相同的时间点获得的多个样品中进行多次测量，以便就开始或改变抗生素治疗作出疗法决策。直到本发明为止，还不知道的是，proADM，任选地与如PCT等另外的标志物组合可以通过在单个时间点对proADM水平进行评估来提供疗法指导。
在本发明的另外的实施例中，样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或大于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。在本发明的实施例中，在proADM或其片段的水平没有指示需要开始或改变抗生素治疗的情况下，患者可以出院、离开ICU或任何医院或临床环境或不住院。在替代性实施例中，在proADM或其片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗的情况下，患者可以住院或被收治到ICU。特别是在患者已经住院的情况下，可以考虑ICU收治。在另一个替代性实施例中，在proADM或其片段的水平指示不需要开始或改变抗生素治疗的情况下，患者可以在需要非静脉内抗生素(口服抗生素)或不需要抗生素的情况下离开医院或医院环境。
本发明的方法的特别的优点是可以在所需疗法方面对疑似患有感染的患者进行分层。分层的患者组可以包含需要开始或改变抗生素治疗的患者和不需要抗生素治疗或改变正在进行的治疗的患者。
此外，可能可以基于proADM或其片段的水平来决定可能需要哪种类型的抗生素治疗，例如关于要施用的抗生素剂或抗生素剂的组合、相应抗生素剂的一个或多个施用途径以及治疗方案，如单次或重复或多次施用以及潜在地施用间隔。
因此，本发明的方法可以有助于避免抗生素的不必要使用。这可以使得更高效地使用抗生素，这不仅会避免不必要的费用而且会避免产生抗生素抗性或由抗生素剂的不必要使用所引起的生理学副作用。此外，可以容易地决定哪些患者应当在医务人员例如在医院的急诊室中遇到之后在抗生素治疗期间受到监测并且可能住院以及哪些患者因其不需要严格监测而可以出院。因此，可以更高效地管理相应的医院或医疗机构，因为只有需要抗生素疗法的患者可能必须留院进行进一步的治疗，而其它患者可以出院。这也会带来因避免会以其它方式应用于不需要抗生素治疗的低风险患者的不必要措施的费用而产生的显著益处。
重要的是，在优选实施例中，本发明的方法的患者尚未被诊断患有感染或感染性疾病。然而，在患者可能表现出感染的症状或体征时，患者疑似患有感染。
此外，虽然患者尚未被诊断患有感染性疾病或脓毒症，但是患者可能已经接受抗生素治疗，如口服抗生素剂。
因此，本发明的方法可以用于决定呈现感染的症状或体征的受试者是否应当接受抗生素治疗。感染的症状取决于可能会受感染影响的器官系统而大不相同。然而，此类症状被明确定义并且是技术人员，如在急诊室、初级护理部、医院或类似机构中工作的医务人员所熟知的。感染性疾病的以及脓毒症的一般体征包括但不限于发热、体温升高、体温高于38℃、流鼻涕、咳嗽、头痛、疲劳、身体疼痛、恶心、呕吐、腹泻、发热、发冷、腹痛、心率高于一分钟90次跳动、呼吸速率高于一分钟20次呼吸、尿液输出显著减少、精神状态突然变化、血小板计数减少、呼吸困难、心脏泵血功能异常或血压低。
在本发明的另一个实施例中，受试者表现出脓毒症的症状。
proADM或其片段的测定的水平指示是否需要开始抗生素治疗或改变正在进行的抗生素治疗。换句话说，proADM或其片段的水平可以用作可能需要抗生素治疗的感染性疾病的存在的可能性的指标。基于本发明的方法，可以决定治疗是否应当开始、改变或继续或者是否不需要抗生素治疗。
在本发明的上下文中，患者的抗生素治疗的改变可以涉及抗生素治疗的剂量、施用途径或方案或其它参数的改变，而经过改变的治疗仍然可以涵盖最初使用的相同的一种或多种抗生素剂。此外，抗生素治疗的改变还可以并且潜在地另外涉及用于治疗患者的所述一种或多种抗生素剂的改变。在一些实施例中，改变因此可以涉及添加另外的抗生素剂或用一种或多种其它药剂替代一种或多种抗生素剂。
在优选实施例中，抗生素治疗的改变是指对没有接受抗生素治疗的患者开始抗生素治疗。进一步地，抗生素治疗的改变可以涉及抗生素治疗的例如在施用途径方面的递增，如例如对接受口服和/或局部抗生素治疗的患者开始静脉内抗生素治疗，其中相反或除先前的抗生素治疗之外，还可以施用静脉内抗生素治疗。另外，抗生素治疗的改变可以涉及抗生素治疗的在施用途径方面的递减，如例如用抗生素治疗的口服和/或局部施用替代静脉内抗生素治疗或停止抗生素治疗。此外，抗生素治疗的改变还可以涉及抗生素治疗的施用环境的改变。例如，在递增意义上的抗生素治疗的改变可以涉及在医院环境中向在抗生素治疗改变之前未住院的患者施用抗生素治疗，或在ICU环境中向在抗生素改变之前不是ICU患者的患者施用抗生素治疗。本文中，术语抗生素治疗和抗生素疗法可互换地使用。在一些实施例中，抗生素治疗的改变可以包括施用另外的抗生素剂或更少抗生素剂，这取决于proADM测量的结果。
在一些实施例中，抗生素疗法指导、分层和/或控制优选地涉及对正在进行的抗生素疗法的成功或功效的预后，还关于未来不良事件的可能性。
根据本发明，在“指示是否需要开始或改变抗生素治疗”的上下文中，术语“指示”旨在作为可能需要开始抗生素治疗或改变正在进行的抗生素治疗的可能性的量度。优选地，需要开始或改变抗生素治疗的“指示”旨在指代患有感染的患者可以通过施用适合的抗生素剂从而改善患者的健康状态而被成功治疗的可能性增大。另一方面，proADM或其片段的水平可以指示以下事实：因为尽管患者疑似患有感染，但是施用抗生素可能不会使得健康状态改善，所以抗生素治疗可能不会帮助改善患者的状况。
在本发明的上下文中，需要开始或改变抗生素治疗(如例如改变在患有感染性疾病的患者的抗生素疗法中使用的一种或多种抗生素剂)的指示可以与患者的健康中的未来不良事件的发生的可能性增大相关联。开始或改变抗生素疗法的指示可以旨在作为对预期抗生素治疗的功效的评估，并且通常不会以限制性方式被解释为明确指出抗生素治疗的绝对成功或失败，所述绝对成功可以表现在患者的健康状态的持续改善。
记住上文，本发明的方法展示了关于测定是否需要抗生素治疗开始或改变的非常可靠的过程，尤其是在使用本文所公开的临界值时。令人惊讶的是，基于proADM或其片段的水平，可能可以确信地预测要开始的抗生素治疗的成功的可能性。
根据本发明的方法的优选实施例，所提供的样品是在从与医务人员第一次接触开始的12小时内、优选地6小时、2小时、1小时内或更优选地在从与医务人员第一次接触开始的30分钟内从所述患者中分离的。
在本发明的优选实施例中，所提供样品是在向医务人员呈现感染的症状和/或脓毒症的症状之后的12小时内、
优选地6小时、2小时、1小时内或更优选地在向医务人员呈现所述症状之后的30分钟内从患者中分离的。
患者与医务人员之间的第一次接触的时间点被定义为医务人员第一次检查已接触医务人员或已向医务人员就诊的患者的时间。此时间点也可以是可以呈现感染或脓毒症的症状的时间点。检查可以涉及物理检查、医学检查或临床检查，所述物理检查、医学检查或临床检查可以是医学专业人员针对疾病的体征对患者的身体进行调查的过程。检查通常涉及病史的取得、对正在进行的治疗的评估以及对如患者所经历的症状的描述。物理检查与病史一起帮助确定正确的诊断并设想治疗计划。
医学专业人员意识到患者的症状的时间点还可以是患者被鉴别为疑似患有感染的患者的时间点。这个时间点还可以被称为在本发明的方法的上下文中提及的时间跨度与之有关的参考时间点或时间点0。理想地，其中的proADM或其片段的水平应当被测定的样品应当在将患者鉴别为疑似患有感染之后尽快分离出，以便能够非常快速地接收样品分析的结果并且因此非常快速地采取基于proADM的治疗决策。在识别患者的症状之后非常快速地开始正确的治疗对于疑似患有感染或脓毒症的患者的治疗的成功疗效会是至关重要的。因此，优选的是，在本发明的上下文中，样品是在与医务人员第一次接触和/或向医务人员呈现症状之后的12小时内、优选地11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2.5小时、2小时、1.5小时、1小时、0.9小时、0.8小时、0.7小时、0.6小时、0.5小时、0.4小时、0.3小时、0.2小时、0.1小时内或立即分离的。优选地，可以通过使用即时测定直接在样品分离的地点处，例如在急诊室、定点照护部或救护车中对样品进行分析，所述即时测定可以是自动化的或半自动化的并且在非常短的时间内向负责采取治疗决策的医学专业人员提供结果。以此方式，用于获取基于本发明作出治疗决策所需的信息的时间可以显著减少，这对于可能开始的抗生素治疗的成功至关重要。
在优选实施例中，抗生素治疗在提供样品分析的结果时立即开始或改变，所述结果指示样品中的proADM或其片段的水平。在另外的实施例中，治疗可以在接收到样品分析的结果之后的12小时内、优选地11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2.5小时、2小时、1.5小时、1小时、0.9小时、0.8小时、0.7小时、0.6小时、0.5小时、0.4小时、0.3小时、0.2小时、0.1小时内或立即开始。
在本发明的另一个实施例中，开始、改变或停止抗生素治疗的决策可以通过对proADM或其一个或多个片段进行定量以预测28天死亡率、预测48小时内严重脓毒症的发展并且预测阳性细菌培养物(血液培养物)来支持。
优选地，患者出现在急诊室或初级护理部。
本发明的方法的很大优点是，所述方法可以在遇到患者的地点处执行并且不一定需要指定的实验室，这可能会因传输和提供结果而消耗时间。此外，可以在在ED或初级护理部遇到患者之后非常快速地采取基于本发明的方法的治疗决策。
根据本发明的优选实施例，本发明的方法包括测定以下的水平：proADM的N端肽(PAMP)或proADM的中区肽(MR-proADM)或成熟肾上腺髓质素(包含生物活性ADM)或proADM的C端肽(CT-proADM)。采用测定MR-proADM对于本文所描述的任何给定实施例都是优选的并且因此可以被认为是在每个实施例的上下文中。在优选实施例中，“proADM片段”可以被认为是MR-proADM。
在本发明的优选实施例中，测定出所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平大于一个或多个对照样品，如一组健康个体，中的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
在此类优选实施例中，可以使用对照样品或由测试对照样品产生的对照值，如优选地，患有任何给定疾病的受试者的群组或其它较大数量的所述受试者或对照组。用于对此类数据集进行分析和比较的适当的统计手段是本领域技术人员已知的。用于阳性对照组(如疾病患者)或阴性对照组(来自健康受试者)的对照样品可以在同时比较或不同时比较中用作参考值。
在一些实施例中，需要开始或改变的抗生素治疗包括开始或改变静脉内抗生素治疗。因此，本发明呈现了通过proADM测量的方式，任选地与PCT测量一起使得能够决定是否需要和/或强化静脉内抗生素施用的方法。
根据本发明的优选实施例，样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或大于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
在本发明的某些实施例中，样品中的等于或高于0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.27、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2.0、2.05、2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45、2.5、2.55、2.6、2.65、2.7、2.75、2.8、2.85、2.9、2.95、3.0、3.05、3.1.3.15、3.2、3.25、3.3、3.35、3.4、3.45、3.5、3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4.0nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
proADM或其片段的蛋白水平的临界值优选地是指从患者获得的血浆样品中的测量结果。因此，本文所公开的值可以取决于所采用的检测/测量方法在某种程度上变化，并且本文所公开的具体值旨在在通过其它方法测定的对应值上读取。
本文所公开的与标志物或生物标志物如proADM或PCT有关的所有临界值均应理解为“等于或高于”某个临界或“等于或低于”某个临界。例如，与高于1nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平有关的实施例应理解为与等于或高于1nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平有关。相反，与低于1nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平有关的实施例应理解为与等于或低于1nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平有关。
在一个实施例中，本发明另外包括将本文所描述的方法的结果告知患者。在另外的实施例中，本发明另外包括开始抗生素治疗。此外，所述方法可以包括以下步骤：将患者分层为与具体治疗方案相关联的具体疗法组并且任选地告知患者关于治疗分层的结果。
根据本发明的另外的优选实施例，样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示将所述患者转移到重症监护室，或者所述样品中的低于1nmol/L、优选地低于1.2nmol/L、更优选地低于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示所述患者出院。
本发明的方法的很大优点是，基于proADM或片段的水平，可以采取进一步的治疗步骤和决策。如果proADM的水平等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L，则这指示应当开始抗生素治疗或应当改良或改变正在进行的抗生素治疗。此外，可以确定的是，患者是需要严格医学监督以及潜在地另外的治疗措施的高风险患者。另一方面，如果所述样品中的proADM或其片段的水平低于1nmol/L、优选地低于1.2nmol/L、更优选地低于1.27nmol/L，则这指示患者不是需要抗生素治疗和严格医学监督的高风险感染性疾病患者。患者可以在没有进行需要医学监督的进一步措施的情况下恢复并且可以离开医疗机构。
在本发明的方法的优选实施例中，抗生素治疗与一种或多种医学治疗或治疗性措施组合地施用，如例如器官疗法、补充氧气、静脉内流体、皮质类固醇、血管加压药、机械通气、无创通气、肾脏替代疗法或持续气道正压(CPAP)。
在本发明的优选实施例中，患者疑似或患有全身性感染(所述全身性感染与阳性血液培养物相关联)、肺部感染、上呼吸道感染、尿路感染、骨骼或关节感染、皮肤感染、软组织感染、CNS感染、腹部感染或原因不明的感染。
如果本发明的方法包括另外测定来自所述患者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平，则所述方法是有利的。
据信，PCT是用于如脓毒症等感染性疾病的标志物。因此，低PCT值被认为指示不存在感染或脓毒症并且可能不需要抗生素治疗。然而，如本文所公开的，已经变得显而易见的是，如果proADM或其片段的水平升高，如高于对照值(所述对照值可以是限定的临界值)或相关参考组中的proADM或其片段的平均值，则尽管PCT值较低(所述低PCT值可以低于患有感染的患者的平均PCT和/或可以低于限定的临界值)，但是患者仍然需要开始或改变抗生素疗法。因此，治疗医师或其它医务人员可以仅基于PCT来调整对将不会被鉴别为需要开始或改变抗生素治疗的此类患者的抗生素治疗。非常令人惊讶的是，即使在PCT水平为低时，proADM或其片段的水平也可以与对开始或改变抗生素治疗的需求相关。
特别优选的是与本发明的方法的上下文中的proADM或其一个或多个片段的水平在同一样品中测定PCT或其一个或多个片段的水平。在此实施例中，生物标志物PCT和proADM两者可以在同一样品中以多重测定格式同时或以多重测定格式或单项测定格式在不同时间点处测定。多重测定可以是用于测定所述两个标志物的双重测定，其中所述测定可以是可以在遇到患者的同一地方进行样品分离之后立即执行的即时测定。
在包括对proADM和PCT的评估的一些实施例中，可以基本上在每个标志物的单次测量中和/或在单个样品和/或在基本上相同的时间点获得的多个样品中的多次测量中对所述两个值进行评估，以便就开始或改变抗生素治疗作出疗法决策。直到本发明为止，还不知道的是，与PCT组合的proADM可以通过在单个时间点对所述两个生物标志物水平进行评估来提供疗法指导。这相对于现有技术的方法展现出显著优点，现有技术的方法需要多次测量以在可以就疗法作出决策之前观察变化。
在本发明的方法的优选实施例中，等于或高于0.05ng/ml、优选地等于或高于0.1ng/ml、更优选地等于或高于0.12ng/ml的PCT或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
在优选实施例中，等于或高于0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.2ng/ml的PCT或其片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
在本发明的另外的优选实施例中，用于测定proADM或其一个或多个片段的样品和/或用于测定PCT或其一个或多个片段的样品是体液，所述体液优选地选自由血液样品、血清样品、血浆样品和/或尿液样品组成的组。特别优选的是，使用的是易于在急诊室或定点照护部分离的体液，如血液或血液衍生的样品或者尿液或唾液样品。
用于测定proADM或其一个或多个片段的样品和用于测定PCT或其一个或多个片段的样品可以是同一样品或不同样品。
根据本发明的方法的另一个优选实施例，
-样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，以及
-低于0.05ng/ml、优选地低于0.1ng/ml、更优选地低于0.12ng/ml的PCT或其一个或多个片段的水平
-指示需要开始或改变抗生素治疗。
以上实施例相对于现有技术的方法展现出令人惊讶且出乎意料的优点。先前未在本领域中提出的是需要改变或开始抗生素治疗的患者，所述患者体内的PCT水平保持相对较低，如低于0.05ng/ml、优选地低于0.1ng/ml、更优选地低于0.12ng/ml，但ADM水平提高，如样品中的proADM或其一个或多个片段的水平等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L。通常，在风险明显增加并且需要改变疗法的情况下，实践者会期望所述两个生物标志物一起升高。与这个期望相反，本发明基于组合的PCT和proADM测量实现了疗法决策，其中PCT保持较低但proADM为高。这表示可以作出有效的且早期的疗法决策的新颖患者组。在一些实施例中，可以在基本上单个时间点和/或从单个样品对这些生物标志物进行评估之后作出这些疗法决策。
根据本发明的方法的另一个优选实施例，
-样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，以及
-等于或高于0.05ng/ml、优选地等于或高于0.1ng/ml、更优选地等于或高于0.12ng/ml的PCT或其一个或多个片段的水平
-指示需要开始或改变抗生素治疗。
根据本发明的方法的另一个优选实施例，
-样品中的低于1nmol/l、优选地低于1.2nmol/L、更优选地低于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，以及
-等于或高于0.05ng/ml、优选地等于或高于0.1ng/ml、更优选地等于或高于0.12ng/ml的PCT或其一个或多个片段的水平
-指示需要开始或改变抗生素治疗。
根据本发明的方法的另一个优选实施例，
-样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.1nmol/L、更优选地等于或高于1.2nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，
-指示严重脓毒症在接下来的48小时内的发展。
根据本发明的方法的另一个优选实施例，
-样品中的等于或高于1.2nmol/L、优选地等于或高于1.5nmol/L、更优选地等于或高于1.78nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，
-指示阳性细菌培养物。
在本发明的方法的上下文中，如果所述患者尚未接受对怀疑的感染的抗生素治疗，则所述方法是优选的。
根据本发明的另外的优选实施例，所述患者正在接受抗生素治疗并且抗生素治疗的改变包括所述抗生素治疗的施用途径的改变或由其组成。优选地，患者正在接受局部或口服抗生素治疗。此外，在改变抗生素治疗之后的施用途径优选地是静脉内应用抗生素。
此实施例展现了本发明的令人惊讶且有益的方面，由此，通过优选地单个样品的和/或在单个时间点处的proADM测量，抗生素疗法可以例如通过静脉内施用抗生素来强化，从而在较早时间点实现疗法的有效增强，而无需延长观察时间段或不使风险发生。对基于单个标志物值评估proADM水平并启动例如静脉内疗法的实践者的实际益处是巨大的。相反，能够例如通过测定如本文中所描述的ADM的较低水平来测定经过强化的疗法何时是不必要的展现了避免更多成本密集型且困难的程序的有效手段。
在本发明的另外的优选实施例中，抗生素治疗的改变包括正在进行的抗生素治疗的施用途径的改变。
在本发明的另外的优选实施例中，抗生素治疗的改变由正在进行的抗生素治疗的施用途径的改变组成。
本发明的方法优选地包括另外测定一种或多种风险因素，如年龄、性别、共病和/或器官功能障碍。
优选地，本发明优选地包括另外测定一种或多种共病，所述一种或多种共病优选地选自包括以下的组：心血管疾病、心房颤动、颤振、充血性心力衰竭、COPD、哮喘、肺纤维化、石棉沉滞症、肺病、免疫缺陷、糖尿病、肾病、高血压、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、痴呆、贫血、血栓形成、风湿性疾病、神经肌肉疾病、恶性肿瘤或癌症。
可以在本发明的方法的上下文中确定的优选的器官功能障碍涉及但不限于以下中的一个或多个：神经功能障碍、心血管功能障碍、呼吸功能障碍、肾功能障碍、肝功能障碍、血液功能障碍和/或代谢性酸中毒。
根据另外的优选实施例，本发明的方法另外包括
-测定来自所述患者的样品中的至少一个另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平，和/或
-测定至少一个临床评分，
-其中所述至少一个另外的生物标志物的所述水平和/或所述至少一个临床评分和proADM或其一个或多个片段以及优选地PCT或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。
根据另外的优选实施例，本发明的方法另外包括
-测定来自所述患者的样品中的至少一个另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平，其中所述至少一个另外的生物标志物优选地是乳酸盐和/或C反应蛋白，和/或
-测定至少一个临床评分，其中所述至少一个临床评分优选地是SOFA和/或qSOFA，
-其中所述至少一个另外的生物标志物的所述水平和/或所述至少一个临床评分和proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。
在本文描述的方法的另外的实施例中，所述方法另外包括对来自所述患者的样品进行分子分析以检测感染。用于进行分子分析以检测感染的样品优选地是血液样品。在优选实施例中，分子分析是旨在检测源自病原体的一种或多种生物分子的方法。所述一种或多种生物分子可以是核酸、蛋白质、糖、碳水化合物、脂质和/或其组合，如糖基化蛋白，优选地核酸。所述生物分子优选地对一种或多种病原体具有特异性。根据优选实施例，通过用于分析生物分子的一种或多种方法来检测此类生物分子，所述一种或多种方法选自包括核酸扩增法(如PCR、qPCR、RT-PCR、qRT-PCR或等温扩增)、质谱法、酶活性检测方法和基于免疫测定的检测方法的组。另外的分子分析方法是本领域技术人员已知的并且包括在本发明的方法中。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括用于治疗疑似患有感染的患者的一种或多种抗生素剂，其中所述患者在通过本发明的方法被鉴别为由于从所述患者获得的样品中的proADM或其一个或多个片段的水平而需要开始或改变抗生素治疗之后被施用所述组合物。
优选地，施用本发明的药物组合物是在测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平之后的180分钟内、优选地120分钟内、更优选地60分钟内或立即开始的。
在本发明的药物组合物的优选实施例中，本发明的组合物在某个治疗时间段内重复地施用于患者。例如，抗生素治疗可以持续几个小时、几天或几周，其中抗生素可以例如通过i.v.输注连续地施用或例如通过口服施用或注射或局部应用重复地施用，其中施用间隔可以在一个或多个小时、一天或多天或一周或多周之间变化，这取决于患者的状况和/或要施用的一种或多种抗生素剂和调配物。
此外，proADM和/或其一个或多个片段以及优选地PCT和/或其一个或多个片段在利用本发明的组合物的治疗时间段期间被测定一次或多次。proADM和/或其一个或多个片段以及优选地PCT和/或其一个或多个片段可以在利用本发明的药物组合物治疗期间测定以用于监测治疗成功和/或疾病进展。
优选地，本发明的药物组合物与其它治疗组合地施用，如例如对共病的治疗或对与抗生素治疗不同的症状的治疗。具体地说，本发明的药物组合物与局部感染、皮肤感染、尿路感染等的症状性治疗组合地或与炎症事件的症状性治疗组合地施用。
优选地，患者接受静脉内施用本发明的组合物。可替代地，患者可以接受静脉内施用和口服施用一种或多种组合物。
本发明进一步涉及一种用于执行本发明的方法的试剂盒，其包括：
-检测试剂，用于测定来自受试者的样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，并且任选地另外用于测定来自受试者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平，以及
-对应于所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平的参考数据，如参考水平，所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用，所述计算机可执行代码被配置成将proADM或其一个或多个片段的测定的水平以及任选地另外PCT或其一个或多个片段的测定的水平与所述参考数据进行比较。
用于测定proADM或其一个或多个片段的水平并且任选地用于测定PCT或其一个或多个片段的水平的检测试剂优选地选自执行所述方法所必需的那些，例如，针对proADM的抗体、适合的标记物(如荧光标记物，优选地适于应用于KRYPTOR测定的两个单独的荧光标记物)、样品收集管。
在本文所描述方法的一个实施例中，proADM或其一个或多个片段以及任选地PCT或其一个或多个片段的水平是使用选自由以下组成的组的方法测定的：质谱法(MS)、发光免疫测定(LIA)、放射免疫测定(RIA)、化学发光免疫测定和荧光免疫测定、酶免疫测定(EIA)、酶联免疫测定(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速试验格式(如例如免疫色谱条测试)、稀有穴合物测定和自动化系统/分析器。
测定proADM或其一个或多个片段以及任选地PCT或其一个或多个片段和/或其它生物标志物的水平可以在用于测定本发明的proADM或其一个或多个片段和另一个生物标志物(如PCT或其一个或多个片段)的多重测定或双重测定中使用本发明的试剂盒的检测试剂来执行。
还可以优选地将所述测定确定为可以直接在患者遇到医务人员的地方，如例如急诊室或初级护理部执行的即时测定。此外，用于检测proADM或其一个多个片段以及任选地PCT或其一个或多个片段和/或其它生物标志物的测定可以是自动化的或半自动化的测定，优选地双重测定和/或即时测定。
根据本发明的方法可以进一步体现为均相法，其中通过一个/多个抗体和待检测的标志物(例如，proADM或其片段)形成的夹心复合物保持悬浮于液相中。在这种情况下，优选的是，当使用两个抗体时，用检测系统的各部分标记所述两个抗体，这在所述两个抗体整合到单个夹心结构中时导致信号的产生或信号的触发。
此类技术应当具体地体现为荧光增强或荧光猝灭检测方法。特别优选的方面涉及应当成对地使用的检测试剂的使用，如例如US 4882733 A、EP-B1 0180492或EP-B10539477以及在其中引用的现有技术中描述的检测试剂。以此方式，仅检测到在反应混合物中直接包括单个免疫复合物中的两种标记组分的反应产物的测量变得可能。
例如，此类技术以商标名
Figure BDA0002541260120000201
(时间分辨扩增穴合物发射(Time ResolvedAmplified Cryptate Emission))或
Figure BDA0002541260120000202
提供，从而实现了上述应用的教导。因此，在特别优选的方面，使用诊断装置来执行本文中提供的方法。例如，测定proADM蛋白或其片段的水平和/或本文中提供的方法的任何另外的标志物的水平。在特别优选的方面，诊断装置是
Figure BDA0002541260120000203
在本文所描述的方法的一个实施例中，所述方法是免疫测定，并且其中所述测定在均相中或在异相中进行并且可以在自动化系统上运行。
在本文描述的方法的一个实施例中，第一抗体和第二抗体以分散于液体反应混合物中的形式存在，并且其中作为基于荧光或化学发光消光或扩增的标记系统的一部分的第一标记组分结合到所述第一抗体并且所述标记系统的第二标记组分结合到所述第二抗体，使得在检测到所述两个抗体结合到所述proADM或其片段之后，产生了允许对测量溶液中的得到的夹心复合物进行检测的可测量信号。
在本文描述的方法的一个实施例中，标记系统包括与荧光或化学发光染料(特别是花青型染料)组合的稀土穴合物或螯合物。
在本文所描述的方法的一个实施例中，所述方法另外包括将proADM或其一个或多个片段的测定的水平与疑似患有感染或表现出脓毒症的症状的患者中的对应于proADM或其片段的参考水平、阈值和/或群体平均值进行比较，其中所述比较是使用计算机可执行代码在计算机处理器中执行的。
本发明的方法可以部分地是计算机实施的。例如，将标志物(例如，proADM或其片段)的检测到的水平与参考水平进行比较的步骤可以在计算机系统中进行。在计算机系统中，可以将一种或多种标志物的测定的水平与受试者的其它标志物水平和/或参数组合以便计算评分，所述评分指示诊断、预后、风险评估和/或风险分层。例如，测定的值可以(由健康专业人员手动地或者从已经在其中测定了一个或多个相应标志物水平的一个或多个装置自动地)输入到计算机系统中。计算机系统可以直接位于护理点(例如，初级护理部或ED)，或者计算机系统可以位于通过计算机网络(例如，通过互联网或专用医疗云系统，任选地可与其它IT系统或平台(如医院信息系统(HIS)组合)连接的远程位置。通常，计算机系统将值(例如，标志物水平或参数(如年龄、血压、体重、性别等)或临床评分系统(如SOFA、qSOFA、BMI等))存储在计算机可读介质上并且基于预定义和/或预存储的参考水平或参考值计算评分。所得评分将显示和/或打印给用户(通常是健康专业人员，如医师)。可替代地或另外，关联的预后、诊断、评估、治疗指导、患者管理指导或分层将显示和/或打印给用户(通常是健康专业人员，如医师)。
在本发明的一个实施例中，可以采用软件系统，其中机器学习算法是显而易见的，优选地以使用来自电子病历(EHR)的数据鉴别有脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克风险的住院患者。可以使用来自患者的EHR数据(如实验室、生物标志物表达、生命特征和人口统计特征)在随机森林分类器上训练机器学习方法。机器学习是使计算机能够学习数据中的复杂模式而无需进行显式编程的类型的人工智能，这与基于较简单的规则的系统不同。早期研究使用了电子病历数据来触发警报，以检测总体上的临床恶化。在本发明的一个实施例中，可以将对proADM水平的处理并入适当的软件中以与现有数据集进行比较，例如proADM水平还可以在机器学习软件中进行处理以辅助诊断不良事件或预测不良事件的发生。
proADM或其片段与如PCT或CRP或乳酸盐等另一种生物标志物的组合使用可以在单个多重测定中或在对来自患者的样品进行的两个单独测定中实现。样品可以涉及同一样品或不同样品。用于检测和测定proADM和例如PCT的测定也可以相同或不同，例如可以采用免疫测定来测定上述标志物之一。对适合的测定的更详细的描述在下文提供。
疑似患有感染的患者的proADM或其片段的临界值和其它参考水平可以通过先前所描述的方法来测定。例如，技术人员已知用于使用变异系数来评估定量测定的变异性以建立参考值和/或临界值的方法(George F.Reed等人，《临床和诊断实验室免疫学(ClinDiagn Lab Immunol)》,2002；9(6):1235-1239)。
另外，可以测定功能测定灵敏度，以便根据既定的技术指示统计学上显著的值用作参考水平或临界值。实验室能够根据临床相关协议独立地建立测定的功能灵敏度。“功能灵敏度”可以被认为是产生20％的变异系数(CV)(或其它一些预定的CV％)的浓度并且因此是测定在低分析物水平下的精密度的量度。因此，CV是允许至少在测定的大多数工作范围内比较变异性估值，而不管分析物浓度的大小如何的标准偏差(SD)的标准化。
此外，可以使用基于ROC分析的方法来测定两个临床患者组之间的统计学上显著的差异。受试者工作特征(ROC)曲线测量了模型的拟合概率的排序效率，以对响应水平进行排序。ROC曲线还可以帮助设置诊断测试中的标准点。对角线的曲线越高，拟合越好。如果逻辑拟合具有多于两个响应水平，则会产生广义的ROC曲线。在这种绘图中，每个响应水平有一条曲线，所述曲线是所述水平相对于所有其它水平的ROC曲线。能够进行这种分析以建立适合的参考水平和临界值的软件可从例如SAS的JMP 12、JMP 13、Statistical Discovery获得。
可以类似地测定PCT的临界值。文献可供技术人员用来测定适当的临界值，例如，Philipp Schuetz等人(《BMC医学(BMC Medicine)》2011；9:107)描述了在0.1ng/mL的临界值处，PCT具有很高的灵敏度来排除感染。Terence Chan等人(《分子诊断学专家综述(Expert Rev.Mol.Diagn)》2011；11(5),487.496)描述了基于灵敏度和特异度计算的指标(如阳性似然比和阴性似然比)也可用于评估诊断测试的强度。通常将值用曲线表示为多个临界值(CV)，作为受试者工作特征曲线。曲线下面积值用于测定最佳诊断相关CV。此文献描述了CV的变化(临界值，所述变化取决于测定和研究设计)以及用于测定临界值的适合的方法。
proADM或其片段的群体平均水平也可以用作参考值，例如平均proADM群体值，由此可以将疑似患有感染或表现出脓毒症的症状的患者与对照群体进行比较，其中对照组优选地包括多于10个、20个、30个、40个、50个或更多个受试者。
在本发明的一个实施例中，当使用例如BRAHMS PCT-Kryptor测定或自动化系统，如例如罗氏公司(Roche)的Cobas系统或BioMerieux公司的Vidas系统或雅培公司(Abbott)的Architect系统时，血清样品中的PCT的临界水平可以是在0.01ng/mL到100.00ng/mL的范围内的值。在优选实施例中，PCT的临界水平可以在0.01ng/mL到100ng/mL、0.05ng/mL到50ng/mL、0.1ng/mL到20ng/mL或0.1ng/mL到2ng/mL的范围内，并且最优选地，在>0.05ng/mL到0.5ng/mL的范围内。在这些范围内的任何值可以被认为是适当的临界值。例如，可以采用0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100ng/mL。在一些实施例中，健康受试者的PCT水平为大约0.05ng/mL。
本文所公开的本发明的方法的所有优选实施例和优点也适用于本发明的药物组合物和试剂盒。相反地，这也适用于本发明的药物组合物和试剂盒的优选实施例和优点。
具体实施方式
本发明涉及一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法。如从本文所呈现的数据显而易见的，开始或改变抗生素治疗是由proADM或其一个或多个片段的水平指示的，所述水平提供了关于可能开始或改变抗生素治疗的信息。
在本发明的另一个实施例中，开始、改变或停止抗生素治疗的决策可以通过对proADM或其一个或多个片段进行定量以预测28天死亡率、预测48小时内严重脓毒症的发展并且预测阳性细菌培养物(血液培养物)来支持。
与传统方法相比，本发明具有以下优点：本发明的方法和试剂盒快速、客观、易用且准确用于对疑似患有感染的患者进行疗法指导、分层和/或控制。本发明的方法和试剂盒涉及医院的常规方法中可容易测量的标志物和临床评分，因为可以在常规获得的血液样品或另外的生物流体或从受试者获得的样品中测定proADM、PCT、乳酸盐、c反应蛋白、SOFA、qSOFA、APACHE II、SAPS II的水平。
如本文所用，“患者”或“受试者”可以是脊椎动物。在本发明的上下文中，术语“受试者”包含人和动物两者，特别是哺乳动物以及其它生物体。
在本发明的上下文中，“患者的健康中的不良事件”涉及指示患者的并发症或患者的健康状况恶化的事件。此类不良事件包含但不限于患者死亡、患者在诊断和治疗开始之后28-90天内死亡、发生感染或新感染、器官衰竭以及患者的一般临床体征或症状恶化，如低血压或高血压、心跳过速或心跳过缓。此外，不良事件的实例包含临床症状的恶化指示需要采取治疗性措施的情况，所述治疗性措施如病灶清除术、灌输血液制品、输注胶体、有创机械通气、无创机械通气、急诊手术、器官替代疗法(如肾脏或肝脏替代)以及血管加压药疗法。
如本文所使用的，初级护理部是医生的诊室或可以由医疗保健提供者向患者提供日常的初级医疗保健的医疗保健中心。通常，提供者充当医疗保健系统内患者的第一接触人和主要持续护理点，并且协调患者可能需要的其它专业护理。患者通常接受来自专业人员的初级护理，如初级护理医师(例如，全科医生或家庭医师)、执业护士(如成人-老年人执业护士、家庭执业护士或儿科执业护士)或医师助理。此类专业人员还可以是注册护士、药剂师、临床军医。
在本发明的上下文中，急诊室(ED)(也被称为紧急事故急诊室、急症间(ER)、急症病房(EW)或急症室)是专门从事急诊医学的医学治疗设施，所述急诊医学涉及对在没有事先预约的情况下以其自己的方式或通过救护车的方式前来就诊的患者进行急性护理。急诊室通常在医院或其它初级护理中心找到。
如本文所用，在本发明的上下文中的“诊断”涉及对与感染性疾病有关的受试者的临床病状的识别和(早期)检测。术语“诊断”还可以涵盖对感染性疾病的严重程度的评估。
“预后”涉及对基于感染性疾病的受试者的疗效或特定风险的预测。这还可以包含对所述受试者的康复可能性或疗效不良可能性的估计。
本发明的方法还可以用于监测。“监测”涉及跟踪已确诊的感染性疾病、病症、并发症或风险，例如以分析疾病的进展或特定治疗或疗法对危重症患者的疾病的疾病进展或患者的感染性疾病的影响。
在本发明的上下文中，术语“疗法监测”或“疗法控制”是指例如通过获得对疗法的功效的反馈来对所述受试者的治疗性治疗进行监测和/或调整。
在本发明中，术语“风险评估”和“风险分层”以及“疗法分层”涉及根据受试者的进一步预后将受试者分组为不同的风险组。风险评估还涉及用于应用预防性措施和/或治疗性措施的分层。具体地说，术语“疗法分层”涉及将患者分组或分类为取决于其分类而接受某些有差别的治疗性措施的不同组，如风险组或疗法组。术语“疗法分层”还涉及将患有感染或具有感染性疾病的症状的患者分组或分类为不需要接受某些治疗性措施的组。
如本文所用，术语“疗法指导”是指基于一种或多种生物标志物和/或临床参数和/或临床评分的值来应用某些疗法或医疗干预。
应理解，在本发明的上下文中，“测定proADM或其一个或多个片段的水平”等是指测定proADM或其片段的任何手段。片段可以具有任何长度，例如至少约5个、10个、20个、30个、40个、50个或100个氨基酸，只要片段允许对proADM或其片段的水平进行明确测定即可。在本发明的优选方面，“测定proADM的水平”是指测定中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)的水平。MR-proADM是proADM的片段和/或区域。
肽肾上腺髓质素(ADM)被发现是从人嗜铬细胞瘤(Kitamura等人,1993)中分离的包括52个氨基酸的降压肽。肾上腺髓质素(ADM)被编码为包括185个氨基酸的前体肽(“肾上腺髓质素前肽原”或“pre proADM”)。SEQ ID NO:1中给出了ADM的示例性氨基酸序列。
SEQ ID NO:1：pre-pro-ADM的氨基酸序列：
1 MKLVSVALMY LGSLAFLGAD TARLDVASEF RKKWNKWALS RGKRELRMSS
51 SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RVKRYRQSMN
101 NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYGRRR
151 RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
ADM包括pre-proADM氨基酸序列的第95-146位并且是其剪接产物。“肾上腺髓质素前体”(“proADM”)是指没有信号序列(第1到21位氨基酸)的pre-proADM，即指pre-proADM的第22到185位氨基酸残基。
“中区肾上腺髓质素前体”(“MR-proADM”)是指pre-proADM的第45到95位氨基酸。SEQ ID NO:2中给出了MR-proADM的示例性氨基酸序列。
SEQ ID NO:2：MR-pro-ADM的氨基酸序列(pre-pro-ADM的AS 45-92)：
ELRMSSSYPT GLADVKAGPA QTLIRPQDMK GASRSPEDSS PDAARIRV
本文中还设想了，pre-proADM或MR-proADM的肽和其片段可以用于本文中描述的方法。例如，肽或其片段可以包括pre-proADM的第22-41位氨基酸(PAMP肽)或pre-proADM的第95-146位氨基酸(成熟肾上腺髓质素，包含生物活性形式，也称为bio-ADM)。proADM的C端片段(proADM的第153到185位氨基酸)称为肾上腺升压素。proADM肽的片段或MR-proADM的片段可以包括例如至少约5个、10个、20个、30个或更多个氨基酸。因此，ADM的片段可以例如选自由MR-proADM、PAMP、肾上腺升压素和成熟肾上腺髓质素组成的组，优选地在本文中，片段是MR-proADM。
对这些不同形式的ADM或proADM和其片段的测定还涵盖测量和/或检测这些分子的特定子区域，例如通过采用针对分子的特定部分的抗体或其它亲和试剂，或通过借助于使用质谱法对蛋白质的一部分进行测量测定分子的存在度和/或量。
本发明的方法和试剂盒还可以包括测定除proADM或其片段之外的至少一种另外的生物标志物、标志物、临床评分和/或参数。
如本文所用，参数是可以有助于定义特定系统的特性、特征或可测量的因素。参数是用于健康和生理学相关评估的重要要素，如疾病/病症/临床病状风险，优选地一种或多种器官功能障碍。此外，参数被定义为客观地被测量和评价为正常生物过程、致病过程或对治疗性干预的药理反应的指标的特性。示例性参数可以选自由以下组成的组：急性生理学和慢性健康评价II(APACHE II)、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、快速序贯器官衰竭评估评分(qSOFA)、序贯器官衰竭评估评分(SOFA)、身体质量指数、体重、年龄、性别、IGS II、液体摄入、白细胞计数、钠、钾、温度、血压、多巴胺、胆红素、呼吸率、氧分压、世界神经外科学会联盟(WFNS)分级和格拉斯哥昏迷指数(GCS)。
如本文所用，如“标志物”、“替代物”、“预后标志物”、“因素”或“生物标志物”或“生物学标志物”等术语可互换地使用并且涉及可测量且可定量的生物学标志物(例如，特定蛋白或酶浓度或其片段、特定激素浓度或其片段、或生物物质或其片段的存在)，所述生物学标志物用作用于健康和生理学相关评估的指数，如疾病/病症/临床病状风险，优选地不良事件。标志物或生物标志物被定义为可以客观地被测量和评价为正常生物过程、致病过程或对治疗性干预的药理反应的指标的特性。生物标志物可以在样品(如血液、血浆、尿液或组织测试)中测量。
所述受试者的所述至少一种另外的标志物和/或参数可以选自由以下组成的组：所述样品中的乳酸盐水平、所述样品中的降钙素原(PCT)水平、所述受试者的序贯器官衰竭评估评分(SOFA评分)、所述受试者的简化急性生理学评分(SAPSII)、所述受试者的急性生理学和慢性健康评价II(APACHE II)评分以及以下或其片段的水平：可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)、组蛋白H2A、组蛋白H2B、组蛋白H3、组蛋白H4、降钙素、内皮素-1(ET-1)、精氨酸加压素(AVP)、心房利钠肽(ANP)、中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)、肌钙蛋白、脑利钠肽(BNP)、C反应蛋白(CRP)、胰石蛋白(PSP)、髓样细胞上表达的触发受体-1(TREM1)、白介素6(IL-6)、白介素-1、白介素24(IL-24)、白介素22(IL-22)、白介素(IL-20)、其它IL、presepsin(sCD14-ST)、脂多糖结合蛋白(LBP)、α-1-抗胰蛋白酶、基质金属蛋白酶2(MMP2)、金属蛋白酶2(MMP8)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、基质金属蛋白酶7(MMP7)、胎盘生长因子(PIGF)、嗜铬粒蛋白A、S100A蛋白、S100B蛋白和肿瘤坏死因子α(TNFα)、新蝶呤、α-1-抗胰蛋白酶、精氨酸加压素原(AVP、proAVP或肽素)、降钙素原、心房利钠肽(ANP、pro-ANP)、内皮素-1、E选择素、ICAM-1/VCAM-1、IP-10、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、IL8/CXCL8、XCL1、XCL2、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、FAM19A5、CLCF1、CNTF、IL11、IL31、IL6、瘦蛋白、LIF、OSM、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA7、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNA8、IFNA5/IFNaG、IFNω/IFNW1、BAFF、4-1BBL、TNFSF8、CD40LG、CD70、CD95L/CD178、EDA-A1、TNFSF14、LTA/TNFB、LTB、TNFa、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF15、TNFSF4、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1RL2、IL1F9、IL33。
如本文所用，“降钙素原”或“PCT”涉及跨越降钙素原肽的第1-116位、第2-116位或第3-116位氨基酸残基或其片段的肽。PCT是激素降钙素的肽前体。因此，降钙素原片段的长度为至少12个氨基酸、优选地多于50个氨基酸、更优选地多于110个氨基酸。PCT可以包括翻译后修饰，如糖基化、脂基化或衍生化。降钙素原是降钙素和抗钙素原的前体。因此，在正常情况下，循环中的PCT水平非常低(<约0.05ng/ml)。
可以通过如本文中描述的免疫测定来测定受试者的样品中的PCT水平。如本文所用，还可以测定对“降钙素原”或“PCT”进行编码的核糖核酸或脱氧核糖核酸的水平。用于测定PCT的方法是技术人员已知的，例如通过使用从赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific)/勃拉姆斯有限公司(B R AH M SGmbH)获得的产品。
乳酸盐或乳酸是分子式为CH3CH(OH)COOH的有机化合物，其出现于包含血液的体液中。对乳酸盐进行血液测试以确定体内的酸碱平衡的状态。乳酸是细胞代谢产物，当细胞缺乏足够的氧气(缺氧)并且必须转向效率较低的能量产生手段时，或者当病状导致乳酸盐过度产生或清除受损时，所述细胞代谢产物会累积。乳酸酸中毒可以由细胞和组织中的氧量不足(缺氧)引起，例如，如果有人患有可以导致递送到细胞和组织的氧量减少的病状(如休克、脓毒性休克或充血性心力衰竭)，则乳酸盐测试可以用于帮助检测和评估缺氧和乳酸酸中毒的严重程度。
C反应蛋白(CRP)是五聚体蛋白，其可以在如血浆等体液中找到。CRP水平可以响应于炎症而升高。测量和绘制CRP值的图可以证明可用于确定疾病进展或治疗的有效性。
如本文所用，“序贯器官衰竭评估评分”或“SOFA评分”是用于跟踪患者在住在重症监护室(ICU)期间的状态的一个评分。SOFA评分是用于测定人的器官功能或衰竭率的程度的评分系统。评分基于六种不同的评分，每种评分各自用于呼吸系统、心血管系统、肝脏系统、凝血系统、肾脏系统和神经系统。平均SOFA评分和最高SOFA评分均是疗效预测因子。在ICU中的最初24到48小时期间SOFA评分的升高预测死亡率为至少50％、高达95％。低于9的评分给出的预测死亡率为33％，而高于14则会接近或高于95％。
如本文所用，快速SOFA评分(qSOFA)是指示患者的器官功能障碍或死亡率风险的评分系统。所述评分基于三个标准：1)精神状态的改变，2)收缩压减小到小于100mm Hg，3)呼吸速率大于每分钟22次呼吸。有这些病状中的两种或更多种病状的患者患有器官功能障碍或死亡的风险较大。
如本文所用，“APACHE II”或“急性生理学和慢性健康评价II”是疾病严重程度分类评分系统(Knaus等人,1985)。可以在患者入院后24小时内将其应用于重症监护室(ICU)并且可以基于12个不同的生理参数对其进行测定：AaDO2或PaO2(取决于FiO2)、温度(直肠)、平均动脉压、pH动脉、心率、呼吸速率、钠(血清)、钾(血清)、肌酸酐、血细胞比容、白细胞计数和格拉斯哥昏迷指数。
如本文所用，“SAPS II”或“简化急性生理学评分II”涉及用于对疾病或病症的严重程度进行分类的系统(参见Le Gall JR等人,基于欧洲/北美多中心研究的新简化急性生理学评分(SAPS II)(A new Simplified Acute Physiology Score(SAPS II)based on aEuropean/North American multicenter study)《JAMA》1993；270(24):2957-63)。SAPS II评分由12个生理变量和3个疾病相关变量构成。依据12项常规生理测量结果、关于先前健康状态的信息以及入住ICU时获得的一些信息计算得分。可以在任何时间，优选地在第2天测定SAPS II评分。“最差”测量结果被定义为与最高分数相关的量度。SAPS II评分的范围为0到163分。分类系统包含以下参数：年龄、心率、收缩压、温度、格拉斯哥昏迷指数、机械通气或CPAP、PaO2、FiO2、尿排出量、血尿素氮、钠、钾、碳酸氢盐、胆红素、白细胞、慢性疾病和入院类型。死亡率与SAPS II总评分之间存在S形关系。受试者的死亡率在SAPSII评分为29分时为10％、死亡率在SAPSII评分为40分时为25％、死亡率在SAPSII评分为52分时为50％、死亡率在SAPSII评分为64分时为75％、死亡率在SAPSII评分为77分时为90％(Le Gall，在上述引文中)。
如本文所用，术语“样品”是从患者或受试者获得或分离的生物样品。如本文所用的“样品”可以例如是指出于对所关注的受试者(如患者)进行诊断、预后或评价的目的而获得的体液或组织的样品。在本文中优选地，样品是体液的样品，如血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰、胸腔积液、细胞、细胞提取物、组织样品、组织活检、粪便样品等。具体地说，样品是血液、血浆、血清或尿液。
在本发明的上下文中，“血浆”是离心之后获得的含有抗凝血剂的几乎无细胞的血液上清液。示例性抗凝血剂包含钙离子结合化合物(如EDTA或柠檬酸盐)和凝血酶抑制剂(如肝素盐或水蛭素)。无细胞血浆可以通过将抗凝血液(例如，柠檬酸盐血液、EDTA血液或肝素化血液)例如在2000到3000g下离心至少15分钟来获得。
在本发明的上下文中，“血清”是在允许血液凝结之后采集的全血的液体部分。当将凝固的血液(凝结的血液)离心时，血清可以作为上清液获得。
如本文所用，“尿液”是由肾脏通过称为排尿(或撒尿)的过程而分泌并且通过尿道排泄出的身体的液体产物。
在本发明的上下文中，“脓毒症”是指对感染的全身性反应。可替代地，脓毒症可以被视为是SIRS与确认的感染过程或感染的组合。脓毒症可以表征为通过感染和全身性炎症反应两者的存在而定义的临床综合征(Levy MM等人,2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS国际脓毒症定义会议(SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis DefinitionsConference)《危症监护医学(Crit Care Med.)》2003年4月；31(4):1250-6)。本文使用的术语“脓毒症”包含但不限于脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。
本文使用的术语“脓毒症”包含但不限于脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。严重脓毒症是指与器官功能障碍、低灌注异常或脓毒症诱导的低血压有关的脓毒症。低灌注异常包含乳酸酸中毒、少尿和精神状态的急性改变。脓毒症诱导的低血压是通过在不存在引起低血压的其它原因(例如，心源性休克)的情况下存在低于约90mm Hg或与基线相比降低约40mm Hg或更多的收缩压来定义的。脓毒性休克被定义为严重脓毒症，其中尽管有足够的流体复苏，但脓毒症诱导的低血压持续，同时存在低灌注异常或器官功能障碍(Bone等人,《胸科(CHEST)》101(6):1644-55,1992)。
可替代地，术语脓毒症也可以被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。对于临床操作化，器官功能障碍可以优选地由序贯器官衰竭评估(SOFA)评分升高2分或更多表示，这与住院死亡率大于10％有关。脓毒性休克可以被定义为脓毒症的亚组，在所述亚组中，特别严重的循环、细胞和代谢异常与死亡风险的关联性大于单独的脓毒症。临床上，可以通过在不存在血容量不足的情况下维持65mm Hg或更大的平均动脉压和大于2mmol/L(>18mg/dL)的血清乳酸盐水平的血管加压药需求来鉴别患有脓毒性休克的患者。
在本文中使用的术语“脓毒症”涉及在脓毒症的发展中的所有可能的阶段。
术语“脓毒症”还包含基于脓毒症-2(SEPSIS-2)定义(Bone等人,2009)的严重脓毒症或脓毒性休克。术语“脓毒症”还包含落入脓毒症-3(SEPSIS-3)定义(Singer等人,2016)内的受试者。在本文中使用的术语“脓毒症”涉及在脓毒症的发展中的所有可能的阶段。
如本文所用，在本发明的范围内的“感染”意指由病原剂或潜在病原剂/病原体、生物体和/或微生物入侵正常无菌组织或流体而引起的病理过程并且优选地涉及通过细菌、病毒、真菌和/或寄生虫的一种或多种感染。因此，感染可以是细菌感染、病毒感染和/或真菌感染。感染可以是局部或全身性感染。出于本发明的目的，病毒感染可以被视为是通过微生物的感染。
进一步地，患有感染的受试者可以同时患有多于一种感染源。例如，患有感染的受试者可以患有细菌感染和病毒感染；患有病毒感染和真菌感染；患有细菌和真菌感染以及患有细菌感染、真菌感染和病毒感染或患有混合感染，所述混合感染包括在本文中列出的感染中的一种或多种感染，潜在地包含重复感染，例如除一种或多种病毒感染和/或一种或多种真菌感染之外的一种或多种细菌感染。
如本文所用，“感染性疾病”包括与细菌和/或病毒和/或真菌感染有关的所有疾病或病症。
根据本发明，如脓毒症患者等危重症患者可能需要关于生命机能的严格控制和/或对器官保护的监测并且可以正在进行医学治疗。
在本发明的上下文中，术语“医学治疗”或“治疗”包括各种治疗和治疗策略，所述治疗和治疗策略包括但不限于抗炎策略、施用如治疗性抗体si-RNA或DNA等ADM拮抗剂、体外血液净化或通过分离术、透析、吸收器去除有害物质以防止细胞因子风暴、去除炎症介质、血浆分离术、施用如维生素C等维生素、抗生素治疗、流体疗法、分离术和器官保护措施。
在优选实施例中，术语“医学治疗”或“治疗”包括抗生素治疗，如静脉内抗生素、口服抗生素或局部抗生素。
在更优选的实施例中，术语“医学治疗”或“治疗”包括静脉内应用的抗生素治疗。
另外，本发明的医学治疗包括但不限于血液凝结的稳定、iNOS抑制剂、如氢化可的松等抗炎剂、镇静剂和镇痛剂以及胰岛素。
“流体管理”是指监测和控制受试者的流体状态并通过例如口服、肠内或静脉内流体施用来施用流体以稳定循环或器官活力。流体管理包括稳定流体和电解质平衡或者防止或纠正血容量过多或血容量不足以及供应血液制品。
在如脓毒症或严重感染等重大疾病的情况下，非常重要的是对患者进行早期诊断并对患者的疗效进行预后和风险评估以找到最佳的疗法和管理。治疗性方法需要非常独特并且因情况而异。治疗性监测是最佳实践疗法所需要的并且受治疗时机、联合疗法的使用和药物给药的优化的影响。错误或忽略的疗法或管理将每小时地升高死亡率。
在本发明的上下文中，术语“共病”是指除了怀疑的感染或脓毒症以外可能还存在的本发明方法的患者的任何另外的病理或疾病。此类共病可以包括但不限于心血管疾病、心房颤动、颤振、充血性心力衰竭、COPD、哮喘、肺纤维化、石棉沉滞症、肺病、免疫缺陷、糖尿病、肾病、高血压、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、痴呆、贫血、血栓形成、风湿性疾病、神经肌肉疾病、恶性肿瘤或癌症。
本发明的医学治疗可以是抗生素治疗，其中如果已经诊断出感染或已经确定感染性疾病的症状，则可以施用一种或多种“抗生素”或“抗生素剂”。
根据本发明的抗生素或抗生素剂还潜在地涵盖用于治疗已诊断出的感染或脓毒症的抗真菌化合物或抗病毒化合物。通常应用于治疗任何给定感染的抗生素剂分为以下病原体类别：
革兰氏阳性覆盖范围：青霉素类(Penicillins)(氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin))、抗青霉素酶(penicillinase resistant)(双氯西林(Dicloxacillin)、苯唑西林(Oxacillin))、头孢菌素类(Cephalosporins)(第1代和第2代)、大环内酯类(Macrolides)(红霉素(Erythromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin))、喹诺酮类(Ouinolones)(加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin))、万古霉素(Vancomycin)、磺胺类药物(Sulfonamide)/甲氧苄啶(trimethoprim)、克林霉素(Clindamycin)、四环素类(Tetracyclines)、氯霉素(Chloramphenicol)、利奈唑胺(Linezolid)、达福普汀(Synercid)。
革兰氏阴性覆盖范围：广谱青霉素类(Broad spectrum penicillins)(替卡西林(Ticarcillin)、克拉维酸(clavulanate)、哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam))、头孢菌素类(第2代、第3代和第4代)、氨基糖苷类(Aminoglycosides)、大环内酯类、阿奇霉素(Azithromycin)、喹诺酮类(环丙沙星(Ciprofloxacin))、单内酰环类(Monobactams)(氨曲南(Azetreonam))、磺胺类药物/甲氧苄啶、碳青霉烯类(Carbapenems)(亚胺培南(Imipenem))、氯霉素。
假单胞菌属覆盖范围：环丙沙星、氨基糖苷类、一些第3代头孢菌素类、第4代头孢菌素类、广谱青霉素类、碳青霉烯类。
另外的抗生素剂包含例如苄青霉素(Bensylpenicillin)、头孢噻肟(Cefotaxim)、卡拉西林(Klaxacillin)、克林霉素(Klindamycin)、氨基糖苷类、甲硝唑(Metronidazol)、哌拉西林-他唑巴坦(Piperacillin-Tazobactam)、美罗培南(Meropenem)、亚胺培南、红霉素、喹诺酮、甲氧苄啶和万古霉素。
真菌治疗：丙烯胺类(Allyamines)、两性霉素B(Amphotericin B)、氟康唑(Fluconazole)和其它唑类(Azoles)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、棘白菌素类(echinocandins)、氟胞嘧啶(Flucytosine)、粪壳菌素类(sordarins)、几丁质合成酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、脂肽类、普来霉素类(pradimycins)、制霉菌素脂质体(Liposomalnystatin)、伏立康唑、棘白菌素类、咪唑、三唑、噻唑、多烯。
抗病毒治疗：阿巴卡韦(Abacavir)、阿昔洛韦(Acyclovir)(阿昔洛维(Aciclovir))、活化的半胱天冬酶低聚剂、阿德福韦(Adefovir)、金刚烷胺(Amantadine)、安普那韦(Amprenavir)(Agenerase)、安普利近(Ampligen)、阿比朵尔(Arbidol)、阿扎那韦(Atazanavir)、立普妥(Atripla)、巴拉韦(Balavir)、西多福韦(Cidofovir)、可比韦(Combivir)、度鲁特韦(Dolutegravir)、地瑞那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、地达诺新(Didanosine)、双链RNA、二十二醇、依度尿苷(Edoxudine)、依非韦伦(Efavirenz)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩夫韦地(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、埃科利弗(Ecoliever)、泛昔洛韦(Famciclovir)、固定剂量组合(抗逆转录病毒用)、福米韦生(Fomivirsen)、膦沙那韦(Fosamprenavir)、膦甲酸钠(Foscarnet)、福斯福内特(Fosfonet)、融合抑制剂、更昔洛韦(Ganciclovir)、伊巴他滨(Ibacitabine)、伊穆诺维尔(Imunovir)、碘苷(Idoxuridine)、咪喹莫特(Imiquimod)、茚地那韦(Indinavir)、肌苷、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定(Lamivudine)、洛匹那韦(Lopinavir)、洛韦胺(Loviride)、马拉韦罗(Maraviroc)、吗啉胍(Moroxydine)、美替沙腙(Methisazone)、吗啡(Morpholinos)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、尼克萨维尔(Nexavir)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、核苷类似物、诺维尔(Novir)、奥司他韦(Oseltamivir)(达菲(Tamiflu))、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦(Penciclovir)、帕拉米韦(Peramivir)、普拉康纳利(Pleconaril)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂(药理学)、雷特格韦(Raltegravir)、逆转录酶抑制剂、利巴韦林(Ribavirin)、核酶、利福平(Rifampicin)、金刚乙胺(Rimantadine)、利托那韦(Ritonavir)、核糖核酸酶H(RNase H)、蛋白酶抑制剂、嘧啶、沙奎那韦(Saquinavir)、索非布韦(Sofosbuvir)、司坦夫定(Stavudine)、协同增强剂(抗逆转录病毒用)、特拉匹韦(Telaprevir)、替诺福韦(Tenofovir)、替诺福韦双溴西(Tenofovir disoproxil)、蒂普拉那韦(Tipranavir)、三氟尿苷(Trifluridine)、特里齐维尔(Trizivir)、曲金刚胺(Tromantadine)、特鲁瓦达(Truvada)、伐昔洛韦(Valaciclovir)(维德思(Valtrex))、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、维克里维罗克(Vicriviroc)、阿糖腺苷(Vidarabine)、维拉米丁(Viramidine)、扎西他滨(Zalcitabine)、扎那米韦(Zanamivir)(瑞乐沙(Relenza))、齐多夫定(Zidovudine)。
此外，抗生素剂包括用于治疗细菌感染的细菌噬菌体、合成的抗菌肽或可以使用的铁拮抗剂/铁螯合剂。此外，针对病原结构(如抗VAP-抗体)、抗抗克隆疫苗接种、免疫细胞(如体外致敏或调节的T效应细胞)施用的治疗性抗体或拮抗剂是代表如脓毒症患者等危重症患者的治疗选择的抗生素剂。针对感染或用于预防新感染的另外的抗生素剂/治疗或治疗性策略包含使用防腐剂、去污产品、如脂质体等抗毒性剂、环境卫生、伤口护理、外科手术。
还可以将若干种上述抗生素剂或治疗策略组合。
根据本发明，采用proADM和任选地PCT和/或其它标志物或临床评分作为用于对疑似患有感染的患者进行疗法抗生素疗法指导、分层和/或控制的标志物。
技术人员能够根据标准分子生物学实践获得或开发用于对上述proADM分子或其片段或变体以及本发明的其它标志物进行鉴别、测量、测定和/或定量的手段。
可以通过可靠地测定标志物的浓度的测定来测定proADM或其片段的水平以及本发明的其它标志物的水平。具体地说，可以采用质谱法(MS)和/或免疫测定，如所附实例中例证的。如本文所用，免疫测定是通过使用抗体或抗体结合片段或免疫球蛋白来测量溶液中大分子/多肽的存在度或浓度的生化测试。
在本发明的上下文中使用的测定proADM或其它标志物(如PCT)的方法在本发明中是预期的。通过举例，可以采用选自由以下组成的组的方法：质谱法(MS)、发光免疫测定(LIA)、放射免疫测定(RIA)、化学发光免疫测定和荧光免疫测定、酶免疫测定(EIA)、酶联免疫测定(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速测试格式(如例如免疫色谱条测试)、稀有穴合物测定和自动化系统/分析器。
基于抗体识别来测定proADM和任选地其它标志物是本发明的优选实施例。如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，
即，含有特异性地结合抗原(与抗原免疫反应)的抗原结合位点的分子。根据本发明，抗体可以是单克隆抗体以及多克隆抗体。具体地说，使用了特异性结合到至少proADM或其片段的抗体。
如果抗体对感兴趣分子(例如，proADM)或其片段的亲和力比含有感兴趣分子的样品中包括的其它分子高至少50倍、优选地高100倍、最优选地高至少1000倍，则抗体被认为是特异性的。如何开发和选择具有给定特异度的抗体在本领域是众所周知的。在本发明的上下文中，优选单克隆抗体。抗体或抗体结合片段特异性结合到本文中定义的标志物或其片段。具体地说，抗体或抗体结合片段结合到本文中定义的proADM肽。因此，本文中定义的肽也可以是抗体所特异性地结合的表位。进一步地，本发明的方法和试剂盒中使用了特异性地结合到ADM或proADM、特别是MR-proADM的抗体或抗体结合片段。
进一步地，本发明的方法和试剂盒中使用了特异性地结合到proADM或其片段以及任选地本发明的其它标志物(如PCT)的抗体或抗体结合片段。示例性免疫测定可以是发光免疫测定(LIA)、放射免疫测定(RIA)、化学发光免疫测定和荧光免疫测定、酶免疫测定(EIA)、酶联免疫测定(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速测试格式、稀有穴合物测定。进一步地，还可以采用适于即时测试和快速测试格式(如例如免疫色谱条测试)的测定。自动化免疫测定也是预期的，如KRYPTOR测定。
可替代地，本发明的范围可以涵盖特异性地和/或选择性地识别proADM或其片段的其它捕获分子或分子骨架而不是抗体。在本文中，术语“捕获分子”或“分子骨架”包括可以用于结合来自样品的靶分子或感兴趣分子即分析物(例如，ADM、proADM、MR-proADM和PCT)的分子。因此，捕获分子必须在空间上以及在表面特征(如表面电荷、疏水性、亲水性、路易斯(lewis)供体和/或受体的存在或不存在)方面均充分成形，以特异性地结合靶分子或感兴趣分子。因此，结合可以例如通过以下进行介导：离子相互作用、范德华(van-der-Waals)相互作用、π-π相互作用、σ-π相互作用、疏水相互作用或氢键相互作用或上述相互作用中的两种或更多种相互作用的组合或者捕获分子或分子骨架与靶分子或感兴趣分子之间的共价相互作用。在本发明的上下文中，捕获分子或分子骨架可以例如选自由核酸分子、碳水化合物分子、PNA分子、蛋白质、肽和糖蛋白组成的组。捕获分子或分子骨架包含例如适体、DARpin(设计的锚蛋白重复蛋白)。包含Affimer等。
在本发明的某些方面，所述方法是包括以下步骤的免疫测定：
a)使样品与以下接触：
i.对所述proADM的第一表位具有特异性的第一抗体或其抗原结合片段或衍生物，以及
ii.对所述proADM的第二表位具有特异性的第二抗体或其抗原结合片段或衍生物；以及
b)检测所述两种抗体或其抗原结合片段或衍生物与所述proADM的结合。
优选地，可以标记抗体中的一个抗体，而另一个抗体可以结合到固相或者可以选择性地结合到固相。在测定的特别优选的方面，标记抗体中的一个抗体，而另一个抗体结合到固相或者可以选择性地结合到固相。第一抗体和第二抗体可以以分散于液体反应混合物中的形式存在，并且其中作为基于荧光或化学发光消光或扩增的标记系统的一部分的第一标记组分结合到所述第一抗体，并且所述标记系统的第二标记组分结合到所述第二抗体，使得在检测到所述两个抗体结合到所述proADM或其片段之后，产生了允许对测量溶液中的得到的夹心复合物进行检测的可测量信号。标记系统可以包括与荧光或化学发光染料(特别是花青型染料)组合的稀土穴合物或螯合物。
在优选实施例中，所述方法被执行为非均相夹心免疫测定，其中所述抗体中的一个抗体固定在任意选择的固相上，例如涂覆试管(例如聚苯乙烯试管；涂覆管；CT)或微量滴定板(例如，由聚苯乙烯构成)的壁上，或者固定到颗粒，如例如磁性颗粒，由此另一个抗体具有类似于可检测标记或实现选择性地附接到标记的基团，并且所述基团用于检测形成的夹心结构。通过使用适合的固相来暂时延迟固定或进行随后的固定也是可能的。
根据本发明的方法可以进一步体现为均相方法，其中通过一个抗体/两个抗体和待检测的标志物即proADM或其片段形成的夹心复合物保持悬浮于液相中。在这种情况下，优选的是，当使用两个抗体时，用检测系统的各部分标记所述两个抗体，这在所述两个抗体整合到单个夹心结构中时导致信号的产生或信号的触发。此类技术应当具体地体现为荧光增强或荧光猝灭检测方法。特别优选的方面涉及应当成对地使用的检测试剂的使用，如例如US4882733、EP0180492或EP0539477和在其中引用的现有技术中描述的检测试剂。以此方式，仅检测到在反应混合物中直接包括单个免疫复合物中的两种标记组分的反应产物的测量变得可能。例如，此类技术以商标名
Figure BDA0002541260120000401
(时间分辨扩增穴合物发射(TimeResolved Amplified Cryptate Emission))或
Figure BDA0002541260120000402
提供，从而实现了上述应用的教导。因此，在特别优选的方面，使用诊断装置来执行本文中提供的方法。例如，测定proADM或其片段的水平和/或本文中提供的方法的任何另外的标志物(如PCT)的水平。在特别优选的方面，诊断装置是
Figure BDA0002541260120000403
还可以通过基于质谱(MS)的方法来测定本发明的标志物，例如proADM或其片段、PCT或其片段或其它标志物的水平。此类方法可以包括检测所述生物样品中的例如proADM或PCT的一种或多种经过修饰的或未修饰的片段肽或来自所述样品中的蛋白质消化物(例如，胰蛋白酶消化物)的存在度、量或浓度，以及任选地用色谱法分离样品，以及对制备的和任选地分离的样品进行MS分析。例如，选择反应监测(SRM)、多反应监测(MRM)或平行反应监测(PRM)质谱法可以用于MS分析，特别地以便测定proADM或其片段的量。
在本文中，术语“质谱法”或“MS”是指用于通过化合物的质量来鉴别化合物的分析技术。为了增强质谱法的质量分辨能力和质量测定能力，可以在MS分析之前对样品进行加工。因此，本发明涉及可以与免疫富集技术、和样品制备和/或色谱法相关的方法、优选地与液相色谱法(LC)、更优选地与高效液相色谱法(HPLC)或超高效液相色谱法(UHPLC)组合的MS检测方法。
样品制备方法包括用于裂解、分馏、将样品消化到肽中、耗竭、富集、透析、脱盐、烷基化和/或肽还原的技术。然而，这些步骤是任选的。可以用串联质谱法(MS/MS)进行分析物离子的选择性检测。串联质谱法的特征在于质量选择步骤(如本文所用，术语“质量选择”表示具有指定的m/z或窄m/z范围的离子的分离)、之后是使选择的离子片段化和对所得产物(片段)离子进行质量分析。
技术人员意识到如何通过质谱法对样品中标志物的水平进行定量。例如，如上所述，可以采用相对定量“rSRM”或绝对定量。
此外，水平(包含参考水平)可以通过基于质谱的方法来测定，如测定感兴趣蛋白或其片段的相对定量或测定感兴趣蛋白或其片段的绝对定量的方法。
相对定量“rSRM”可以通过以下实现：
1.通过将来自在样品中检测到的给定靶片段肽的SRM(选择反应监测)特征峰面积与至少第二、第三、第四或更多生物样品中的靶片段肽的相同SRM特征峰面积进行比较来测定靶蛋白的增大或减小的存在度。
2.通过将来自在样品中检测到的给定靶肽的SRM特征峰面积与从源自不同的单独生物源的其它样品中的其它蛋白质的片段肽产生的SRM特征峰面积进行比较来测定靶蛋白的增大或减小的存在度，其中相对于例如每个样品中分析的蛋白质的量将肽片段的所述两个样品之间的SRM特征峰面积比较归一化。
3.通过将给定靶肽的SRM特征峰面积与源自同一生物样品内的不同蛋白质的其它片段肽的SRM特征峰面积进行比较以便相对于在各种细胞条件下不改变其表达水平的其它蛋白质的水平将组蛋白的变化的水平归一化来测定靶蛋白的增大或减小的存在度。
4.这些测定可以应用于靶蛋白的未修饰的片段肽和经过修饰的片段肽两者，其中修饰包含但不限于磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(单甲基化、二甲基化、三甲基化)、瓜氨酸化、泛素化，并且其中以与测定未修饰的肽的相对量的方式相同的方式测定经过修饰的肽的相对水平。
给定肽的绝对定量可以通过以下实现：
1.将来自单独的生物样品中的靶蛋白的给定片段肽的SRM/MRM特征峰面积与掺入来自生物样品的蛋白质裂解物中的内部片段肽标准品的SRM/MRM特征峰面积进行比较。内部标准品可以是来自正在被询问的靶蛋白或带标记重组蛋白的片段肽的带标记合成版本。此标准品在消化之前(对于重组蛋白是强制性的)或之后以已知量掺入样品中，并且可以分别测定生物样品中的内部片段肽标准品和天然片段肽两者的SRM/MRM特征峰面积，然后比较所述两个峰面积。这可以应用于未修饰的片段肽和经过修饰的片段肽，其中修饰包含但不限于磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(例如，单甲基化、二甲基化、三甲基化)、瓜氨酸化、泛素化，并且其中以与测定未修饰的肽的绝对水平的方式相同的方式测定经过修饰的肽的绝对水平。
2.还可以使用外部校准曲线对肽进行定量。常态曲线法使用恒定量的重肽作为内部标准品以及掺入样品中的不同量的轻合成肽。需要使用与测试样品类似的代表性基质来构造标准曲线以解释基质效应。此外，反向曲线法回避了在基质中的内源性分析物的问题，其中在内源性分析物顶部掺入恒定量的轻肽以产生内部标准品并且掺入不同量的重肽以产生一组浓缩标准品。要与常态曲线或反向曲线进行比较的测试样品掺有与掺入用于产生校准曲线的基质中的内部标准品相同的量的标准肽。
本发明进一步涉及试剂盒、试剂盒的使用和其中使用了此类试剂盒的方法。本发明涉及用于执行本文的上文和下文中提供的方法的试剂盒。本文提供的定义例如关于方法提供的定义也适用于本发明的试剂盒。具体地说，本发明涉及用于对疑似患有感染的患者进行疗法指导、分层和/或控制的试剂盒，其中所述试剂盒包括：
-检测试剂，用于测定来自受试者的样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，并且任选地另外用于测定PCT、乳酸和/或C反应蛋白或其一个或多个片段的水平，以及
-对应于所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平以及任选地PCT、乳酸和/或C反应蛋白的水平的参考数据，如参考水平，所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/l、更优选地等于或高于1.27nmol/L，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用，所述计算机可执行代码被配置成将proADM或其一个或多个片段的测定的水平以及任选地另外PCT、乳酸和/或C反应蛋白或其一个或多个片段的测定的水平与所述参考数据进行比较。
如本文所用，“参考数据”包括proADM和任选地PCT、乳酸盐和/或C反应蛋白的一个或多个参考水平。可以将受试者的样品中的proADM和任选地PCT、乳酸盐和/或C反应蛋白的水平与试剂盒的参考数据中包括的参考水平进行比较。参考水平在上文中进行了描述并且也在所附实例中进行了例证。参考数据还可以包含参考样品，proADM和任选地PCT、乳酸盐和/或C反应蛋白的水平与所述参考样品进行比较。参考数据还可以包含如何使用本发明的试剂盒的说明手册。
试剂盒可以另外包括可用于获得如血液样品等样品的物品(例如，试剂盒可以包括容器，其中所述容器包括用于将所述容器附接到套管或注射器的装置)、是适于血液分离的注射器、表现出低于大气压力的内部压力(如适于将预定体积的样品吸入所述容器中)和/或另外包括清洁剂、离液盐、核糖核酸酶抑制剂、螯合剂(如异硫氰酸胍、盐酸胍、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、RNAse抑制剂蛋白和其混合物)和/或含有以下的过滤系统：硝基纤维素、二氧化硅基质、铁磁性球体、回收溢出的杯状物(a cup retrievespillover)、海藻糖、果糖、乳糖、甘露糖、聚乙二醇、甘油、EDTA、TRIS、柠檬烯、二甲苯、苯甲酰基、苯酚、矿物油、苯胺、吡咯、柠檬酸盐和其混合物。
如本文所用，“检测试剂”等是适于测定本文中描述的例如proADM、PCT、乳酸盐和/或C反应蛋白的标志物的试剂。此类示例性检测试剂是例如配体，例如抗体或其片段，所述配体特异性地结合到一种或多种本文描述的标志物的肽或表位。此类配体可以用于如上文描述的免疫测定。在免疫测定中用于测定所述一种或多种标志物的水平的另外的试剂也可以包括在试剂盒中并且在本文中被视为检测试剂。检测试剂还可以涉及用于通过基于MS的方法检测标志物或其片段的试剂。因此，此类检测试剂还可以是用于制备用于MS分析的样品的试剂，例如酶、化学品、缓冲剂等。质谱仪也可以被视为检测试剂。根据本发明的检测试剂还可以是一种或多种校准溶液，例如可以采用所述一种或多种校准溶液来测定和比较所述一种或多种标志物的水平。
诊断和/或预后测试的灵敏度和特异度不只是取决于测试的分析“质量”，其还取决于构成异常结果的特征的定义。实际上，受试者工作特征曲线(ROC曲线)通常是通过绘制“正常”群体(即，未患有感染的明显健康的个体)和“患病”群体(例如，患有感染的受试者)的变量的值相对于其相对频率来计算的。对于任何特定的标志物(如proADM)，有和没有疾病/病状的受试者的标志物水平的分布可能会重叠。在此类条件下，测试不以100％的准确度绝对地区分正常与疾病，并且重叠区域可以指示测试无法区分正常与疾病的情况。选择阈值，低于所述阈值，测试被视为异常，而高于所述阈值，测试被视为正常，或者低于或高于所述阈值，测试指示具体病状，例如感染。ROC曲线下面积是感知到的测量将允许正确地鉴别病状的可能性的量度。即使测试结果不一定给出准确的数字，也可以使用ROC曲线。只要可以对结果进行排序，就可以产生ROC曲线。例如，可以根据程度对“疾病”样品的测试结果进行排序(例如，1＝低、2＝正常并且3＝高)。此排序可以与“正常”群体中的结果相关，并且产生了ROC曲线。这些方法在本领域中是众所周知的；参见例如，Hanley等人，1982《放射学(Radiology)》143:29-36。优选地，选择阈值以提供大于约0.5、更优选地大于约0.7、再更优选地大于约0.8、甚至更优选地大于约0.85并且最优选地大于约0.9的ROC曲线面积。在此上下文中，术语“约”是指给定测量结果的+/-5％。
ROC曲线的横轴表示(1-特异度)，其随着假阳性率而升高。曲线的纵轴表示灵敏度，其随着真阳性率而升高。因此，对于选择的特定临界值，可以测定(1-特异度)的值，并且可以获得相应的灵敏度。ROC曲线下面积是测量的标志物水平将允许正确地鉴别疾病或病状的可能性的量度。因此，ROC曲线下面积可以用于确定测试的有效性。
因此，本发明包括在通过本文中描述的方法获得的信息的基础上施用适于治疗的抗生素。
本发明涵盖向受试者施用本发明的药物组合物。如本文所用，“施用(administration)”或“施用(administering)”应包含但不限于通过口服施用来引入组合物。此类施用还可以进行例如一次、多次和/或一个或多个延长的时间段。优选单次施用，但是在一些情况下可能需要随时间推移重复施用(例如，每小时、每天、每周、每月、每季度、每半年或每年)。此类施用还优选地使用混合物和药学上可接受的载剂进行。药学上可接受的载剂是本领域的技术人员众所周知的。
施用也可以局部发生，例如通过在一种或多种抗生素剂应当具有活性的部位注射，例如通过内窥镜或微创手段。
本文所描述的组合物可以包括不同类型的载剂，这取决于所述组合物是以固体、液体还是气溶胶的形式施用以及所述组合物对于如注射等施用途径是否需要无菌。本发明的组合物可以静脉内施用、皮内施用、动脉内施用、腹膜内施用、病灶内施用、颅内施用、关节内施用、前列腺内施用、胸膜内施用、气管内施用、鼻内施用、玻璃体内施用、阴道内施用、直肠内施用、局部(topically)施用、瘤内施用、肌肉内施用、腹膜内施用、皮下施用、结膜下施用、血管内施用、粘膜施用、心包内施用、脐带内施用、眼内施用、口服施用、局部施用、局部(locally)施用、吸入(例如，雾化吸入)施用、注射施用、输注施用、连续输注施用、直接局部灌注沐浴靶细胞施用、经由导管施用、通过灌洗施用、以乳霜施用、以脂质组合物(例如，脂质体)施用或通过如本领域普通技术人员将会已知的其它方法或上述方法的任何组合来施用(参见例如，《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》,第18版,马克印刷公司(Mack Printing Company),1990，所述文献通过引用的方式并入本文)。
另外，此类组合物可以包括药学上可接受的载剂，所述药学上可接受的载剂可以是水溶液或非水溶液、悬浮液和乳剂，最优选地是本领域已知的各种类型的水溶液或固体调配物。水性载剂包含水、醇溶液/水溶液、乳剂和悬浮液，所述悬浮液包含盐水和缓冲的介质。肠胃外媒剂包含氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer′s dextrose)、右旋糖以及氯化钠、乳酸化林格氏液和固定油。静脉内媒剂包含流体和营养补充剂、电解质补充剂(如林格氏右旋糖、基于林格氏葡萄糖的那些补充剂)等。通常用于i.v.施用的流体可以在例如《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》，第20版，第808页，利平科特威廉斯与威尔金斯出版公司(Lippincott Williams S-Wilkins)(2000)中找到。也可以存在防腐剂和其它添加剂，如例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
如本文所用，术语“包括”和“包含”或其语法变体应被视为详细说明所述特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个另外的特征、整数、步骤、组分或其组。此术语涵盖术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
因此，术语“包括”/“包含”/“具有”意指可以(can/may)存在任何另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。术语“由……组成”意指不存在另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。
当在本文中使用时，术语“基本上由……组成”或其语法变体应被视为详细说明所述特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个另外的特征、整数、步骤、组分或其组，但仅当另外的特征、整数、步骤、组分或其组实质上不改变所要求的组合物、装置或方法的基本特性和新颖特性时不排除。
因此，术语“基本上由……组成”意指那些具体的另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)可以存在，即实质上不影响组合物、装置或方法的本质特性的那些。换句话说，术语“基本上由……组成”(其在本文中可以与“基本上包括”可互换地使用)除强制性组分(或同样地，特征、整数、步骤等)之外还允许组合物、装置或方法中存在其它组分，前提是其它组分的存在实质上不影响装置或方法的本质特性。
术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包含但不限于化学、生物学和生物物理领域的从业者所已知的或容易由已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
通过参考以下非限制性实例进一步描述本发明。
实例
在以下实例中进一步描述了本发明。这些实例不旨在限制本发明的范围，而是代表为更好地说明本文所描述的发明而提供的本发明的各方面的优选实施例。
实例的方法：
研究设计和环境：
本研究是在瑞典马尔默的斯科纳大学医院(Skane University Hospital，Malmo，Sweden)的急诊室进行的。在2013年12月与2015年2月之间，预期连续入组了患有临床上疑似的感染的成人患者。纳入标准是如由主管护士判断的疑似感染以及>2个SIRS标准。SIRS定义如下：在过去的24小时内温度>38℃或<36℃或有自我报告的发烧/发冷，呼吸频率>20次呼吸/分钟并且心率>90次跳动/分钟。由于到达时缺乏测量，因此未将白细胞计数(WBC计数)用作纳入标准。本研究经瑞典隆德大学的地区伦理审查委员会(Regional EthicalReview Board at Lund University，Sweden)(2013/635)批准并根据赫尔辛基宣言(Helsinki Declaration)进行。获得了所有患者或其近亲的知情同意书。
数据收集和生物标志物测量：
由主管研究护士在上午6点与下午6点之间将患者入组，并对病历进行系统地检查以了解人口统计特征、共病和伴随的用药。由斯科纳大学医院的临床化学系(Departmentof Clinical Chemistry)的经过认证的实验室进行常规实验室测试，并且还记录了微生物学测试和放射学检查。另外，登记了从急诊室就诊到首次抗生素给药以及其它治疗的时间，作为关于需要支持的器官疗法(如补充氧气、静脉内流体)以及需要血管加压药、机械通气和肾脏替代疗法的信息。还登记了患者的住院时间、入住ICU信息、28天死亡率信息和总体住院死亡率信息。将EDTA血浆样品在样品收集后2小时内冷冻、储存在-80℃下并且在分析前从不融化。在KRYPTOR平台(德国的赛默飞世尔科技公司)上使用可商购获得的双夹心免疫测定对所有213个样品中的PCT和MR-proADM进行了测量。
结果的定义
由研究医师确定每个患者的器官功能障碍和感染状态的存在度。对于未明确满足器官功能障碍或感染标准的患者，两名感染性疾病专家对数据进行了检查并决定了最终分类。主要结果是静脉内抗生素需求、治疗时间、入组后48小时内感染相关器官功能障碍(严重脓毒症)的发展、菌血症的存在度和28天全因死亡率。
器官功能障碍的标准改编自共识标准和当前的SSC指南23,24。因此，严重脓毒症被定义为具有至少2个SIRS标准并且在入院后48小时内存在或发展有低血压、低灌注和/或器官衰竭的感染性疾病。脓毒性休克被定义为脓毒症加低血压(收缩压<90mmHg，或平均动脉压<70mmHg)，从而需要进行流体复苏或施用血管加压药。
统计学分析：
使用用于类别变量的x2检验并且根据分布正态性使用用于连续变量的学生t检验或曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)评估临床特性关于28天死亡率的差异。分别按平均值(标准偏差)和中值[第一四分位数-第三四分位数]来表示正态分布变量和非正态分布变量。使用受试者工作特征曲线下面积(AUROC)、逻辑和Cox回归分析评估抗生素需求、菌血症预测、严重脓毒症发展和28天内死亡率预测与各生物标志物和临床评分之间的关联。使用生物标志物或评分单独创建逻辑回归模型，或用性别和年龄变量对逻辑回归模型进行调整，并将逻辑回归模型表示为优势比(OR)和95％置信区间[95％CI]。双侧p<0.05被认为是统计学上显著的。使用统计软件R(版本3.1.2)分析所有数据。
实例1：患者特性
总共有213名患者入组本研究，其中113名(53.1％)在就诊后的前48小时内发展成严重脓毒症，而7名(6.9％)表现出脓毒性休克。总群体的平均年龄为67.8岁，性别(50.2％男性)之间无显著差异。患者表现出高度共病，所述共病包含的病例有高血压(42.2％)、贫血(35.4％)、冠心病(22.3％)、慢性阻塞性肺病(18.4％)和糖尿病(17.0％)。在190名(89.2％)患者中可以确定感染源，其中肺部感染(N＝85；39.9％)、尿路感染(N＝53；24.9％)和软组织或皮肤感染(N＝21；9.9％)最为普遍。总群体的28天总死亡率为8.9％，其中203名(95.3％)患者的SOFA评分<6分。与存活者相比，非存活患者的所有生物标志物和临床评分均显著更高。非存活者也更可能发展成严重脓毒症(p<0.01)、器官衰竭数量更高(p<0.001)或被收治到重症监护室(p<0.05)。
表1中总结了关于28天死亡率的患者特性。
实例2：使用生物标志物来帮助评估抗生素需求
向研究群体中总共187名(87.8％)患者施用抗生素。在这些患者中，164名(77.0％)仅用静脉内抗生素治疗、6名(2.8％)被给予混合的静脉内抗生素和口服抗生素并且17名(8.0％)仅用口服抗生素治疗。可以在补充的表2中发现对使用静脉内抗生素的全面概述。初始静脉内抗生素治疗的中位时间为93[28-160]分钟，其中71名(43.8％)患者在60分钟内接受了初始抗生素疗法。
逻辑回归分析表明，在所述两种回归模型中，MR-proADM与静脉内抗生素需求的关联性最强(表3)。对于PCT也发现了类似的结果，其中所述两种标志物的优势比均大于CRP或乳酸的优势比。在多变量模型中向彼此添加PCT或MR-proADM显著提高了对抗生素需求的预测(p<0.05)。
随后基于AUROC分析来计算所有生物标志物的最佳临界值，从而得出PCT临界值和MR-proADM临界值分别为0.12ng/ml和1.27nmol/L(表4)。亚组分析表明，基于这些标志物临界值的组合，静脉内抗生素需求之间存在显著差异(表5)。感兴趣的是，MR-proADM值<1.27nmol/L的患者的抗生素施用中位时间为139[81-209]分钟，这显著比值≥1.27nmol/L的患者的中位时间(43[26-134]分钟；p<0.001)更长。相比之下，PCT值没有显著差异。
最后，发现有26名(12.6％)患者在进入ED前不到48小时已经被开出了抗生素处方。尽管这对MR-proADM性能的影响很小，但当从分析中排除这些患者时，发现PCT对抗生素需求的预测值从OR[955CI]:4.22[2.21-8.04]增加到5.45[2.49-11.93]。
实例3：PCT和MR-proADM组合的添加值用于预测静脉内抗生素需求
与仅对单独的生物标志物以及对包含患者的年龄和性别在内的多变量模型进行逻辑回归分析相比，将PCT添加到MR-proADM多变量模型(年龄+性别)(表6)以及将MR-proADM添加到PCT多变量模型(年龄+性别)(表7)表明，与PCT为MR-proADM预测静脉内抗生素需求相比，MR-proADM为PCT预测静脉内抗生素需求添加了更多的值(如由添加的更高的LR2数和更低的显著性p值证明的)。但是，所述两种组合都具有显著性。
当将先前接受抗生素治疗(并且因此在到达ED时人为地降低PCT浓度)的患者从分析中排除时，也可以发现相似性，如表8中针对仅单独的标志物示出的以及表9中针对包含年龄和性别在内的多变量模型示出的。将PCT添加到MR-proADM多变量模型(年龄+性别)(表10)以及将MR-proADM添加到PCT多变量模型(年龄+性别)(表11)表明所述两种组合都具有显著性。
实例4：菌血症的预测和严重脓毒症的发展
在34名(16.1％)患者中可以得到阳性血液培养物，其中大肠杆菌(Escherichiacoli)(n＝9)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(n＝4)和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonie)(n＝4)是最普遍的病原体。PCT的使用具有最强的菌血症预测值(OR[95％CI]：3.73[2.14-6.51])，尽管在多变量模型中，用MR-proADM可以找到最大的预测值(OR[95％CI]：4.24[2.31-7.76]；表12)。感兴趣的是，将MR-proADM添加到包含PCT的多变量模型中可以显著提高预测值(p<0.05)，而PCT未添加到包含MR-proADM的对应模型中。另外的AUROC分析报告于表13中。
针对ED入院48小时内严重脓毒症的发展也可以发现类似的结果，其中MR-proADM具有最大的预测值(OR[95％CI]：5.79[3.30-10.16])，其次是PCT(OR[95％CI]：4.33[2.58-7.27]；表14和表15)。乳酸和CRP的使用是严重脓毒症发展的相对较差的预测因子(分别为OR[95％CI]：2.31[1.48-3.61]和1.94[1.28-2.95])。
实例5：28天全因死亡率的预测
AUROC和Cox回归分析表明，当按28天总死亡率测量时，MR-proADM在评估疾病严重程度方面的性能最高。尽管MR-proADM和SOFA的性能之间没有显著差异，但在AUROC(AUROC[95％CI]：0.86[0.79-0.92]对0.84[0.77-0.91]；表16)、单变量Cox回归(危害比[95％CI]：4.29[2.54-7.26]对3.29[2.13-5.08])和多变量Cox回归(危害比[95％CI]：3.73[2.12-5.58]对2.77[1.76-4.37])分析(表17)中，MR-proADM的值始终更高。
另外，AUROC分析表明，MR-proADM的最佳灵敏度和特异度临界值为1.73nmol/L。当将此临界值应用于总患者群体时，发现有143名(67.1％)患者的值<1.73nmol/L，导致28天死亡率为1.4％，而70名患者(32.9％)的值>1.73nmol/L，对应的28天死亡率为24.3％(高于临界值对低于临界值的危害比[95％CI]：15.0[3.2-68.0])。
最后，可以观察到，qSOFA在预测28天死亡率方面具有极高的危害比(HRIQR[95％CI]：30.12[5.56-163.24]；表16)，然而在2分的临界值处的灵敏度相对较低(0.58[0.36-0.77])。实际上，在本研究中在28天内死亡的19名患者中，有8名患者(42.1％)的qSOFA评分<2分。在每种情况下，MR-proADM值均大于1.73nmol/L。
实例的讨论
本研究首次介绍了在急诊室中使用MR-proADM作为脓毒症疾病严重程度的标志物，并且在随后的治疗决策和疾病进展可能性方面独特地强调了对疾病严重程度进行早期且准确的评估的重要性。
此类评估对于尽早提供适当的治疗水平至关重要。实际上，已经表明在最严重的情况下，每延迟一小时施用抗生素，死亡率就可能增加近8％25。虽然评估了患者的感染性病状的严重程度，但是相对稳定的临床体征和症状与低水平的诊断性生物标志物(如PCT和CRP)组合可能会导致治疗延迟。在这些情况下，在病理生理学过程早期显著增加的生物标志物可以提供快速工具用于评估对立即静脉内抗生素治疗的需要以及对特定脓毒症疗法的需求。
因此，本研究发现使用中区肾上腺髓质素前体可以满足这一临床需求。先前的调查表明肾上腺髓质素响应于血管通透性、内皮和微循环损伤而增加14,17,18,26,27，所有这些都可能先于器官功能的任何后续并发症28,29。
我们的结果表明，在评估疾病严重程度时，MR-proADM在最早的临床接触点的性能要优于所有传统生物标志物。在先前的重症监护脓毒症研究中发现了类似的结果30，所述研究根据现有器官功能障碍将患者分组并在低(SOFA<6)和中等(SOFA在8-13分之间)严重程度组中发现了优越的MR-proADM性能。低器官严重程度组特别令人感兴趣，因为它不仅“代表脓毒症和/或不太严重的疾病形式的临床过程中的最早表现”30，而且它还代表进入临床护理的最大感染群体。此外，所述两个研究群体之间的临界值的相似性(1.73对1.79nmol/L)以及用于预测28天死亡率的高灵敏度值(89％对83％)增强了此生物标志物在疾病的早期阶段更为普遍的ED环境中的潜在用途。另外，在本研究中发现的使用临界值1.73nmol/L可以帮助鉴别应立即应用潜在疗法的高风险感染患者群体。
与先前研究的类似之处也可以在与qSOFA的使用有关的问题中找到11。在所述两项研究中，可以发现用于预测感染性相关死亡率的灵敏度极低(58％和52％)，其中显著比例的非存活患者最初的qSOFA评分为0或1分。感兴趣的是，在这些患者中的每名患者体内，MR-proADM值均>1.73nmol/L，从而强调了使用所述标志物作为用于疾病严重程度评估的早期工具—在这种情况下，所述标志物的显著增加早于既定的临床体征和症状。
尽管使用MR-proADM进行的有限数量的研究聚焦于在急诊室就诊的患者的总死亡率19-21，但先前尚未调查过在脓毒症患者中关于抗生素施用和抗生素治疗时间对MR-proADM的使用。尽管PCT通常被认为是ICU中用于抗生素指导的最佳生物标志物31-33，但许多研究发现其在急诊室中的使用存在矛盾的结果34,35。我们的结果表明，发现PCT与CRP或乳酸盐相比是更准确的抗生素需求和菌血症生物标志物，然而与所有传统使用的生物标志物相比，使用MR-proADM更为优越。造成这种情况的原因可能部分地是由于生物标志物的快速诱导动力学，所述生物标志物响应于脂多糖(LPS)刺激早于PCT或CRP显著增加36-38。在调查烧伤患者的脓毒症发展的单独研究中也证实了这一点，其中在诊断出脓毒症的前一天，MR-proADM浓度显著增加，而在感染当天，PCT水平显著增加39。
对于本研究，记录了每名患者有关抗生素施用、治疗时间和疾病进展的详细信息以及疾病严重程度鉴别的当前黄金标准与新型生物标志物MR-proADM之间的比较。由疾病专家对所有患者进行了彻底检查，以确保正确诊断。
总之，MR-proADM可以在评估疾病严重程度方面提供复杂的临床评分的快速诊断替代方案，并且可以提供关于抗生素的即时需求、疾病进展的可能性以及对替代性治疗策略的需求的有用临床信息，以便防止不利的结果。需要进一步的研究来证实和阐述这些初步发现。
表
表1.关于28天死亡率的患者特性
Figure BDA0002541260120000551
Figure BDA0002541260120000561
除年龄(中位数和标准差)外，连续数据也以中位数(四分位差)给出。二分变量以计数(％)给出。*是指28天存活者与非存活者之间的差异。
表2.ED治疗期间静脉内抗生素的使用
Figure BDA0002541260120000562
Figure BDA0002541260120000571
表3.对ED就诊后的静脉内抗生素需求的逻辑回归分析
Figure BDA0002541260120000572
表4.对静脉内抗生素需求的AUROC分析
Figure BDA0002541260120000581
表5.基于PCT和MR-proADM临界值对抗生素治疗的亚组分析
Figure BDA0002541260120000582
亚组分析：*第1组对第2组；**第2组对第3组；***第1组对第3组；****第1组对第4组。PCT：降钙素原；MR-proADM；中区肾上腺髓质素前体；N：数量；OR：优势比；CI：置信区间
表6.将PCT添加到MR-proADM多变量模型中(年龄+性别)
Figure BDA0002541260120000583
表7.将MR-proADM添加PCT多变量模型中(年龄+性别)
Figure BDA0002541260120000584
表8.仅单独的生物标志物
N 事件 LR c<sup>2</sup> DF p值 C指数 OR[95％CI]
MR-proADM 187 147 27.71489 1 1.41E-07 0.761139 4.44[2.32-8.49]
PCT 187 147 24.8166 1 6.31 E-07 0.751276 4.90[2.35-10.23]
乳酸盐 179 141 9.454986 1 0.002106 0.666013 2.42[1.33-4.40]
CRP 181 142 8.233092 1 0.004113 0.656013 2.00[1.24-3.23]
表9.包含年龄和性别的多变量模型
N 事件 LR c<sup>2</sup> DF p值 C指数 OR[95％CI]
MR-proADM+年龄+性别 187 147 27.88646 3 3.84E-06 0.759524 4.84[2.20-10.65]
PCT+年龄+性别 187 147 28.32618 3 3.1E-06 0.771173 4.44[2.13-9.28]
乳酸盐+年龄+性别 179 141 13.35143 3 0.003935 0.699048 2.04[1.10-3.78]
CRP+年龄+性别 181 142 14.22562 3 0.002614 0.713254 1.92[1.17-3.14]
表10.将PCT添加到MR-proADM多变量模型中(年龄+性别)
Figure BDA0002541260120000591
表11.将MR-proADM添加PCT多变量模型中(年龄+性别)
Figure BDA0002541260120000592
表12.对阳性细菌培养物的预测的逻辑回归分析
N 事件 LR c<sup>2</sup> DF p值 C指数 OR[95％CI]
MR-proADM 211 34 24.07 1 0.0000 0.750 3.41[2.01-5.78]
PCT 211 34 24.29 1 0.0000 0.759 3.73[2.14-6.51]
乳酸盐 202 34 16.47 1 0.0000 0.712 3.14[1.76-5.63]
CRP 206 33 2.98 1 0.0845 0.583 1.65[0.91-3.00]
MR-proADM+年龄+性别 211 34 26.86 3 0.0000 0.748 4.24[2.31-7.76]
PCT+年龄+性别 211 34 24.37 3 0.0000 0.759 3.72[2.12-6.54]
乳酸盐+年龄+性别 202 34 16.60 3 0.0009 0.712 3.25[1.76-6.00]
CRP+年龄+性别 206 33 3.48 3 0.3231 0.589 1.62[0.89-2.97]
MR-proADM；中区肾上腺髓质素前体；PCT：降钙素原；CRP：C反应蛋白；N：数量；DF：自由度；OR：优势比；CI：置信区间
表13.对阳性血液培养物的预测的AUROC分析
Figure BDA0002541260120000601
表14.对到达ED48小时内严重脓毒症的发展的预测的逻辑回归分析
N 事件 LR c<sup>2</sup> DF p值 C指数 OR[95％CI]
MR-proADM 212 113 57.07 1 0.0000 0.782 5.79[3.30-10.16]
PCT 212 113 40.82 1 0.0000 0.753 4.33[2.58-7.27]
乳酸盐 203 108 14.90 1 0.0001 0.650 2.31[1.48-3.61]
CRP 206 109 10.73 1 0.0011 0.613 1.94[1.28-2.95]
MR-proADM+年龄+性别 212 113 58.57 3 0.0000 0.790 4.95[2.68-9.13]
PCT+年龄+性别 212 113 60.06 3 0.0000 0.801 4.47[2.57-7.79]
乳酸盐+年龄+性别 203 108 29.53 3 0.0000 0.718 1.97[1.22-3.16]
CRP+年龄+性别 206 109 32.85 3 0.0000 0.727 1.97[1.26-3.07]
MR-proADM；中区肾上腺髓质素前体；PCT：降钙素原；CRP：C反应蛋白；N：数量；DF：自由度；OR：优势比；CI：置信区间
表15.对到达ED48小时内严重脓毒症的发展的预测的AUROC分析
Figure BDA0002541260120000602
表16.对28天死亡率的预测的AUROC分析
Figure BDA0002541260120000611
表17.对28天死亡率的预测的AUROC和逻辑回归分析
N 事件 LR c<sup>2</sup> DF p值 C指数 HR IQR[95％CI]
MR-proADM 213 19 28.11 1 0.0000 0.841 4.29[2.54-7.26]
PCT 213 19 10.05 1 0.0015 0.694 2.65[1.46-4.82]
乳酸盐 204 19 4.46 1 0.0346 0.640 1.99[1.06-3.76]
CRP 207 18 4.69 1 0.0303 0.653 2.37[1.00-5.62]
SOFA 213 19 22.92 1 0.0000 0.859 3.29[2.13-5.08]
qSOFA 213 19 14.63 1 0.0001 0.798 30.12[5.56-163.24]
MR-proADM+年龄 213 19 35.76 2 0.0000 0.864 3.73[2.12-6.58]
PCT+年龄 213 19 27.34 2 0.0000 0.824 2.87[1.51-5.46]
乳酸盐+年龄 204 19 19.30 2 0.0001 0.767 1.70[0.87-3.31]
CRP+年龄 207 18 20.25 2 0.0000 0.779 2.48[1.01-6.09]
SOFA 213 19 32.80 2 0.0000 0.856 2.77[1.76-4.37]
gSOFA 213 19 25.85 2 0.0000 0.811 15.55[2.70-89.48]
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序列表
<110> B.R.A.H.M.S GMBH
<120> 基于PRO-ADM的抗生素疗法指导
<130> XII 2266/17WO
<150> EP17209064.9
<151> 2017-12-20
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 185
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Lys Leu Val Ser Val Ala Leu Met Tyr Leu Gly Ser Leu Ala Phe
1 5 10 15
Leu Gly Ala Asp Thr Ala Arg Leu Asp Val Ala Ser Glu Phe Arg Lys
20 25 30
Lys Trp Asn Lys Trp Ala Leu Ser Arg Gly Lys Arg Glu Leu Arg Met
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Pro Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys Ala Gly Pro Ala
50 55 60
Gln Thr Leu Ile Arg Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala Ser Arg Ser Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ser Pro Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val Lys Arg Tyr Arg
85 90 95
Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg Phe
100 105 110
Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe Thr
115 120 125
Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro Gln
130 135 140
Gly Tyr Gly Arg Arg Arg Arg Arg Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly
145 150 155 160
Arg Thr Leu Val Ser Ser Lys Pro Gln Ala His Gly Ala Pro Ala Pro
165 170 175
Pro Ser Gly Ser Ala Pro His Phe Leu
180 185
<210> 2
<211> 48
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Glu Leu Arg Met Ser Ser Ser Tyr Pro Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ala Gln Thr Leu Ile Arg Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala
20 25 30
Ser Arg Ser Pro Glu Asp Ser Ser Pro Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val
35 40 45

Claims (20)

1.一种用于对疑似患有感染的患者进行抗生素疗法指导、分层和/或控制的方法，所述方法包括：
提供来自所述患者的样品，以及
测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，
其中所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述提供的样品是在从与医务人员第一次接触开始的12小时内、优选地6小时、2小时、1小时内或更优选地在从与医务人员第一次接触开始的30分钟内从所述患者中分离的。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者出现在急诊室或初级护理部。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括测定MR-proADM的水平。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中测定出所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平大于一个或多个对照样品，如一组健康个体，中的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
6.根据前一权利要求所述的方法，其中需要开始或改变的所述抗生素治疗包括开始或改变静脉内抗生素治疗。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或大于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括另外测定来自所述患者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平。
9.根据前一权利要求所述的方法，其中PCT或其一个或多个片段的所述水平与proADM或其一个或多个片段的所述水平是在同一样品中测定的。
10.根据权利要求8或9中的一项所述的方法，其中等于或高于0.05ng/ml、优选地等于或高于0.1ng/ml、更优选地等于或高于0.12ng/ml的PCT或其一个或多个片段的水平指示需要开始或改变抗生素治疗。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用于测定proADM或其一个或多个片段的所述样品和用于测定PCT或其一个或多个片段的所述样品是体液，所述体液优选地选自由血液样品、血清样品、血浆样品和/或尿液样品组成的组。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
样品中的等于或高于1nmol/L、优选地等于或大于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平，以及
低于0.05nmol/L、优选地低于0.1nmol/mL、更优选地低于0.12nmol/L的PCT或其一个或多个片段的水平
指示需要开始或改变抗生素治疗。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者尚未接受抗生素治疗。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受口服抗生素治疗并且抗生素治疗的所述改变包括所述抗生素治疗的施用途径的改变。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括另外测定一种或多种风险因素，如年龄、性别、共病和/或器官功能障碍。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其另外包括
测定来自所述患者的样品中的至少一个另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平，其中所述至少一个另外的生物标志物优选地是乳酸盐和/或C反应蛋白，和/或
测定至少一个临床评分，其中所述至少一个临床评分优选地是SOFA和/或qSOFA，
其中所述至少一个另外的生物标志物的所述水平和/或所述至少一个临床评分和proADM或其一个或多个片段的所述水平指示是否需要开始或改变抗生素治疗。
17.一种药物组合物，其包括用于治疗疑似患有感染的患者的一种或多种抗生素剂，其中所述患者在通过根据权利要求1所述的方法被鉴别为由于从所述患者获得的样品中的proADM或其一个或多个片段的水平而需要开始或改变抗生素治疗之后被施用所述组合物。
18.根据前一权利要求所述的用作药剂的药物组合物，其中施用所述组合物是在测定所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平之后的180分钟内、优选地120分钟内、更优选地60分钟内或立即开始的。
19.根据权利要求17或18所述的用作药剂的药物组合物，其中所述患者接受所述组合物的静脉内施用、优选地一种或多种组合物的静脉内施用和口服施用。
20.一种用于执行权利要求1到16中任一项所述的方法的试剂盒，其包括
检测试剂，所述检测试剂用于测定来自受试者的样品中的proADM或其一个或多个片段的水平，并且任选地另外用于测定来自受试者的样品中的PCT或其一个或多个片段的水平，以及
对应于所述样品中的proADM或其一个或多个片段的水平的参考数据，如参考水平，所述样品中的proADM或其一个或多个片段的所述水平等于或高于1nmol/L、优选地等于或高于1.2nmol/L、更优选地等于或高于1.27nmol/L，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用，所述计算机可执行代码被配置成将proADM或其一个或多个片段的测定的水平以及任选地另外PCT或其一个或多个片段的测定的水平与所述参考数据进行比较。
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