CN111620807A - 一种盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法 - Google Patents

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陈鹏
李恩民
赵国磊
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Abstract

本发明涉及一种药物中杂质的合成，提供了一种合成盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。本发明以苯乙腈和R‑环氧氯丙烷为起始原料，经取代、氯代、盖博瑞尔合成伯胺、氰基水解、关环。得到盐酸左旋米那普仑杂质。有利于研究盐酸左旋米那普仑的有关物质。

Description

一种盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法。
背景技术
盐酸左旋米那普仑由法国Pierre Fabre公司研制开发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，广泛用于治疗重度抑郁症，疗效明显且无抗胆碱能作用，更加安全可靠。其2009年于美国FDA批准上市。
盐酸左旋米那普仑的药学价值隐去很多化学家的关注，目前有诸多盐酸左旋米那普仑或米那普仑中间体的合成报道。但对其杂质研究的报道相对较少。本专利主要研究了盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，其杂质结构式为：
Figure RE-199806DEST_PATH_IMAGE001
目前文献报道盐酸左旋米那普仑的制备方法其主要合成路线如下：
路线一：
Figure 1
路线二：
Figure RE-541106DEST_PATH_IMAGE003
这两条是盐酸左旋米那普仑制备的主流路线，但这两条路线不可避免地在制备氨基时使用碱，该过程会导致酰胺键的水解，进而关环生成内酰胺结构，既盐酸左旋米那普仑杂质1。
发明内容
本发明的目的在于提供盐酸左旋米那普仑杂质的制备方法，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸左旋米那普仑杂质的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure RE-921403DEST_PATH_IMAGE004
（1）以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始物料，选择氨基钠为碱，甲苯充当反应溶剂，得到(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：
Figure 2
（2）(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与氯化亚砜发生氯代反应得到(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈。
Figure 3
（3）(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应，得到(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈：
Figure 4
（4）(1S,2R)- 2 -(邻苯二甲酰亚胺甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈与水合肼反应，得到(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈
Figure 5
（5）(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈现在碱性条件下，将氰基水解，后在酸性条件下关环，得到目标化合物（5）
Figure 6
如（1）的合成方法，其特征在于反应碱氨基钠与苯乙腈的摩尔比为1：1.05~1.3。
如（4）的合成方法，其特征在于反应试剂为水合肼或乙醇胺
如（5）的合成方法，其特征在于反应碱为氢氧化钾；碱的浓度为10~30%（m/v）
具体实施方式
Figure 2
实施例1：
化合物（1）的制备：
室温下，向三口瓶中加入苯乙腈23.4g（0.20mol）和160ml的甲苯。搅拌10min后，将反应体系置于冰浴30min。保持冰浴条件，缓慢加入氨基钠8.2g（0.21mol），搅拌1h。缓慢滴加R-环氧氯丙烷20.4g（0.22mol），搅拌5h，TLC检测反应完毕，过滤，加入225ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。得到油状的化合物2 30.5g，收率88.0%
实施例2：
化合物（1）的制备
室温下，向三口瓶中加入苯乙腈11.7g（0.10mol）和80ml的甲苯。搅拌10min后，将反应体系置于-5℃下30min。保持-5℃条件，缓慢加入氨基钠5.1g（0.13mol），搅拌1h。缓慢滴加R-环氧氯丙烷10.2g（0.11mol），搅拌5h，TLC检测反应完毕，过滤，加入110ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。得到油状的化合物2 13.7g，收率79.0%
Figure 3
实施例3：
化合物（2）的制备
将化合物2粗品30.0g（0.17mol）溶于150ml的甲苯中，缓慢加入氯化亚砜41.2g（0.34mol），室温下反应2小时，TLC检测反应完毕.将反应溶剂进行浓缩，得到油状的化合物3 30.7g，收率93.0%
Figure 4
实施例4：
化合物（3）的制备
向三口瓶中加入化合物3 30.0g（0.157mol），加入150ml的甲苯，再加入34.8g的邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热至回流，搅拌5h，TLC检测反应完毕。加入225ml的水洗涤，萃取，收集有机相，有机相浓缩至干。用100ml的乙酸乙酯打浆，得到白色固体，抽滤，收集滤饼。滤饼于50℃下鼓风干燥，得到化合物4 28.7g，收率60.5%
Figure 5
实施例5：
化合物（4）的制备
向三口瓶中加入化合物4 25.0g(0.082mol)，85%的水合肼24.6g（0.49mol）和150ml的甲苯。加热至体系溶清，搅拌3h，TLC检测反应完毕，向体系加入100ml 20%的氯化钠水溶液淬灭反应，分液，水相再用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相再用100ml 20%的氯化钠水溶液洗涤2次。100ml 1N的盐酸洗涤后，收集水相。水相再用1N的氢氧化钠调节ph至12~13，100ml乙酸乙酯萃取2次。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干，得到油状的化合物5 8.7g，收率66.6%
实施例6：
化合物（4）的制备
向三口瓶中加入化合物4 5.0g(0.016mol)，乙醇胺6.0g（0.098mol）和30ml的甲苯。加热至体系溶清，搅拌3h，TLC检测反应完毕，向体系加入20ml 20%的氯化钠水溶液淬灭反应，分液，水相再用20ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相再用20ml 20%的氯化钠水溶液洗涤2次。20ml 1N的盐酸洗涤后，收集水相。水相再用1N的氢氧化钠调节ph至12~13，20ml乙酸乙酯萃取2次。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干，得到油状的化合物5 1.8g，收率68.8%
Figure 6
实施例7：
化合物（5）的制备
向三口瓶中加入化合物5 8.5g（0.049mol），50ml的甲苯和40ml 30%的氢氧化钾溶液，加热回流。搅拌8h，TLC检测反应完毕。分液取水相，水相再50ml萃取，分液，取水相。向水相中滴加6N的盐酸调节ph至3~4，50ml乙酸乙酯萃取两次。收集有机相。有机相再用100ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干。粗品经柱色谱分离，得到化合物1 3.7g，收率43.8%，纯度96.17%。1H NMR (CDCl3): δ 7.46 (m, 2H), 7.33 (m,3H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz,1H), 1.41 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H).
实施例8：
化合物（5）的制备
向三口瓶中加入化合物5 1.7g（0.001mol），15ml的甲苯和10ml 10%的氢氧化钾溶液，加热回流。搅拌16h，TLC检测反应完毕。分液取水相，水相再15ml萃取，分液，取水相。向水相中滴加6N的盐酸调节ph至3~4，15ml乙酸乙酯萃取两次。收集有机相。有机相再用20ml的饱和食盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干。粗品经柱色谱分离，得到化合物1 0.8g，收率47.3%，纯度93.97%。

Claims (4)

1.一种盐酸左旋米那普仑杂质的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure RE-327333DEST_PATH_IMAGE001
以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始物料，选择氨基钠为碱，甲苯充当反应溶剂，得到(1S,2R)- 2 -(羟甲基)- 1 -苯基环丙烷- 1 -腈，即化合物（1）；化合物（1）与氯化亚砜发生氯代反应得到化合物（2）。化合物（2）与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应，得到化合物（3）
化合物（3）与水合肼反应，得到化合物（4）；化合物（4）在碱性条件下，将氰基水解，后在酸性条件下关环，得到目标化合物。
2.如权利要求1中的（1）的合成方法，其特征在于反应碱氨基钠与苯乙腈的摩尔比为1：1.05~1.3。
3.如权利要求1中的（4）的合成方法，其特征在于反应试剂为水合肼或乙醇胺。
4.如权利要求1中的（5）的合成方法，其特征在于反应碱为氢氧化钾；碱的浓度为10~30%（m/v）。
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