CN111603505A - 血管扩张剂制剂及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可局部施用的血管扩张剂制剂，其包含精氨酸和/或一种或多种其衍生物、黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物及薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。所述制剂可还包含迷迭香油、渗透增强剂、蜕皮类固醇和/或一种或多种增强该制剂的血管扩张活性的其它药剂。所述血管扩张剂制剂可适于通过向受试者局部施用来治疗或预防与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况。

Description

血管扩张剂制剂及使用方法
本申请为国际申请PCT/AU2014/050333进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201480071615.1，申请日为2014年11月4日，发明名称为“血管扩张剂制剂及使用方法”)的分案申请。
技术领域
本发明涉及局部血管扩张剂制剂及治疗和/或使用的方法。所述制剂可用于广泛的美容和/或治疗应用如增强肌肉线条(definition)和帮助糖尿病的治疗处理。
背景技术
改善到达皮肤的血流的途径有很多并包括全身和局部方法。通过局部血流的改善，受试者可体会到许多有益效果，因为局部血流的损害导致多种负面结果，其中有手脚冰冷、脱发、腿部溃疡、某些形式的性无能以及多种其它病痛。
精氨酸是天然存在的氨基酸，其参与对受试者的正常生理机能必不可少的许多重要生化反应。此氨基酸存在于人类日常饮食中消耗的大多数蛋白质中，并可被代谢以支持葡萄糖合成或被分解代谢以产生能量。
虽然许多目前可得的局部血管扩张剂制剂在一定程度上增加或增强血流，但仍然存在对找出提供更持久的血管扩张效应而没有不希望的副作用的新制剂的持续兴趣。
相应地，存在对开发新的局部血管扩张剂制剂的持续兴趣。
发明内容
本发明涉及增加或增强受试者中的血流的制剂和方法。
在广泛的形式上，本发明涉及血管扩张剂制剂，用于增加、增强和/或刺激血流以帮助疾病和/或状况如糖尿病的治疗处理及美容应用如在健美运动员、形体模特、模特和/或有审美意识的个人中增强肌肉和静脉线条。
在第一个方面，本发明提供了可局部施用的血管扩张剂制剂，其包含：
(i)精氨酸和/或一种或多种其衍生物；
(ii)黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物；和
(iii)薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，精氨酸和/或一种或多种其衍生物选自：2-氨基-5-胍基戊酸、胍基丁胺、精氨酸盐酸盐、Ark 1、脱羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-单甲基-L-精氨酸、精氨酸α酮戊二酸盐、精氨酸-乙酯、正缬氨酸、精氨酸盐、精氨酸酯、阿及宁(Argivene)、Detoxargin、Levargin、MinophagenArgamine、聚精氨酸、Arginina、(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、2-氨基-5-胍基缬草酸、Argininum[INN-拉丁语名]、Arginina[INN-西班牙语名]、L-α-氨基-δ-胍基戊酸、L-Arginin、聚(L-精氨酸)、L-鸟氨酸、N5-(氨基亚氨基甲基)-,(L+)-精氨酸、1-氨基-4-胍基戊酸、H-Arg-OH、L-a-氨基-d-胍基戊酸、L-精氨酸,均聚物、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]戊酸、L-精氨酸盐酸盐、L-正缬氨酸、5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-,(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、(2S)-2-氨基-5-(二氨基亚甲基氨基)戊酸、(S)-2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基,L-正缬氨酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、Argininum戊酸、2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-,Tocris-0663、L-精氨酸(JP16)、Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸盐、精氨酸盐酸盐(USAN)、L-a-氨基-d-胍基戊酸盐、N5-(氨基亚氨基甲基)-L-鸟氨酸、L-α-氨基-δ-胍基戊酸盐、(2S)-2-氨基-5-胍基戊酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-L-正缬氨酸、(2S)-2-氨基-5-(甲脒酰胺基(carbamimidamido))戊酸、L-精氨酸-L-谷氨酸2-氨基-戊二酸(pentanedoic acid)、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸盐、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸、(2S)-2-氮烷基-5-[双(氮烷基)亚甲基氨基]戊酸、α-酮基-γ-胍基戊酸、鸟氨酸、瓜氨酸、胍基乙酸和鸟氨酸。
优选地，血管扩张剂制剂包含盐酸精氨酸。
在一个实施方案中，血管扩张剂制剂包含约0.1％至75％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。优选地，血管扩张剂制剂包含约2.5％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。更优选地，血管扩张剂制剂包含约2.5％的盐酸精氨酸。
合适地，所述制剂以约0.01至25％的浓度包含黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。优选地，所述制剂以约0.25％的浓度包含黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物为黑胡椒油。
合适地，所述制剂以约0.01至25％的浓度包含薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。优选地，所述制剂以约0.25％的浓度包含薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物为薄荷油。
在一个实施方案中，局部制剂还包含迷迭香油和/或一种或多种其组分或衍生物。优选地，所述制剂以约0.01至50％的浓度或优选以约5-10％的浓度包含迷迭香油和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，血管扩张剂制剂还包含一种或多种渗透增强剂。
在一个实施方案中，渗透增强剂为芦荟提取物或一种或多种其组分或衍生物和/或脂肪酸渗透增强剂。优选地，脂肪酸渗透增强剂为硬脂酸。
在一个实施方案中，所述制剂以约1至75％的浓度包含硬脂酸。优选地，所述制剂以约5％的浓度包含硬脂酸。
合适地，所述制剂以约0.01至20％的浓度包含芦荟提取物或一种或多种其组分或衍生物。优选地，所述制剂包含库拉索芦荟(Aloe Barbadensis)叶汁或一种或多种其组分或衍生物。合适地，库拉索芦荟叶汁以约2％的浓度存在于制剂中。
在一个实施方案中，库拉索芦荟叶汁或一种或多种其组分或衍生物为薄荷油。
在一个实施方案中，所述制剂可还包含至少一种萜烯。优选地，所述萜烯来自黑胡椒(Piper nigrum)提取物或一种或多种其组分或衍生物和/或薄荷提取物或一种或多种其组分或衍生物。更优选地，所述萜烯来自黑胡椒和/或薄荷油。
在一个实施方案中，局部制剂还包含一种或多种蜕皮类固醇。
在一个实施方案中，局部制剂还包含一种或多种抗微生物剂。
局部血管扩张剂制剂可还包含一种或多种α-2-拮抗剂。
在一个实施方案中，局部制剂还包含一种或多种磷酸二酯酶-5a抑制剂。
在一个实施方案中，局部制剂还包含赖氨酸。
局部血管扩张剂制剂可还包含一种或多种α还原酶抑制剂。
在一个实施方案中，局部制剂还包含一种或多种毛发生长促进剂。
在一个实施方案中，局部制剂还包含一种或多种免疫和/或细胞因子调节剂。局部血管扩张剂制剂可还包含一种或多种另外的血管扩张剂。
在一个实施方案中，所述另外的血管扩张剂包括基于一氧化氮的血管扩张剂。合适地，基于一氧化氮的血管扩张剂包括例如硝基甘油、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、硝普钠、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、二硝酸异山梨醇酯、西地那非、四氢生物蝶呤、螺内酯、亚硝酸盐和硝酸盐。
在一个实施方案中，局部制剂还包含沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。优选地，如本领域技术人员应理解的，至少一种其它药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂可包括增溶剂、润肤剂、保湿剂、增稠剂、皮肤调理剂、防腐剂和/或稳定剂中的一者或多者。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体为水包油乳液。合适地，所述水包油乳液为低油、高水乳液。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂还包含乳化蜡。优选地，所述乳化蜡为鲸蜡硬脂醇和/或鲸蜡硬质醇聚醚(Ceteareth)-20。
在一个实施方案中，局部制剂作为油、摩丝、凝胶、乳膏、洗液、泡沫、香膏、软膏、擦剂、液体、气溶胶、美黑洗液、油剂、喷剂或脂粉等提供。
优选地，局部制剂为乳膏或洗液。
在一个实施方案中，本发明提供了用于局部施用的血管扩张增强剂乳膏形式的制剂。所述制剂包含精氨酸、黑胡椒提取物、薄荷提取物、皮肤渗透增强剂、水、天然乳化蜡、乙醇、蜕皮甾酮、山梨醇、库拉索芦荟叶汁、硬脂酸、环戊硅氧烷、生育酚、苯氧基乙醇和辛乙二醇。
在第二个方面，本发明提供了一种制备第一个方面的可局部施用的血管扩张剂制剂的方法，其包括步骤：合并精氨酸和/或一种或多种其衍生物；黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物；和薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物，以由此制备可局部施用的血管扩张剂制剂。
此方面的方法可还包括合并第一个方面中给出的制剂的一种或多种其它成分或组分。
在一个实施方案中，制剂的一种或多种组分或成分是微粉化的。
在一个实施方案中，干燥成分为至少一种精氨酸或其衍生物。在一个实施方案中，干燥成分为一种或多种蜕皮类固醇。
在第三个方面，本发明提供了治疗或预防与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用有效量的根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的局部血管扩张剂制剂的步骤，以增加、增强和/或刺激受试者中的血流和/或血管扩张。
在第四个方面，本发明提供了根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的可局部施用的血管扩张剂制剂，其用于与受试者中血流的减小和/或损害和/或血管收缩相关的疾病、紊乱或状况的治疗和/或预防性处理。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂在邻近所述血流的减小和/或损害的位置处局部施用给受试者。
在一个实施方案中，与减小或损害的血流和/或血管收缩相关的疾病、紊乱或状况选自以下非限制性实例，包括：勃起功能障碍、老化、脱发、周围神经病变、微血管病、女性性功能障碍、男性性功能障碍、糖尿病、衰老、下肢不宁综合征、雷诺氏现象、伯格氏病、冻疮、四肢麻木和刺痛、静脉曲张、痔疮、甲状腺机能减退、不活动性、橘皮组织、皮下脂肪组织累积、美容应用如质量差的毛发、指甲和皮肤、淋巴水肿、手脚肿胀、水肿、深静脉血栓形成、缺血、慢性静脉功能不全、坏疽、血管收缩、血栓症、栓塞、感觉异常、变温血症(pokilothermia)、蜂窝性组织炎、组织坏死、缺血性神经病变、特发性或者与妊娠、肾透析或周围血管疾病(静脉和动脉二者)有关的腿抽筋、或为了肌肉复能、或为了改善肌肉强度及激烈锻炼和剧烈运动之后的恢复、或为了改善激烈锻炼和剧烈运动过程中的肌肉强度和表现。
在一个实施方案中，受试者为哺乳动物。优选地，受试者为人。
或者，受试者为非人类哺乳动物，其非限制性实例包括马、狗、猫、兔等。
在第五个方面，本发明提供了增强受试者中肌肉和/或血管线条的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用有效量的根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的局部血管扩张剂制剂的步骤，以增强受试者中的肌肉和/或血管线条。
在一个实施方案中，受试者为健美运动员、形体模特、模特和/或有审美意识的个人。
在第六个方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的可局部施用的血管扩张剂制剂、施药器装置和使用所述制剂来增加、增强和/或刺激受试者中的血流和/或血管扩张的说明。
在一个实施方案中，施药器装置为泵装置。
在整个本说明书中，除非另有指出，“包含”、“包括”和“含有”包括性地而非排他性地使用，从而叙述的整数或整数组可包括一个或多个其它未叙述的整数或整数组。
如本说明书中所用，不定冠词“一个”和“一种”可指一个实体或多个实体而不应阅读或理解为限制于单个实体。
具体实施方式
本发明人已创造了一种改进的制剂，其在施用于皮肤时，可在递送到目标皮肤部位时有效地增强血流和/或血管扩张。
有效浓度的氨基酸精氨酸和/或其衍生物、黑胡椒提取物或一种或多种其组分或衍生物和薄荷提取物或一种或多种其组分或衍生物可配制为局部施用。
本发明提供了用于预防性或治疗性地处理与受试者中血流损害和/或血管收缩相关的疾病、紊乱或状况或者增强受试者中的肌肉和/或血管线条的制剂和方法。
血管扩张剂局部制剂
在第一个方面，本发明提供了可局部施用的血管扩张剂制剂，其包含：
(i)精氨酸和/或一种或多种其衍生物；
(ii)黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物；和
(iii)薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
如本文所用，术语“提取物”指从特定的来源获得、分离或提取的包含一种或多种活性组分、化合物或物质的组合物或制备物(preparation)。与所述来源相比，提取物中的活性组分、化合物或物质可为更浓缩或富集的形式。特别地，提取物可自植物或其任何部分获得，包括例如薄荷。
术语“衍生物”指特定化合物或物质的改性形式。衍生物可以是作为氨基酸如精氨酸的组分的化合物或物质的改性形式。通常，衍生物为特定化合物或物质的化学改性或相关形式。
如本文所用，“％浓度”如适用时可指制剂内特定成分的重量/体积(w/v)百分比、重量/重量(w/w)百分比或体积/体积(v/v)百分比。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂包含约0.1％至75％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。
合适地，所述制剂以约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5至75％的浓度包含至少一种精氨酸或一种或多种其衍生物。
优选地，血管扩张剂制剂包含约2.5％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。
在一个实施方案中，精氨酸选自：2-氨基-5-胍基戊酸、胍基丁胺、盐酸精氨酸、Ark1、脱羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-单甲基-L-精氨酸、精氨酸α酮戊二酸盐、精氨酸-乙酯、正缬氨酸、精氨酸盐、精氨酸酯、阿及宁、Detoxargin、Levargin、Minophagen Argamine、聚精氨酸、Arginina、(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、2-氨基-5-胍基缬草酸、Argininum[INN-拉丁语名]、Arginina[INN-西班牙语名]、L-α-氨基-δ-胍基戊酸、L-Arginin、聚(L-精氨酸)、L-鸟氨酸、N5-(氨基亚氨基甲基)-,(L+)-精氨酸、1-氨基-4-胍基戊酸、H-Arg-OH、L-a-氨基-d-胍基戊酸、L-精氨酸,均聚物、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]戊酸、盐酸L-精氨酸、L-正缬氨酸、5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-,(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、(2S)-2-氨基-5-(二氨基亚甲基氨基)戊酸、(S)-2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基,L-正缬氨酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、Argininum戊酸、2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-,Tocris-0663、L-精氨酸(JP16)、Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸盐、盐酸精氨酸(USAN)、L-a-氨基-d-胍基戊酸盐、N5-(氨基亚氨基甲基)-L-鸟氨酸、L-α-氨基-δ-胍基戊酸盐、(2S)-2-氨基-5-胍基戊酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-L-正缬氨酸、(2S)-2-氨基-5-(甲脒酰胺基)戊酸、L-精氨酸-L-谷氨酸2-氨基-戊二酸、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸盐、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸、(2S)-2-氮烷基-5-[双(氮烷基)亚甲基氨基]戊酸、α-酮基-γ-胍基戊酸、鸟氨酸、瓜氨酸、胍基乙酸和鸟氨酸。
在一个实施方案中，所述制剂包含精氨酸和一种或多种其衍生物的组合。或者，所述制剂包含精氨酸或一种或多种其衍生物。
优选地，所述制剂包含盐酸精氨酸。
合适地，所述制剂以约0.01至25％的浓度包含黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，所述制剂以约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5至25％的浓度包含黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
优选地，所述制剂以约0.25％的浓度包含黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物为黑胡椒油。
在一个实施方案中，所述制剂包含黑胡椒提取物和一种或多种其组分或衍生物的组合。或者，所述制剂包含黑胡椒提取物或一种或多种其组分或衍生物。
合适地，所述制剂以约0.01至25％的浓度包含薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，所述制剂以约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5至25％的浓度包含薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
优选地，所述制剂以约0.25％的浓度包含薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物为薄荷油。
在一个实施方案中，所述制剂包含薄荷提取物和一种或多种其组分或衍生物的组合。或者，所述制剂包含薄荷提取物或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，局部制剂还包含迷迭香油。如本文所用，“迷迭香”可包括如迷迭香(Rosmarinus officinalis)和Rosmarinus coronarium的物种，但不限于此。所述油可为精油、油浸剂或任何其它含脂质的提取物、包含迷迭香的一种或多种治疗有效组分的馏分或浸液。
合适地，迷迭香油的浓度为约0.01％至50％、优选约0.05％至25％、更优选约1％至20％、甚至更优选约2％至15％、或有利地约5-10％(包括6％、7％、8％和9％)。
迷迭香油可改善本文公开的制剂的循环刺激剂活性。
血管扩张剂制剂可还包含一种或多种渗透增强剂来帮助活性成分的渗透。
合适地，渗透增强剂包括而不限于：油酸、2N-壬基-1,3-二氧戊环类、N-乙酰基脯氨酸酯类(如戊基-和辛基-N-乙酰基脯氨酸酯)、烷基二硅氧烷类(alkyldiloxanes)(例如，1-烷基-3-β-D吡喃葡糖基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)、transcarbam(如5-(十二烷氧基羰基)戊基铵-5-(十二烷氧基羰基)戊基氨基甲酸酯)、亚氨基硫烷(sulfurane)(像N-己基,N-苯甲酰-S,S-二甲基亚氨基-硫烷类)、辣椒素衍生物(例如，诺香草胺)、肉桂烯化合物(如肉桂酸、肉桂醛等)、萜烯、脂肪醇、吡咯烷酮、亚砜类、月桂氮酮(laurocapram)、表面活性剂、酰胺类、胺类、卵磷脂、多元醇、季铵化合物、硅氧烷、链烷酸酯和豆蔻籽。
在一个实施方案中，渗透增强剂为芦荟提取物或一种或多种其组分或衍生物和/或脂肪酸渗透增强剂。优选地，脂肪酸渗透增强剂为硬脂酸。
合适地，所述制剂以约0.01至20％的浓度包含芦荟提取物或一种或多种其组分或衍生物。优选地，所述制剂包含库拉索芦荟叶汁或一种或多种其组分或衍生物。合适地，库拉索芦荟叶汁以约2％的浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，库拉索芦荟叶汁或一种或多种其组分或衍生物为薄荷油。
在一个实施方案中，所述制剂以约1至75％的浓度包含硬脂酸。优选地，所述制剂以约5％的浓度包含硬脂酸。
替代的脂肪酸渗透增强剂包括例如：异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、癸酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、1-香芹酯、羊油酸/己酸、链烷酸、二酸、乙基十八烷酸、乳酸、反亚油酸(linolaidic acid)、新癸酸、棕榈酸、壬酸、丙酸和十八碳烯酸。
在一个实施方案中，所述制剂可还包含至少一种萜烯。优选地，所述萜烯来自黑胡椒提取物或一种或多种其组分或衍生物和/或薄荷衍生物或一种或多种其组分或衍生物。更优选地，所述萜烯来自黑胡椒和/或薄荷精油。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂还包含选自以下的成分：植物蜕皮甾酮和蜕皮素(例如，蜕皮类固醇)、抗微生物剂、α-2拮抗剂、磷酸二酯酶-5a抑制剂、赖氨酸、5-α还原酶抑制剂、毛发生长促进剂、免疫和细胞因子调节剂、另外的血管扩张剂和沙棘提取物或一种或多种其组分或衍生物。
包括在所述制剂中的蜕皮类固醇可选自和/或源自以下非限制性实例：蓝耳草(cyanatis vagas)、麻花头属、蝇子草属的种、奎奴亚藜、栗和Leuzea、苏马提取物、珐菲亚提取物、巴西人参提取物、β-蜕皮甾酮、土克甾酮、蜕皮甾酮、羊齿天门冬、菠菜、山药、白蘑菇、筋骨草、鹿根(Rhaponticum carthamoides)、Silene Praemixta、Vitex Scarab以及其它牡荆属的种如cymosa和灰毛牡荆。蜕皮素、蜕皮甾酮、β-蜕皮甾酮、20-羟基蜕皮素、土克甾酮、全缘漏芦甾酮A(Integristerone A)、24(28)-脱氢罗汉松甾酮(dehydramakisterone)A、Viticosterone E、Sileneoside A和C、尖叶土杉甾酮A、杯苋甾酮、11-α-羟基后甾酮、9,11-二脱氢后甾酮、Dacryhainansterone、25-Hydroxydacryhainansterone、14-Epi-20E、24(28)-脱氢罗汉松甾酮A、2-脱氧-20E、2-脱氧蜕皮素、2-脱氧蜕皮素-22-乙酸酯、筋骨草甾酮和水龙骨素。
在一个实施方案中，所述制剂以约5％的浓度包含蜕皮类固醇。合适地，所述制剂可以约1％至50％的浓度包含蜕皮类固醇20-羟基蜕皮素。优选地，所述制剂可以约5％的浓度包含20-羟基蜕皮素。
植物蜕皮甾酮是昆虫变态激素蜕皮素的植物基结构类似物。植物蜕皮类固醇和蜕皮素通常被称为蜕皮类固醇。蜕皮类固醇可充当有效的合成代谢剂、保肝剂、免疫保护剂、抗氧化剂和降血糖剂。蜕皮类固醇是通用强壮药(general tonic)和广谱刺激剂。
包括在所述制剂中的抗微生物成分可选自以下非限制性实例：白昆士亚(Kunzeaambigua)提取物或一种或多种其组分或衍生物、桉属植物提取物或一种或多种其组分或衍生物、茶树提取物或一种或多种其组分或衍生物、百里香提取物或一种或多种其组分或衍生物、薰衣草提取物或一种或多种其组分或衍生物、柠檬提取物或一种或多种其组分或衍生物、柠檬草提取物或一种或多种其组分或衍生物、樟属植物提取物或一种或多种其组分或衍生物、葡萄柚提取物或一种或多种其组分或衍生物、丁香花苞提取物或一种或多种其组分或衍生物、檀香木提取物或一种或多种其组分或衍生物和薄荷提取物或一种或多种其组分或衍生物。
在一个实施方案中，向制剂中加入赖氨酸。优选地，所述制剂还包含约0.5％至约20％浓度的赖氨酸。
包括在所述制剂中的α-2拮抗剂可选自以下非限制性实例：育亨宾/萝芙素(rauwaoliscine)、白坚木(Aspidosperma quebracho-blanco)提取物或一种或多种其组分或衍生物、盐酸育亨宾、育亨宾以及药物阿替美唑、依法克生和咪唑克生。
包括在所述制剂中的磷酸二酯酶-5a抑制剂可选自以下非限制性实例：槲皮素或其类似物、淫羊藿中所含的淫羊藿苷、4-甲基哌嗪和吡唑嘧啶-7-1、地衣Xanthoparmeliascabrosa的组分、红洋葱皮提取物或一种或多种其组分或衍生物、宽缨酮和其它苦木苦味素(通常见于东革阿里中)或药物枸橼酸西地那非、他达那非和伐地那非。
包括在所述制剂中的5-α还原酶抑制剂可选自以下非限制性实例：锯棕榈(锯齿棕)提取物或一种或多种其组分或衍生物、含3,4-二香草基四氢呋喃的荨麻(大荨麻)根提取物或一种或多种其组分或衍生物、沙棘、柳叶菜属、非那雄胺、度他雄胺和阿法雌二醇(alfatradiol)。
在一个实施方案中，所述制剂以约0.5％至25％的浓度包含5-α还原酶抑制剂。优选地，所述制剂以约2.5％的浓度包含5-α还原酶抑制剂。
包括在所述制剂中的毛发生长促进剂可选自以下非限制性实例：旱莲草、文殊兰和L-抗坏血酸-2-磷酸酯。
包括在所述制剂中的另外的血管扩张剂可选自以下非限制性实例：维生素B3烟酰胺、烟酸、烟酸甲酯、沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物或一种或多种其组分或衍生物及基于一氧化氮的血管扩张剂。
合适地，基于一氧化氮的血管扩张剂包括例如硝基甘油、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、硝普钠、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、二硝酸异山梨醇酯、西地那非、四氢生物蝶呤、螺内酯、亚硝酸盐和硝酸盐。
包括在所述制剂中的免疫和/或细胞因子调节剂可选自以下非限制性实例：维生素D、水龙骨(polypodium leucotomas)、生育酚及ω3、6、7和/或9油。
包括在所述制剂中的沙棘可选自以下非限制性实例：沙棘提取物或一种或多种其组分或衍生物，特别是沙棘油。
本发明的局部制剂可进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括而不限于有效量的保湿、增溶和/或实质性成分。描述药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的可用参考文献为Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.NJUSA,1991)。
在一个实施方案中，载体为水包油型乳液。合适地，所述水包油型乳液为低油、高水乳液。更合适地，油：水比率为约0.01-1份油：1份水。优选地，所述制剂不含尼泊金。
除上面的载体外，所述制剂可还包含萜烯类(Aqil,M等,2007,Drug DiscoveryToday,Vol 12,Issue 23-24,1061-1067页；及Williams,A.C.和Barry,B.W.,1991,Pharmaceutical Research,Vol.8,Issue 1,17-24页)。
在一个实施方案中，萜烯类包括但不限于以下实例：半萜、单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜、四萜、多萜。替代物可包括香叶醇、香茅醇、樟脑、蒎烯(α和β)-松属。冰片，芸香科；桃金娘科；伞形科；唇形科；菊科；松科油。香柠檬、香茅、月桂、香根草、生姜、檀香木、樟属植物、肉豆蔻、大麻、欧薄荷、加拿大薄荷、留兰香(M.viridis Linn.)和苏格兰薄荷(menthe cardiac)、野薄荷，源自多苞尤加利、史密斯尤加利、澳洲尤加利和蓝胶尤加利的油。
优选地，所述制剂中的萜烯包括黑胡椒提取物或一种或多种其组分或衍生物及薄荷醇。更优选地，黑胡椒提取物为黑胡椒油。合适地，黑胡椒提取物为黑胡椒精油。
合适地，黑胡椒精油包含柠檬烯、蒎烯、月桂烯、水芹烯、β-石竹烯、β-红没药烯、桧萜、里哪醇、松香芹醇、α-萜品醇、莰烯和α-萜品烯。
在一个实施方案中，所述制剂以约0.01至约25％的浓度包含黑胡椒油。优选地，黑胡椒油的浓度为约0.25％。
萜烯包括在公认安全(GRAS)物质名单中且潜在刺激性低。其经皮渗透增强的机制涉及提高药物在皮肤脂质中的溶解性、破坏脂质/蛋白组织和/或对负责屏障状态维持的皮肤微成分的提取。
萜烯是许多精油(包括来自黑胡椒的那些)中天然存在的化合物。萜烯可增强亲水药物和亲脂药物二者的渗透。当施用到皮肤时，黑胡椒精油因对于达到皮肤的微循环的局部扩张而引起温热感觉，这能够增强活性成分的经皮吸收。
在一些实施方案中，血管扩张制剂具有摩丝、凝胶、乳膏、洗液、美黑洗液、油、喷剂或脂粉的半固体稠度以易于贮存和施用。
血管扩张制剂优选具有乳膏的稠度。
在一个实施方案中，可在所述制剂内引入有效量的增稠剂以获得例如用作乳膏、洗液或软膏的产品的所需粘度和稠度。
合适的增稠剂包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺及它们的交联衍生物类别的丙烯酸酯聚合物和共聚物，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、山梨醇(葡萄糖醇)、天然来源的树胶如黄原胶、阿拉伯胶、角豆胶；藻酸盐衍生物、果胶、卡波姆、三乙醇胺、甘油和聚山梨醇酯。
增稠剂以适于获得所需增稠效果的量引入。
另外，可在所述制剂内包括其它成分如但不限于抗氧化剂、pH调节剂、香精、防腐剂和着色剂。
在一个实施方案中，血管扩张剂制剂可使用以下非限制性实例递送：卡波姆凝胶、乳浆、喷雾剂、沐浴油、按摩油、贴片、纳米贴片、纳米递送系统、敷布、药糊、胶带、绷带、捆扎带、剂量递送装置、缓释装置、表皮注射、皮下注射、点滴器、衣物(clothing)、敷料、纱布和/或注射。
制备方法
在一个方面，本发明提供了制备本文公开的局部制剂的方法。在一个实施方案中，所述方法包括微粉化干燥成分中的至少之一的步骤。优选地，将微粉化的成分与润湿剂或可溶性载体合并，然后与剩余的成分混合来制备局部血管扩张剂制剂。
在一个实施方案中，干燥成分的微粉化通过磨碎、撞击、浸解和/或研磨实现。
在一个实施方案中，干燥成分为至少一种精氨酸或其衍生物。干燥成分可为一种或多种蜕皮甾酮。
在一个实施方案中，干燥成分的微粉化通过以下非限制性实例实现：磨碎、撞击、浸解和/或研磨、机械冲击式磨机(例如，锤式磨机和针磨机)、流能磨(例如，螺旋喷射磨机、盘式磨机(pancake mill)、循环喷射磨机或流化床喷射磨机)、RESS(超临界溶液快速膨胀)工艺、SAS(超临界反溶剂)方法和PGSS方法(气体饱和溶液颗粒)和纳米粒子化。
可将微粉化的干燥成分与剩余的成分以任何顺序合并以形成血管扩张剂制剂。优选地，将微粉化的干燥成分与润湿剂或可溶性载体合并，然后与剩余的成分合并。任选地，可最后向制剂中加入黑胡椒和/或薄荷提取物或一种或多种其组分或衍生物。
在一个特别的实施方案中，所述方法包括加热硬脂酸以形成其中加入维生素E液体的液体。混合的硬脂酸和维生素E液体可与液相(即，水溶性)成分合并。然后这可以在乳化混合器中混合。可加入乳化软膏并继续混合直至无团块。此实施方案可还包括溶解蜕皮类固醇(例如，微粉化的蓝耳草(cyanotis)提取物)于乙醇中的步骤。然后可将蓝耳草提取物和乙醇添加到乳化混合鼓中并共混直至均匀且具有一致的颜色。合并剩余的精油和防腐剂成分，然后添加到乳化混合鼓中并继续共混直至均匀且一致。此特定实施方案保持了精油的效力。精油效力的保持通过仅加热硬脂酸使其变为液体来避免精油暴露于热而得到帮助。在室温下合并其它成分将改善此制剂的功效。
治疗方法和局部制剂的使用
本发明的局部制剂可用于增加、增强和/或刺激受试者中的血流和/或血管扩张以帮助疾病和/或状况如糖尿病的治疗性处理及美容性应用如在健美运动员、形体模特、模特和/或有审美意识的个人中增强肌肉和静脉线条。
在第三个方面，本发明提供了治疗或预防与受试者中血流和/或血管扩张的减小和/或损伤相关的疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用有效量的根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的局部血管扩张剂制剂的步骤以增加、增强和/或刺激受试者中的血流和/或血管扩张。
在第四个方面，本发明提供了根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的可局部施用的血管扩张剂制剂用于与受试者中血流和/或血管扩张的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗性和/或预防性处理的用途。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂在所述血流和/或血管扩张的减小和/或损害的部位或在邻近所述血流和/或血管扩张的减小和/或损伤的位置处局部施用于受试者。
术语“施用”或“给药”描述局部血管扩张剂制剂向受试者皮肤的引入。
术语“治疗有效量”描述在用根据第一个方面的制剂或根据第二个方面的方法制备的制剂治疗的受试者中获得所需效果的所述制剂的量。例如，这可为增加、增强和/或刺激受试者中的血流或血管扩张所必要的制剂的量。在一些实施方案中，“治疗有效量”足以彻底地治疗血管收缩或者血流的减小或损害。在其它实施方案中，“治疗有效量”为足以获得受试者中血流和/或血管扩张的增强或增大刺激的量。
理想地，血管扩张剂制剂的治疗有效量为足以引起所需结果而在受试者中不导致实质性的细胞毒性效应的量。用于增加、增强和/或刺激受试者中血流的第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的制剂的有效量将取决于被治疗的受试者、任何相关疾病、紊乱和/或状况的类型和严重程度、以及血管扩张剂制剂的施用方式。
如在增加、增强或刺激受试者中的血管扩张和血流中使用的“增加”、“增强”或“刺激”意为受试者血管的增宽和流经血管的血液量的增大。这样的增加不必使受试者恢复到其完全健康状况以对受试者是有利的。受试者中的血流和血管扩张可使用本领域普通技术人员已知的任何方法或标准测定，包括定性和定量的方法及标准。
“预防性”治疗是为减小血管收缩发生风险的目的施用给未呈现出血管收缩或血流障碍迹象而是仅呈现出早期迹象的受试者的治疗。
在本发明的方法的实施中，局部制剂可施用到受试者的任何局部部位。目标局部部位包括但不限于：手臂、腿、脚、手、躯干、头等。施用后被局部制剂所覆盖的表面积必须足以提供所需的制剂量以提供血管扩张性能。
在一个实施方案中，局部血管扩张剂制剂保持在施用部位处的时间段为约48小时。在进一步的实施方案中，局部血管扩张剂制剂保持在施用部位处的时间为约24小时。
合适地，其间制剂保持在施用部位处的时间段为至少约1、2、3、4、5、10、15、20、30、45、50分钟、1、1.5、2、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、24、48或72小时。合适地，制剂保持在所述部位处根据受试者增加、增强和/或刺激血管扩张和血流所需要的时长。
在一个实施方案中，可在给定的时间段内以单次施用或多次施用施用给定剂量的局部血管扩张剂制剂，例如只要受试者需要治疗，其中给药时间表在给定的时间段内施用，其实例包括每小时、每天、每周、每两周或每月给药时间表。
在一个实施方案中，制剂施用部位可为受试者上的多个位置。施用局部制剂的施用部位应充分邻近受试者上需要增加或增强的血流的身体区域，以便施加所述制剂后，制剂的组分可易于到达受影响部位并积极地起作用而增强血管的血管扩张并增加、增强和/或刺激血流。
合适地，血管扩张剂制剂通常被受试者施用足以获得所需血管扩张量的时间段。
如果在移除或停用局部血管扩张剂制剂后发生血流和/或血管扩张的减小，则可再施加局部制剂。可根据需要及在受试者希望取得有效的血管扩张时重复此过程。
在一些实施方案中，病人可在施用后立即或不久后体验到血管扩张和/或增强的血流。合适地，病人将在局部制剂的施用后约1至60秒；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60分钟；或1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25小时或数天经历至少一些血管扩张效应。
施用的局部血管扩张剂制剂的量通常应足以覆盖下面是血流减小部位的皮肤区域使得受试者体验到血管扩张和血流的增加或增强。对于溶液、液体、凝胶、洗液、乳膏、软膏等，局部制剂可施用到受试者所需的皮肤部位并任选地向其施加覆盖物。例如，此类覆盖物可包括贴片、绷带、膏药和敷料。可在所施用局部血管扩张剂制剂的上方布置适宜尺寸的覆盖物。便利地，局部制剂可在单位剂量分配器中提供，如泵瓶、喷雾器、点滴器或滚抹(roll-on)装置，其实例是本领域熟知的。
在施用局部制剂后，制剂的组分渗透皮肤的表面并且受试者经历血管扩张和增大的血流。合适地，受试者经历血流的至少部分增大或增强。优选地，受试者经历血流的恢复并且在一些情况下可经历血流的完全恢复。相应地，根据本发明的方法的局部制剂的施用使得遭受血管收缩和/或血流损害的受试者得到治疗。
本发明的局部制剂可用于多种受试者。术语“受试者”在其最广泛的意义上使用。在一个优选的实施方案中，受试者为哺乳动物。更优选地，受试者为人。哺乳动物的非限制性实例包括人、狗、猫、马、奶牛、绵羊、山羊和猪。优选地，受试者包括任何人类或非人类哺乳动物，包括例如灵长动物、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物。
“治疗”指至少改善受试者所经历的血管收缩或血流减小，其中改善在广义上使用来至少指与被治疗的状况、紊乱或疾病相关的参数如血管收缩的幅度的减小。因此，治疗也包括其中血管扩张和/或血流完全恢复例如使得主体不再遭受血管收缩或血流减小的情况。血管扩张剂制剂的有益效果可使用本领域技术人员已知的任何方法或标准测定。
通过如前面提到的实施方案中所述的向受影响部位局部施加本发明的局部血管扩张剂制剂，所述制剂可用来治疗与许多状况相关的血管收缩和/或血流减小。具体而言，所述局部制剂可用来治疗血管收缩和/或血流减小，包括但不限于：勃起功能障碍、老化、脱发、周围神经病变、微血管病、女性性功能障碍、男性性功能障碍、糖尿病、衰老、下肢不宁综合征、雷诺氏现象、伯格氏病、冻疮、四肢麻木和刺痛、静脉曲张、痔疮、甲状腺机能减退、不活动性、橘皮组织、皮下脂肪组织累积、美容应用如质量差的毛发、指甲和皮肤、淋巴水肿、手脚肿胀、水肿、深静脉血栓形成、缺血、慢性静脉功能不全、坏疽、血管收缩、血栓症、栓塞、感觉异常、变温血症、蜂窝性组织炎、组织坏死、缺血性神经病变、特发性或者与妊娠、肾透析或周围血管疾病(静脉和动脉二者)有关的腿抽筋、或为了肌肉复能、或为了改善肌肉强度及激烈锻炼和剧烈运动之后的恢复、或为了改善激烈锻炼和剧烈运动过程中的肌肉强度和表现。
增强肌肉和/或血管线条的方法
在第五个方面，本发明提供了增强受试者中肌肉和/或血管线条的方法，所述方法包括向所述受试者局部施用有效量的根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的局部血管扩张剂制剂的步骤以增强受试者中的肌肉和/或血管线条。
在一个实施方案中，受试者为健美运动员、形体模特、模特和/或有审美意识的个人。
在一个实施方案中，血管扩张剂制剂可施用到受试者的一个或多个目标部位一定的时间段以获得肌肉和/或血管线条的所需增强。合适地，血管扩张剂制剂可在锻炼之前至多60分钟、锻炼过程中或锻炼后至多60分钟施用至受试者的一个或多个目标部位。
在一个实施方案中，例如，血管扩张剂制剂可在走秀、形体和/或健美比赛或展示之前施用到受试者的一个或多个目标部位。
在一个实施方案中，血管扩张剂制剂可施用到希望改善和/或增强肌肉和/或血管线条的受试者的一个或多个目标部位。
试剂盒
在第六个方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的可局部施用的血管扩张剂制剂、施药器装置和使用所述制剂来增加、增强和/或刺激受试者中血流和/或血管扩张的说明。
施药器装置可以是确保第一个方面的或根据第二个方面的方法制备的血管扩张剂制剂的适当和靶向递送的任何装置。适宜的装置的实例包括连接到制剂的单-或多-剂量容器的施药器、管、滚抹装置、刷、海绵、喷雾器、气溶胶、注射器或点滴器。
优选地，施药器装置为泵装置。
试剂盒可还包括如何使用制剂的说明，其中所述说明通常包括关于如何施用制剂、给药时间表等的信息。说明通常记录在合适的记录介质上。例如，说明可印刷在基质如纸或塑料等上。这样，说明可以作为包装插页存在于试剂盒中、存在于试剂盒的容器或其部件的标签中(即，与包装或子包装相关联)等。在其它实施方案中，说明以电子存储数据文件存在。
在整个本说明书中，目标在于描述本发明的优选实施方案而不限制本发明于任何一个实施方案或特定的特征集合。可对本文描述和示意的实施方案作各种改变和修改而不偏离本发明的广义精神和范围。
实施例
所述局部血管扩张剂制剂可作为油、摩丝、凝胶、乳膏、洗液、香膏、泡沫、液体、气溶胶、美黑洗液、喷剂或脂粉等提供。
以下实施例和随附的表格提供了本发明的血管扩张剂制剂、其制备方法和向受试者施用的方法的实施方案。
实施例1
按照下面的配方(表1)制备包含2.5％盐酸精氨酸、0.25％黑胡椒精油和0.25％薄荷精油的局部血管扩张剂制剂来提供适于用在例如泵装置中的制剂。
本制剂可用来增强受试者、特别是练健美的受试者的肌肉和/或血管线条。
将大约5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸微粉化以形成粉末并与润湿剂乙醇合并。在单独的容器中，通过加热容器中的油相至60度并然后加热在单独的容器中的水相至60度来形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用几何稀释向基料中加入微粉化的粉末：5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸。再在软膏磨中将黑胡椒和薄荷精油与制剂合并来形成活性物质共混物。
任选地，本制剂可包含替代的蜕皮甾酮。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许受试者简单无杂乱地施用的泵装置。
实施例2
按照下面的配方(表2)制备包含2.5％盐酸精氨酸、0.25％黑胡椒精油和0.25％薄荷精油的局部血管扩张剂制剂来提供适于用在例如泵装置中的制剂。
本制剂可用在与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗中，特别是针对外周血流，合适地，糖尿病。
将大约5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸微粉化以形成粉末并与润湿剂乙醇合并。通过在容器中加热油相至60度并然后在单独的容器中加热水相至60度来形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用几何稀释将微粉化的粉末5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸与基料合并。在软膏磨中将黑胡椒和薄荷精油与上述混合物合并来形成活性物质共混物。
任选地，本制剂可还包含抗微生物防腐剂，例如白昆士亚提取物或其组分或衍生物和茶树油提取物或其组分或衍生物，或者可向血管扩张剂制剂中加入替代的蜕皮类固醇。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许简单无杂乱地施用的泵装置。
实施例3
按照下面的配方(表3)制备包含2.5％盐酸精氨酸、0.25％黑胡椒精油和0.25％薄荷精油的局部血管扩张剂制剂来提供适于用在例如泵装置中的制剂。
本制剂可用在与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗中，特别是治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍。
将大约5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸微粉化以形成粉末并与润湿剂乙醇合并。通过在容器中加热油相至60度并然后在单独的容器中加热水相至60度来形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用几何稀释将5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸的微粉化粉末与基料合并。在软膏磨中将黑胡椒和薄荷精油与所述混合物合并来形成活性物质共混物。
任选地，本制剂可还包含PDE抑制剂、槲皮素或其衍生物、α-2肾上腺素受体拮抗剂盐酸育亨宾或其衍生物、赖氨酸或润滑剂或如可添加到血管扩张剂制剂中在黑暗中发光的化合物的成分。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许简单无杂乱地施用的泵装置。
实施例4
按照下面的配方(表4)制备包含2.5％盐酸精氨酸、0.25％黑胡椒精油和0.25％薄荷精油的局部血管扩张剂制剂来提供适于用在例如泵装置中的制剂。
本制剂可用在与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗中，特别是治疗脱发和/或毛发再生。
将大约5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸微粉化以形成粉末并与润湿剂乙醇合并。通过在容器中加热油相至60度并然后在单独的容器中加热水相至60度来形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用几何稀释将5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸的微粉化粉末与基料合并。在软膏磨中将黑胡椒和薄荷精油与所述混合物合并来形成活性物质共混物。
任选地，本制剂可还包含锯棕榈提取物-5-α还原酶抑制剂2.5％、旱莲草2.5％、文殊兰2.5％、水龙骨2.5％、L-抗坏血酸-2-磷酸酯-5％(或l-抗坏血酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸-2-磷酸酯或任何其它形式的抗坏血酸盐)、烟酰胺5％烟酸、烟酸甲酯、沙棘油或ω7油，可添加到血管扩张剂制剂中。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许简单无杂乱地施用的泵装置。
实施例5
按照下面的配方(表5)制备包含2.5％盐酸精氨酸、0.25％黑胡椒精油和0.25％薄荷精油的局部血管扩张剂制剂来提供适于用在例如泵装置中的制剂。
本制剂可用在与受试者中血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗中，特别是治疗衰老。
将大约5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸微粉化以形成粉末并与润湿剂乙醇合并。通过在容器中加热油相至60度并然后在单独的容器中加热水相至60度来形成基料。然后合并油相和水相以形成乳液。使用几何稀释将5％的蓝耳草提取物(提供50％的20-羟基蜕皮甾酮)和2.5％的盐酸精氨酸的微粉化粉末与基料合并。在软膏磨中将黑胡椒和薄荷精油与所述混合物合并来形成活性物质共混物。
任选地，本制剂可还包含生物同质性(bioidentical)激素，包括例如：睾酮、孕酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、孕烯醇酮(pregnenelone)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、脱氢表雄甾酮(DHEA)和肽GHRP-6、CJC1295、AOD9604或其衍生物。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许简单无杂乱地施用的泵装置。
实施例6
本实施例中提供配制方法的替代实施方案。设想了根据本实施方案的方法可以更低的成本提供特别稳定且更有效的制剂。举例来说，本方法可总体上参照表6中给出的组分来执行。
本方法包括以下步骤：
1.向乳化混合鼓中加入水相成分并混合直至溶解
2.在单独的容器中溶解蓝耳草提取物于乙醇中
3.在单独的容器中加热硬脂酸使之变为液体并向液体硬脂酸中加入维生素E
4.在乳化混合器中将步骤3加到步骤1中
5.向混合器中加入乳化剂并共混直至均匀无团块
6.将步骤2加到步骤5中并共混直至颜色一致且质地均匀
7.在单独的容器中合并防腐剂和精油
7.在乳化混合器中加入步骤7和步骤68.继续混合直至共混
如前所述，将蓝耳草提取物和盐酸精氨酸在加入之前微粉化。将水相成分与去矿物质水、盐酸精氨酸、库拉索芦荟叶汁、EDTA、山梨醇溶液、甘油液体BP/USP和丙二醇合并到鼓中并共混直至溶解。在单独的容器中溶解蓝耳草提取物于乙醇中。在单独的容器中加热硬脂酸使其变为液体并然后加入维生素E液体。在乳化混合器中，在混合的同时向水相成分中合并液体硬脂酸和维生素E。加入乳化软膏并继续混合直至无团块。向乳化混合鼓中加入溶解的蓝耳草提取物和乙醇并继续共混直至均匀且颜色一致。在单独的容器中合并剩余的精油和防腐剂成分。向乳化混合鼓中加入精油和防腐剂并继续共混直至均匀且一致。
然后可将本制剂转移到合适的施用装置如允许简单无杂乱地施用的泵装置。
表7提供了可根据本实施例中描述的方法制备的含迷迭香油的制剂的特定实施方案。本方法保持了精油的效力，如含迷迭香的制剂，并且对于本文中公开的其它制剂也是如此。精油效力的保持通过仅加热硬脂酸使其变为液体来避免精油暴露于热而得到帮助，并且在室温下合并所有其它成分将改善制剂的功效。
在整个本说明书中，目标在于描述本发明的优选实施方案而不限制本发明于任何一个实施方案或特定的特征集合。因此本领域技术人员应理解，根据本公开，可在所示例的特定实施方案中作各种修改和改变而不偏离本发明的范围。
表1
Figure BDA0002453673810000271
Figure BDA0002453673810000281
表2
Figure BDA0002453673810000282
表3
Figure BDA0002453673810000291
表4
Figure BDA0002453673810000292
Figure BDA0002453673810000301
表5
Figure BDA0002453673810000302
Figure BDA0002453673810000311
表6
Figure BDA0002453673810000312
Figure BDA0002453673810000321
表7
Figure BDA0002453673810000322
Figure BDA0002453673810000331

Claims (34)

1.可局部施用的血管扩张剂制剂，所述制剂包含：
(i)精氨酸和/或一种或多种其衍生物；
(ii)黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物；和
(iii)薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
2.根据权利要求1所述的局部药物制剂，其中精氨酸选自：2-氨基-5-胍基戊酸、胍基丁胺、盐酸精氨酸、Ark 1、脱羧精氨酸、二肽精氨酰天冬氨酸、D-精氨酸、L-arg、L-精氨酸、L-精氨酸天冬氨酸、NG-单甲基-L-精氨酸、精氨酸α酮戊二酸盐、精氨酸乙酯、正缬氨酸、精氨酸盐、精氨酸酯、阿及宁、Detoxargin、Levargin、Minophagen Argamine、聚精氨酸、Arginina、(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、2-氨基-5-胍基缬草酸、Argininum[INN-拉丁语名]、Arginina[INN-西班牙语名]、L-α-氨基-δ-胍基戊酸、L-Arginin、聚(L-精氨酸)、L-鸟氨酸、N5-(氨基亚氨基甲基)-,(L+)-精氨酸、1-氨基-4-胍基戊酸、H-Arg-OH、L-a-氨基-d-胍基戊酸、L-精氨酸,均聚物、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]戊酸、盐酸L-精氨酸、L-正缬氨酸、5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-,(S)-2-氨基-5-胍基戊酸、(2S)-2-氨基-5-(二氨基亚甲基氨基)戊酸、(S)-2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基)戊酸、戊酸、2-氨基-5-((氨基亚氨基甲基)氨基,L-正缬氨酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2-氨基-5-胍基戊酸、Argininum戊酸、2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-,Tocris-0663、L-精氨酸(JP16)、Lopac-A-5006、精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸盐、盐酸精氨酸(USAN)、L-a-氨基-d-胍基戊酸盐、N5-(氨基亚氨基甲基)-L-鸟氨酸、L-α-氨基-δ-胍基戊酸盐、(2S)-2-氨基-5-胍基戊酸、5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-L-正缬氨酸、(2S)-2-氨基-5-(甲脒酰胺基)戊酸、L-精氨酸-L-谷氨酸2-氨基-戊二酸、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸盐、(S)-2-氨基-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-戊酸、(2S)-2-氮烷基-5-[双(氮烷基)亚甲基氨基]戊酸、α-酮基-γ-胍基戊酸、鸟氨酸、瓜氨酸、胍基乙酸和鸟氨酸。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约0.1％至约75％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约2.5％的精氨酸和/或一种或多种其衍生物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约0.01％至约25％的黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约0.25％的黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约0.01％至约25％的薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂包含约0.25％的薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂还包含迷迭香油和/或一种或多种其组分或衍生物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂还包含一种或多种渗透增强剂。
11.根据权利要求10所述的血管扩张剂制剂，其中所述渗透增强剂为芦荟提取物和/或硬脂酸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
13.根据权利要求12所述的血管扩张剂制剂，其中所述药学上可接受的载体为水包油型乳液。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含至少一种萜烯。
15.根据权利要求14所述的血管扩张剂制剂，其中所述萜烯为黑胡椒提取物或一种或多种其组分或衍生物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含蜕皮类固醇。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含抗微生物剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含α-2拮抗剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含磷酸二酯酶-5a抑制剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含赖氨酸。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含5-α还原酶抑制剂。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含毛发生长促进剂。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含至少一种免疫和/或细胞因子调节剂。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含局部血管扩张剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的血管扩张剂制剂，所述制剂还包含沙棘提取物或一种或多种其组分或衍生物。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的血管扩张剂制剂，其中所述制剂为油、摩丝、凝胶、乳膏、洗液、香膏、润滑剂、泡沫、液体或气溶胶、美黑洗液、油剂、喷剂或脂粉。
27.一种制备根据权利要求1至26中任一项所述的可局部施用的血管扩张剂制剂的方法，所述方法包括步骤：合并精氨酸和/或一种或多种其衍生物；黑胡椒提取物和/或一种或多种其组分或衍生物；和薄荷提取物和/或一种或多种其组分或衍生物，以由此制备所述可局部施用的血管扩张剂制剂。
28.有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的或根据权利要求27所述的方法制备的局部血管扩张剂制剂在制备用于增加、增强和/或刺激所述受试者中的血流和/或血管扩张的药物中的用途。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的、或根据权利要求27所述的方法制备的可局部施用的血管扩张剂制剂，其用于与受试者中血流和/或血管舒张的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的用途，其中所述与血流的减小和/或损害相关的疾病、紊乱或状况选自：勃起功能障碍、老化、脱发、周围神经病变、微血管病、女性性功能障碍、男性性功能障碍、糖尿病、衰老、下肢不宁综合征、雷诺氏现象、伯格氏病、冻疮、四肢麻木和刺痛、静脉曲张、痔疮、甲状腺机能减退、不活动性、橘皮组织、皮下脂肪组织累积、美容应用如质量差的毛发、指甲和皮肤、淋巴水肿、手脚肿胀、水肿、深静脉血栓形成、缺血、慢性静脉功能不全、坏疽、血管收缩、血栓症、栓塞、感觉异常、变温血症、蜂窝性组织炎、组织坏死、缺血性神经病变、特发性或者与妊娠、肾透析或周围血管疾病(静脉和动脉二者)有关的腿抽筋、或为了肌肉复能、或为了改善肌肉强度及激烈锻炼和剧烈运动之后的恢复、或为了改善激烈锻炼和剧烈运动过程中的肌肉强度和表现。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的用途，其中所述受试者为人类。
32.有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的、或根据权利要求27所述的方法制备的局部血管扩张剂制剂在制备用于增强所述受试者中的肌肉和/或血管线条的药物中的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述受试者为健美运动员、形体模特、模特和/或有审美意识的个人。
34.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1至26中任一项所述的或根据权利要求27所述的方法制备的血管扩张剂制剂、施药器装置和使用所述制剂来增加、增强和/或刺激受试者中血流和/或血管扩张的说明。
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