CN111598029A - 目标细胞株的筛选方法、系统、服务器及存储介质 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种目标细胞株的筛选方法、系统、服务器和存储介质。所述方法包括：获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像，对细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像，对子细胞图像进行分类处理，获取子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别，通过期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞；该方法可以采用图像分割技术和人工智能技术，确定所有单细胞的蛋白表达量所属类别，并根据蛋白表达量所属类别筛选出期望产物表达量高的单克隆细胞，通过这种智能化技术大大节省了工作量，提高了期望产物表达量高的细胞株的筛选效率。

Description

目标细胞株的筛选方法、系统、服务器及存储介质
技术领域
本申请涉及生物技术领域，特别是涉及一种目标细胞株的筛选方法、系统、服务器及存储介质。
背景技术
从细胞群中筛选高表达量的细胞株在生物领域具有重要意义。传统的细胞株筛选方法，首先需要将目标蛋白表达载体转染至宿主细胞，获得高表达量细胞池细胞，再将细胞池细胞接种到96孔或更多孔细胞培养板形成单克隆细胞群，并进行上清期望产物表达量测定，之后将高表达孔板中的细胞扩大培养至更大的孔板(如24孔板)，24孔板细胞扩至6孔细胞板，将6孔细胞板中细胞扩增至摇瓶中进行悬浮培养，进一步在摇瓶中评估不同细胞克隆的表达量，不断重复上述过程，最终筛选出目标细胞株。
现有的筛选方法通常需要耗时6-9个月，从而大大降低了细胞株的筛选效率。
发明内容
基于此，有必要针对上述技术问题，提供一种能够提高目标细胞株的筛选效率的目标细胞株的筛选方法、系统、服务器及存储介质。
一种目标细胞株的筛选方法，所述方法包括：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
在其中一个实施例中，所述期望产物为单独的目标物质，或经过偶联的偶联物质，所述偶联物质为所述目标物质与选择性标记、信号标记以及偶联标记中的一种或多种偶联后所得的所述偶联物质。
在其中一个实施例中，所述对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像，包括：
对所述细胞图像进行直方图均衡化操作，得到均衡化图像；
对所述均衡化图像进行形态学操作，得到形态学图像；所述形态学操作包括顶帽操作和梯度操作；
通过边缘检测算法检测所述形态学图像中的细胞边缘，得到细胞边缘图像；
对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像；
对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像。
在其中一个实施例中，所述对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像，包括：
对所述细胞边缘图像进行阈值处理，得到阈值化图像；
通过开运算，去除所述阈值化图像背景中的非细胞区域，得到开运算图像；
通过闭运算，去除所述开运算图像中的细胞内部边缘，得到闭运算图像；
当所述闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，对所述闭运算图像进行孔洞填充，得到所述二值化细胞图像。
在其中一个实施例中，所述对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像，包括：
在所述二值化细胞图像中查找细胞轮廓，得到细胞轮廓信息；
根据所述细胞轮廓信息，获取包含所述细胞轮廓的最小外界矩形，得到所述子细胞图像。
在其中一个实施例中，所述对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别，包括：
通过目标分类网络模型，对所述子细胞图像进行分类处理，确定所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；其中，所述目标分类网络模型为对初始分类网络模型进行训练处理得到的模型。
在其中一个实施例中，所述目标分类网络模型为通过残差网络、卷积层以及全局平均池化层组合而成的模型。
一种目标细胞株的筛选系统，所述系统包括：
细胞图像获取模块，用于获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
图像分割模块，用于对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
分类模块，用于对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
筛选模块，用于通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
一种服务器，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述计算机程序时，实现以下步骤：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
一种存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，实现以下步骤：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
上述目标细胞株的筛选方法包括：获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像，对细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像，对子细胞图像进行分类处理，获取子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别，通过期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞；该方法可以采用图像分割技术和人工智能技术，确定所有单细胞的蛋白表达量所属类别，并根据蛋白表达量所属类别筛选出期望产物表达量高的单克隆细胞，通过这种智能化技术大大节省了工作量，提高了期望产物表达量高的细胞株的筛选效率。
附图说明
图1为一个实施例中目标细胞株的筛选方法的应用环境图；
图2为一个实施例提供的目标细胞株的筛选方法的流程示意图；
图3为一个实施例提供的一种细胞图像；
图4为另一个实施例提供的目标细胞株的筛选方法的具体流程示意图；
图5为一实施例提供的细胞图像进行直方图均衡化操作得到的均衡化图像；
图6为一实施例提供的对均衡化图像进行细胞边缘处理后得到的细胞边缘图像；
图7为一实施例提供的对细胞边缘图像进行二值化处理过程中得到的闭运算图像；
图8为一实施例提供的对细胞图像进行处理得到的二值化细胞图像；
图9为一实施例提供的对图3所示细胞图像进行图像分割得到的子细胞图像；
图10为另一个实施例中目标细胞株的筛选系统的结构示意图；
图11为一个实施例中服务器的内部结构图。
具体实施方式
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。本申请提供的目标细胞株的筛选方法，可以应用于如图1所示的应用环境中。在该应用环境中，包括显微镜以及服务器。可选的，显微镜可以对细胞进行显微拍摄，采集细胞灰度图像(即细胞图像)。可选的，显微镜可以将采集到的细胞灰度图像发送至服务器，以供处理。可选的，服务器可以但不限于是各种具有图像处理功能的个人计算机、笔记本电脑、智能手机、平板电脑和便携式可穿戴设备。可选的，服务器与显微镜之间可以通过无线连接进行通信。可选的，无线连接的方式可以是Wi-Fi，移动网络或蓝牙连接。在下述实施例中将具体介绍目标细胞株的筛选方法的具体过程。本实施例中，实现目标细胞株的筛选方法的执行主体可以为服务器，下述实施例中将介绍目标细胞株的筛选方法的具体过程。
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
图2为一实施例提供的目标细胞株的筛选方法的流程示意图。本实施例涉及的是如何从细胞群中筛选出期望产物的表达量高的单克隆细胞的过程，如图2所示，该方法包括：
步骤S1000、获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像。
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质。
具体的，在步骤S1000之前，首先将细胞池中的原始细胞池细胞稀释后接种于细胞孔板或小皿等细胞培养容器中，得到稀释后的细胞池细胞。然后，服务器可以获取显微镜采集到的稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像。可选的，细胞图像可以为通过显微镜对稀释后的细胞池细胞拍摄到的仅具有灰度值的影像。例如，细胞图像可以为不同时期的CHO(Chinese Hamster Ovary，中国地鼠卵巢)细胞影像的灰度图。可选的，原始细胞池细胞可以为生长状态良好，且处于对数生长期的细胞。
需要说明的是，该细胞图像可以为细胞灰度图像。如图3所示为一种细胞图像示意图。可选的，上述细胞培养容器可以为6孔、12孔、24孔或96孔等等的细胞培养板。可选的，每个孔位中的细胞数量可以大于等于1。另外，细胞培养板上不同位置的孔列阵具有可供辨识的识别标记；该识别标记可用于显微扫描仪或者显微镜识别细胞。
另外，细胞池细胞可以由细菌、原生动物、真菌、病毒及高等生物/高等动植物提取或扩增得到。细胞可经过体外培养，或者从临床样本(包括血浆、血清、脊液、骨髓、淋巴液、腹水、胸腔积液、口腔液体、皮肤组织，呼吸道、消化道、生殖道、泌尿道，眼泪、唾液、血细胞、干细胞、肿瘤)中直接分离得到，胎儿细胞可来自胚胎(如一个或几个拟胚/胚胎)或母体血液，可来自活体或者死亡生物体。在本实施例中，上述细胞池细胞可以为哺乳动物细胞提取或扩增得到。可选的，哺乳动物细胞可以选自多能干细胞、胚胎干细胞、骨髓基质细胞、造血祖细胞、淋巴干细胞、骨髓干细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、肝细胞、胰腺细胞、癌瘤细胞以及细胞系中的一种或多种。
步骤S2000、对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像。
具体的，服务器可以对细胞图像进行图像分割处理，将细胞图像中的每处子细胞图像分割出来，得到多张子细胞图像。可选的，每处子细胞的细胞数量可以大于等于1。可选的，细胞图像中的总细胞数量可以大于等于2；若细胞图像中的细胞数量等于2，则细胞图像中的两个细胞是独立存在的。
步骤S3000、对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别。
具体的，上述期望产物可以为蛋白物，每个细胞均可以含有蛋白物。服务器可以采用神经网络模型，对分割得到的每张子细胞图像进行分类处理，获取每张子细胞图像中的细胞包含的期望产物表达量所属类别。可选的，神经网络模型可以为卷积神经网络模型、残差神经网络模型和/或循环神经网络模型等等。例如，神经网络模型可以实现三分类处理，即对子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量进行分类，确定子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量属于表达量高、中、低中的哪一类；期望产物表达量高、中、低三类中每类的表达量均有对应的表达量的取值范围。可选的，每张子细胞图像都可以有对应的期望产物表达量；不同子细胞图像对应的期望产物表达量可以相同，也可以不相同。
在本实施例中，上述期望产物可以为单独的目标物质，或经过偶联的偶联物质，偶联物质可以为目标物质与选择性标记、信号标记以及偶联标记中的一种或多种偶联后所得的偶联物质。可选的，目标物质可以为蛋白物。可选的，选择性标记选自代谢标记、抗生素标记、抗生素抗性基因、除草剂抗性基因、化合物解毒酶基因、糖类代谢酶选择标记基因。可选的，偶联标记能够表达的物质为生物素或其衍生物。可选的，信号标记可以独立地选自荧光蛋白(基因)、量子点、地高辛标记探针、生物素、放射性同位素、放射性造影剂、顺磁离子荧光微球、电子致密物质、化学发光标记物、超声造影剂、光敏剂、胶体金或酶中的任一种。
步骤S4000、通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物的表达量高的单克隆细胞。
具体的，服务器可以对每张子细胞图像对应的期望产物表达量所属类别，确定期望产物表达量高的子细胞图像，以根据该子细胞图像确定对应的细胞在细胞培养容器中的位置信息，并根据该位置信息从细胞培养容器中取出期望产物的表达量高的单克隆细胞。可选的，单克隆细胞可以为目标细胞株。在本实施例中，上述筛选方法的周期可以为1～2天，2～4天，3～4天等。
在步骤S4000之后，还可以对单克隆细胞进行扩增；和/或筛选出表达期望产物能力更稳定的单克隆细胞。可选的，可以对选取的单克隆细胞进行后续培养和操作实现扩增；该培养和操作方法可以包括但不限于显微操作、再次有限稀释法分板并拍摄、分析等方法。
上述目标细胞株的筛选方法包括：获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像，对细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像，对子细胞图像进行分类处理，获取子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别，通过期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞；该方法可以采用图像分割技术和人工智能技术，确定所有单细胞的蛋白表达量所属类别，并根据蛋白表达量所属类别筛选出期望产物表达量高的单克隆细胞，通过这种智能化技术大大节省了工作量，并且只需一轮筛选，将筛选时间能够缩短至1-2天以内，节省了细胞株筛选时间，节约了人力、物力成本，提高了表达量高的细胞株的筛选效率；另外，该方法还可以分离多至上百万个细胞克隆，大大扩展了细胞筛选的范围，增加了筛选到更高表达量细胞株的几率。
作为其中一个实施例，上述步骤S2000中对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像的过程，如图4所示，可以通过以下步骤实现：
步骤S2100、对所述细胞图像进行直方图均衡化操作，得到均衡化图像。
具体的，直方图均衡化操作可以为通过直方图算法对图像中不同元素的对比度进行均衡化的操作。可选的，服务器可以对细胞图像进行直方图均衡化操作，统计像素中每个灰度值的个数，计算每个灰度值出现的概率，根据概率对灰度值进行映射。通过直方图均衡化操作，可以起到增强图像对比度，清晰化细胞边缘的作用，以便准确检测细胞边缘。如图5所示为对图3所示的细胞图像进行直方图均衡化操作，得到的均衡化图像。
步骤S2200、对所述均衡化图像进行形态学操作，得到形态学图像；所述形态学操作包括顶帽操作和梯度操作。
具体的，形态学操作可以为对相邻的元素进行连接或将相邻元素分离成独立元素的操作，在本实施例中，形态学操作可以具体包括顶帽操作和梯度操作。需要说明的是，服务器可以先采用形态学顶帽操作在细胞图像的大幅背景下突出细胞轮廓，然后，采用形态学梯度操作来寻找细胞边缘，通过联合使用形态学顶帽操作和梯度操作，可以确保在后续的边缘检测过程中能够准确提取细胞边缘。
步骤S2300、通过边缘检测算法检测所述形态学图像中的细胞边缘，得到细胞边缘图像。
具体的，边缘检测算法可以为能够识别形态学图像中最优的细胞轮廓的一种算法，可以为Canny方法。首先，服务器可以通过高斯平滑滤波器采用Canny方法，对形态学图像进行降噪处理，然后计算图像中每个像素点的梯度强度和方向，通过非极大值抑制(Non-Maximum Suppression)方法消除杂散响应，排除非边缘像素，保留候选边缘，最后通过双阈值(Double-Threshold)确定细胞边缘。上述Canny方法不容易受到噪声干扰，通过使用双阈值能够分别检测到强边缘和弱边缘，当弱边缘和强边缘相连时，输出图像中包含有弱边缘，得到的边缘检测结果准确度较高。如图6所示为细胞边缘后得到的细胞边缘图像。
步骤S2400、对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像。
具体的，二值化处理可以为对细胞边缘图像进行二值化处理，使输出的图像中只包含黑和白两种颜色，二值化处理可以包括阈值处理、开运算、闭运算和空洞填充。需要说明的是，由于CHO细胞内部较复杂，得到的细胞边缘图像不但包含细胞外轮廓，而且还包含细胞的内部轮廓。
进一步地，上述步骤S2400中对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像的过程，具体可以包括：对所述细胞边缘图像进行阈值处理，得到阈值化图像；通过开运算，去除所述阈值化图像背景中的非细胞区域，得到开运算图像；通过闭运算，去除所述开运算图像中的细胞内部边缘，得到闭运算图像；当所述闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，对所述闭运算图像进行孔洞填充，得到所述二值化细胞图像。
需要说明的是，设置一个阈值对细胞边缘图像进行二值化处理，例如，设置阈值为100，对于细胞边缘图像中灰度值高于100的像素点，令其灰度值为255，对于灰度值低于或等于100的像素点，令其灰度值为0。然后进行开运算操作，去除背景中的非细胞区域，以及进行闭运算操作去除开运算图像中的细胞内部边缘，得到的图像如图7所示的闭运算图像，当闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，例如，图7细胞内部的黑色点状区域，对闭运算图像进行孔洞填充，得到如图8所示的二值化细胞图像。
其中，当闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，可以对闭运算图像进行孔洞填充，公式为：
Figure BDA0002501725230000091
其中，X0为全黑且在孔洞处有一个白像素的图像，B表示结构元，Ac表示闭运算图像的补集，
Figure BDA0002501725230000092
表示B结构元对Xk-1做膨胀操作。
步骤S2500、对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像。
其中，上述步骤S2500中对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像的过程，具体可以包括：在所述二值化细胞图像中查找细胞轮廓，得到细胞轮廓信息；根据所述细胞轮廓信息，获取包含所述细胞轮廓的最小外界矩形，得到所述子细胞图像。
具体的，细胞分割可以理解为根据二值化细胞图像中的细胞轮廓，将整个子细胞分割出来，得到的细胞分割图像可以为包含整个子细胞外轮廓的最小外界矩形。需要说明的是，服务器可以调用opencv库中的findContours函数获取细胞轮廓，调用boundingRect函数获取轮廓最小外界矩形，判断细胞面积，以及存储细胞分割图像(即子细胞图像)。如图9所示为对图3中的细胞图像进行图像分割后得到的子细胞图像。
上述目标细胞株的筛选方法可以采用图像分割技术和人工智能技术，确定所有单细胞的蛋白表达量所属类别，并根据蛋白表达量所属类别筛选出期望产物表达量高的单克隆细胞，通过这种智能化技术大大节省了工作量，以提高表达量高的细胞株的筛选效率。
作为其中一个实施例，上述步骤S3000中对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别的过程，可以通过以下步骤实现：通过目标分类网络模型，对所述子细胞图像进行分类处理，确定所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；其中，所述目标分类网络模型为对初始分类网络模型进行训练处理得到的模型。
在本实施例中，上述目标分类网络模型是通过残差网络、卷积层以及全局平均池化层组合而成的模型。可选的，上述初始分类网络模型也可以为通过残差网络、卷积层以及全局平均池化层组合而成的模型，但是，初始分类网络模型的结构与目标分类网络模型的结构不同。
需要说明的是，目标分类网络模型可以为对初始分类网络模型进行训练处理得到的网络模型，对初始分类网络模型的训练过程可以通过以下过程实现：
服务器可以在子细胞图像中采集细胞信息，对采集到的细胞信息进行统计，得到细胞图像数据库，对细胞图像数据库进行预处理，得到预处理后的子细胞图像数据，然后对预处理后的子细胞图像数据进行数据增强处理，得到训练用的数据集，并对训练用的数据集进行样本采样，得到若干训练数据子集。
需要说明的是，上述细胞信息可以包括子细胞图像中细胞尺寸和细胞内部结构等信息，该细胞内部结构信息可以为蛋白表达参数等信息；上述训练样本数据可以用于细胞特征识别和细胞筛选。可选的，上述预处理可以包括如下步骤：识别细胞图像数据库中的子细胞图像，删除无法进行辨别的子细胞图像，对删除后剩余的子细胞图像对应的子细胞图像数据进行归一化处理，该归一化处理的步骤可以依次包括对子细胞图像数据进行缩放、逐样本数据减均值、特征数据标准化。可选的，无法进行辨别的子细胞图像可以理解为子细胞图像中包含两个及两个以上细胞的图像，并且两个及两个以上细胞是黏合在一起存在，不是单独存在的。可选的，数据增强处理可以包括对预处理后的子细胞图像数据对应的子细胞图像，分别进行多角度旋转、水平翻转、垂直翻转、对比度增强以及随机裁剪；训练用的数据集可以包括数据增强处理中的每种操作处理得到的子细胞图像。其中，子细胞图像和子细胞图像数据是对应关系。
在本实施例中，对训练用的数据集中的子细胞图像和子细胞图像对应的标注信息进行样本采样，将训练用的数据集按照7：2：1比例采样，划分为数据集、验证集以及测试集三个训练数据子集。可选的，通过三个训练数据子集对初始分类网络模型进行迭代训练调整网络模型参数，以获取目标分类网络模型。
其中，上述初始分类网络模型可以包括三部分网络结构，分别为网络结构一、网络结构二和网络结构三。其中，对初始分类网络模型的参数初始化后，将训练数据子集与子细胞图像标签输入至初始化后的初始分类网络模型中，进而对该模型进行训练和参数调整。可选的，网络结构一可以为残差网络和两层卷积层的组合结构；网络结构二可以为残差网络和全局平均池化层的组合结构；网络结构三可以为残差网络和全局平均池化层的组合结构。在本实施例中，网络结构一、网络结构二和网络结构三共享一个残差网络，该残差网络可以为18层残差网络。网络结构一、网络结构二和网络结构三各个子网络模型可以实现以下处理过程：
关于网络结构一：由于考虑子细胞图像中各个区域的信息和其所属类别概率有内部一致性，利用残差网络提取子细胞图像中的不同尺度特征图，在不同尺度特征图上生成多个候选框，将残差网络最终输出的特征图输入到两层卷积层，输出多尺度的候选框，并对多尺度的候选框包含的信息量进行排序，信息量越大的局部区域越有利于分类，选出若干个子细胞图像中信息量高的局部区域。可选的，候选框包含的区域可以为局部区域。
关于网络结构二：对网络结构一选出的局部区域图像放大至与子细胞图像尺寸大小相同，通过残差网络提取特征，得到局部区域图像的特征图，将所有特征图进行全局平均池化，得到特征向量，将特征向量输入到softmax得到局部区域图像中信息量对应的置信度，信息量较大的局部区域具有较高的置信度，置信度的概率值在排序上可以与信息量排序相对应。
关于网络结构三：将网络结构二预测的信息量和置信度排序高的局部区域图像，与子细胞图像通过残差网络提取特征，融合局部区域图像和子细胞图像特征，将融合的特征图通过全局平均池化得到特征向量，并将特征向量输入到softmax分类器得出分类结果。可选的，分类结果可以表征每张子细胞图像中的细胞对应的包含的期望产物表达量所属类别；该分类结果可以包括类别以及对应的期望产物表达量。可选的，每张子细胞图像均可以有对应的分类结果。可选的，在对初始分类网络模型训练结束后，可以去掉训练好的初始分类网络模型中的网络结构二，将网络结构一和网络结构三组合后得到目标分类网络模型。
上述目标细胞株的筛选方法可以采用人工智能技术，确定所有单细胞的蛋白表达量所属类别，并根据蛋白表达量所属类别筛选出期望产物表达量高的选取单克隆细胞，通过这种智能化技术大大节省了工作量，并且只需一轮筛选，将筛选时间能够缩短至1-2天以内，节省了细胞株筛选时间，节约了人力、物力成本，提高了表达量高的细胞株的筛选效率；另外，该方法还可以分离多至上百万个细胞克隆，大大扩展了细胞筛选的范围，增加了筛选到更高表达量细胞株的几率。
应该理解的是，虽然图2和图4的流程图中的各个步骤按照箭头的指示依次显示，但是这些步骤并不是必然按照箭头指示的顺序依次执行。除非本文中有明确的说明，这些步骤的执行并没有严格的顺序限制，这些步骤可以以其它的顺序执行。而且，图2和图4中的至少一部分步骤可以包括多个步骤或者多个阶段，这些步骤或者阶段并不必然是在同一时刻执行完成，而是可以在不同的时刻执行，这些步骤或者阶段的执行顺序也不必然是依次进行，而是可以与其它步骤或者其它步骤中的步骤或者阶段的至少一部分轮流或者交替地执行。
图10为一实施例提供的目标细胞株的筛选系统的结构示意图。如图10所示，该系统可以包括：细胞图像获取模块11、图像分割模块12、分类模块13以及筛选模块14。
具体的，所述细胞图像获取模块11，用于获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
所述图像分割模块12，用于对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
所述分类模块13，用于对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
所述筛选模块14，用于通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物的表达量高的单克隆细胞。
其中，所述期望产物为单独的目标物质，或经过偶联的偶联物质，所述偶联物质为所述目标物质与选择性标记、信号标记以及偶联标记中的一种或多种偶联后所得的所述偶联物质。
本实施例提供的目标细胞株的筛选系统，可以执行上述方法实施例，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
在其中一个实施例中，所述图像分割模块12包括：直方图均衡化处理单元、形态学处理单元、细胞边缘检测单元、二值化处理单元以及细胞分割单元。
具体的，所述直方图均衡化处理单元，用于对所述细胞图像进行直方图均衡化操作，得到均衡化图像；
所述形态学处理单元，用于对所述均衡化图像进行形态学操作，得到形态学图像；所述形态学操作包括顶帽操作和梯度操作；
所述细胞边缘检测单元，用于通过边缘检测算法检测所述形态学图像中的细胞边缘，得到细胞边缘图像；
所述二值化处理单元，用于对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像；
所述细胞分割单元，用于对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像。
本实施例提供的目标细胞株的筛选系统，可以执行上述方法实施例，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
在其中一个实施例中，所述二值化处理单元具体用于对所述细胞边缘图像进行阈值处理，得到阈值化图像，通过开运算，去除所述阈值化图像背景中的非细胞区域，得到开运算图像，通过闭运算，去除所述开运算图像中的细胞内部边缘，得到闭运算图像，当所述闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，对所述闭运算图像进行孔洞填充，得到所述二值化细胞图像。
本实施例提供的目标细胞株的筛选系统，可以执行上述方法实施例，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
在其中一个实施例中，所述细胞分割单元具体用于在所述二值化细胞图像中查找细胞轮廓，得到细胞轮廓信息，根据所述细胞轮廓信息，获取包含所述细胞轮廓的最小外界矩形，得到所述子细胞图像。
本实施例提供的目标细胞株的筛选系统，可以执行上述方法实施例，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
在其中一个实施例中，所述分类模块13具体用于通过目标分类网络模型，对所述子细胞图像进行分类处理，确定所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；其中，所述目标分类网络模型为对初始分类网络模型进行训练处理得到的模型。
其中，所述目标分类网络模型为通过残差网络、卷积层以及全局平均池化层组合而成的模型。
本实施例提供的目标细胞株的筛选系统，可以执行上述方法实施例，其实现原理和技术效果类似，在此不再赘述。
关于目标细胞株的筛选系统的具体限定可以参见上文中对于目标细胞株的筛选方法的限定，在此不再赘述。上述目标细胞株的筛选系统中的各个模块可全部或部分通过软件、硬件及其组合来实现。上述各模块可以硬件形式内嵌于或独立于服务器中的处理器中，也可以以软件形式储存于服务器中的存储器中，以便于处理器调用执行以上各个模块对应的操作。
在一个实施例中，提供了一种服务器，该服务器的内部结构图可以如图11所示。该服务器包括通过系统总线连接的处理器、存储器和网络接口。其中，该服务器的处理器用于提供计算和控制能力。该服务器的存储器包括非易失性存储介质、内存储器。该非易失性存储介质储存有操作系统、计算机程序和数据库。该内存储器为非易失性存储介质中的操作系统和计算机程序的运行提供环境。该服务器的信息库用于存储食材腐烂信息。该服务器的网络接口用于与外部的服务器通过网络连接通信。该计算机程序被处理器执行时以实现一种目标细胞株的筛选方法。
本领域技术人员可以理解，图11中示出的结构，仅仅是与本申请方案相关的部分结构的框图，并不构成对本申请方案所应用于其上的服务器的限定，具体的服务器可以包括比图中所示更多或更少的部件，或者组合某些部件，或者具有不同的部件布置。
在一个实施例中，提供了一种服务器，包括存储器和处理器，存储器中存储有计算机程序，该处理器执行计算机程序时实现以下步骤：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
在一个实施例中，提供了一种可读存储介质，其上存储有计算机程序，计算机程序被处理器执行时实现以下步骤：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的计算机程序可存储于一非易失性计算机可读取存储介质中，该计算机程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，本申请所提供的各实施例中所使用的对存储器、存储、数据库或其它介质的任何引用，均可包括非易失性和易失性存储器中的至少一种。非易失性存储器可包括只读存储器(Read-Only Memory，ROM)、磁带、软盘、闪存或光存储器等。易失性存储器可包括随机存取存储器(Random Access Memory，RAM)或外部高速缓冲存储器。作为说明而非局限，RAM可以是多种形式，比如静态随机存取存储器(Static Random Access Memory，SRAM)或动态随机存取存储器(Dynamic Random Access Memory，DRAM)等。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种目标细胞株的筛选方法，其特征在于，所述方法包括：
获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述期望产物为单独的目标物质，或经过偶联的偶联物质，所述偶联物质为所述目标物质与选择性标记、信号标记以及偶联标记中的一种或多种偶联后所得的所述偶联物质。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像，包括：
对所述细胞图像进行直方图均衡化操作，得到均衡化图像；
对所述均衡化图像进行形态学操作，得到形态学图像；所述形态学操作包括顶帽操作和梯度操作；
通过边缘检测算法检测所述形态学图像中的细胞边缘，得到细胞边缘图像；
对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像；
对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述对所述细胞边缘图像进行二值化处理，得到二值化细胞图像，包括：
对所述细胞边缘图像进行阈值处理，得到阈值化图像；
通过开运算，去除所述阈值化图像背景中的非细胞区域，得到开运算图像；
通过闭运算，去除所述开运算图像中的细胞内部边缘，得到闭运算图像；
当所述闭运算图像中仍然存在细胞内部边缘时，对所述闭运算图像进行孔洞填充，得到所述二值化细胞图像。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述对所述二值化细胞图像进行细胞分割，得到所述子细胞图像，包括：
在所述二值化细胞图像中查找细胞轮廓，得到细胞轮廓信息；
根据所述细胞轮廓信息，获取包含所述细胞轮廓的最小外界矩形，得到所述子细胞图像。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别，包括：
通过目标分类网络模型，对所述子细胞图像进行分类处理，确定所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；其中，所述目标分类网络模型为对初始分类网络模型进行训练处理得到的模型。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述目标分类网络模型为通过残差网络、卷积层以及全局平均池化层组合而成的模型。
8.一种目标细胞株的筛选系统，其特征在于，所述系统包括：
细胞图像获取模块，用于获取稀释后的细胞池细胞对应的细胞图像；
其中，所述细胞池细胞包括能够表达期望产物的细胞，所述期望产物为分泌性物质或附着于细胞膜表面的物质；
图像分割模块，用于对所述细胞图像进行图像分割处理，得到子细胞图像；
分类模块，用于对所述子细胞图像进行分类处理，获取所述子细胞图像中对应细胞包含的期望产物表达量所属类别；
筛选模块，用于通过所述期望产物表达量所属类别，以筛选期望产物表达量高的单克隆细胞。
9.一种服务器，包括存储器、处理器，所述存储器上存储有可在处理器上运行的计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述计算机程序时实现权利要求1至7中任一项所述方法的步骤。
10.一种存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，实现权利要求1至7中任一项所述的方法的步骤。
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