CN111574503A - 一种嘧啶双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents
一种嘧啶双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为一种嘧啶双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途，公开一种EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂，及具有如式(I)的结构，是一类含有嘧啶和双芳香环模板化合物，同时公开了该类化合物的制备方法和其作为EGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂的应用，尤其是对于T790M变异的表皮生长因子受体EGFR的抑制作用，和在治疗与表皮生长因子受体EGFR过度表达相关疾病如肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
Description
技术领域：
本发明涉及嘧啶双芳香环衍生物。
背景技术：
皮生长因子EGFR(epithelial growth factor receptor)是一个170kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。EGF或 TGFα对EGFR的结合激活受体的酪氨酸激酶活力。EGFR羧基末端的酪氨酸残 基Tyr 1068、Tyr 1148、和Tyr 1173是EGF结合后发生的自动磷酸化的主要位点。 一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能介导Grb2对EGFR 的结合。此外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是SHC在EGFR上的主要结合位点。 EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多 肿瘤的发生发展有关。目前主要用于各种上皮源性恶性肿瘤包括头颈部鳞癌、肺 癌、乳腺癌和膀胱癌等的研究。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶。许我生长因子受体蛋白包括表皮生长因子受体通 过磷酸化而起作用，表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶使表皮生长因子爱体磷 酸化。临床上，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用于癌症的治疗，第一代可逆的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼。对对身体里有这些特定的激活突变的病 毒人表现出了显著的临床反应(50-80％)。然而，对于这些药物产生继发性而药突 变的病人会几个月内遭受癌症的复发。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括来那 替尼，达克替尼，阿法替尼，这些药物的结构中都含量有亲电的基团Michael受体。 其中以阿法替尼为药物代表为例，烯丙酰胺结构对阿法替尼的抗肿瘤活性起着至 关重要的作用，它作为Michael受体与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)的催化部 位(新核的巯基)发生迈克尔加成反应，从而使激酶失活，不可逆地抑制酪氨酸 激酶的活性，因而具有良好的耐爱性。研究者们通过培养抑制剂与受体的晶体， 从分子水平上完全证明了这些共价键的存在，并且发现了阿法替尼通过与HER2 的Cys 805以HER4的Cys 803作用进而强力抑制这些酶。在对野生型EGFR体外 测试显示，阿法替尼在对野生型EGFR与L858R/T790M双突变型的抑制作用与吉 非替尼、埃罗替尼以及拉帕替尼相比有着更好的效果。此外，阿法替尼对DER4 的抑制作用高于拉帕替尼30倍。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼对 L858R/T790M/C797S三突变型的抑制作用也达到纳摩尔。以奥希替尼为先导，进 一步开发出对突变型具有强抑制作用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，同时，研发高 效，低毒的具有耐药性的抗肿瘤新药在当前药物研发领域中十分重要。
发明内容
本发明为了抑制T790M变异的EGFR酪氨酸激酶，设计了一系列抑制剂小 他子，发现了对T790M变异EGFR具有高抑制活性的化合物，并且该化合物对癌 细胞具有明显的抑制作用，该化合物为含有嘧啶的双芳香环的化合物和α,β-不饱和 羧酸酰胺结构。该化合物可以对T790M/L858R变体EGFR实现高活性抑制，并可 以抑制或杀来EGFRT790M变异的肿瘤细胞，同时对野生型EGFR具有很高的抑 制活性。
本发明提供了式(I)所示嘧啶双芳香环衍生物的化合物、或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐，该类化合物含有双芳香环和α,β-不饱和羧酸酰胺结构，其 可作为一种不可逆EGFR抑制剂，
其中：A可选如下任一种
X1可以选N或者CR6；
R1可以选H，卤素，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基， C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基；
R2可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基， C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，C1-C6烷羰基，C1-C6烯羰基；
R3可以选H，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6 烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，
R4可以选H，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6 炔基，C1-C6烷氧基，CF3，CHF2；
R5可以选C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6 氧烷基；
R6可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6 烷氧基，C1-C6胺烷基；
优选择地，所述化合物包括具有如表1结构的化合物：
表1结构通式(I)的化合物包括编号201-213的一种
本发明还提供了上述EGFR蛋白酪氨酸激酶选择性抑制剂的两种制备方法， 如Scheme 1所示。方法一包括以下步骤：起始原料经偶联反应得到中间体II-1， 中间体II-1依次经过亲核取代，加氢还原关环，亲核取代，还原，酰化得到通式 (I)所示的化合物(如Scheme 1所示)；方法二其特征在于中间体VII-1合成路 线不同，通过对起始原料II-2进行Boc保护氨基，然后亲核取代，还原，关环， 脱保护得到中间体X-1，中间体X-1与中间体II-1经过亲核取代，还原，酰化得到 通式(I)所示的化合物(如Scheme 1所示)。
Scheme 1通式I化合物的合成与制备
Route A
Route B
本发明还提供了前述的化合物、或基立体异构体、或其药学上可接爱的盐在 制备抗肿瘤药物、EFGR激酶抑制剂中的用途。
所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。
所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种 或多种。包括但不限于任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等，这 样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域的众所周知的。
本发明还提供了所述嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的 盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途；
进一步地，所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂；
更优选地，所述表皮生长因子受体抑制剂为对T790M变异的表皮生长因子 受体的抑制剂。
嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐或者其药物组合物 在制备用于治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为肝癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和星形胶 质母细胞瘤。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改，替 换或变更。
以下通过实施形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详 细说明。但不应将此理解发本发明上述主题的范围仅于以下的实例。凡基于发明 上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明。
合成与制备通式I化合物起始原料经偶联反应得到中间体II-1，中间体II-1 依次经过亲核取代，加氢还原关环，亲核取代，还原，酰化得到通式(I)所示的 化合物。值得说明的是，通式(I)化合物包括但不限于下述列举的化合物。
实施例1：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰胺基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶
2-氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲哚)嘧啶的制备：
将2,4-二氯嘧啶(7.05g，46.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(90mL)中，于冰浴下 搅拌，分批加入三氯化铁(7.7g,45.9mmol)，之后于室温下搅拌反应15分钟。然 后滴加N-甲基吲哚(6.83，52.1mmol)，之后加热到60℃搅拌反应24小时。停 止反应，降至0℃，加入35mL甲醇和90mL水，然后再室温下搅拌反应3小时。 析出大量固体，过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体，12.8g，收率：75.21％。 LC/MS(ESI)：m/z 244(M+H)+。
2-[4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基]苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-氯-4-(1-甲基-1H-3-吲哚)嘧啶(5g,20.5mmol)溶于100mL二氧六环中， 于室温下搅拌加入4-氟-5-硝基-2-甲氧基苯胺(4.22g,22.6mmol)和对甲苯磺酸(4.3g,22.6mmol)，之后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应， 冷却到室温，加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘 干得到黄色固体，7.8g，收率：96％。LC/MS(ESI)：m/z 394.3(M+H)+。
2-[4’-乙氧羰基乙胺基-5’-硝基-2’-甲氧基]苯胺基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧 啶的制备：
将2-[4’-氟-5’-硝基-2’-甲氧基]苯氨基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶(3.93g，10mmol)溶于DMF(40mL)中，于室温下搅拌，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.5g,12mmol) 和三乙胺(3mL,21.4mmol)，之后加热至80℃，搅拌反应16小时。经TLC检测 反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓倒入搅拌着的冰水中，析出大 量固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体3.57g，收率： 75％。LC/MS(ESI)：m/z 477.2(M+H)+。
2-[3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧 啶的制备：
将2-[4’-乙氧羰基乙氨基-5’-硝基-2’-甲氧基]苯氨基-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶(2.38g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入5％Pd/C(7.5mg)，用氢气置换三 次，之后于40Psi氢气大气压下，搅拌反应3小时。经TLC检测反应完全。停止 反应，滤除钯炭，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩经快速柱分离得到黄色固体 1.16g，收率：58％。LC/MS(ESI)：m/z 401.2(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-[3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶(0.4g，1mmol)溶于DMF(20mL)中，于室温下搅拌，加入二甲氨基氯乙烷 盐酸(1.58g,1.1mmol)和三乙胺(0.5mL,7mmol)，之后加热至40℃，搅拌反应 16小时。经TLC检测反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓倒入搅拌 着的冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄 色固体0.23g，收率：48％。LC/MS(ESI)：m/z472.2(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶(0.471g，1mmol)溶于THF(10mL)中，在0℃下 搅拌，加入1N LiAlH4(6mL,6mmol)，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热 至80℃，搅拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入 水(0.25mL)淬灭反应，浓盐酸(3mL)和水(10mL)，搅拌30分钟，析出大量 固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体0.252g，收率： 56％。LC/MS(ESI)：m/z 472(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰胺基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶(化合物201)的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶(173mg，0.38mmol)和DIPEA(0.073mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(34.5mg,0.38mmol)溶于DCM (1mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体71mg，收率：38％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.13-3.56(4H,m),3.75(2H,t), 3.86(3H,s),3.92(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),7.05(1H,s),7.14(1H, t),7.21-7.28(2H,m),7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.24(1H,d),8.34(1H,d),8.67(1H,s), 9.23(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 512(M+H)+。
实施例2：2-{1'-环丙甲基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶
2-[1'-环丙甲基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-[3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶(0.4g，1mmol)溶于甲醇(20mL)中，于室温下搅拌，加入环丙基甲基溴(1.49g,1.1mmol)和碳酸钾(,7mmol)，之后加热回流，搅拌反应16小时。经TLC检测 反应完全。停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓倒入搅拌着的冰水中，析出大 量固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体0.31g，收率： 69％。LC/MS(ESI)：m/z 455(M+H)+。
2-[1'-环丙甲基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶的制备：
将2-[1'-环丙甲基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶(454mg，1mmol)溶于THF(10mL)中，在0℃下搅拌，加入LiAlH4， 随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌反应4小时。经TLC检 测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.25mL)淬灭反应，然后加入浓 盐酸(3mL)和水(10mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗 品经快速柱分离得到棕黄色固体202mg，收率：46％。LC/MS(ESI)：m/z 441(M+H)+。
2-{1'-环丙甲基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-(1”-甲 基-1H-3”-吲哚)嘧啶(化合物202)的制备：
将2-[1'-环丙甲基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲 哚)嘧啶(167mg，0.38mmol)和DIPEA(0.073mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中， 在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(34.5mg,0.38mmol)溶于DCM(1mL)溶液， 之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然 后用50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体64mg，收率：34％。1H NMR(400MHz, DMSO,25℃)δ0.09-0.15(2H,m),0.48-0.56(2H,m),0.82-0.93(1H,m),3.23-3.53(4H, m),3.75(2H,t),3.86(3H,s),3.94(3H,s),5.78(1H,dd),6.29(1H,dd),6.44(1H,dd), 7.04(1H,s),7.14-7.29(3H,m),7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.25(1H,d),8.33(1H,d), 8.65(1H,s),9.43(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 495(M+H)+。
实施例3：2-{1'-丙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶
2-[1'-丙甲基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-[3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶(0.4g，1mmol)溶于DMF(20mL)中，于室温下搅拌，加入溴丙烷(1.34g,1.1mmol)和三乙胺(0.5mL,7mmol)，之后加热回流，搅拌反应16小时。经TLC检测反应 完全。停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓倒入搅拌着的冰水中，析出大量固 体，抽滤，滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体0.33g，收率：74％。 LC/MS(ESI)：m/z 442(M+H)+。
2-[1'-丙甲基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶的制备：
将2-[1'-丙甲基-3’-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶(441mg，1mmol)溶于THF(10mL)中，在0℃下搅拌，加入LiAlH4， 随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌反应4小时。经TLC检 测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.25mL)淬灭反应，然后加入浓 盐酸(3mL)和水(10mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤，滤饼干燥，所得粗 品经快速柱分离得到棕黄色固体244mg，收率：57％。LC/MS(ESI)：m/z 429(M+H)+。
2-{1'-丙甲基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)嘧啶(化合物203)的制备：
将2-[1'-丙甲基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚) 嘧啶(163mg，0.38mmol)和DIPEA(0.073mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中， 在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(34.5mg,0.38mmol)溶于DCM(1mL)溶液， 之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然 后用50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体75mg，收率：41％。1H NMR(400MHz, DMSO,25℃)δ0.71(3H,t),1.32(2H,m),3.13(4H,m),3.53(2H,m),3.87(3H,s), 3.94(3H,s),5.76(1H,dd),6.26(1H,dd),6.42(1H,dd),7.07(1H,s),7.15(1H,t), 7.21-7.93(4H,m),8.23(1H,d),8.35(1H,d),8.68(1H,s),9.42(1H,s)。LC/MS(ESI)： m/z 512(M+H)+。
实施例4：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-4-氮杂-3”-吲哚)嘧啶
2-氯-4-(1’-甲基-7’-氮杂-1H-3’-吲哚)嘧啶的制备：
将1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶(7.4g， 28.69mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(120mL)中， 然后搅拌加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳 酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol).在氮气保护下，搅拌加热到80℃反应4小时。 经TLC检测反应完全。停止反应，加水(10mL)稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取 2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体4.06g，收率： 58％。LC/MS(ESI)：m/z 245(M+H)+。
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基酸叔丁酯的制备：
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(50g,0.269mol)，Boc酸酐(58.62g，0.269mol) 溶于乙腈(1L)中，升温到55℃反应7小时，减压旋蒸掉乙腈，加入乙酸乙酯(500mL) 溶解，然后搅拌下滴加石油醚(100mL)，析出固体，过滤，得到黄色固体61.5g， 收率：81％
N-(2-二甲基氨基乙基)甘酸乙酯的制备：
将乙醛酸水合物(60g，0.652mol)溶于甲醇(500mL)中，在室温搅拌30 分钟，然后冷却至0℃，滴加N,N-二甲基乙二胺(57g,0.646mol)，搅拌30分钟后， 加入10％Pd/C(8.2g)，然后加甲醇(10mL)用氢气置换三次，在室温下搅拌反应 24小时。停止反应，滤除钯炭，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到粗品N-(2- 二甲基氨基乙基)甘酸。将所得粗品N-(2-二甲基氨基乙基)甘酸溶于乙醇(500mL)， 然后室温搅拌下加入浓硫酸(8mL)，回流16小时，减压蒸掉乙醇，加入乙酸乙酯 (500mL)溶解，然后加入250mL水，用15％NaOH溶液调到Ph为11，分层萃 取，水层用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，然后用饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥， 浓缩得到棕黄色油102.2g，收率：90％。LC/MS(ESI)：m/z 175(M+H)+。
4-(N,N-二甲基-N’-乙酸乙酯乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基酸叔丁酯的制备：
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基酸叔丁酯(40g，0.14mol)溶于DMAC(600mL) 中，于室温下搅拌，加入N-(2-二甲基氨基乙基)甘酸乙酯(26.7g,12mmol)和DIPEA (23.4g,0.18mol)，之后加热至60℃，搅拌反应6小时。经TLC检测反应完全。 停止反应，冷却至室温，将反应液缓缓倒入搅拌着的冰水中，析出大量固体，抽 滤，滤饼干燥，得到浅黄色固体54.2g，收率：88％。LC/MS(ESI)：m/z 440(M+H)+。
1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-boc氨基-7-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉 的制备
将4-(N,N-二甲基-N’-乙酸乙酯乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基酸叔丁酯(44g，0.1mol)溶于甲醇(600mL)中，加入5％Pd/C(0.15g)，用氢气置换三次， 之后于40Psi氢气大气压下，搅拌反应3小时。经TLC检测反应完全。停止反应， 滤除钯炭，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩经快速柱分离得到黄色固体24.4g， 收率：67％。LC/MS(ESI)：m/z 365(M+H)+。
1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉的 制备
将1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-boc氨基-7-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹 喔啉(21.6，59.2mmol)溶于1,4-二氧六环(600mL)，于室温下搅拌，加入4N HCL(160mL)，搅拌反应10小时。经TLC检测反应完全。停止反应。用饱和Na2CO3 溶液调pH 7～9，用二氯甲烷(500mL)萃取，干燥，减压浓缩得到黄色固体14.37g， 收率：92％。LC/MS(ESI)：m/z 265(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”- 甲基-7”-氮杂-1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-氯-4-(1-甲基-7-氮杂-1H-3-吲哚)嘧啶(2.44g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.67g，收率：76％。LC/MS(ESI)：m/z394.3(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨氨乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -7”-氮杂-1H-3”-吲哚)嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -7”-氮杂-1H-3”-吲哚)嘧啶(944mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃下搅拌， 加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌反应4小 时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL)淬灭反应， 然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤，滤饼干 燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体421mg，收率：46％。LC/MS(ESI)： m/z 429(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-7”-氮杂-1H-3”-吲哚)嘧啶(化合物204)的制备：
将2-[1'-N,N-二甲胺氨乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -7”-氮杂-1H-3”-吲哚)嘧啶(348mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于 二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶 于DCM(2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应， 加入DCM(50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL) 萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体144mg，收 率：37％。1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.12(2H,t), 3.58(2H,m),3.78(2H,m),3.74(3H,s),3.92(3H,s),5.68(1H,dd),6.29(1H,dd),6.37 (1H,dd),7.05(1H,s),7.14-7.28(2H,m),7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.24(1H,d),8.35(1H, d),8.65(1H,s),9.79(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 512(M+H)+。
实施例5：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(3”-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶
2-氯-4-(3’-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶的制备：
将吡唑并吡啶(1,5,-A)-3-硼酸酯(7g，28.69mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入二氯二叔丁基-(4-二甲基 氨基苯基)膦钯(II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol). 在氮气保护下，搅拌加热到80℃反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应， 加水(10mL)稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗 产品通过快速柱分离得到黄色固体3.56g，收率：54％。LC/MS(ESI)：m/z 231(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(3”- 吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶的制备的制备：
将2-氯-4-(3’-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶(2.30g,10mmol)溶于100mL二氧六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之后加热到85℃， 搅拌反应7小时。经TLC检测反应完全。停止反应，冷却到室温，加入75mL水 和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体，3.34g，收 率：73％。LC/MS(ESI)：m/z 459(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(3”-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(3”-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶(918mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃下 搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌反 应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL)淬灭 反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤， 滤饼干燥，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体373mg，收率：42％。LC/MS(ESI)： m/z 445(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(3”-吡唑[1,5-a]吡啶)嘧啶(化合物205)的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(3”-吡唑 [1,5-a]吡啶)嘧啶(337mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM(2mL) 溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(50mL)， 然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体159mg，收率：42％。1H NMR (400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.13(2H,t),3.56(2H,m),3.75(2H, m),3.82(3H,s),5.73(1H,dd),6.19(1H,dd),6.41(1H,dd),7.02-7.06(2H,m),7.25(1H, d),7.29-7.34(1H,m),8.17(1H,s),8.34(1H,d),8.44(1H,d),8.75-8.79(2H,m),9.19(1H, s)。LC/MS(ESI)：m/z 499(M+H)+。
实施例6：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲唑)嘧啶
2-氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲唑)嘧啶的制备：
在氮气保护下，将1-甲基-3-三甲基锡基吲唑(3.6g,12.16mmol)，2,4-二氯嘧 啶(1.8g,12.16mmol)和四(三苯基磷)钯(1.2g,1.2mmol)溶于二氧六环(100mL)中， 加热到105℃，搅拌反应24小时。经TLC检测反应完全。停止反应，冷却至0℃， 加入冰水(200mL)淬灭反应，析出固体，抽滤，干燥得到浅黄色固体2.22g，收 率：75％。LC/MS(ESI)：m/z 445(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”- 甲基-1H-3”-吲唑)嘧啶的制备的制备：
将2-氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲唑)嘧啶(2.44g,10mmol)溶于100mL二氧六环 中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基-1’,2’,3’,4’- 四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之后加热到 85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温，加入75mL 水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体，3.21g， 收率：68％。LC/MS(ESI)：m/z 473(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲唑)嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲唑)嘧啶(944mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃下 搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌反 应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL)淬灭 反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤， 滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体375mg，收率：41％。LC/MS(ESI)： m/z 459(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲唑)嘧啶(化合物206)的制备
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲唑)嘧啶(348mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM(2mL) 溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(50mL)， 然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体179mg，收率：46％。1H NMR (400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),2.90-3.23(4H,m),3.45(2H,m), 3.85(3H,s),3.92(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),7.05(1H,s), 7.14(1H,t),7.21-7.28(2H,m),7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.24(1H,d),8.34(1H,d), 9.35(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 513(M+H)+。
实施例7：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶
2,5-二氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲哚)-嘧啶的制备：
将2,4,5-三氯嘧啶(4.25g，23.2mmol)溶于乙二醇二甲醚(45mL)中，于冰浴 下搅拌，分批加入三氯化铁(3.85g,22.8mmol)，之后于室温下搅拌反应15分钟。 然后滴加N-甲基吲哚(3.41，26.1mmol)，之后加热到60℃搅拌反应9小时。停 止反应，降至0℃，加入35mL甲醇和90mL水，然后再室温下搅拌反应3小时。 析出大量固体，过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体，3.85g，收率：53％。 LC/MS(ESI)：m/z 279(M+H)+ 2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶的制备：
将2,5-二氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲哚)-嘧啶(2.78g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.64g，收率：72％。LC/MS(ESI)：m/z507(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶(1012mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在 0℃下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅 拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL) 淬灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽 滤，滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体472mg，收率：48％。 LC/MS(ESI)：m/z 493(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶(化合物207)的制备
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)-5-氯嘧啶(373mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体170mg，收率：41％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)2.22(6H,s),2.31(2H,t),3.12(2H,t),3.58(2H,m), 3.78(2H,m),3.88(3H,s),3.91(3H,s),5.67(1H,d),6.25-6.44(2H,m),6.79(1H,s), 7.20-7.37(3H,m),7.57(1H,s),8.36-8.45(3H,m),9.54(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 547(M+H)+。
实施例8：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-三氯甲嘧啶
2-氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶的制备：
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(10g，46.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(90mL)中， 于冰浴下搅拌，分批加入三氯化铁(7.7g,45.9mmol)，之后于室温下搅拌反应15 分钟。然后滴加N-甲基吲哚(6.83，52.1mmol)，之后加热到60℃搅拌反应24 小时。停止反应，降至0℃，加入35mL甲醇和90mL水，然后再室温下搅拌反应 3小时。析出大量固体，过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体，5.67g，收 率：35％。LC/MS(ESI)：m/z 312(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”- 甲基-1H-3”-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶的制备：
将2-氯-4-(1’-甲基-1H-3’-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶(3.12g,10mmol)溶于100mL二氧六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.94g，收率：73％。LC/MS(ESI)：m/z 540(M+H)+。
2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶的制备：
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-3-氧代-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶(1040mg，2mmol)溶于THF(20mL) 中，在0℃下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至 80℃，搅拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水 (0.5mL)淬灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出 固体，抽滤，滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体567mg，收率： 54％。LC/MS(ESI)：m/z 526(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-甲基-1H-3”-吲哚)-5-三氯甲嘧啶化合物208)的制备
将2-[1'-N,N-二甲氨基乙基-7’-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6’-喹喔啉]-4-(1”-甲基 -1H-3”-吲哚)-5-三氟甲基嘧啶(399mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol) 溶于DCM(2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应， 加入DCM(50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL) 萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体140mg，收 率：32％。1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.23(6H,s),2.30(2H,t),3.22(2H,t), 3.23(2H,m),3.45(2H,m),3.80(3H,s),3.88(3H,s),5.68(1H,dd),6.21(1H,dd), 6.43(1H,dd),7.07(2H,m),7.21(1H,m),7.47(1H,m),7.87(1H,s),8.10(1H,m), 8.24(1H,m),8.64(1H,s),9.21(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 580(M+H)+。
实施例9：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶
2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
在氮气保护下，将4-(4’-甲基哌嗪基)苯硼酸(6.31g，28.69mmol)和2,4-二 氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入四(三苯 基膦)钯(II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol)。然后 搅拌加热到80℃反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加水(10mL) 稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到黄色固体5.11g，收率：62％。LC/MS(ESI)：m/z 288(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
将2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(2.88g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，4.08g，收率：79％。LC/MS(ESI)：m/z 517(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲 基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(1034mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在 0℃下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅 拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL) 淬灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽 滤，滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体421mg，收率：56％。 LC/MS(ESI)：m/z 503(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-[4”-(4-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(化合物209)的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’- 甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(382mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体178mg，收率：42％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(9H,m),2.30-2.50(6H,m),2.90-3.45(10H, m),3.86(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),6.93(2H,d),7.05(1H,s), 7.53(1H,d),7.61(2H,d),7.92(1H,s),8.34(1H,d),9.35(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 557(M+H)+。
实施例10：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢 -6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)-2”-甲氧基苯基]嘧啶
2-氯-4-[2’-甲氧基-4’-(4’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
在氮气保护下，将4-(4’-甲基哌嗪基)-2-甲氧基苯硼酸(7.17g，28.69mmol) 和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入 二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂 (31.55mL，63.10mmol)。然后搅拌加热到80℃反应5小时。经TLC检测反应 完全。停止反应，加水(10mL)稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体3.56g，收率：54％。LC/MS(ESI)： m/z 319(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[2”- 甲氧基-4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
将2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(3.18g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到棕黄色 固体，3.99g，收率：73％。LC/MS(ESI)：m/z547(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[2”-甲氧基 -4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(1094mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在 0℃下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅 拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL) 淬灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽 滤，滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体575mg，收率：54％。 LC/MS(ESI)：m/z 533(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)-2”-甲氧基苯基]嘧啶(化合物210)的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’- 甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(404mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体191mg，收率：43％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),2.38(3H,s),3.11-3.23 (6H,m),3.61(4H,m),3.81(3H,s),3.88(3H,s),5.78(1H,dd),6.14-6.46(4H,m), 7.08(2H,m),7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.34(1H,d),9.23(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 587(M+H)+。
实施例11：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四 氢-6'-喹喔啉}-4-(4”-吗啉苯基)嘧啶
2-氯-4-[4’-吗啉基苯基]嘧啶的制备：
将4-吗啉基苯硼酸(6g，28.69mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol) 溶于乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦 钯(II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol).在氮气保护 下，搅拌加热到80℃反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加水(10mL) 稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到黄色固体4.57g，收率：58％。LC/MS(ESI)：m/z 276(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”- 吗啉基苯基]嘧啶的制备：
将2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(2.75g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.98g，收率：79％。LC/MS(ESI)：m/z 504(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-吗啉基 苯基]嘧啶的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(1008mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在 0℃下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅 拌反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL) 淬灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽 滤，滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体557mg，收率：57％。 LC/MS(ESI)：m/z 490(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(4”-吗啉苯基)嘧啶(化合物211)的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’- 甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(371mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体194mg，收率：47％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.12-3.45(10H,m), 3.81(4H,m),3.85(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),7.05(3H,m), 7.53(1H,d),7.92(1H,s),8.04(2H,d)8.39(1H,d),9.45(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z544(M+H)+。
实施例12：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四 氢-6'-喹喔啉}-4-(1”-萘基)嘧啶
2-氯-4-[1’-萘基]嘧啶的制备：
将1-萘硼酸(4.9g，28.69mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于 乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯 (II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol).在氮气保护下， 搅拌加热到80℃反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加水(10mL) 稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到黄色固体3.51g，收率：51％。LC/MS(ESI)：m/z 241(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[1”- 萘基]嘧啶的制备：
将2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(2.40g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.79g，收率：81％。LC/MS(ESI)：m/z 469(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[1”-萘基]嘧 啶的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(936mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃ 下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌 反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL)淬 灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤， 滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体499mg，收率：55％。LC/MS(ESI)： m/z 455(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(1”-萘基)嘧啶(化合物212)的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’- 甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(345mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体162mg，收率：42％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.13(2H,t),3.23(2H, m),3.45(2H,m),3.86(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),7.04(1H,s), 7.53(1H,d),7.49-7.69(4H,m),7.85-7.91(2H,m),8.07(2H,dd),8.33(1H,d),9.28(1H, s)。LC/MS(ESI)：m/z 509(M+H)+。
实施例13：2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰氨基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四 氢-6'-喹喔啉}-4-(2”-萘基)嘧啶
2-氯-4-[2’-萘基]嘧啶的制备：
将2-萘硼酸(4.9g，28.69mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g，34.4mmol)溶于 乙二醇二甲醚(120mL)中，然后搅拌加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯 (II)(1.31g，1.85mmol)，2M碳酸钠溶剂(31.55mL，63.10mmol).在氮气保护下， 搅拌加热到80℃反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加水(10mL) 稀释。乙酸乙酯(250mL)萃取2次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到黄色固体3.86g，收率：56％。LC/MS(ESI)：m/z 241(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲胺基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[2”- 萘基]嘧啶的制备：
将2-氯-4-[4’-(4”-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(2.40g,10mmol)溶于100mL二氧 六环中，于室温下搅拌加入1-(N,N-二甲氨基乙基)-3-氧代-4-氨基-7-甲氧基 -1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉(3.0g,11.3mmol)和对甲苯磺酸(2.15g,11.3mmol)，之 后加热到85℃，搅拌反应7小时。LCMS检测反应完全。停止反应，冷却到室温， 加入75mL水和40％NaOH调至Ph＝9。过滤，用甲醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固 体，3.51g，收率：75％。LC/MS(ESI)：m/z 469(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲胺基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[2”-萘基]嘧 啶的制备：
将2-{1'-N,N-二甲胺基乙基-3’-氧代-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(936mg，2mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃ 下搅拌，加入LiAlH4，随后在0℃下搅拌反应30分钟，然后加热至80℃，搅拌 反应4小时。经TLC检测反应完全。停止反应。冷却至0℃，滴入水(0.5mL)淬 灭反应，然后加入浓盐酸(6mL)和水(20mL)，搅拌30分钟，析出固体，抽滤， 滤饼干燥，，所得粗品经快速柱分离得到棕黄色固体518mg，收率：57％。LC/MS(ESI)： m/z 455(M+H)+。
2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-4'-丙烯酰胺基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔 啉}-4-(2”-萘基)嘧啶(化合物213)的制备：
将2-{1'-N,N-二甲氨基乙基-7'-甲氧基-1’,2’,3’,4’-四氢-6'-喹喔啉}-4-[4”-(4”’- 甲基哌嗪基)苯基]嘧啶(345mg，0.76mmol)和DIPEA(0.146mL,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下搅拌，然后滴加丙烯酰氯(69mg,0.76mmol)溶于DCM (2mL)溶液，之后搅拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM (50mL)，然后用100mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*50mL)萃取，无 水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速柱分离得到黄色固体170mg，收率：44％。 1H NMR(400MHz,DMSO,25℃)δ2.21(6H,s),2.30(2H,t),3.10-3.23(4H,m), 3.45(2H,m),3.92(3H,s),5.77(1H,dd),6.27(1H,dd),6.43(1H,dd),7.04(1H,s), 7.61-7.56(2H,m),7.53(1H,d),7.82(1H,dd),7.92(1H,s),8.00(1H,dd),8.04(1H,dd), 8.04(1H,d),8.19(1H,s),8.24(1H,d),9.34(1H,s)。LC/MS(ESI)：m/z 509(M+H)+。
实施例16ALK激酶抑制活性及相关突变位点结合率的测定
对上述实施例1-15制得的化合物501-515，采购用FRET技术来测定前述 化合物对ALK激酶抑制活性，该抑制活性采用IC50这一指标对表示，IC50即ALK 激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。
同时采购TR-FRET技术对本发明化合物实施例1-15制得的化合物201-213 的EGFR-T790M激本科活性抑制作用进行测定，也采购用IC50这一指标对表示。 采购用Lifetechnologies公司Z’-LYTETM Kinase Assay Kits(PV3193)，并选用 Tyrosine 4Peptide中的EGFR-T790M激酶解决方案进行活性测定试验。测定结果见 表2
表2实施例化合物的ALK抑制活性及ALK T790M结合率测定
| ALK | ALK T790M | |
| 样品编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 201 | 13.2 | 0.4 |
| 202 | 67.5 | 28.6 |
| 203 | 87.2 | 26.5 |
| 204 | 17.7 | 4.4 |
| 205 | 16.5 | 3.3 |
| 206 | 18.9 | 2.8 |
| 207 | 13.8 | 14.6 |
| 208 | <50 | 17.3 |
| 209 | <100 | 47 |
| 210 | <100 | 36 |
| 211 | <100 | 86 |
| 212 | 378 | 98 |
| 213 | 465 | 123 |
实施例17：本发明化合对癌细胞株的抑制活性测定(MTT法检测)
细胞株：人非小细胞肺癌腺癌细胞株NCI-H1975(EGFR-T790M高表达)， 人非小细胞肺细胞株A549(EFGR高表达)。
方法：将细胞株NCI-H1975和A549置于20％FBS(胎牛血清)(Gibco) +1640+1％双抗进行培养。然后取生长状态良好的NCI-H1975细胞，5000个/孔分 别接种于96孔细胞板，置于37℃、含5％CO2的培养箱中孵出育24h使细胞贴壁 完全。弃去旧培养液，每孔依次加入100μL含0.3、1、3、10、30、100、300、1000、 3000和10000nmol/L待测化合物的培养液，溶剂对照组每孔加入100μL含 0.1％DMSO的培养液，每组3复孔，72h后弃去旧的培养液，避光条件下每孔加 入100μL含0.5mg·mL-1MTT的培养液，置于细胞培养箱中继续孵育4h，弃去上清，每孔加入100μLDMSO，振荡，用酶标仪在492nm波长下测定各孔吸光度值。根 据各化合物不同浓度对备细胞生长的抑制率，经换算得到下表中的IC50(nM)。
表3化合物对肺癌细胞株作用
| NCI-H1975 | A549 | |
| 样品编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 201 | 8 | 0.8 |
| 204 | 16 | 2.4 |
Claims (10)
1.一种具有结构通式(I)的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐
其中：A可选如下结构任一种
X1可以选N或者CR6；
R1可以选H，卤素，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基；
R2可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，C1-C6烷羰基，C1-C6烯羰基；
R3可以选H，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，
R4可以选H，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，CF3，CHF2；
R5可以选C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6氧烷基；
R6可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6胺烷基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构通式(I)的化合物包括编号201-213的一种
3.两种制备权利要求1或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐的方法。
方法一其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物I-1和I-2通过偶联反应得到化合物II-1:
其中：A可选如下任一种
X1可以选N或者CR6；
R4可以选H，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，CF3，CHF2；
R5可以选C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6氧烷基；
R6可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6胺烷基；
(2)化合物II-1和II-2通过取代反应得到化合物III-1:
(3)化合物III-1和III-2通过取代、还原、关环反应得到化合物IV-1:
(4)化合物V-1和V-2通过亲核、还原反应得到化合物VII-1
(5)化合物VII-1和VII-2通过亲核反应得到化合物I
方法二其特征在于中间体VII-1合成路线不同：
(6)化合物II-2通过Boc保护氨基，亲核取代，还原，关环，脱保护得到化合物X-1
(7)化合物II-1和X-1通过取代、还原反应得到化合物VII-1
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
7.权利要求1和或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂。
9.权利要求1和或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐或者权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤中的一种或多种。
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|---|---|---|---|---|
| CN115232118A (zh) * | 2021-04-23 | 2022-10-25 | 中国药科大学 | 蛋白激酶抑制活性小分子及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 |
| CN115819406A (zh) * | 2023-02-24 | 2023-03-21 | 淄博百极荣创医药科技有限公司 | 3-(4-嘧啶)-1h-吲哚类化合物的合成方法 |
Citations (2)
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| WO2016199943A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
| CN107793413A (zh) * | 2016-09-05 | 2018-03-13 | 天津滨江药物研发有限公司 | 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-02-15 CN CN201910117950.5A patent/CN111574503A/zh active Pending
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