CN111565792A - 加强呼吸肌的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及加强呼吸肌的系统和方法。本公开描述了用于刺激患者的呼吸肌的方法和系统。本文中的所述方法可包括将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；启动所述刺激器以使所述呼吸肌收缩；以及停止所述刺激器的所述启动，持续一段时间。可针对各种应用对所述刺激的水平和时间进行调节。可重复所述方法中的一个或多个步骤。本文中的所述系统可包括刺激器，所述刺激器用于定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；信号发生器，所述信号发生器用于向所述刺激器提供刺激能量；传感器，所述传感器用于检测所述呼吸肌对所述刺激能量的响应；和控制器，所述控制器被编程以控制所述信号发生器以便提供具有期望水平和时间的刺激。

Description

加强呼吸肌的系统和方法
相关申请
本申请要求于2017年12月11日提交的美国专利申请第15/837,519号的优先权，所述专利申请的全部公开内容特此通过引用整体并入。
通过引用并入
一般来说，本说明书中提及的所有出版物、专利申请和专利均通过引用整体并入本文中，其程度就如同每个单独的文件被明确地单独指出通过引用并入一样。
技术领域
本公开总体上涉及用于增加呼吸肌的力量和/或最大吸气力和/或耐力的方法和设备(包括系统)。在一些实施例中，本公开描述了用于增加呼吸肌的力量直至生物(例如患者)能够无需有创或无创机械通气或者无需其它外部呼吸支持而呼吸的方法。
在某些实施例中，本公开描述了用于在几天或几周的时期内以一定时间间隔或以低占空比(duty cycle)向呼吸肌传递能量以增加其最大力量和/或改善疲劳阈值直至生物可在减少或没有外部呼吸支持的情况下呼吸的系统和方法。
另外，本公开描述了减轻生物中呼吸肌的最大吸气力量的损失并且更具体地降低当患者正在接受外部呼吸支持时这种力量损失程度的系统和方法。
背景技术
重症监护患者，特别是需要有创机械通气(MV)的那些患者，已知经历较高水平的膈肌、肺、脑、心脏和其它器官损伤。呼吸肌(例如膈肌、胸锁乳突肌、斜角肌、胸小肌、肋间外肌、肋间内肌、腹肌、方肌等)已知在MV期间会迅速失去质量和力量。肺部遭受呼吸机诱发的创伤；包括高压和低压损伤。MV的认知作用被认为是由若干因素引起的，包括异常的神经信号转导和炎症反应。心脏需要更努力地工作，因为：a)呼吸设备如机械呼吸机增加血流阻力，b)呼吸肌收缩减少提供较少的静脉血流支持，以及c)长时间的呼气末正压产生血流阻力。患者接受MV的时间越长，这些问题中的每个就会越加严重。为了防止这些负面副作用，重要的是使患者尽可能短时间地接受MV。然而，MV患者的快速呼吸肌萎缩使得许多患者远离MV依赖的转变成为挑战。如今，尚无可商购的方案来加强重症监护患者的呼吸肌，特别是对于那些接受MV的患者，以使得他们能够在没有外部呼吸支持的情况下迅速恢复呼吸能力。
在许多情况下，被镇静并连接到机械呼吸机的患者无法正常呼吸，因为对膈肌和辅助呼吸肌的中枢神经驱动通常受到抑制。尽管对于患有呼吸衰竭的患者，MV可以是一种救生干预，但是长期的MV可促进呼吸肌萎缩。特别关注的是由于长期接受机械通气而导致的膈肌萎缩和收缩功能障碍，称为呼吸机诱发的膈肌萎缩(VIDD)。这种类型的膈肌损伤和伴随的膈肌无力被认为是造成MV撤机困难的可能因素。在一项对脑死亡的ICU患者进行的具有里程碑意义的研究中，所述患者维持MV仅18至69小时直至其捐赠器官被收获为止，膈肌纤维已收缩到其正常大小的一半以下(Levine等,New England Journal of Medicine,358:1327-1335,2008)。当这种严重萎缩进展数天或数周时，被认为是导致大量MV患者撤机失败的主要原因(Demoule等,Relevance of Ventilator-induced DiaphragmDysfunction in ICU patients,Clinical Pulmonary Medicine,第19卷,第6期(2012年11月))。
已经证明，即使是短时间的机械通气也可能会导致肺部损伤(例如气压伤、肺不张伤等)，肺部感染(例如肺炎)，脑部损伤(例如认知功能障碍、痴呆等)和心脏损伤。
据估计，到2020年，将有超过600,000名美国患者依赖呼吸机并需要长期机械通气，这将给美国医疗系统造成超过600亿美元的损失(Zilberberg等,“Growth in adultprolonged acute mechanical ventilation:implications for healthcare delivery,”Crit Care Med.,2008年5月,36(5):1451-55)。
因而，短期和长期使用机械呼吸机都增加了医疗费用，并且大大增加了患者的发病率和死亡率。对包括接受MV超过12小时的来自20个国家的5183例患者的MV实践进行的一项国际性前瞻观察性研究揭示，患者在撤机过程中平均耗费MV持续时间的40％(Esteban等,Evolution of mechanical ventilation in response to clinical research,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2008年1月15日；177(2):170-7)。
解决呼吸衰竭或从手术中恢复后，大多数接受MV治疗的患者很容易从呼吸机支持中解放出来，但是大约三分之一的患者在恢复自主呼吸能力方面遇到了挑战。对于初次尝试成功撤机的患者来说预后良好(简单撤机-ICU死亡率为约5％)，但对于其余患者来说预后较差(困难或长期撤机-ICU死亡率为约25％)(Boles等,Weaning from mechanicalventilation,Eur.Respir.J.,2007年5月；29(5):1033-56)。
MV撤机困难是世界各地众多研究工作的主题，因为在许多情况下，患者能够从原本要求他们接受MV的病状中恢复过来，但是由于MV的影响，他们无法恢复全面健康。
一些研究人员研究了减少膈肌萎缩的方法。Reynolds等证实频繁的膈神经刺激可帮助缓解动物模型中的膈肌萎缩(Reynolds等,Mitigation of Ventilator-inducedDiaphragm Atrophy by Transvenous Phrenic Nerve Stimulation,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2017年2月1日；195(3):339-348)。Lungpacer Medical已公开了几种预防膈肌萎缩的设备、系统和方法。
有关使患者从机械通气中撤机的文献集中在患者恢复膈肌耐力的需要上。一种理论是患者需要呼吸肌耐力来长时间支持独立呼吸。
发明内容
本公开的实施方案尤其涉及用于在传递给患者或由患者需要的一小部分呼吸中刺激呼吸肌以加强肌肉和/或增加肌肉耐力的系统、设备和方法。本文公开的每个实施方案可包括结合任何其它公开的实施方案描述的一个或多个特征。
本公开包括用于刺激患者的呼吸肌的方法。在一些方面，所述方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；(b)启动所述刺激器以使所述呼吸肌仅收缩100次或不到100次；(c)停止所述刺激器的所述启动，持续一个或多个小时；以及(d)重复步骤(b)和步骤(c)至少一次。所述患者可起始步骤(b)的至少一次呼吸肌收缩。
在一些实施例中，所述方法还可包括选择患者的最大吸气压力的预定值，并且重复步骤(b)和步骤(c)，直至患者的最大吸气压力增加到所述预定值。所述预定值可以是至少30cm H2O。所述神经可以是第一神经，并且所述呼吸肌可以是第一呼吸肌，并且所述方法还可包括相对于第二神经和第二呼吸肌执行步骤(a)至步骤(d)。所述刺激器可包括经血管电极、透皮电极、皮下电极或被配置成与神经接触定位的电极中的一者或多者。
在一些实施例中，所述方法还可包括确定刺激阈值。所述确定步骤可包括触诊呼吸肌。或者或另外，所述确定步骤可包括观察来自外部呼吸支持系统的压力数据或体积数据中的至少一者。所述方法还可包括在步骤(b)的至少一部分期间使用机械呼吸机为患者提供呼吸支持。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；(b)第一次启动所述刺激器，以使呼吸肌仅收缩100次或不到100次；(c)停止刺激器的第一次启动，持续至少30秒；(d)在步骤(c)之后，第二次启动刺激器以使呼吸肌仅收缩100次或不到100次；(e)停止刺激器的第二次启动，持续一个或多个小时；以及(f)重复步骤(b)至步骤(e)至少一次。所述神经可以是膈神经或迷走神经中的至少一者。在一个实施例中，步骤(b)可包括与呼吸肌的100次或不到100次的收缩相对应的100次或不到100次的刺激，并且步骤(b)可包括调整100次或不到100次的刺激的第一次刺激与100次或不到100次的刺激的第二次刺激之间的至少一个刺激参数。
在一些实施例中，神经可以是第一神经，呼吸肌可以是第一呼吸肌，并且刺激器可包括定位在所述第一神经附近的第一组电极和定位在能够激活第一呼吸肌或第二呼吸肌的第二神经附近的第二组电极，并且所述方法还可包括：(g)第一次启动第二组电极以使第一呼吸肌或第二呼吸肌仅收缩100次或不到100次；(h)停止第二组电极的第一次启动，持续至少30秒；(i)在步骤(h)之后，第二次启动第二组电极以使第一呼吸肌或第二呼吸肌仅收缩100次或不到100次；(j)停止第二组电极的第二次启动，持续一个或多个小时；以及(k)重复步骤(g)至步骤(j)至少一次。步骤(b)和步骤(g)可同时发生。
在一些实施例中，所述方法还可包括感测呼吸肌的收缩；以及调节至少一个刺激参数以实现呼吸肌的期望收缩。感测和调节的步骤可由控制器自动执行。所述控制器可被植入患者体内。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；以及(b)启动刺激器以使呼吸肌在24小时时期内收缩不超过患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的20％。步骤(b)可包括启动刺激器，以使呼吸肌在24小时时期内收缩不超过患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的10％。
在一些实施例中，所述方法还可包括在24小时时期内为患者至少60％的呼吸提供外部呼吸支持；以及在步骤(b)之后，进行降低外部呼吸支持所提供的压力或减少外部呼吸支持所辅助的呼吸的百分比中的至少一者。外部呼吸支持可包括机械通气、BiPAP、CPAP或鼻导管吸氧中的至少一者。在一些实施例中，刺激器可包括多个电极，并且所述方法还可包括使用控制器从多个电极中自动选择电极组合以刺激神经并引起呼吸肌收缩。在一些实施例中，所述方法还可包括使用传感器来测量患者的生理参数，其中所述生理参数可包括呼吸频率、心率、ECG、温度、运动、血氧水平、血液CO2水平或空气流量中的至少一者。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；(b)为患者提供外部呼吸支持；(c)向患者提供体外膜氧合作用，以实现去除CO2或向患者血液中添加氧气中的至少一者；以及(d)启动刺激器以使呼吸肌在24小时时期内收缩不超过累计五个小时。在步骤(d)中的刺激器的启动期间的至少一些刺激可在步骤(b)中提供的外部呼吸支持的吸气期内发生。
在一些实施例中，在步骤(d)中的刺激器启动期间的第一对连续刺激之间的第一时间段可以不同于在步骤(d)中的刺激器启动期间的第二对连续刺激之间的第二时间段。刺激器的多个电极可通过经皮切口定位在患者体内。刺激器的多个电极可定位在患者外部。
在一些实施例中，所述方法可以可替代地或另外地包括：在步骤(d)之前将至少一种药物递送给患者；或使用传感器检测致炎因子。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；(b)在24小时时期内为患者至少90％的呼吸提供外部呼吸支持；(c)启动刺激器以使呼吸肌在24小时时期内收缩不超过累计五个小时；(d)重复步骤(b)和步骤(c)，持续48小时；以及(e)从患者移除外部呼吸支持。所述方法还可包括在从患者移除外部呼吸支持之后重复步骤(c)，持续至少一天。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；以及(b)在患者呼吸的同时，启动刺激器以使呼吸肌收缩每天2小时或不到2小时的累计持续时间。
在一些方面，用于刺激患者的呼吸肌的方法可包括：(a)将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经或肌肉附近；(b)在24小时时期内为患者至少90％的呼吸提供外部呼吸支持；(c)启动刺激器以引起呼吸肌收缩；(d)改变刺激强度或刺激速率中的至少一者；以及(e)从患者移除外部呼吸支持。
本公开还包括用于刺激患者的呼吸肌的系统。在一些实施例中，所述系统可包括：刺激器，所述刺激器用于定位在能够激活呼吸肌的神经附近；信号发生器，所述信号发生器用于向所述刺激器提供刺激能量；传感器，所述传感器用于检测呼吸肌对所述刺激能量的响应；以及控制器，所述控制器被编程以：(i)使信号发生器向刺激器提供刺激能量以引起呼吸肌的仅100次或不到100次的收缩；以及(ii)在引起100次或不到100次的收缩后使信号产生器提供一个小时或更长时间的时期。刺激器可包括以下中的一者或多者：神经刺激电极、气管内电极、食管内电极、血管内电极、透皮电极、皮内电极、电磁束电极、球囊型电极、篮型电极、伞型电极、带型电极、吸引型电极、螺旋型电极、倒钩型电极、双极性电极、单极性电极、金属电极、丝状电极、贴片电极、袖套电极、夹式电极、针状电极或探针电极。刺激能量可通过包括机械能、电能、超声能、光子能或电磁能中的至少一者的能量形式来传递。在一些实施例中，所述系统还可包括可通信地耦合到控制器的开关，其中所述开关包括手动开关、脚踏开关、触摸屏、声控开关或远程开关中的一者。
可以理解，前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例性和说明性的，而并不限制所要求保护的本发明。如本文所用，术语“包含”或其任何其它变体旨在涵盖非排他性包含，使得包括一系列要素的过程、方法、物品或仪器不是仅包括那些要素，而是可包括未明确列出或此类过程、方法、物品或仪器所固有的其它要素。术语“示例性”在“实例”而不是“理想”的意义上使用。
附图说明
并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的非限制性实施方案，并且与本说明书一起用于解释本公开的原理。
图1示出了根据一个示例性实施方案的人的颈部和上躯干的选定神经和血管、膈肌和肋间呼吸肌的解剖结构，安置在一条静脉中的示例性刺激导管，控制单元，传感器(例如，运动传感器、气流传感器和/或压力传感器)，示例性遥控设备，图形用户界面，脉冲发生器和外部呼吸支持设备。
图2示出了根据一个示例性实施方案的躯干的呼吸肌的解剖结构，安置在肋间肌上方的患者皮肤上的电极的透皮呼吸肌刺激阵列，经食管电极以及外部呼吸支持设备。
图3示出了根据一个示例性实施方案的具有血管内导管和控制器的呼吸肌刺激系统的框图。
图4示出了描述用于增加呼吸肌的力量的示例性疗法的流程图。
图5示出了描述用于增加呼吸肌的耐力的替代示例性疗法的流程图。
图6示出了与接受使用本公开的一个实施例的系统和方法的疗法的两个示例性生物的呼吸肌力量增加有关的数据。
具体实施方式
在整个以下描述中，阐述了具体细节以向本领域技术人员提供更透彻的理解。以下对技术实施例的描述并非旨在穷举或将系统局限于任何示例性实施方案的精确形式。因此，说明书和附图应当以说明性而非限制性的意义来看待。
如上文背景技术部分中所述，呼吸肌的耐力一直是先前研究的重点。本公开部分地涉及增加最大呼吸肌力量，这对于实现成功的独立呼吸也是有用的。迄今为止，仍未满足对易于使用的设备、系统和方法的需求，所述设备、系统和方法可快速且有效地增大或维持呼吸肌的力量和/或耐力，以逆转或限制当患者依赖于外部呼吸支持例如机械通气时经常经历的肌肉损伤。
本公开包括可提供呼吸肌无力的患者的最大吸气力量和/或耐力的快速增加并帮助他们脱离外部呼吸支持的系统和方法。所述系统可包括：对于相对较小百分比的每天患者进行的呼吸或通过外部手段传递给患者的呼吸，将基于能量的治疗传递给患者以激活呼吸肌。可以间歇性地以每天进行的呼吸的25％传递治疗，或者在一些情况下每天患者进行的呼吸或通过外部手段传递给患者的呼吸的不到10％、不到1％或不到0.2％。所述系统和方法可以以确定的间隔、频率或占空比直接或间接地(例如，经由神经)自动刺激期望的肌肉。所述治疗可根据需要按预定的间隔或条件自动启动，由医疗专业人员启动或由患者自己启动。可将治疗设计为增加或保持依赖于外部呼吸支持的患者的呼吸肌力量和/或耐力。
通常，本公开的实施方案涉及用于以不频繁的间隔电刺激患者的神经以激活呼吸肌的医疗设备和方法。在一些情况下，肌肉可能会得到加强，直至患者无需外部呼吸支持即可呼吸。
参考图1，本文描述的系统可包括若干组件，包括：具有一个或多个电极或电极组件的刺激器，例如包括刺激电极(图1)或透皮刺激阵列13(图2)的经血管神经刺激导管12；信号发生器14，以向所述电极组件提供刺激能量；一个或多个传感器16，或感测装置，以感测患者的状况并告知对刺激信号和/或外部呼吸支持的调节；以及控制单元18，以管理与刺激信号传递到电极相关的参数。在一些实施方案中，所述系统可包括遥控器20、图形用户界面(GUI)21、触摸屏(例如，作为GUI 21的一部分)、手持式控制器(例如遥控器20)、键盘、计算机(例如控制单元18)、智能电话、平板电脑或另一输入设备。
在一些实施例中，刺激器设备(例如导管12)容易临时地施用于或插入到患者中，并且容易从患者移除，而无需在以后的时间进行手术。刺激器，例如导管12或其它刺激阵列，可经由患者颈部中的经皮切口定位于患者体内。在一些情况下，可将刺激器插入患者的锁骨下、股骨或桡骨区域附近。在其它实施例中，如本文所述，刺激器可定位在患者外部。
本文描述的各种系统组件可以以任何逻辑布置组合并一起使用。此外，任何所述实施例的单个特征或元件可与其它实施方案的单个特征或元件组合或结合使用。多个实施例还可以在与本文具体描述的上下文不同的上下文中使用。例如，所公开的电极结构可以组合或与本领域已知的用于各种诊断和/或治疗应用的各种部署系统组合使用。
图1进一步示出了颈部和胸部的解剖结构，特别是左右膈神经(L.PhN 26和R.PhN28)、迷走神经(L.VN 7和R.VN 9)、左右颈内静脉(L.IJV 32和R.IJV 33)、左右头臂静脉(L.BCV 25和R.BCV 27)、左右锁骨下静脉(L.SCV 22和R.SCV 23)、上腔静脉(SVC 24)和肋间神经(IN 29)的相对位置。图1还示出了膈肌30和肋间肌39。膈神经26、28大致垂直于并靠近锁骨下静脉22、23，或者在一些情况下接近颈内静脉32、33和头臂静脉25、27的交界处的头臂静脉25、27。每个膈神经26、28可能有一个以上的分支。所述分支可在颈内静脉32、33与头臂静脉25、27之间的交界处下方从颈部区域到胸部区域的可变位置连接在一起。在后一种情况下，在身体任一侧的膈神经26、28的分支可在头臂静脉25、27的相对侧上行进。右膈神经28可包括在上腔静脉24的任一侧上行进的分支。左右膈神经26、28分别延伸到左右半膈肌。
图1还示出了医疗系统100，其包括经血管神经刺激导管12和控制单元18。导管12可包括多个电极34。导管12可以可操作地连接(例如，经由电缆5硬连线、无线等)至控制单元18。控制单元18可被编程以执行结合系统100在本文描述的任何功能。在一些实施方案中，控制单元18可包括遥控器20以允许患者或保健专业人员与控制单元18保持一定距离来控制控制单元18的操作。如图1所示，遥控器20可包括手持设备。在一些实施例中，遥控器20可包括脚踏开关/踏板、语音启动、触摸启动或压力启动开关，或任何其它形式的远程致动器。控制单元18可包括触摸屏并且可由推车41支撑。
遥控器20可包括可以被患者或其它用户按下以控制呼吸模式的按钮17、19。在一个实施例中，按下按钮17、19中的一者可起始“叹息”呼吸，这可能导致比以前的呼吸更大的空气量进入患者的肺部。当引导导管12的电极34以比正常呼吸更高的水平(例如，具有更长的刺激持续时间或者具有幅度、脉冲宽度或频率更高的脉冲的刺激序列)刺激膈神经26、28中的一者或多者时，可能会产生叹息呼吸。较高幅度的刺激脉冲可募集额外的神经纤维，而神经纤维又可与其它的肌肉纤维接合，从而引起更强和/或更深的肌肉收缩。延长的脉冲宽度或延长的刺激序列持续时间可在更长的时间段内传递刺激，以延长肌肉收缩的持续时间。在膈肌刺激的情况下，更长的脉冲宽度或延长的刺激持续时间(脉冲序列)有可能通过在肺外侧周围提供更大或延长的负压来帮助扩大下肺叶。这种负压有可能帮助预防或减轻某种形式的称为肺不张的低压肺部损伤。刺激频率的增加可导致膈肌30的更有力收缩。一个或多个膈神经26、28的刺激增加(例如，更高的幅度、脉冲宽度、刺激持续时间或频率)可引起膈肌30更有力地收缩，从而导致患者吸入更大体积的空气，从而向患者提供更大量的氧气。叹息呼吸可增加患者的舒适感。
在其它实施例中，按钮17、19可允许患者或其它用户开始和停止刺激治疗，或者增大或减小刺激参数，包括刺激电荷(幅度x脉冲宽度)、刺激序列中的脉冲频率或呼吸频率。遥控器20或控制单元18上的LED指示器或小LCD屏幕(未示出)可提供其它信息以关于刺激参数、来自系统传感器的反馈或患者状况来指导或通知操作者。
或者，具有控制单元18的功能的控制单元可与导管12一起被植入患者体内。在该实施例中，遥控器20和编程器(未示出)可与所植入的控制单元无线通信。编程器、植入式控制单元和遥控器20中的每一者都可包括无线收发器，从而三个组件中的每个都可以彼此无线通信。所植入的控制单元可包括执行本文所述功能所需的所有电子设备、软件和功能逻辑。植入控制单元可允许导管12用作永久呼吸起搏器。编程器可允许患者或保健专业人员修改或以其它方式对神经刺激或感测参数进行编程。在一些实施例中，可以如结合图1和图2所描述来使用遥控器20。在其它实施例中，遥控器20可以是智能电话、平板电脑、手表或其它合适的输入设备的形式。
在又一个额外或替代的实施例中，系统100的控制单元可以是便携式的。便携式控制单元可包括图1的控制单元18的所有功能，但是可由患者或其它用户携带，以向患者提供更大的灵活性，并且可与推车41断开连接。除了携带便携式控制单元外，患者可将控制单元佩戴在例如皮带上、其它衣物上或脖子周围。在其它实施例中，便携式控制单元可被安装到患者的床上以最小化系统100在患者周围区域中的占地面积，或者在卧床患者需要被转运或移动到另一位置的情况下提供便携式肌肉刺激。
导管12的远端头端可以是导管12的锥形远端部分，并且可具有比导管12的主体小的圆周。远端头端可在远端处开放，以允许导丝穿过并远侧超出导管12。并且，远端头端可比导管12的其它部分更软，是无创伤的，并且具有圆形边缘。导管12还可在导管的侧壁上具有两个端口或开口。第一开口可位于导管12的中部，并且第二开口可位于导管12的近端附近。每个开口可与导管12中的相应内腔流体连通，可以通过所述内腔输注流体。流体可离开端口以被输送到血管中。
在使用期间，导管12的近端部分可定位在左锁骨下静脉22中，并且导管12的远端部分可定位在上腔静脉24中。以这种方式定位，导管12的近端部分上的电极34可定位在左膈神经26附近，并且导管12的远端部分上的电极34可定位在右膈神经28附近。作为替代的插入部位，可将导管12插入在左颈静脉32和上腔静脉24中，以便将近端电极定位成刺激左膈神经26并且将远端电极定位成刺激右膈神经28。
左膈神经26和右膈神经28可支配膈肌30。因此，导管12可定位成电刺激左膈神经26和右膈神经28中的一者或两者，以引起膈肌30的收缩以起始或支持患者呼吸。
在其它实施例中，导管12可安置在其它血管中并通过其它血管前进，从而通向邻近目标神经(例如膈神经)的位置，例如：颈静脉、腋静脉、头静脉、心肾静脉、肱静脉或桡骨静脉。另外，刺激器(例如，导管12或阵列13)可使用其它形式的刺激能量(例如超声)来激活目标神经。在一些实施例中，除了膈肌30之外或替代膈肌30，系统100可靶向其它呼吸肌(例如肋间)。能量可经由一种或多种类型的电极/方法来传递，包括经血管电极、皮下电极、被配置为与神经接触定位的电极(例如神经袖套)、透皮电极/刺激或本领域已知的其它技术。
本文描述的神经刺激系统和方法可减少或消除患者接受外部呼吸支持的需要。图1和图2中的外部呼吸支持88可包括帮助校正或以其它方式增强血气和/或减少患者呼吸功的任何设备或方法。一些非限制性实例包括机械通气、无创通气(NIV)、CPAP、BiPAP、鼻导管吸氧、DPS(Synapse、Avery等)和ECMO，如下所述。
机械通气可以指使用呼吸机来辅助或替代自主呼吸。如果机械通气涉及通过嘴(例如气管内插管)或皮肤(例如气管切开插管)穿透的任何器械，则称为“有创”。机械通气有两种主要类型：正压通气，其中经由正压迫使空气(或另一气体混合物)进入气管；和负压通气，其中将空气引入(例如吸入)肺部(例如铁肺等)。机械通气有许多模式。当患者的自主通气不能在肺中提供有效的气体交换时，可能需要机械通气。
也可经由喉罩气道(例如喉罩)提供通气，该喉罩设计用于在麻醉或神志不清时保持患者的气道开放。它通常被称为声门上气道。喉罩可包括气道管，该气道管通过袖套连接到椭圆形面罩，该袖套插入穿过患者的嘴并向下穿过风管。部署后，所述设备在声门顶部形成气密性密封(与穿过声门的气管插管不同)，以提供安全或稳定的气道。
无创通气(NIV)是使用通过面部(例如，口腔、鼻腔、鼻腔-口腔)面罩/套管而不是气管内插管施用的气道支持。吸入的气体具有呼气末正压，通常在设定的潮气量和风速下进行压力支持或辅助控制通气。这种类型的治疗称为“无创”，因为它是通过紧贴面部的面罩进行传递的，而不需要气管插管。
持续气道正压(CPAP)是气道正压通气的一种形式，其可连续施加适度的气压以保持气道持续打开。CPAP可用于能够自主呼吸但可能需要一定水平的压力支持的患者。它是呼气末正压(PEEP)的替代方法。两种方式都可以使肺泡开放，因此有助于募集更多的肺表面积用于通气。PEEP通常是指仅在呼气结束时才施加正压的设备。CPAP设备在整个呼吸周期中施加连续气道正压。因此，呼吸机本身在CPAP期间不会循环，不会提供超过CPAP水平的额外压力，并且患者必须自主起始每次呼吸。
双水平气道正压(BiPAP)疗法的功能和设计与CPAP非常相似。BiPAP也可设置为包括呼吸计时特征，该特征可测量一个人每分钟应进行的呼吸量。如果两次呼吸之间的时间超过设定的极限值，则机器可通过短暂增加气压来迫使人呼吸。BiPAP和CPAP机器之间的主要区别在于，BiPAP机器通常具有两个压力设置：规定的吸入压力(ipap)和较低的呼气压力(epap)。双重设置允许患者有更多的空气进出肺部。
体外膜氧合(ECMO)，也称为体外生命支持(ECLS)，是一种体外技术，可为心脏和肺部无法提供足够量气体交换的患者提供长期的心脏和呼吸支持。ECMO技术类似于心肺旁路期间使用的技术，其通常用于提供短期支持。在ECMO期间，血液会从人体内排出并通过一个设备，该设备会除去二氧化碳并将氧气提供给红血球。长期ECMO患者通常会由于肌肉不活动和其它原因而出现呼吸肌无力。本文所述的某些治疗方法可包括向接受ECMO和另一种形式的外部呼吸支持的患者提供刺激治疗。本公开中的某些治疗方法可利用ECMO设备(其可包括刺激阵列)来传递所描述的治疗。
仍然参考图1，导管12可包括刺激阵列，该刺激阵列包括多个电极34或其它能量传递元件。在一个实施例中，电极34可以是位于导管12的外壁上的表面电极。在另一实施例中，电极34可相对于导管12的外壁径向向内定位(例如，通过外壁中的开口暴露)。在又一个实施例中，电极34可包括如美国专利第9,242,088号中所描述的印刷电极，所述专利通过引用并入本文中(参见下文)。
电极34可部分地围绕导管12的圆周延伸。这种“部分”电极配置可允许电极34靶向期望的神经以进行刺激，同时使患者解剖结构的不期望区域(例如其它神经或心脏)的电荷施加最小化。如图1所示，导管12可包括配置为靠近左膈神经26定位并刺激左膈神经26的电极34的近端组35和配置为靠近右膈神经28定位并刺激右膈神经28的电极34的远端组37。电极34可布置成沿导管12的长度延伸的行。在一个实施例中，近端组35可包括平行于导管12的纵轴延伸的两行电极34，而远端组37可包括平行于导管12的纵轴延伸的两行电极34。
此外，本文所述的导管可包括以下文件中所述的神经刺激设备和感测设备的任何特征，所述文件都通过引用整体并入本文中：美国专利第8,571,662号(标题为“Transvascular Nerve Stimulation Apparatus and Methods”,2013年10月29日颁予)；美国专利第9,242,088号(标题为“Apparatus and Methods for Assisted Breathing byTransvascular Nerve Stimulation,”2016年1月26日颁予)；美国专利第9,333,363号(标题为“Systems and Related Methods for Optimization of Multi-Electrode NervePacing,”2016年5月10日颁予)；美国申请第14/383,285号(标题为“Transvascular NerveStimulation Apparatus and Methods,”2014年9月5日提交)；美国申请第14/410,022号(标题为“Transvascular Diaphragm Pacing Systems and Methods of Use,”2014年12月19日提交)；美国申请第15/606,867号(标题为“Apparatus And Methods For AssistedBreathing By Transvascular Nerve Stimulation,”2017年5月26日提交)；或美国申请第15/666,989号(标题为“Systems And Methods For Intravascular CatheterPositioning and/or Nerve Stimulation,”2017年8月2日提交)。另外，本文描述的控制单元可具有上文提及的专利文件中描述的控制单元的任何功能(例如，本文描述的控制单元可实现所并入文件中描述的神经刺激方法)。
在神经刺激期间，可从近端组35中选择一个或多个电极34以刺激左膈神经26，并且可从远端组37中选择一个或多个电极34以刺激右膈神经28。导管12可使用单极、双极或三极电极组合或使用电极34的任何其它合适的组合来刺激神经。在一些实施例中，第二或第三组电极可用于刺激其它呼吸肌。通常，刺激器或刺激阵列可包括多组电极，每组电极被配置为刺激相同或不同的神经或肌肉。当多个神经或肌肉受到刺激时，本文所述的控制器和传感器可用于协调刺激以实现期望的肌肉激活、呼吸或呼吸支持水平。
导管12还可包括一个或多个内腔。每个内腔可从导管12的近端延伸到导管12的远端，或者延伸到接近导管12的远端的位置。在一些实施例中，内腔可含有传感器或流体连接到传感器，例如血气传感器、电子传感器、运动传感器、流量传感器或压力传感器。在一些实施例中，导管12可包括三个内腔(未示出)，所述内腔可与从集线器36向近端延伸的延伸内腔(未示出)连接。导管12内的任何内腔可终止于导管12的远端处或导管12的侧壁中的一个或多个远端端口(未示出)。在一个实施例中，内腔可用于向患者输送流体和从患者输送流体，例如用于递送药物或抽取血液或其它体液，以去除CO2，和/或输注氧气。在其它实施例中，这些内腔可用于容纳导丝、加固丝、光纤摄像机、传感器或其它医疗设备。
导管12或本公开的其它刺激设备可在其外部包括有标记或其它指示器以帮助引导设备的定位和定向。导管12或本公开的其它刺激设备还可包括内部指示器(例如，不透射线的标志物，造影材料如硫酸钡，回声标志物等)，其通过x射线、超声或其它成像技术可见以辅助刺激器定位在所需位置。导管12可包括本文描述的特征的任何组合。因此，导管12的特征不限于图1所示的特定组合。
仍然参考图1，集线器36可连接到导管12的近端。集线器36可包括导电表面，并且可在单极刺激或感测期间用作参考电极。在一些实施方案中，可将集线器36缝合在患者的皮肤上。另外，集线器36可用作ECG电极。
在一个实施例中，导管12的远端或近端部分可被配置成当定位在患者体内时呈现螺旋形状以在神经刺激期间帮助将导管12锚定到血管壁或稳定导管12。螺旋形状可将电极34定位在血管内并且相对于目标神经的不同径向位置处。选择电极34在血管内的不同径向位置处(是否由于任何螺旋形状)，或距目标神经的不同距离处(是否由于任何螺旋形状)，对于神经刺激可能是有用的。例如，在某些情况下，可能希望用更靠近神经的电极34来刺激神经(例如，为获得更强的呼吸肌反应)，而在其它情况下，可能希望用距离神经较远的电极34来刺激神经(例如，为获得较弱的呼吸肌反应或防止不希望的神经刺激)。
导管12的电极34可由印刷在导管12的表面上的导电油墨(例如悬浮在聚合物或其它介质中的银、金、石墨烯或碳薄片)形成，如美国专利第9,242,088号中所述，所述专利通过引用并入本文中(参见上文)。这些导电油墨可沉积并直接粘附到导管12上，并用外部聚氨酯或其它柔性绝缘膜/材料密封，而暴露的电极34除外。
当电荷传递到膈神经时，膈肌可能会收缩并在胸腔中产生负压。然后，肺部扩张以吸入一定量的空气。如图1所示，可通过触诊或通过将手放在胸腔上来手动感觉膈肌的这种收缩。或者，可通过在呼吸回路中安置气流或气道压力传感器或在胸腔区域的皮肤表面上安置传感器16例如加速度计或陀螺仪来感知呼吸活动，如图1所示。传感器16可硬连线到控制单元18，或者可使用无线发射器和接收器连接。
在一些实施例中，导管12可容易地插入到患者体内(或相对于患者固定)。在许多实施方案中，在需要时可容易地将导管12从患者体内移除，而无需进行手术。例如，一旦患者独立呼吸，就可以简单地抽出图1的导管12。
与图1类似，图2示出了颈部和胸部的解剖结构。图2还示意性地示出了肋间肌的区域。肋间肌包括几组在肋骨之间延伸并有助于形成和移动胸壁的肌肉。肋间肌参与呼吸的机械方面。这些肌肉有助于扩张和缩小胸腔的大小，以利于呼吸。
图2示出了包括透皮电极阵列13的医疗系统200。阵列13包括一系列电极44，其紧邻肋间肌安置在患者皮肤的表面上。电极44可具有任何合适的形状和大小，并且可起到多种功能，例如感测电活动并透过皮肤刺激肌肉或神经。电极44可包括不锈钢，负载有导电碳纤维的ABS塑料，银/氯化银离子化合物或任何其它合适的材料，或材料的任何组合。每个电极44可被聚合物或弹性膜覆盖，所述聚合物或弹性膜可包括粘着剂以将电极44附着到皮肤。或者，电极膜可含有电解质凝胶以更好地传导信号。在一些实施方案中，可使用其它形式的电极，例如皮下或针状电极，来刺激肋间肌，或者所述系统可使用其它形式的刺激能量，例如超声，来激活目标神经或肌肉。
图2进一步示出了经食管的管46，其中电极48在管上和/或在围绕管46的全部或部分的可充气球囊上。电极48可使用导电油墨例如银油墨、金油墨、石墨烯油墨或碳基油墨印刷在管46(或球囊)的表面上。或者，可通过使用粘着剂将电极材料(例如铂铱、不锈钢、钛或类似材料)固定到管46上并用一根或多根导线将电极48连接到控制单元18来形成电极48。电极48可用于感测来自膈神经或迷走神经或一些其它神经系统元件的信号。电极48也可用于刺激神经，例如迷走神经、膈神经或交感神经节中的至少一者。
另外地或可替代地，图2的系统200可包括具有电极和/或传感器的导管，如图1中所述。为了恢复负压通气，系统200可刺激一个或两个膈神经以激活膈肌，以及刺激肋间肌，以在胸腔中产生负压。所述系统可通过从血管内导管(如果使用)或经食管的管46上的电极之一感测膈神经或迷走神经活动来接收反馈。来自神经活动的反馈可用于确定维持适当通气所需的刺激参数以及是否需要对刺激参数进行调节。所述系统还可从任何其它合适的传感器接收反馈，以确定适当的刺激参数。以下传感器中的每个传感器中的一者或多者可包括在系统100或系统200中：气流传感器、气道压力传感器、加速度计、陀螺仪、血气传感器或用于检测致炎因子的传感器。在一些实施例中，系统100或系统200可包括用于检测致炎因子的传感器。此类致炎因子的实例包括但不限于C反应蛋白、一氧化氮或用于炎症性疾病(例如炎症性肠病)的生物标志物。
图3示出了示例性刺激治疗系统300的各个组件的框图。例如导管12或阵列13的刺激器可具有任意数量的电极(图示为电极34a-34j)。如果电极包括在导管上，则所述导管可包括任何数量的内腔(图示为内腔38、40、42、58和60)，每个内腔可容纳一个或多个导丝或光纤摄像机，或者可用于液体递送或血样提取。应当理解，系统300的任何内腔可含有或流体连接到本文所述的任何设备(例如，传感器、导丝、光纤摄像机)和/或可用于本文所述的任何功能(例如，液体递送、血样提取)。
系统300可包括控制器64，其可以是本文描述的任何控制单元的一部分。对于具有流体内腔的那些实施方案，系统300的每个组件可以可操作地耦合到控制器64，并且控制器64可在神经刺激期间管理电极34的操作，通过各种传感器和电极34控制信息的采集，以及控制液体递送或提取。应当理解，本文描述的各种模块可以是计算系统的一部分，并且仅出于说明目的在图3中是分开的；所述模块不必在物理上分开。
电极34a-34j可电耦合到开关电子器件56，开关电子器件56可以可通信地耦合到控制器64。如图3所示，电极34的一部分可以是远端电极34a-34d，并且电极34的一部分可以是近端电极34g-34j。其它电极34，例如电极34e和34f，可定位在近端电极与远端电极之间，并且根据导管12的安置，可用于刺激左膈神经26或右膈神经28。集线器36也可连接到开关电子器件56上并且可用作电极。
电极34a-34j可用于电刺激神经和采集生理信息。当用于神经刺激时，电极的第一组合(例如，一个、两个、三个或更多个电极)可电耦合到第一刺激模块通道70以刺激第一神经(例如右膈神经)，并且电极的第二组合(例如，一个、两个、三个或更多个电极)可电耦合到第二刺激模块通道72以刺激第二神经(例如左膈神经)。可将电信号从第一刺激模块通道70和第二刺激模块通道72发送到所述电极组合，以使电极刺激神经。在其它实施例中，可使用两个的电极组合(例如3个、4个或更多个)来刺激一个或多个目标神经，并且系统300可包括两个以上的刺激模块通道。
电极34a-34f可进一步被配置为感测患者的生理信息，例如神经活动、ECG或电阻抗、呼吸等，如将在下面进一步描述的。当用于感测时，电极34a-34f中的一者或多者可电耦合到信号采集模块68。信号采集模块68可从电极34接收信号。
开关电子器件56可将电极34选择性地耦合到第一刺激模块通道70、第二刺激模块通道72或信号采集模块68。例如，如果电极34(例如电极34a)被用于采集信号，例如ECG信号，则电极34可经由开关电子器件56耦合到信号采集模块68。类似地，如果一对电极(例如，电极34b和34d)被用于刺激右膈神经28，则可将这些电极经由开关电子器件56耦合到第一刺激模块通道70。最后，如果一对电极(例如，电极34g和34h)被用于刺激左膈神经26，则这些电极可经由开关电子器件56耦合到第二刺激模块通道72。开关电子器件56可在任何给定时间改变哪些电极34用于刺激以及哪些电极34用于感测。在一个实施例中，任何电极34可用于神经刺激，并且任何电极34可用于感测本文所述的功能。换句话说，每个电极34可被配置为刺激神经，并且每个电极34可被配置为感测生理信息。
信号采集模块68可进一步耦合到一个或多个传感器，所述一个或多个传感器被配置为从患者采集生理信息。例如，系统300可包括血气传感器62或压力传感器90中的一者或多者。这些传感器可位于导管12的内腔中，与内腔流体连通的患者外部，在导管12的外表面上，或在任何其它合适的位置中。在一个实施例中，血气传感器62可被容纳在内腔60中或流体连接到内腔60，而压力传感器90可被容纳在内腔58中或流体连接到内腔58。血气传感器62可测量患者血液中的O2或CO2的量。压力传感器90可测量患者的中心静脉压(CVP)。系统300可以另外地或可替代地包括其它传感器，所述传感器被配置为测量患者的其它生理参数，例如呼吸频率、心率、ECG、温度、运动或空气流量。
信号采集模块68可将从电极34、血气传感器62、神经传感器(未示出)和/或压力传感器90中的一者或多者接收的信号传输到系统300的适当的处理/滤波模块。例如，来自压力传感器90的信号可被传输到中心静脉压力信号处理/滤波模块84，在该模块中信号被处理和滤波以帮助解释CVP信息。类似地，来自血气传感器62的信号可被传输到血气信号处理/滤波模块86，以进行处理和滤波来确定血气水平。当来自电极34的信号用于感测时，可在适当时将它们发送到神经信号处理/滤波模块80、ECG信号处理/滤波模块82或阻抗信号处理/滤波模块88。如果需要，可将来自电极34或其它传感器的信号发送到放大模块78，以在将信号发送到适当的处理/滤波模块之前放大信号。
在一个实施方案中，传感器可从神经信号中检测信息，该信息可用于帮助管理患者的治疗传递。例如，呼吸肌(例如膈肌)的电活动以及来自肺牵张受体的迷走神经信号可用于优化与外部呼吸支持和/或呼吸肌刺激的传递有关的参数。
对于意识水平中等到高的患者，膈肌的电活动可提供患者的神经呼吸驱动的准确反映。在一些实施例中，可通过感测膈神经的活动来测量膈肌的电活动。可使用接近膈神经的电极或通过肌电图术进行此类测量。除此神经信号外，还有经迷走神经介导的反射，其感测肺部舒张以限制吸气量，从而防止过度扩张(Hering-Breuer充气反射)并防止呼气时肺的募集减少(de-recruitment)(Hering-Breuer放气反射)。
外部呼吸支持所提供的正压和受刺激的呼吸肌系统所提供的负压可进行调节和协调，以响应于这些神经信号。例如，增加由电刺激的呼吸肌提供的呼吸功(例如负压呼吸)可允许降低呼吸机所需的正压。正压降低可减少气压伤或肺牵张损伤的可能性。
机械呼吸机通常利用呼气末正压(PEEP)在吸气结束时保持肺的开放部分，以防止募集减少和肺不张。但是，PEEP可增加肺部心血管阻力(例如，影响心脏指数)，并且在某些患者中证实会增加死亡率并引起其它并发症(Gavalcanti等,Effect of LungRecruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure(PEEP)vs Low PEEP onMortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome:A RandomizedClinical Trial,JAMA,2017年10月10日；318(14):1335-1345)。为了在避免PEEP的负面副作用的同时防止募集减少和肺不张，本文所述的方法可使用反馈系统来精确计时负压向肺部的输送。在一个实施例中，传感器可用于测量来自迷走神经、膈神经或其它神经以及来自患者监测系统或外部呼吸支持设备的信号，以提供“活动信息”。然后可评估活动信息(例如神经活动信息)以指导整个呼吸周期(即在吸气和呼气期间)的肌肉刺激(例如电刺激)的时间和幅度。在一个实施例中，为了在吸气结束时保持肺的开放部分，在从外部呼吸支持(例如，机械呼吸机)完成吸气循环后，可继续将刺激传递到膈肌或其它呼吸肌，在一些实施例中为不同幅度。所产生的呼气末负压(NEEP)可减轻肺组织的募集减少和预防肺不张。一般而言，在本文所述的各种疗法中，可在吸气期间，在呼气期间，在吸气/呼气之间的暂停期间，或在患者呼吸周期的任何期望部分期间，可定时进行刺激，无论患者是否接受外部呼吸支持。例如电阻抗断层扫描(EIT)的设备利用患者胸壁上的电极来测量通气过程中肺体积的变化，从而导致胸阻抗的变化。EIT可单独或与外部呼吸支持组合用于评估呼吸功能并指导NEEP的应用。
作为非限制性实例，膈肌的电活动可通过几种设备/方法之一来感测，例如通过导管12上的电极来感测(如美国专利申请第15/666,989号中所公开，所述专利申请于2017年8月2日提交，并通过引用并入本文中)，通过食管探针或通过一些其它传感器来感测。单独地，迷走神经电信号可通过导管12(如美国专利公开第20050131485A1号中所公开)或通过其它传感器检测。肺部含有感测肺扩张的肺牵张受体。肺部过度扩张会产生疼痛信号，该信号经由迷走神经传递到大脑。疼痛信号的检测可指示应该降低来自外部呼吸支持设备(例如呼吸机)的压力大小。在这种情况下，本文所述的系统和方法可用于通过平衡呼吸机支持与刺激来减少正压通气系统的有害影响，从而“神经优化”对患者的呼吸辅助。外部呼吸支持与神经和/或肌肉刺激相结合，可提供足够的呼吸支持(例如气体交换)并引导呼吸肌激活/锻炼，同时最小化过度牵张肺损伤的可能性并确保较低的肺部募集。
在一些实施例中，本文描述的系统可包括呼吸肌刺激器(例如，导管12、电极44和/或管46)，神经传感器(例如，本文描述的任何电极或被配置为感测神经或肌肉的电活动的另一传感器)，外部呼吸支持设备(例如外部呼吸支持88)和控制系统(例如控制器64或本文所述的任何控制单元)来管理刺激和通气辅助的传递，所述刺激和通气辅助与患者的呼吸努力成比例并与其同步，并且考虑到基于对一个或多个电神经信号的测量结果的疼痛受体信号转导。外部呼吸支持设备(例如呼吸机)与肌肉刺激器之间的时间安排和协调可以同步以优化患者所需的支持。
控制器64可进一步与显示器74通信，显示器74可用作用户界面并且可具有2(参见图1)。系统300还可包括软件/固件76，其可含有用于执行本文描述的各种功能所必需的指令。系统300还可包括数据存储器79，用于存储在导管12的感测操作期间采集的信息，和/或用于存储与任何模块的操作有关的指令或用于执行本文所述的任何功能的指令。刺激器，例如导管12或阵列13，可含有独特的识别特征(例如RFID)，并且在本文所述的系统(例如，具有一个或多个控制器/编程器18、64)被用于同时治疗多个患者的情况下，所述识别特征可允许所述系统独特地识别每个患者并访问该患者的存储患者数据。
一旦将电极(例如，作为导管12或阵列13的一部分)定位在患者身上或体内，就可测试多个电极或电极组合以定位相关神经，并确定哪些电极最有效地刺激相关神经。例如，可进行测试以定位右膈神经并确定远端电极组件中的哪组远端电极(例如，导管12的远端电极)最有效地刺激右膈神经。类似地，可进行测试以定位左膈神经并确定近端电极组件中的哪组近端电极(例如，导管12的近端电极)最有效地刺激左膈神经。类似地，可进行测试以定位肋间神经并确定哪组电极(例如，导管12、透皮电极阵列13或任何其它电极阵列的电极)最有效地刺激肋间神经。
可经由控制器64/控制单元18来控制和/或监测这种测试和神经位置，控制器64/控制单元18可包括测试程序和/或应用。为了便于参考，“控制器”可以指控制器64、控制单元18或本文所述的任何其它控制系统/单元。控制器可测试电极和电极组合，以确定哪种电极组合(双极、三极、四极、多极)最有效地刺激右膈神经、左膈神经、迷走神经和/或肋间肌。
作为一个非限制性实例，测试可涉及使用信号发生器(例如，图1的信号发生器14)来系统性地将电脉冲发送到选定的电极。通过观察患者的状况或通过使用传感器(在导管内或与导管分开)，可确定理想的刺激电极。电极既可用作刺激电极，又可用作感测电极，并且医疗系统可集成到机械呼吸机中，该机械呼吸机可用于感测患者的状况。此外，例如，控制器可被编程和/或启动以(a)从电极组件中选择第一刺激电极组以刺激左膈神经，(b)从电极组件中选择第二刺激电极组以刺激右膈神经，(c)从电极组件中选择第三刺激电极组以刺激迷走神经，(d)对于所述第一刺激电极组选择第一刺激电流以刺激左膈神经，(e)对于所述第二刺激电极组选择第二刺激电流以刺激右膈神经，以及(f)对于所述第三刺激电极组选择第三刺激电流以刺激迷走神经。电极的选择和电流水平可基于患者的特征进行预编程或输入，或者控制器可测试不同的电极组和电流水平并监测患者的反应以确定电极对和电流水平。
或者，使用来自小型手持式设备的电流来刺激呼吸肌的神经的透皮无创神经刺激器设备可用于透过皮肤刺激目标神经。或者，可使用一种或多种其它方法来刺激神经，例如连接到控制器的皮下电极或神经袖套。
如果期望更大的膈肌响应，则如基于所感测的靶向肌肉的反应测定为更靠近神经的电极34可被选择用于神经刺激。在其它情况下，如果期望较小的膈肌响应，则如基于所感测的肌肉反应测定为更远离神经的电极34可被选择用于神经刺激。
在一个实施例中，一种用于选择用于神经刺激的一个或多个电极的方法可包括将血管内导管12插入：a)左锁骨下静脉22或左颈静脉32中的至少一者，以及b)上腔静脉24，其中导管12包括多个电极34，并且所述多个电极34中的每个电极34被配置为发射电信号以刺激神经；使用所述多个电极34中的一个或多个电极34来获取从神经发射的电信号；基于所获取的电信号，选择电极34或电极组合用于神经刺激；以及使用所选定的电极34或电极组合，刺激神经。
来自血气传感器62的信息可被保健专业人员或被控制器64用来调节刺激参数。例如，如果血液O2水平低(或血液CO2水平高)，则控制器64可将信号发送至电极34以发射具有较高电荷(幅度x脉冲宽度)或频率的刺激信号，并且可刺激叹息呼吸。相反，如果血液O2水平高(或血液CO2水平低)，则控制器64可使电极34发射具有较低电荷或频率的刺激信号。基于来自血气传感器62的信息，可调节以下参数：刺激脉冲幅度，刺激脉冲宽度，刺激脉冲频率，刺激持续时间，以及刺激/脉冲序列之间的间隔(例如，经刺激的呼吸频率)。
对于本文所述的任何参数调节，增加刺激脉冲幅度、宽度和/或频率可能会在刺激呼吸期间增加肺部容积。增加刺激持续时间可能会在刺激呼吸期间增加肺部容积和/或增加空气残留在肺中的时间量，从而延长气体交换期。增加刺激的呼吸频率可在给定的时间段内允许额外的气体交换期，这可增加气体交换的量和/或速度。
本文所述的系统和导管12可包括感测特征的任何组合。例如，导管12可被配置为感测ECG、阻抗、神经活动、血气水平和CVP，并且所述系统可被配置为定位导管12，选择用于刺激的电极34，并且基于一种或多种类型的通过传感器或电极34接收的信息来选择刺激参数。
加强呼吸肌的示例性方法
如前所述，本文所述的系统和方法可减少或消除患者接受外部呼吸支持的需要(例如，任何有助于校正或以其它方式增强血气和或减少患者呼吸功的设备或方法)。由于许多接受外部呼吸支持的患者患有呼吸肌萎缩，因此本文所述的系统和方法可用于随时间增大这些肌肉的力量。如将要描述的，相对较小数量的刺激周期可极大地改善呼吸肌的力量，直至患者不再需要外部呼吸支持为止。
在用于刺激患者的呼吸肌的多个示例性方法和系统中，刺激器可定位在能够激活呼吸肌的神经附近。刺激器可以是本文描述的任何刺激设备，并且可包括用于刺激一个或多个神经或肌肉的一组或多组电极。
最大吸气压力(MIP或PIMax)是具有疑似呼吸肌无力的患者中广泛使用的呼吸肌力量量度。它是通过在最大自主吸气努力期间测量上气道压力(对于门诊患者来说是嘴并且对于插管或气管切开术患者来说是气管)来确定的。所测得的压力是吸气肌肉产生的压力与肺和胸壁的弹性反冲压力的合力。通常，绝对MIP值为约30cm H2O或低于30cm H2O的患者将需要一定水平的外部呼吸支持。在本公开的多个实施例中，可施用刺激治疗，直至患者的MIP达到预定值为止。在一些情况下，预定值可以是至少30cm H2O。在其它情况下，预定值可以是至少35cm H2O、至少40cm H2O、至少45cm H2O或至少50cm H2O。
在一些治疗方法中，最初可能会在24小时时期内为患者的一部分呼吸提供外部呼吸支持。在多个实施例中，最初可在24小时时期内为患者的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的呼吸提供外部呼吸支持。可在患者接受外部呼吸支持的同时施用如本文所述的刺激治疗。在施用至少一些刺激治疗之后，随着患者的呼吸肌从刺激开始加强，可能会降低外部呼吸支持的水平。在一个实施例中，在施用至少一些刺激治疗之后，可实现降低由外部呼吸支持所提供的压力或由外部呼吸支持所辅助的呼吸的百分比中的至少一者。在一些实施例中，在施用至少一些刺激治疗之后，从患者移除外部呼吸支持。在移除外部呼吸支持后，可继续进行刺激治疗(例如，至少1天、至少2天、至少3天等)。在一些实施例中，可在刺激治疗之前、期间或之后将药物递送给患者。
图4的流程图描述了根据一个示例性实施方案的治疗方法。提供治疗的示例性方法可开始于步骤4000。在步骤4010中，可将具有电极的刺激器(例如导管12或透皮刺激器)定位在邻近激活呼吸肌的神经或靠近呼吸肌的神经附近，并且在步骤4020中，电极可连接到控制单元。在一些实施例中，刺激器可包括多组电极，例如血管内电极和透皮电极，或者食管电极和透皮电极。刺激器的电极可用于偶而刺激一个或多个呼吸肌。例如，第一组可用于刺激第一呼吸肌，并且第二组可用于刺激第二呼吸肌。在其它实施例中，两组电极可用于刺激相同的呼吸肌。第一呼吸肌和第二呼吸肌可以是膈肌、肋间肌或任何其它影响呼吸的肌肉。步骤4010和步骤4020可以以任何顺序进行。
步骤4030-4070示出了可用于选择一个或多个电极以将治疗传递至一个或多个呼吸肌的映射(例如，电极确定)过程。所述映射过程可由操作者执行，该操作者可选择多个电极或电极组合进行测试，或由预编程的控制器自动执行。此外，操作者或自动化系统可确定刺激阈值，选择用于刺激治疗的电极，和/或确定用于治疗的理想刺激水平。
在步骤4030中，可选择第一电极或电极组合(例如电极对)进行测试以确定所选择的一个或多个电极是否适合于治疗。参考步骤4040，所述电极或电极组合可被激活/刺激以发射电信号。所述电信号可刺激神经或肌肉，这可能导致呼吸肌收缩。在图4的实施例中，在步骤4050中，确定是否观察到膈肌响应。如果这样的话，则所确定的一个或多个电极可用于将治疗传递到所考虑的呼吸肌(例如膈肌)(步骤4070)。如果没有观察到膈肌响应，则可如先前结合步骤4040和步骤4050所描述的那样选择下一个电极或电极组合(步骤4060)并测试。
操作者可通过视觉或经由触觉反馈来检测呼吸肌的收缩。诸如呼吸传感器、气流传感器、运动传感器、EMG检测器等的传感器也可以或可替代地用于确认刺激器以期望的水平有效地激活靶向呼吸肌。来自患者监护仪的数据(例如机械呼吸机上的压力波形)可用于评估肌肉刺激/收缩的水平。在感测到呼吸肌的收缩时，电极的选择和/或刺激水平可由操作者或由控制器64自动地调节到期望水平以提供适当的治疗。在一个实施例中，调节至少一个刺激参数以实现呼吸肌的期望收缩。可针对多个电极组中的每一者重复步骤4040-4070，以确定用于向所考虑的每个呼吸肌(例如，左半膈肌、右半膈肌和/或肋间肌)传递治疗的电极。
在步骤4080中，确定每个所选电极或电极组合的阈值。阈值可以是引起肌肉响应所必需的刺激的一个或多个参数(例如，电荷、幅度、频率或脉冲宽度)的水平。刺激阈值可通过触诊患者的呼吸肌来确定，如图1中的手所示。在其它实施例中，可通过观察来自外部呼吸支持系统的压力或体积数据中的至少一者来确定刺激阈值。在某些实施例中，刺激阈值可由中心静脉压确定。在一些实施例中，可使用例如加速度计或阻抗传感器的设备来测量刺激阈值。在步骤4090中，可确定每个选择的电极或电极组合的刺激参数。刺激参数可包括幅度、频率、刺激速率、刺激保持或本公开中提到的任何其它参数。
在步骤4100中，可传递治疗以加强一个或多个呼吸肌。神经/肌肉的刺激可由操作者启动，由控制器自动地启动或由患者启动。例如，患者可起始疗程或者可起始疗程的一次或多次呼吸(例如呼吸肌收缩)。在一个实施例中，治疗可包括四个治疗组，每个治疗组包括10次刺激，在每个治疗组之间具有休息期。其它特定治疗将在下面更详细地描述，并且可在步骤4100中进行传递。在步骤4110中，患者可在下一疗程之前休息。换句话说，电刺激可被中断一段时间，直至下一疗程。在一些实施例中，休息期可以是1-3小时。在其它实施例中，休息期可以是24-48小时。在其它实施例中，休息期可以是3-5小时、5-7小时、8-24小时或大于48小时。
在步骤4120中，可确定呼吸肌是否需要或期望更多的力量训练。在一些实施例中，可执行额外的疗程，直至可从患者移除外部呼吸支持为止。如果需要额外的治疗，则所述过程可在步骤4030再次开始，并且可选择电极，然后将其用于将治疗传递到一个或多个呼吸肌。如果不需要额外的治疗，则可从患者移除电极(步骤4130)。在步骤4140中，可终止提供治疗的方法。
再参考步骤4090和步骤4100，在疗程之前或期间，操作者或自动控制器可选择和调节以下输入中的一者或多者。在一些情况下，可在疗程的连续刺激之间调节一个或多个参数。
·刺激幅度：如通过电极上电流或电压的幅度表征的传递到神经的能量。
·刺激脉冲宽度或刺激脉冲长度：传递电刺激脉冲的时间通常在10微秒至1200微秒，或100微秒至300微秒的范围。
·刺激速率：刺激序列(一系列刺激脉冲)的传递速率。在一些实施例中，可在刺激治疗期间调节刺激速率。在一个实施例中，第一对连续刺激之间的第一时间段不同于第二对连续刺激之间的第二时间段。
·刺激频率：在刺激序列中传递刺激脉冲的频率。在多个实施例中，刺激频率范围在1Hz至50Hz之间，在10Hz至40Hz之间，或在11Hz至25Hz之间。
·刺激保持：通过延长刺激脉冲序列的长度/持续时间将肌肉或肌肉纤维保持在收缩状态的时间段，以便进一步锻炼靶向肌肉。
·不同刺激间的休息期：在治疗组或疗程中连续刺激的膈肌收缩之间的休息时间段，在一个实施例中，范围从0.5秒至120秒。在对每次患者呼吸提供刺激一段时间的情况下，不同刺激间的休息期可在0.5秒至4秒的范围内。或者作为替代实施例，当允许患者的肌肉休息或允许患者在每次刺激或刺激的呼吸之间接受外部呼吸支持时，不同刺激间的休息期可长达30秒或更长时间。
·疗程：在一个实施例中，疗程可包括在相对短的时间段(例如约1小时或少于1小时)内提供给患者的多次经刺激的膈肌收缩。
·每个疗程的刺激：在疗程期间，导致明显肌肉收缩的刺激脉冲序列的数目通常在1至150个、或更具体地10至50个的范围。
·刺激组：在一些情况下，疗程可分为多个治疗组。例如，如果要在一个疗程中刺激40次呼吸，则所述40次呼吸可在四个10次呼吸的治疗组中进行刺激，各组之间有短暂休息(例如不同组间的休息)期(例如30秒至5分钟)。
·每组的刺激：一组中传递的刺激数；每组的刺激可在5至100、或更具体地5至20次的范围。
·不同疗程间的休息期：不同疗程之间的时间可以是1小时或1小时以上、2小时或2小时以上、或者3小时或3小时以上。在每天提供一个疗程的实施例中，休息期可为约24小时。如果出于医疗/其它原因而跳过疗程，或者例如过周末，则不同疗程间的休息期可以是两至三天。
·每天的疗程：每天的疗程数目可以是1至3个疗程，其中每个疗程包括10至150次刺激。对于相对短的疗程，例如对于持续约5分钟或少于5分钟的疗程，在一些情况下某些患者可能希望每小时接受1或2个疗程，每天持续数小时。在一些情况下，疗程可仅限于白天，以使患者有机会整夜恢复。
·外部呼吸支持的程度：操作者可确定在疗程的各个部分期间将提供的外部呼吸支持的水平和类型。外部呼吸支持的程度可取决于患者的状况，他/她独立移动足够的空气以提供足够的气体交换的能力，刺激所提供的呼吸支持量以及患者的意识水平。
·每周频率：在一些实施例中，患者可能每周接受4至7天的刺激治疗，直至他们不再依赖外部呼吸支持。
在一个实施方案中，操作者可通过操作者界面来接合系统，并选择期望数目的刺激脉冲序列(刺激)以传递到目标神经或肌肉以用于治疗组或用于疗程，通常范围为1至150次刺激。或者，如果需要，刺激的数目可以更大。操作者可选择每次刺激的持续时间以及每次刺激传递之间的时间即刺激周期。在一个实施例中，刺激中每个脉冲的脉冲宽度可在50微秒至300微秒之间，但是可以替代地在该范围之外。不同刺激间的休息期，即一组或疗程中连续刺激之间的时间，可在0.5秒至60秒之间。在一些实施例中，操作者还可选择刺激脉冲的幅度和概况，包括各种斜坡形状和其它特性。概况可能有所不同，这取决于将刺激能量传递到神经的方式，从阵列到神经的位置，被刺激的肌肉的类型以及每个患者在其治疗阶段所需的刺激水平。
在一个示例性的疗程中，导管12可定位在脉管系统中以邻近或跨越左膈神经26和右膈神经28延伸。可选择适当的远端和近端电极对以引起呼吸肌(在这种情况下为左半膈肌和右半膈肌)的治疗性收缩。操作者可将刺激脉冲序列长度设置为1.2秒，并且将脉冲幅度设置为阈值的100％，以及将初始脉冲宽度设置为阈值的100％。可在刺激脉冲序列中的刺激脉冲之间调制脉冲宽度。在一些情况下，可在刺激脉冲序列中的刺激脉冲之间调制脉冲幅度。使用远程手持式控制器20，操作者可提供10个刺激脉冲序列的治疗组。在一些实施例中，每个刺激脉冲序列可被定时以与由机械呼吸机传递的呼吸或患者的自发呼吸相符合。
在一些实施方案中，治疗系统可直接与机械呼吸机或其它外部呼吸支持系统(例如外部呼吸支持88)通信，以使治疗传递与外部设备提供的支持相协调。如前所述，可使用检测来自膈肌、神经(例如膈神经、迷走神经等)或其它患者监护仪或呼吸支持设备的活动的传感器来触发刺激和/或来自机械呼吸机的呼吸传递。此外，作为一个非限制性实例，本文描述的系统可以可操作地连接(例如，硬连线、无线等)以接收来自机械呼吸机的信号，其指示患者呼吸的起始，并且所述系统可同步刺激脉冲序列的传递以与呼吸的期望阶段相协调。在另一个实施例中，操作者可设置刺激参数并要求患者激活其呼吸肌。然后，操作者可将电刺激的触发与患者努力相协调，以提供最大程度的肌肉锻炼。在另一个实施例中，在刺激组或刺激疗程的部分或全部传递期间，可减少或甚至消除外部呼吸支持88。
在其中提供10个刺激脉冲序列的实施例中，可将它们定时进行10次连续呼吸，或者操作者可跳过一次或多次呼吸，以使患者在不同刺激之间定期休息。在传递10个刺激脉冲序列之后，可允许患者休息一段时间，例如30秒至5分钟。在适当的休息后，操作者可起始第二组，例如10次呼吸，接着又是休息期。操作者可传递若干组，在该实施例中为4组，每组包括10次刺激。每次刺激都可能引起肌肉收缩，在1至15分钟的时期内总共进行40次肌肉收缩。当然，如果需要，可在单组中传递对于一个疗程来说期望次数的刺激。然后可允许患者休息1个或更多个小时，并且在一些情况下至少3个小时，并且可能长达24或48小时，然后再开始另一疗程。在一些情况下，每天传递两次至三次或更多次疗程。无论如何，提供给呼吸肌的刺激次数可能只是患者每天所需呼吸的一小部分。在前述的每天40次刺激的实施例中，所传递的刺激次数大约小于每天患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的0.2％。
在一个实施例中，从引起肌肉收缩的一次刺激到下一次刺激，从一个治疗组到下一个治疗组，从一个疗程到下一个疗程，或者从一天到下一天，刺激参数可保持相同。在其它实施例中，在引起肌肉收缩的两次刺激之间，两组之间，两个疗程之间或两天之间，诸如刺激幅度、刺激频率、刺激保持时间或呼吸回路阻力的参数之一可增大或减小。改变参数时要考虑的因素可以是患者耐力，对其它结构的意外刺激，疲劳或需要增加力量。
图5的流程图描述了根据另一示例性实施方案的用于增加呼吸肌耐力的治疗方法。步骤5000-5080类似于图4的步骤4000-4080，因此这里不再描述。参考步骤5090和步骤5100，一天中可传递两个或三个疗程。可每天重复该治疗。或者，在1至3天或更多天的两个治疗日之间可能会有休息。
参考步骤5090，一天的第一疗程可包括第一组，其中使肌肉收缩的10至60个高幅度刺激序列(例如，序列中脉冲的刺激具有阈值的150％至300％的电荷或20Hz至40Hz的频率)以低刺激速率(例如每分钟2至15次刺激)传递1至5分钟，或1至3分钟，接着是60秒至3分钟的短暂休息期。第一疗程的第二组可包括以高刺激速率(例如，每分钟10-40次刺激)进行低幅度刺激(例如，用电荷接近阈值或频率为8Hz至15Hz的序列中的脉冲进行刺激)，持续5至10分钟。一天的第二疗程可能与第一疗程完全相同，或者可调节一些刺激参数。参考步骤5100，第三疗程可包括以低刺激速率(例如，每分钟2至12次刺激)传递中高幅度刺激(例如，用电荷为阈值的100％至150％或频率为15Hz至20Hz的序列中的脉冲进行刺激)，持续5至10分钟。在两个疗程之间可允许患者休息1个或更多个小时，在一些情况下至少3个小时，并且可能长达24至48个小时。步骤5120-5140类似于图4的步骤4120-4140，因此这里不再描述。
图6示出了与一段时间内两名患者的最大吸气压力(MIP)的改善有关的临床数据。两名患者中的每一者最初都接受具有相同刺激参数的刺激治疗，所述刺激参数示于下表的“示例性参数值”栏中。患者1在3周时期的大部分时间内接受了疗程，并且绝对MIP水平每7天增加约12cm H2O，或每天增加1.7cm H2O。患者2在6天内接受了治疗，在此期间，患者的绝对MIP从10cm H2O增加到24cm H2O，每天增加速率为2.33cm H2O，此后停止治疗，并且MIP保持基本上恒定在23至32cm H2O之间，这表明在患者持续接受外部呼吸支持的接下来两周内，几乎没有改善或缓慢改善。一旦达到约40cm H2O的MIP值，患者1就能够不依赖外部呼吸支持进行呼吸。
再参考步骤4090或本文描述的任何其它疗程，用于疗程的示例性参数可落在某些范围内。在下表中，标题为“治疗参数”的第一栏列出了疗程的各种特征。标题为“示例性参数值”的第二栏包括与列出的治疗参数相对应的示例性数字或时间段。其余两栏列出了所列治疗参数的范围的示例性低端和高端。在一个实施例中，疗程可包括与“示例性参数值”栏相对应的设置。然而，在其它实施例中，疗程可包括在由低端和高端栏所描述的范围之间的每个治疗参数的设置。在其它实施例中，疗程可具有大部分落在下表中列出的范围内的参数，但是某些参数可落在列出的范围之外。
Figure BDA0002557907340000351
在疗程的另一实施例中，在第一组疗程期间可传递多达100次刺激，以使得呼吸肌收缩多达100次。刺激可暂停至少30秒钟，并且在一些情况下一个或多个分钟，此后可传递第二组的多达100次刺激。然后，对于一个或多个小时的不同疗程间的休息期，可暂停刺激，直至传递第二疗程为止。在下一个阶段中，可再次启动刺激器以使呼吸肌收缩多达100次。对于本文描述的任何疗法的启动和启动的停止可重复一次或多次。
此外，可重复任何刺激治疗或外部呼吸支持与刺激治疗的组合，持续设定的小时数或天数，例如持续24小时或持续48小时。
在本文描述的任何实施例中，刺激器可包括多组电极。第一组电极可用于将治疗传递到第一神经或直接传递到呼吸肌，并且第二组电极可用于将相同的治疗(例如，相同的刺激模式)传递到相同或不同的神经以激活相同或不同的肌肉，或直接激活不同的肌肉。
在疗程的另一实施例中，在24小时时期内，刺激信号可在总计2小时或不到2小时的一个或多个疗程期间在约2小时或不到2小时的总时间段内传递。在另一个实施例中，刺激信号可在24小时时期内的5小时或不到5小时的总时间段内传递。
在疗程的其它实施例中，刺激信号可被传递以使一个或多个呼吸肌收缩不超过：在24小时时期内患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的20％；在24小时时期内患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的10％；在24小时时期内患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的2％；或在24小时时期内患者进行的呼吸或传递给患者的呼吸的0.2％。
在另一个实施例中，持续约3至10分钟的短暂刺激疗程可在24小时时期内传递12至24次；在24小时时期内传递6至12次；或在24小时时期内传递一次。
在另一个实施例中，可施用疗程，直至患者不再需要外部呼吸支持为止；或者在患者不再需要外部呼吸支持或不再接受外部呼吸支持后至多48小时。
在患者开始使用外部呼吸支持(例如机械通气)以帮助减少呼吸肌的力量和/或耐力的丧失之后不久，可实现本公开的多个实施例。本公开的多个实施例可用于帮助减少对患者的肺、心脏、大脑和/或身体其它器官的损伤程度。
本文所述的系统可被编程以不时地改变刺激脉冲序列的概况。例如，每十个刺激脉冲序列可被编程为比其它脉冲序列更长，以产生更深或更长时间的呼吸(例如，叹息呼吸)。在这种情况下，两个相邻脉冲序列之间的刺激脉冲序列的持续时间将改变。
在一些实施例中，可持续治疗并且可重复与启动刺激器和停止刺激器的启动有关的步骤，直至MIP达到预定值为止。
此外，可针对多于一个神经和多于一个呼吸肌来执行本文描述的任何疗法的步骤。多个神经(和一个或多个呼吸肌)的刺激可同步进行，以便可同时刺激患者的一个或多个肌肉。为了实现这种同步，可在疗程期间同时启动选定电极的两个或两个以上的组合。例如，如果第一组电极发射电信号高达100次，则第二组电极可发射电信号高达100次，其中第二组电极的每次发射都对应于第一组电极的发射。在一个实施例中，第一组电极和第二组电极可用于刺激左右膈神经，以引起左右半膈肌的同步收缩。在另一实施例中，第一组可用于刺激膈肌，并且第二组可用于刺激肋间肌。两种刺激可在患者呼吸周期中同时发生。在另一个实施例中，在患者的呼吸机或其它外部呼吸支持的吸气期间，可能会刺激患者的神经/肌肉。
尽管本文描述的大多数实施例认为疗程将由医疗专业人员传递，但是也可利用其它治疗传递方法，所述方法也可传递不频繁的呼吸肌刺激来增大力量。作为一个非限制性实例，当增大呼吸肌力量时，本公开的系统的闭环自动化实施例可被设计为以特定占空比向呼吸肌传递刺激，例如每X次呼吸1次刺激，其中X可在10至1000次的范围。这种方法可提供周期性的肌肉刺激，其间具有预定次数的休息呼吸。在多个实施例中，X可小到2，大到10,000。当使用本文所述的系统和方法来预防呼吸肌萎缩以及肺和脑损伤时，可更频繁地、潜在地与每次呼吸一样频繁地提供刺激。
如本公开中所描述的，各种电极可用于刺激神经和/或肌肉。作为实例，本文描述的刺激器可包括以下中的一者或多者：神经刺激电极、气管内电极、食管内电极、血管内电极、透皮电极、皮内电极、电磁束电极、球囊型电极、篮型电极、伞型电极、带型电极、吸引型电极、螺旋型电极、倒钩型电极、双极性电极、单极性电极、金属电极、丝状电极、贴片电极、袖套电极、夹式电极、针状电极或探针电极。此外，可通过包括机械能、电能、超声能、光子能或电磁能中的至少一者的能量形式来传递刺激能量。
尽管本文参考用于特定应用的说明性实施方案描述了本公开的原理，但是应当理解，本公开不限于此。具有本领域普通技术并且可访问本文提供的教导的人员将认识到，额外的修改、应用、实施方案以及等同物的替换都落在本文所述的实施方案的范围内。因此，本发明不应被视为由前述描述限制。

Claims (38)

1.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；
b.启动所述刺激器以使所述呼吸肌仅收缩100次或不到100次；
c.停止所述刺激器的所述启动，持续一个或多个小时；以及
d.重复步骤(b)和步骤(c)至少一次。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括选择所述患者的最大吸气压力的预定值，并且重复步骤(b)和步骤(c)，直至所述患者的所述最大吸气压力增加到所述预定值。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述预定值是至少30cm H2O。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述神经是第一神经，并且所述呼吸肌是第一呼吸肌，并且所述方法还包括关于第二神经和第二呼吸肌执行步骤(a)至步骤(d)。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述刺激器包括经血管电极、透皮电极、皮下电极或被配置为与所述神经接触定位的电极中的一者或多者。
6.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括确定刺激阈值，其中所述确定步骤包括触诊所述呼吸肌。
7.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括确定刺激阈值，其中所述确定步骤包括观察来自外部呼吸支持系统的压力数据或体积数据中的至少一者。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述患者起始步骤(b)的至少一次呼吸肌收缩。
9.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括在步骤(b)的至少一部分期间使用机械呼吸机向所述患者提供呼吸支持。
10.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；
b.第一次启动所述刺激器以使所述呼吸肌仅收缩100次或不到100次；
c.停止所述刺激器的所述第一次启动，持续至少30秒；
d.在步骤(c)之后，第二次启动所述刺激器以使所述呼吸肌仅收缩100次或不到100次；
e.停止所述刺激器的所述第二次启动，持续一个或多个小时；以及
f.重复步骤(b)至步骤(e)至少一次。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述神经是膈神经或迷走神经中的至少一者。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述神经是第一神经，所述呼吸肌是第一呼吸肌，并且所述刺激器包括定位在所述第一神经附近的第一组电极和定位在能够激活所述第一呼吸肌或第二呼吸肌的第二神经附近的第二组电极，并且所述方法还包括：
g.第一次启动所述第二组电极以使所述第一呼吸肌或所述第二呼吸肌仅收缩100次或不到100次；
h.停止所述第二组电极的所述第一次启动，持续至少30秒；
i.在步骤(h)之后，第二次启动所述第二组电极以使所述第一呼吸肌或所述第二呼吸肌仅收缩100次或不到100次；
j.停止所述第二组电极的所述第二次启动，持续一个或多个小时；以及
k.重复步骤(g)至步骤(j)至少一次。
13.如权利要求12所述的方法，其中步骤(b)和步骤(g)同时发生。
14.如权利要求10所述的方法，所述方法还包括：
感测所述呼吸肌的收缩；以及
调节至少一个刺激参数以实现所述呼吸肌的期望收缩。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述感测和调节的步骤由控制器自动执行。
16.如权利要求15所述的方法，其中将所述控制器植入所述患者体内。
17.如权利要求10所述的方法，其中步骤(b)包括与所述呼吸肌的所述100次或不到100次的收缩相对应的100次或不到100次的刺激，并且步骤(b)包括在所述100次或不到100次的刺激的第一次刺激与所述100次或不到100次的刺激的第二次刺激之间调节至少一个刺激参数。
18.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经附近；以及
b.启动所述刺激器以使所述呼吸肌在24小时时期内收缩不超过所述患者进行的呼吸或传递给所述患者的呼吸的20％。
19.如权利要求18所述的方法，其中步骤(b)包括启动所述刺激器以使在所述24小时时期内所述呼吸肌收缩不超过所述患者进行的呼吸或传递给所述患者的呼吸的10％。
20.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括：
在所述24小时时期内向所述患者至少60％的呼吸提供外部呼吸支持；以及
在步骤(b)之后，进行降低由所述外部呼吸支持提供的压力或降低由所述外部呼吸支持辅助的呼吸的百分比中的至少一者。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述外部呼吸支持包括机械通气、BiPAP、CPAP或鼻导管吸氧中的至少一者。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述刺激器包括多个电极，并且所述方法还包括使用控制器从所述多个电极中自动选择电极组合以刺激所述神经并引起所述呼吸肌收缩。
23.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括使用传感器来测量所述患者的生理参数，其中所述生理参数包括呼吸频率、心率、ECG、温度、运动、血氧水平、血液CO2水平或空气流量中的至少一者。
24.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；
b.向所述患者提供外部呼吸支持；
c.向所述患者提供体外膜氧合作用，以实现去除CO2或向所述患者的血液中添加氧气中的至少一者；以及
d.启动所述刺激器以使所述呼吸肌在24小时时期内收缩不超过累计五个小时。
25.如权利要求24所述的方法，在步骤(d)中的所述刺激器的所述启动期间的至少一些刺激发生在步骤(b)中提供的所述外部呼吸支持的吸气期内。
26.如权利要求24所述的方法，其中在步骤(d)中在所述刺激器的所述启动期间的第一对连续刺激之间的第一时间段不同于在步骤(d)中在所述刺激器的所述启动期间的第二对连续刺激之间的第二时间段。
27.如权利要求24所述的方法，所述方法还包括在步骤(d)之前将至少一种药物递送给所述患者。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述刺激器的多个电极通过经皮切口定位在所述患者体内。
29.如权利要求24所述的方法，其中所述刺激器的多个电极定位在所述患者外部。
30.如权利要求24所述的方法，所述方法还包括使用传感器来检测致炎因子。
31.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；
b.在24小时时期内向所述患者至少90％的呼吸提供外部呼吸支持；
c.启动所述刺激器以使所述呼吸肌在24小时时期内收缩不超过累计五个小时；
d.重复步骤(b)和步骤(c)，持续48小时；以及
e.从所述患者移除所述外部呼吸支持。
32.如权利要求31所述的方法，所述方法还包括在从所述患者移除所述外部呼吸支持之后重复步骤(c)，持续至少一天。
33.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；以及
b.当所述患者每天呼吸累计2小时或不到2小时的持续时间时，启动所述刺激器以使所述呼吸肌收缩。
34.一种用于刺激患者的呼吸肌的系统，所述系统包括：
刺激器，所述刺激器用于定位在能够激活所述呼吸肌的神经附近；
信号发生器，所述信号发生器用于向所述刺激器提供刺激能量；
传感器，所述传感器用于检测所述呼吸肌对所述刺激能量的响应；以及
控制器，所述控制器被编程以：
i.使所述信号发生器向所述刺激器提供刺激能量，以引起所述呼吸肌仅100次或不到100次的收缩；并且
ii.使所述信号发生器在引起所述100次或不到100次的收缩后提供一个小时或更长时间的时期。
35.如权利要求34所述的系统，其中所述刺激器包括以下中的一者或多者：神经刺激电极、气管内电极、食管内电极、血管内电极、透皮电极、皮内电极、电磁束电极、球囊型电极、篮型电极、伞型电极、带型电极、吸引型电极、螺旋型电极、倒钩型电极、双极性电极、单极性电极、金属电极、丝状电极、贴片电极、袖套电极、夹式电极、针状电极或探针电极。
36.如权利要求34所述的系统，所述系统还包括可通信地耦合到所述控制器的开关，其中所述开关包括手动开关、脚踏开关、触摸屏、声控开关或远程开关中的一者。
37.如权利要求34所述的系统，其中所述刺激能量通过包括机械能、电能、超声能、光子能或电磁能中的至少一者的能量形式来传递。
38.一种用于刺激患者的呼吸肌的方法，所述方法包括：
a.将刺激器定位在能够激活呼吸肌的神经或肌肉附近；
b.在24小时时期内为患者至少90％的呼吸提供外部呼吸支持；
c.启动所述刺激器以使所述呼吸肌收缩；
d改变刺激强度或刺激速率中的至少一者；以及
e.从所述患者移除所述外部呼吸支持。
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