CN111543971A - 时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法与系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法与系统。通过一种信号采集方法，对流动样本收集三维空间内散射信号；通过一种时空样本系综方法，在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系综；通过一种运动自适应方法，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚假信号；通过一种血流量化方法，根据自适应的样本系综量化血液动力学参数。本发明能有效提升去相关系数量化血流的动态范围，抑制量化的不确定度，提升血流量化的分辨能力。
Description
技术领域
本发明大体涉及生物医学成像领域，且更具体地涉及与光学相干层析成像 技术(Optical Coherence Tomography，OCT)和光学相干血流造影(OCT Angiography，OCTA)相关联的血流造影和血液动力学量化。
背景技术
脑部血流变化和神经活动有着密切联系，这一机制被称为神经血管耦合。 因此，对血液动力学响应的观测被广泛应用于对脑活动的评估。目前，荧光血 流造影是血流灌注成像中的常用方法，但是这种方法缺乏深度方向的分辨能力， 不能提供定量信息，进一步地限制了它的应用。线扫描双光子显微成像也可以 被用于测量单独血管的流速或流量，但是它有限的扫描速度使得它难以满足同 时对大量血管进行量化的需求。
近年来，以光学相干层析技术为基础发展起来的光学相干血流造影OCTA， 能够通过对血红细胞的运动增强，提供非侵入性的、无标记的、毛细血管级别 的三维血流灌注成像。这种二维或三维的血流信息数据更有利于同时观测一定 深度内的多个血管。因此，很多研究致力于发展基于OCTA的血管成像和血流 测量技术，这其中，基于相关运算的OCTA方法具有很好的发展前景。目前， 基于相关运算的OCTA在临床和体外实验中被广泛使用，而且，散射光信号的 去相关系数被证明和散射颗粒的动态高度相关，据此可以对散射颗粒的大小和 运动速度进行量化。
用去相关性系数计算的OCTA信号，被证明和血流流速、流量等血液动力 学参数之间有紧密的联系。但是，体外仿体实验表明，去相关系数和血流流速 之间存在的线性关系，只存于有限的动态范围内，且这一范围小于去相关系数 的理论动态范围0到1。对于一个给定的时间间隔，背景噪声和饱和状态分别决 定了能够测量的最小速度和最大速度。为了克服这种动态范围的限制，很重要 的一点是要扩大能够用来测量的动态范围，同时提升对血流速度的分辨能力。 实际中，去相关系数的饱和值远低于理论值1，因此极大地限制了最大可分辨的 流速。而去相关估计的不确定度(即方差)则决定了血流量化的分辨能力。去 相关系数的饱和值和不确定度都能通过扩大用来估计去相关系数的样本系综的 大小来提升。但是，系综内样本数量在空间维度的扩大同时还受空间分辨率的 制约，而在时间维度上寻求扩大样本量，则会受到生物组织运动的影响。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出了一种基于时空自适应样本系综去相关 运算的血流量化方法与系统，方法中用于计算去相关系数的样本系综在时间维 度和空间维度同时扩展样本数量，显著地扩大了血流量化的动态范围，减小了 不确定度，提高了对血流速度的分辨能力，各时间点的子窗口采用自适应的窗 口大小，有效抑制了生物组织运动对量化结果的影响。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一、一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法：
一种信号采集方法，用于对流动样本收集三维空间内散射信号；
一种时空样本系综方法，用于在时间维度和空间维度上建立散射信号的样 本系综构成时间-空间样本系综；
一种运动自适应方法，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动 造成的虚假信号，获得自适应的样本系综；
一种血流量化方法，用于根据自适应的样本系综量化血液动力学参数，实 现血流量化检测。
所述的流动样本为包含血流区域的生物组织样本，例如脑皮层。
所述一种信号采集方法，用于对流动样本收集三维空间内散射信号，包括：
对流动样本进行三维空间的OCT扫描成像，在每一空间位置及其附近位置 在nf个不同时间点重复采样进行nr次，且各次采样以相同实验条件重复采样， 收集获得散射信号。
具体采用以下方式之一：
通过扫描改变参考臂光程的时间域OCT成像方法；
利用光谱仪记录光谱干涉信号的光谱域OCT成像方法；
利用扫频光源记录光谱干涉信号的扫频OCT成像方法。
所述一种时空样本系综方法，用于在时间维度和空间维度上建立散射信号 的样本系综构成时间-空间样本系综，包括：
将空间维度和时间维度上相邻的散射信号相结合，构成具有更多样本系综 样本量的时间-空间样本系综。
所述空间维度，包括：沿信号采集时的光轴(例如OCT扫描成像的光轴)方 向的深度空间和垂直于光轴方向的横向空间；
所述时间维度，包括：相同空间位置及其附近位置在不同时间点的重复采 样，和相同条件下重复实验次数。
所述一种运动自适应方法，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织 抖动造成的虚假信号，获得自适应的样本系综，具体包括：
对时间-空间样本系综内各时间点对应的子样本系综计算去相关系数，统计 各时间点的去相关系数的分布作为真实分布；
估计不同时间点的子样本系综所计算出的去相关系数的理论分布；
根据理论分布，估计真实分布中各时间点对应的理论概率；
根据对各时间点估计出的理论概率，调整各时间点的子样本系综的样本数 量。
所述一种运动自适应方法，具体为：
时间-空间样本系综内各时间点对应的子样本系综的去相关系数d(T)在时间 维度上服从以d0为中心的分布FT(d)，T表示时间点，d表示子样本系综计算得到 的去相关系数，d0表示由流动样本的流速决定的去相关系数；
对时间-空间样本系综内每两个时间点对应的样本计算去相关系数d(T1，T2)， T1，T2分别表示两个不同的时间点，即发生在T1、T2两个时间点的生物组织运动 所导致的去相关系数的偏移，通过这种方式，共得到
个不同的去相关系数， NT表示时空样本系综方法中时间维度的所有时间点T的总数，由所有去相关系数 d(T1，T2)组成了真实分布fT(d)；
在步骤时空样本系综方法中，一个时间-空间样本系综也称为一个时间-空间 窗口，将所有通过时空样本系综方法获得的样本系综对应的真实分布fT(d)进行 叠加作为理论分布FT(d)，将理论分布FT(d)和时间-空间窗口下对应的真实分布 fT(d)进行对齐，真实分布中的每个去相关系数d(T1，T2)在理论分布的曲线上对 应一个出现概率P(T1，T2)，每个概率P(T1，T2)具有以下约束条件：
P(T1，T2)＝P(T1)*P(T2)，T1，T2＝1，2，…，NT and T1≠T2
对于时空样本系综方法时间-空间窗口中的任意一个时间点T，得到NT-1个 约束条件；
然后根据最大熵原理，建立以下目标函数求解使熵H(P)最大的解：
s.t.P(T1)*P(T2)＝P(T1，T2)，T1，T2＝1，2，…，NT and T1≠T2
其中，s.t.表示受条件约束，C表示满足所有约束条件的概率模型的集合，P 表示概率值，P(T)表示时间点T的样本出现的概率值；
求解上述目标函数得到窗口内每一时间点T对应的概率值P(T)，然后根据概 率值采用以下公式将每一时间点T对应的空间维度子窗口的样本系综的样本量 由原来的固定值NS调整为如下公式的新数量[NS(T)]，且调整后的[NS(T)]个样本 系综的样本是从原来的NS个样本系综的样本中随机选出的：
NS(T)∝P(T)，0≤[NS(T)]≤NS
其中[]表示取整操作，∝表示正比关系参数。
通过这种方式，由于不稳定的外界扰动而产生了较大的去相关系数的偏移 的时间点的样本，在样本系综中会占据更加合理的比例，对整体样本系综计算 出的结果有更小的影响，提高了精度。
所述一种血流量化方法，用于根据自适应的样本系综量化血液动力学参数， 包括：
计算自适应的样本系综内样本的去相关系数，利用去相关系数量化获得流 速、流量等血液动力学参数。
所述计算自适应的样本系综内样本的去相关系数，为基于散射信号的幅度 和相位的复数去相关运算或者基于散射信号的幅度或强度的强度去相关运算。
所述利用去相关系数量化获得流速、流量等血液动力学参数，包括：
进行体外仿体实验，对去相关系数与流量/流速的血液动力学参数之间建立 关系，根据所建立的关系处理对应获得待测活体生物组织中的血液动力学参数， 具体是针对待测活体生物组织，采用上述相同方式获得去相关系数，将去相关 系数代入到所建立的关系找到对应的血液动力学参数。
所述的血液动力学参数是指血液的流量/流速。
二、一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化系统，包括：
一OCT光学相干层析扫描装置；以及
一个或多个信号处理器，耦合到所述OCT光学相干层析扫描装置并适用于 使所述OCT光学相干层析扫描装置：
对流动样本收集三维空间内散射信号；
在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系综；
自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚假信号；
根据自适应的样本系综量化血液动力学参数。
所述的一OCT光学相干层析扫描装置是采用以下的一种：
包括低相干光源、干涉仪和探测器；
或者包括低相干光源、干涉仪和光谱仪；
或者包括扫频宽光谱光源、干涉仪和探测器。
所述的一OCT光学相干层析扫描装置中选择地配置一个可见光指示装置， 用于指示OCT探测光束的位置，指导探测目标的放置位置；以及，可选择地配 置一个监控相机。
所述可见光指示装置主要由可见光指示光源和准直透镜组成。
本发明基于光学相干层析成像(OCT)的无标记、三维、血流运动造影技 术，对血流流速、流量等血液动力学参数进行量化。首先将空间维度和时间维 度上相邻的OCT散射信号组成样本系综，利用所构建的时间-空间样本系综计算 去相关系数。之后构建最大熵模型，对时间-空间样本系综内各时间点所对应的 各子样本系综进行自适应的大小调整，以此减少不同时间生物组织运动对量化 精度的影响。使用自适应的时间-空间窗口计算出的去相关系数，通过体外仿体 实验，可以同血液流速、流量等血液动力学参数间建立关系，以此对活体生物 组织中的血液动力学参数进行量化。本发明利用时间维度和空间维度有效提高 了去相关系数计算时的样本量，能够扩大流速量化时的动态范围，减小量化的 不确定度，提升去相关系数对流速的分辨能力，同时减小时间维度上的扰动对 量化精度的影响。
本发明的有益效果和创新点如下：
对比已有技术，本发明将计算OCT散射样本的去相关系数所用的样本系综， 从单一的空间维度，扩展为时间-空间维度，显著扩大了系综所包含的样本量， 由此扩展了去相关系数量化流速时的动态范围，同时减小了量化的不确定度， 二者结合使得去相关系数对流速的分辨能力得到提高。另外，对于时间维度上 生物组织运动引起的对量化精度的干扰，本发明通过对时间-空间样本系综中各 时间点对应的子系综的概率分析，建立了最大熵模型，通过最大熵模型的求解， 对各子系综的大小进行自适应的调整，由此有效抑制了时间维度上的干扰。
本发明对比已有技术具有以下显著优点：
1.使用基于去相关计算的OCTA方法来量化血流流速时，去相关系数和流 速的近似线性的关系仅存在于一定范围内，实际中去相关系数的动态范围小于 理论范围0到1，动态范围的上界受到计算去相关系数时所用的样本系综的样本 量大小限制，同时，去相关系数量化流速时的不确定度同样和样本量大小有关。 因此，增加样本系综的样本量可以同时改善动态范围和不确定度。传统的增加 样本量的方式是在空间维度上扩大样本系综，这种方式会受制于空间分辨率而 不能无限扩大，而本发明在时间维度和空间维度上建立样本系综，因此可以显 著扩大样本量，从而改善去相关系数对流速量化时的动态范围和不确定度。
2.传统构建的计算去相关系数的样本系综，在向时间维度扩大样本量时，会 受到不同时间生物组织运动的干扰，影响流速量化的精度，本发明则通过最大 熵模型的构建，求解出各时间点对应的子样本系综理论上能被采集到的概率， 据此对各时间点的子样本系综的大小进行自适应调整，以减小生物组织运动大 的时间点的样本对整体的样本系综的影响。
3.对比现有的方法，本发明在对活体生物组织的血流流速、流量等血液动力 学参数的量化中，具有更高的分辨能力，和更高的可分辨的流速上限。尤其是 在对脑神经活动的研究中，观察血液动力学参数对刺激活动的响应时，本发明 得到的响应曲线有更大的响应范围，不同程度的响应曲线可以更好的区分，同 时对于生物组织的运动有更强的抗干扰能力。
综合来说，本发明能有效提升去相关系数量化血流的动态范围，抑制量化 的不确定度，提升血流量化的分辨能力。
附图说明
图1为本发明方法的示意图；
图2为本发明装置的示意图；
图3为本发明实施例的装置的示意图；
图4为本发明实施例的方法中样本系综构建过程的示意图；
图5为本发明示例性实施例的匀制仿体成像实验结果图；
图6为本发明示例性实施例的活体鼠脑皮层电刺激下血流响应实验结果图。
图中：1-一种信号采集方法，用于对流动样本收集三维空间内散射信号；2- 一种时空样本系综方法，用于在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系 综；3-一种运动自适应方法，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动 造成的虚假信号；4-一种血流量化方法，用于根据自适应的样本系综量化血液动 力学参数；31-对时间-空间样本系综内各时间点的子样本系综计算去相关系数， 统计各时间点的去相关系数的分布作为真实分布；32-估计不同时间点的子样本 系综所计算出的去相关系数的理论分布；33-根据理论分布，估计真实分布中各 时间点对应的理论概率；34-根据对各时间点估计出的理论概率，调整各时间点 的子样本系综的样本数量。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的具体实施方式做详细说明，附图形成本发明的 一部分。需要注意的是，这些说明及示例仅仅为示例性，不能被理解为限制了 本发明的范围，本发明的保护范围由随附的权利要求书限定，任何在本发明权 利要求基础上的改动都是本发明的保护范围。
本发明的实施例如下：
为了便于理解本发明的实施例，将各操作描述成多个离散的操作，但是描 述的顺序不代表实施操作的顺序。
本描述中针对样品测量空间采用基于空间方向的x-y-z三维坐标表示。这种 描述仅仅用于促进讨论，而不意欲限制本发明的实施例的应用。其中：深度z 方向为沿入射光轴的方向；x-y平面为垂直于光轴的平面，其中x与y正交，且 x表示OCT横向快扫描方向，y表示慢扫描方向。
上述nf，nr等表示变量，仅仅用于促进讨论，而不意欲限制本发明的实施 例的应用，可以是1，2，3等任一数值。
本发明方法如图1所示，信号采集部分，对流动样本进行三维空间的OCT 扫描成像，相同或相邻空间位置在nf个不同时间点重复采样，相同实验条件重 复采集nr次，对流动样本进行三维空间的OCT扫描成像1。
时空样本系综部分，将空间维度和时间维度上相邻的散射信号相结合，构 成具有更多样本量的时间-空间样本系综2，如图4(a)所展示的，为了估计OCT 散射信号的去相关系数，相邻时间采集的两帧(tf和tf+1帧)被组合成一对(图 4a中左边和右边的网格)，为了扩大计算去相关系数时所用样本系综的样本量N， 一种如图4(a)所示的时间-空间样本系综(也称为时间-空间窗口)被构建，时 间-空间窗中包含两种维度：空间维度S(包含x和z方向)，时间维度T(包含帧 数tf和实验重复组数tr)。使用时间-空间窗口计算去相关系数如下式所示：
其中，E表示OCT采集得到的散射信号(信号为复数信号)，*表示共轭运 算。∑S被定义为
表示在空间子窗口(即该时间点对应的子样本系综， 在图4a中用虚线框出)中做求和运算，x和z分别表示空间上的x(垂直于入射 光轴方向)和z(沿入射光轴方向，也称深度方向)方向，nx和nz分别表示x和 z方向上的样本量。∑T被定义为
表示在时间维度上的求和运算，tf和 tr分别表示时间上的帧数和实验重复次数两个维度，nf和nr分别表示帧数和实验 重复次数的维度上空间子窗口的数量。
去相关系数DST由包含了NSNT对信号样本的时间-空间窗口计算得到，各时 间-空间窗口由NT＝nfnr个空间子窗口组成，各空间子窗口来自不同的时间点 T＝(tf，tr)，包含NS＝nxnz对信号样本。作为对比，已有技术中去相关系数是 通过如下式描述的空间窗口计算出的：
式中，NT表示时间维度上空间子窗口的总数量。
因此，所提出的时间-空间窗口和传统的空间窗口相比，将样本量提升了NT倍。由于去相关系数的上限Dsat(即完全动态信号的去相关系数)主要依赖于计 算时所用样本系综的样本量，同时，去相关系数的不确定度(即方差σ2)也和 样本量N成反比关系，因此，扩大样本量N既能提升去相关系数动态范围的上限 Dsat，又能抑制去相关系数估计的不确定度，提升去相关系数对流速的分辨能力。
运动自适应部分，自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚 假信号3。
其具体步骤是：构建时间-空间窗口后，对时间维度上各时间点对应的样本 量进行自适应的大小调整，构成自适应的时间-空间样本系综，以此减少不同时 间的生物组织运动对流速量化的影响。假设各空间子窗口所计算得到的去相关 系数d(T)在时间维度上服从以d0为中心的分布FT(d)(图4e所示)，其中d0由 流动样本的流速所决定。当某一时间点T发生生物组织的运动时，对应的去相关 系数d(T)会发生显著偏移。为了抑制在这一时间点T发生的生物组织运动的影响， 要将这一时间点对应的空间子窗口的样本量由原来的固定值NS，调整为变量 NS(T)。
首先，对时间-空间样本系综内各时间点的子样本系综计算去相关系数，统 计各时间点的去相关系数的分布作为真实分布31。这里构建了一种包含了两个 时间点T1和T2的样本的时间-空间子窗口(图4b所示)，来计算去相关系数 d(T1，T2)，d(T1，T2)描述了发生在T1、T2两个时间点的生物组织运动所导致的去 相关系数的偏移。通过这种方式，对于一个时间-空间窗口，一共可以得到
个 不同的去相关系数，这些不同的去相关系数d(T1，T2)组成了一个真实分布fT(d) (如图4c和d中的直方图所示)。另外需要注意的是，实际中计算d(T1，T2)时， 需要在感兴趣的血流区域内取去相关系数的平均值。
得到各时间-空间窗口的真实分布fT(d)后，需要估计不同时间点的子样本系 综所计算出的去相关系数的理论分布32。在实际实验中，每次实验通常会对同 一位置重复采集几千帧，以10次实验每次采集1500帧为例，则对于nf＝5， nr＝10的时间-空间窗口，一共可以获得1495个不同位置的时间-空间窗口，对 应1495个不同的真实分布fT(d)。将这些fT(d)进行叠加，根据Glivenko-Cantelli 定理，样本量充分大时可以认为真实分布fT(d)和理论分布FT(d)之间的误差可以 忽略，因此这里将叠加后的分布作为理论分布FT(d)的估计。需要注意的是，施 加在神经上的电刺激会引起血流速度的变化，使得去相关系数的分布从基准位 置发生整体移动(如图4c所示)，因此，在叠加不同的真实分布fT(d)前，需要先根据这些分布间相似的形状，进行横坐标方向(去相关系数)上的对齐。如 果所用的实验数据是空白组数据(采集过程中没有施加电刺激等会引起血流速 度发生变化的因素)，则可以不用对齐操作。
之后要根据理论分布，估计真实分布中各时间点对应的理论概率33。通过 将理论分布FT(d)(图4c和d中的虚线)和该时间-空间窗口下的真实分布fT(d) (图4c和d中的直方图)进行对齐，真实分布中每个去相关系数d(T1，T2)可以 在理论分布曲线上对应一个出现概率P(T1，T2)。假设T1和T2时间点采集样本的过 程是相互独立的，则P(T1，T2)满足：
P(T1，T2)＝P(T1)*P(T2)，T1，T2＝1，2，…，NT and T1≠T2 (3)
对于时间-空间窗口中的任意一个时间点T，一共可以得到NT-1个(3)式 所示的对P(T)的限制条件。考虑到一共有NT个不同的待估计的P(T)，无法仅通 过所有的限制条件得到唯一解。这里根据最大熵原理，将使得熵H(P)最大的解 作为最优解：
s.t.P(T1)*P(T2)＝P(T1，T2)，T1，T2＝1，2，…，NT and T1≠T2 (4-b)
其中s.t.表示受(4-b)的条件限制，式(4-b)中共包含
个限制条件。(4-a) 中的C表示满足所有约束条件的概率模型的集合。式(4)中求解最大熵的概率 模型的问题，可以借助等式约束的最优化问题的求解思路，定义拉格朗日函数， 将原始问题转化为无约束最优化的对偶问题进行求解，得到窗口内任一时间点T 对应的概率值P(T)。
根据对各时间点估计出的理论概率，调整各时间点的子样本系综的样本数 量34。各时间点对应的空间子窗口的样本量由原来的固定值NS，调整为如下定 义的变量[NS(T)]：
NS(T)∝P(T)，0≤[NS(T)]≤NS (5)
其中[]表示取整操作，∝表示正比于。调整后的[NS(T)]个样本是从原来的NS个样本中随机选出的。通过这种方式，由于不稳定的外界扰动而产生了较大的 去相关系数的偏移的时间点的样本，在样本系综中会占据更加合理的比例，对 整体样本系综计算出的结果有更小的影响。
血流量化部分，计算自适应的时间-空间样本系综内样本的去相关系数，用 去相关系数量化流速、流量等血液动力学参数4。基于自相关函数随时间间隔的 增大而衰减，且衰减速度和血流速度正相关的性质，时间间隔一定，去相关系 数随着血流速度的增加单调递增，因此可以被用来量化血流流速、流量等血液 动力学参数。而去相关系数和血液动力学参数间的具体关系，可以利用体外仿 体实验来建立，根据建立好的关系，对活体生物组织中的血液动力学参数进行 量化。
图2示出的是本发明中时空自适应样本系综去相关运算的血流量化系统示 意图。该装置的低相干干涉测量部分的主体结构为一干涉仪，由11～23构成， 其中光源11发出的光被分束器12分成两部分光束：其中的一束光经一偏振控 制器13进入到干涉仪的参考臂，通过参考臂准直镜14照射于平面反射镜15上； 另一束光经另一偏振控制器13进入到样品臂，经过准直透镜16和扫描装置光 路聚焦到待测样品21上。其中扫描装置光路中，光束经过二维扫描振镜组17、 18、“4f”透镜组54、55和二向色镜19的反射后，经过聚焦物镜20聚焦在待 测样品21上，透镜组54、55的设计是为了确保扫描时二维扫描振镜镜面的光 束中心和二相色镜反射面的光束中心固定不变化，使得OCT样品臂中的光束在 扫描时不影响物镜的成像性质。而后参考臂和样品臂各自反射回的光发生干涉 后由干涉信号探测装置22接收，干涉信号探测装置22再连接到信号处理器模 块与计算单元23。对于光纤型光路，采用偏振控制器13调整光束的偏振态，最 大化信号干涉效果。
具体实施还设置有可见光指示装置，可见光指示装置包括低功率可见光光 源25，准直透镜24和滤光片52，用于指示的可见光经过准直透镜24、二向色 镜19和聚焦物镜20后到待测样品21。
依据低相干干涉探测信号的不同方式，图2所示的一种时空自适应样本系 综去相关运算的血流量化系统装置具体包括：
1)时间域测量装置。光源11采用宽带低相干光，平面反射镜15可沿光轴 方向移动，干涉信号探测装置22为一点探测器。通过移动平面反射镜15改变 参考臂光程，两臂的干涉信号由点探测器22探测到，对某一空间深度的z方向 的散射信号的低相干干涉探测，从而得到深度空间维度的采样体。
2)光谱域测量装置。光源11采用宽带低相干光，平面反射镜15固定不动， 干涉信号探测装置22采用光谱仪。干涉信号经过光谱仪中的线阵相机同时记录 干涉光谱。采用傅里叶分析方法分析干涉光谱信号，并行获取深度z方向的散 射信息，从而得到深度空间维度的采样体。
3)扫频测量装置。光源11采用扫频光源，平面反射镜15固定不动，干涉 信号探测装置22采用点探测器。点探测器分时记录扫频光源的低相干干涉光谱。 采样傅里叶分析干涉光谱信号，并行获取深度z方向的散射信息，从而得到深 度空间维度的采样体。
对于上述不同的测量装置，可分别结合图1叙述中所涉及的OCT扫描成像 方式，构建OCT散射信号的自适应的时间-空间样本系综，进行去相关系数的计 算，对血液流速、流量等血液动力学参数进行量化。
图3示出的是利用本发明的一个示例性实施例。时空自适应样本系综去相 关运算的血流量化系统，包括宽带低相干光源26、光环形器27、分光比为50∶50 的光纤耦合器28、第一偏振控制器29、第一光纤准直器件30、聚焦透镜36、 平面反射镜37、第二偏振控制器38、第二光纤准直器件39、二维扫描振镜组合 40和41、二向色镜42、聚焦物镜43、第三光纤准直器件45、光栅46、聚焦透 镜47、高速线阵相机48、信号处理器模块与计算单元49、可见光指示光源50、 准直透镜51、“4f”透镜组56和57，其中宽带低相干光源26采用中心波长为1325nm、带宽为100nm的超发光二极管光源，聚焦物镜43采用焦距为30mm 的消色差双胶合透镜，高速线阵相机48采用由2048像素单元组成的线阵扫描 相机；其中由本发明装置所使用的低相干宽带光源26发出的光，经过光环行器 27后进入到分光比为50∶50的光纤耦合器28，从光纤耦合器28出射的光被分成 两部分子光束：其中一束光通过光纤经过第一偏振控制器29连接至参考臂中的 第一光纤准直器件30，经过准直和聚焦透镜36后照射到平面反射镜37；另一 束光通过光纤经过第二偏振控制器38连接至样品臂部分的第二光纤准直器件39， 准直后经过两个扫描振镜40、41、“4f”透镜组56、57和二向色镜42反射后， 由聚焦物镜43聚焦到被测样品44上，其中透镜组56、57的设计是为了确保扫 描时二维扫描振镜镜面的光束中心和二相色镜反射面的光束中心固定不变化。 由参考臂中平面反射镜37反射的光与样品臂中被测样品背向散射的光在光纤耦 合器28处干涉，干涉光经过光谱仪(包括器件45～48)探测并被记录，而后由 信号处理器模块与计算单元49采集并作信号分析处理。
具体实施还设置有可见光指示装置，可见光指示装置包括可见光指示光源 50、准直透镜51，可见光指示光源50发出用于指示的可见光经过准直透镜51、 二向色镜42和聚焦物镜43后到待测样品44。
图5示出的是利用本实施例中得到的体外匀制仿体实验结果。实验中使用 800um宽、20um高的微流通道管模拟血管，以及20％的脂肪乳剂(粒子直径约 0.214um)模拟血流，用KDS 101微量注射泵连接注射器来控制微通道内的液体 流速，实验中以0.1mm/s为间隔，模拟了从0mm/s到2.0mm/s区间内的21个不 同流速。流速和去相关系数之间的关系如图5(a)所示，去相关系数随流速单 调递增直到达到饱和状态。尽管传统的空间窗口通过时间维度上的取平均，能 够有效抑制去相关系数的不确定度(对比图5a中的圆形S+Ave和方形S)，但 是平均运算无法提升去相关系数的饱和值Dsat。相比之下，通过将样本系综的样 本量扩大50倍，本发明提出的时间-空间窗口将去相关系数的饱和值Dsat提升到0.80(图5a中的三角形ST)，相应地将能够分辨的最大速度从～1mm/s提升到 ～1.25mm/s。同时，由于扩大的样本量，去相关系数的不确定度也得到了抑制(对 比图5a中的三角形ST和方形S)。
为了进一步描述时间-空间窗口的提升作用，分别用不同的样本量的样本系 综计算去相关系数，结果展示在图5b中，其中圆形表示的Dsat和σsat曲线使用 0mm/s的数据，用来描述去相关系数的上界，叉号表示的Dbac和σbac使用1.2mm/s 的数据，用来描述去相关系数的下界。显然，扩大样本系综的样本量N，可以将 饱和时的去相关值Dsat从0.56提升到0.80(～43％的提升)，而去相关系数的下 界Dbac从0.11变为0.13，几乎保持不变(～18％的提升)。因此，去相关系数的 动态范围从0.45扩大为0.67，提高了49％。同时，饱和时(σsat，图5b中的圆 形，从0.20减小到0.12，减小了40％)及静态时(σbac，图5b中的叉号，从0.08 减小到0.05，减小了38％)的不确定度也被有效抑制了。因此，本发明提出的 时间-空间窗口同时扩大了去相关系数的动态范围，抑制了不确定度，有效提升 了流速量化的精度和测量范围。
此外，对活体鼠脑皮层进行了电刺激实验，观察血流响应。刺激使用的是 ECoG(electrocorticographic)电极阵列，每次刺激过程包含刺激前的1s，以及 刺激后的9s恢复过程，每次刺激的脉宽为0.5ms，刺激的发送频率为100Hz。 其中，刺激前的1s和刺激后的前5.25s被OCT记录。一共实验了三种不同的刺 激模式(0.5/20：0.5mA，20个脉冲；0.2/20：0.2mA，20个脉冲；0.5/1：0.5mA， 1个脉冲)，同时还进行了空白组的实验(不施加任何刺激)，每个刺激模式重 复10次实验。
图6为利用本实施例观察活体鼠脑皮层在电刺激下的血流响应的结果。图6 (a)展示了实验中施加电刺激所用的透明电极阵列ECoG，图6(b)为图6(a) 中虚线位置的OCTA血流的截面图。这种刺激引起的血流动力学响应可以以单 个血管的分辨率进行分析。比较图6(c)和(d)中的灰色线表示的滤波前的响 应曲线，自适应的时间-空间窗口(图6d)有效地抑制了运动导致的响应曲线上 突变的伪影(图6c中箭头指出)，同时没有改变响应曲线整体的走势和响应幅 度(比较图6c和d中经过滤波后的黑色曲线)。将-1s到0.5s时间段定义为基 准线，用基准线的标准差来衡量响应曲线上高频波动的程度，可以发现用自适 应的时间-空间窗口，高频波动被减小了55％。这种对高频波动的有效抑制，对 于确定血流响应的起始时间是很有帮助的，响应的起始时间被定义为响应幅度 第一次超过基准线的标准差的三倍时的时间点，在非自适应的窗口下，起始时 间从1.2s(自适应窗口)被延后到了1.5s。图6(c-e)中血流响应用去相关系数 变化来描述，计算时用去相关系数减去基准线的去相关系数的均值。
图6(e)描述了用本实施例观察不同刺激条件下的血流响应曲线，其中自 适应的时间-空间窗口(ST)和空间窗口(S)得到的响应曲线分别用实线和虚 线画出，曲线刺激条件分别为0.5mA/20个脉冲(0.5/20)、0.5mA/20个脉冲 (0.2/20)、0.5mA/20个脉冲(0.5/1)和空白组(Blank)。对比空白组曲线， 可以发现空间窗口和时间-空间窗口都能够描述不同刺激条件下不同幅度的血流 响应，刺激的电流值或脉冲数量越大，响应幅度也越大。但是，时间-空间窗口 的动态范围更大，因此对于不同刺激条件下的响应能有更加明显的区分。以每 条曲线0s到5.25s时间段内响应幅度的均值作为指标，时间-空间窗口将响应幅 度分别提升了41％(0.5/20),30％(0.2/20),和2％(0.5/1)。将0.5/20和0.2/20 条件下响应曲线的差值在0s到5.25s时间段内取平均，作为度量对不同响应分 离程度的指标(图6e中双箭头所示)，时间-空间窗口将这一分离度指标提高了 132％。因此，本发明的时间-空间窗口，由于有更大的动态范围和对血流响应更 好的分辨能力，能够为血液动力学的研究提供更多关于不同刺激条件下、不同 血管的响应幅度随时间的变化和空间上的分布的信息。
上述实验对比结果充分说明：利用本发明所涉及的时空自适应样本系综去 相关运算的血流量化方法，能够提升去相关系数对血流流速等血液动力学参数 的分辨能力，扩大量化时的动态范围，减小量化的不确定度，对于神经血管耦 合和血液动力学的研究可以提供更多信息，具有其突出显著的技术效果。
Claims (10)
1.一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于包括以下依次进行的：
一种信号采集方法(1)，用于对流动样本收集三维空间内散射信号；
一种时空样本系综方法(2)，用于在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系综构成时间-空间样本系综；
一种运动自适应方法(3)，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚假信号，获得自适应的样本系综；
一种血流量化方法(4)，用于根据自适应的样本系综量化血液动力学参数，实现血流量化检测。
2.根据权利要求1所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述一种信号采集方法(1)，用于对流动样本收集三维空间内散射信号，包括：对流动样本进行三维空间的OCT扫描成像，在每一空间位置及其附近位置在nf个不同时间点重复采样进行nr次，且各次采样以相同实验条件重复采样，收集获得散射信号。
3.根据权利要求1所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述一种时空样本系综方法(2)，用于在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系综构成时间-空间样本系综，包括：将空间维度和时间维度上相邻的散射信号相结合，构成具有更多样本系综样本量的时间-空间样本系综。
4.根据权利要求1所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述一种运动自适应方法(3)，用于自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚假信号，获得自适应的样本系综，具体包括：
对时间-空间样本系综内各时间点的子样本系综计算去相关系数，统计各时间点的去相关系数的分布作为真实分布(31)；
估计不同时间点的子样本系综所计算出的去相关系数的理论分布(32)；
根据理论分布，估计真实分布中各时间点对应的理论概率(33)；
根据对各时间点估计出的理论概率，调整各时间点的子样本系综的样本数量(34)。
5.根据权利要求1所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述一种运动自适应方法(3)，具体为：
时间-空间样本系综内各时间点的子样本系综的去相关系数d(T)在时间维度上服从以d0为中心的分布FT(d)，T表示时间点，d表示子样本系综计算得到的去相关系数，d0表示由流动样本的流速决定的去相关系数；
对时间-空间样本系综内每两个时间点对应的样本计算去相关系数d(T1,T2)，T1,T2分别表示两个不同的时间点，共得到
个不同的去相关系数，NT表示时空样本系综方法(2)中时间维度的所有时间点T的总数，由所有去相关系数d(T1,T2)组成了真实分布fT(d)；
将所有通过时空样本系综方法(2)获得的样本系综对应的真实分布fT(d)进行叠加作为理论分布FT(d)，将理论分布FT(d)和对应的真实分布fT(d)进行对齐，真实分布中的每个去相关系数d(T1,T2)在理论分布的曲线上对应一个出现概率P(T1,T2)，每个概率P(T1,T2)具有以下约束条件：
P(T1,T2)＝P(T1)*P(T2),T1,T2＝1,2,…,NTandT1≠T2
对于时空样本系综方法(2)中的任意一个时间点T，得到HT-1个约束条件；
然后根据最大熵原理，建立以下目标函数求解使熵H(P)最大的解：
s.t.P(T1)*P(T2)＝P(T1,T2),T1,T2＝1,2,…,NTandT1≠T2
其中，s.t.表示受条件约束，C表示满足所有约束条件的概率模型的集合，P表示概率值，P(T)表示时间点T的样本出现的概率值；
求解上述目标函数得到窗口内每一时间点T对应的概率值P(T)，然后根据概率值采用以下公式将每一时间点T对应的空间维度的样本系综的样本量由原来的固定值NS调整为如下公式的新数量[NS(T)]，且调整后的[NS(T)]个样本系综的样本是从原来的NS个样本系综的样本中随机选出的：
NS(T)∝P(T),0≤[Ns(T)]≤Ns
其中[]表示取整操作，∝表示正比关系参数。
6.根据权利要求1所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述一种血流量化方法(4)，用于根据自适应的样本系综量化血液动力学参数，包括：计算自适应的样本系综内样本的去相关系数，利用去相关系数量化获得流速、流量等血液动力学参数。
7.根据权利要求6所述的一种时空自适应样本系综去相关运算的血流量化方法，其特征在于：所述利用去相关系数量化获得流速、流量等血液动力学参数，包括：进行体外仿体实验，对去相关系数与流量/流速的血液动力学参数之间建立关系，根据所建立的关系处理对应获得待测活体生物组织中的血液动力学参数。
8.用于实施权利要求1～7任一所述方法的时空自适应样本系综去相关运算的血流量化系统，包括：
一OCT光学相干层析扫描装置；以及
一个或多个信号处理器，耦合到所述OCT光学相干层析扫描装置并适用于使所述OCT光学相干层析扫描装置：
对流动样本收集三维空间内散射信号；
在时间维度和空间维度上建立散射信号的样本系综；
自适应地调整样本系综的大小，抑制组织抖动造成的虚假信号；
根据自适应的样本系综量化血液动力学参数。
9.根据权利要求8所述的时空自适应样本系综去相关运算的血流量化系统，其特征在于：所述的一OCT光学相干层析扫描装置是采用以下的一种：
包括低相干光源、干涉仪和探测器；
或者包括低相干光源、干涉仪和光谱仪；
或者包括扫频宽光谱光源、干涉仪和探测器。
10.根据权利要求8所述的时空自适应样本系综去相关运算的血流量化系统，其特征在于：所述的一OCT光学相干层析扫描装置中选择地配置一个可见光指示装置，用于指示OCT探测光束的位置，指导探测目标的放置位置；以及，可选择地配置一个监控相机。
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- 2020-04-14 CN CN202010291428.1A patent/CN111543971B/zh active Active
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