CN111534598B - 与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物及应用 - Google Patents

与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物，该miRNA标志物为miR‑625‑3p、miR‑552‑5p、miR‑592和miR‑224‑5p四种miRNA的一种或多种，以此miRNA标志物来构建miRNA分类器，通过常规活检获取患者少量的肿瘤组织，以此miRNA分类器对肿瘤组织进行检测，根据miRNA标志物与肿瘤突变负荷的相关性，即可推断结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平，进而在免疫治疗过程中指导医生应用PD‑1抑制剂。和直接检测直肠癌患者的肿瘤突变负荷水平相比，通过此miRNA标志物来间接推断直肠癌患者的肿瘤突变负荷水平的应用更简单，不需要支付高额的检测费用，因此更利用推广应用。

Description

与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物及应用
技术领域
本发明涉及一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷（TMB）水平相关的miRNA标志物及应用，属于生物技术的医学应用技术领域。
背景技术
结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一。它是世界上第三大致死性疾病，5年生存率约为50%，10年生存率约为20%。正常情况下，CRC在发展到晚期之前是无症状的，高达25%的患者确诊时已存在远处器官转移，因此CRC患者迫切需要更为有效的治疗。
免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗和靶向治疗后的一种新兴的肿瘤治疗手段。针对程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂药物（ICIs）在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展，它们通过阻断相关免疫检查点，激活肿瘤特异性T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。TMB不仅代表基因组的不稳定性，也标志着多种肿瘤类型对免疫治疗的反应。高度突变的基因具有产生新抗原的潜力，它们可以提高免疫治疗的免疫原性反应，因此TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多，免疫治疗效果越好。
近年来，免疫治疗已经成功地在包括CRC在内的几种癌症中实现了持久的疗效，存在错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，可以接受免疫治疗。重要的是，大约15%的CRC患者和5%的转移性结直肠癌患者存在MSI-H，其特征是TMB升高。
然而，MSI-H结直肠癌患者对PD-1抑制剂的应答率各不相同。有研究注意到TMB与ICIs治疗反应间存在显著的相关性，但与MSI状态以及PD-L1的表达情况无关。由于MSI-H结直肠癌患者对免疫治疗的反应存在差异性，在对其应用PD-1抑制前应慎重评估并测算患者的TMB水平。
肿瘤突变负荷（TMB）是通过二代测序计算肿瘤组织标本中体细胞突变的数量来进行测定的，TMB检测需要通过手术和常规活检获取的组织标本进行检测，检测费用高昂，因此限制了其推广应用。miRNA是一类在人体内广泛分布的短的内源性非编码RNA，长度为18-25个核苷酸，它们通过与3'非翻译区（3'UTR）的碱基修复结合，在转录后水平上调节靶基因的表达，从而增强了抑制翻译或信使RNA裂解。miRNA是抗癌免疫反应的关键调节因子，部分miRNA的表达水平与患者的肿瘤突变负荷水平具有良好的相关性，而且miRNA检测流程简单且费用相对较低，因此，我们希望能够开发一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物，通过检测该生物标记物来推断患者的肿瘤突变负荷水平，进而可在免疫治疗过程中指导医生应用PD-1抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物及应用，我们通过下载来自TCGA和Genomic Data Commons Data Portal数据库的数据集，并运用生物信息学方法进行分析，挖掘出与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物，然后釆用结直肠癌患者的肿瘤组织标本进行验证，由此获得基于此miRNA标志物的分类器在推断结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平的应用。
本发明所采用的具体技术方案如下：
一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物，所述miRNA标志物为miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p四种miRNA中的一种或多种。
优选的，所述miRNA标志物为miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p四种miRNA的组合。
所述miRNA标志物的应用为：以miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p四种miRNA的组合来构建miRNA分类器，用于推断结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平。
本发明提供了一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物，该miRNA标志物为miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p四种miRNA的一种或多种，以此miRNA标志物来构建miRNA分类器，通过常规活检获取患者少量的肿瘤组织，以此miRNA分类器对肿瘤组织进行检测，根据miRNA标志物与肿瘤突变负荷的相关性，即可推断结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平，进而在免疫治疗过程中指导医生应用PD-1抑制剂。和直接检测直肠癌患者的肿瘤突变负荷水平相比，通过此miRNA标志物来间接推断直肠癌患者的肿瘤突变负荷水平的应用更简单，不需要支付高额的检测费用，因此更利用推广应用。
附图说明
图1为27例结直肠癌患者肿瘤组织及正常粘膜样品中四种miRNA的相对表达水平，图中*  P < 0.05，**  P < 0.01，***  P < 0.001 ， ****  P<0.0001。
图2为TMB-H与TMB-L结直肠癌患者肿瘤组织中miRNA的相对表达水平（9例TMB-H和18例TMB-L），图中*  P < 0.05，**  P < 0.01，***  P < 0.001 ， ****  P<0.0001。
图3为四种miRNA的组合的ROC曲线分析（TCGA数据库数据）。
图4为四种miRNA的组合的ROC曲线分析（27名结直肠癌患者数据）。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。需要说明的是，下述实施方案中所述的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述的试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一、与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物的生物信息学分析和筛选。
下载来自TCGA和Genomic Data Commons Data Portal数据库的数据集，并建立训练集及验证集，比较分析高TMB（TMB-H）和低TMB（TMB-L）结直肠癌标本中miRNA的表达差异情况。使用套索算法（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）和主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）从训练集中筛选出以miR-625-3p、 miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p为基础的分类器用于推断CRC患者的肿瘤突变负荷水平。
按照已经发表论文的计算方法，TMB通过按编码区域的大小计算每个肿瘤患者体突变的数量。其中包括编码基替换以及每个兆基（Mb）被检查序列的插入情况。排除国家生物技术信息中心的单核苷酸多态性数据库（dbSNP）的驱动因素突变和生殖系突变。1.25 Mb作为TMB编码区域大小。使用 LASSO 方法，我们选择了已确定具有非零回归系数的 miRNA。这些被认为是最佳的miRNA建立基于miRNA的签名分类器的预测TMB。然后，我们使用从LASSO 分析到所选 miRNA 权重表达式值的回归系数为每个样本生成分类器索引。我们使用公式：
index=miR-592*(-0.2271092)+miR-625-3p*(0.2636113)+miR-552-5p*(-0.1849247)+miR-224-5p*(-0.101137)
计算了总集中所有样本的分类器索引值，以及分类器索引值与 TMB 以及三个免疫检查点的关联。我们发现，基于四miRNA的分类器指数值与TMB值（Pearson R = 0.42， P =2.2 x 10-16）高度相关，与PD-L1表达值（Pearson R = 0.48， P = 2.2 x 10-16）和PD-1表达值（Pearson R = 0.42， P = 2.2 x 10-16）的相关性非常低；与 CTLA-4表达值没有相关性（Pearson R = 0.27， P =1.3 x 10-7）。根据 starBase， PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 不是四种miRNA 的靶标基因。TMB 水平与 MSI 呈弱正相关（相关系数 = 0.177， P =0.001）。基于4-miRNA的分类器倾向于与TMB水平呈中度正相关（Pearson相关性= 0.429， P=0.001）。
如图3所示，ROC曲线分析提示，本发明的四种miRNA的组合在训练集中的准确度为0.963；在测试集中的准确度为0.902；在所有样本中的准确度为0.946，显示其区分TMB-H结直肠癌患者与TMB-L结直肠癌患者的准确性。与正常组织相比，肿瘤组织中miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p显著上调。值得注意的是，TMB-H结直肠癌患者中miR-625-3p和miR-552-5p的表达水平显著高于TMB-L结直肠癌患者；TMB-L结直肠癌患者miR-592和miR-224-5p的表达水平显著高于TMB-H结直肠癌患者。此外，在区分TMB-H与TMB-L结直肠癌患者时，由miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p构成的组合具有比任何单个miRNA具有更高的区分价值。
由此可见，以miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p构成的组合为基础的miRNA分类器可用于推断CRC患者的肿瘤突变负荷水平。
二、使用独立的验证集对上述结果进行内部验证。
将27例结直肠癌患者的肿瘤组织标本进行二代测序（Next generationsequencing，NGS），测算独立肿瘤标本的真实肿瘤突变负荷值。运用实时聚合酶链反应（Real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）和ROC曲线（Receiver operatingcharacteristic curve）验证基于miRNA的分类器推断CRC患者肿瘤突变负荷水平的效能。具体实施步骤如下：
1、患者肿瘤组织标本收集
收集于2018年4月至2019年8月期间在医院就诊的27例结直肠癌患者的活检肿瘤组织标本，其中患者中位年龄为53.5岁(波动范围为34-93岁)。男性15例，女性12例；左半结肠10例，右半结肠8例，直肠9例；临床分期为I+II的有12例，临床分期III+IV的有15例；无远处转移患者22例，有远处转移患者5例。通过UICC和AJCC进行临床分期评估。
对患者肿瘤组织进行活检取样时，首先对大体标本进行观察，确认肿瘤的部位与范围，注意与周围正常组织及坏死组织鉴别。在标本离体后最短时间内使用组织剪和镊子切取标本（<30min），将癌组织切取成多块直径为0.5 cm左右的组织块，分别装入已编号的灭菌冻存管中，迅速放入液氮转移罐进行转移。尽快将液氮转移罐中的冻存管转移入标本盒中，标本盒长期存放在-80℃超低温冰箱中保存。
对27例结直肠癌患者的活检肿瘤组织标本进行二代测序，测算出肿瘤标本的真实肿瘤突变负荷值，结果显示，27例肿瘤组织标本中有9例为TMB-H水平，18例为TMB-L水平。
2、RNA提取
根据制造商的说明，取200mg肿瘤组织标本浸入RNAlater(RNA稳定试剂中，之后应用Trizol试剂(Trizol@Reagent，Invitrogen公司)按照其操作说明提取总RNA并用总RNA纯化试剂盒使用(RNeasy Mini kit，Qiagen公司)按其操作说明进行纯化。NanoDrop 2000分光光度计（Thermo Fisher Scientific，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国）用于测量总RNA的浓度和纯化。RNA储存在-80°C下，用于随后的qPCR分析。
3、RT-PCR验证
取U6作为内参，根据制造商的说明，使用miScript II RT试剂盒（Qiagen，Hilden，德国）将总RNA反转录为cDNA。根据生产商的说明，使用带有miScript SYBR Green PCR试剂盒（Qiagen）的Agilent Mx3000 qPCR系统分析RT产物。每个样品进行三次重复分析。
引物序列如下：
适用于hsa-miR-625-3p的CGGACTATAGAACTTTCCCCCTCA；
适用于hsa-miR-552-5p 的CGGTTTAACCTTTTGCCTGTTGG；
适用于hsa-miR-592的CGCTTGTGTCAATATGCGATGATGT；
适用于hsa-miR-224-5p 的GTCAAGTCACTAGTGGTTCCGTTTAG。
qPCR引物由Tiangen Biotech（北京）设计和生产。所有的PCR反应均在AgilentMx3000系统上进行，并通过2-ΔΔCt方法计算miRNA的相对表达水平。
为确定结直肠癌患者组织中miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p的在表达水平是否发生改变，我们采用了qRT-PCR来评估肿瘤组织和正常粘膜中四种miRNA的表达水平，如图1所示，统计分析表明：与正常粘膜相比，CRC肿瘤组织中的miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p表达均升高。此后，我们比较了TMB-H结直肠癌患者与TMB-L结直肠癌患者之间组织四种miRNA的表达水平，如图2所示，统计结果提示，TMB-H结直肠癌患者中miR-625-3p和miR-552-5p的表达水平显著高于TMB-L结直肠癌患者；TMB-L结直肠癌患者miR-592和miR-224-5p的表达水平显著高于TMB-H结直肠癌患者。
4、ROC曲线验证
我们运用ROC曲线验证四种miRNA的表达水平在推断结直肠癌患者TMB水平中的效能，如图4所示，受体工作特征（ROC）曲线结果提示，肿瘤组织中miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p对直肠癌患者TMB水平有良好的推断效能，AUC = 0.947（95%CI：0.871-0.985）。
本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制，在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
序列表
<110> 广西医科大学第一附属医院
<120> 与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物及应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 24
<212> DNA/RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
cggactatag aactttcccc ctca 24
<210> 2
<211> 23
<212> DNA/RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
cggtttaacc ttttgcctgt tgg 23
<210> 3
<211> 25
<212> DNA/RNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
cgcttgtgtc aatatgcgat gatgt 25
<210> 4
<211> 26
<212> DNA/RNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gtcaagtcac tagtggttcc gtttag 26

Claims (2)

1.一种与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物组合物，其特征是：所述miRNA标志物组合物为miR-625-3p、miR-552-5p、miR-592和miR-224-5p四种miRNA的组合。
2.如权利要求1所述的与结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平相关的miRNA标志物组合物在制备用于推断结直肠癌患者肿瘤突变负荷水平的诊断产品中的应用。
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