CN111528842B

CN111528842B - 基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法

Info

Publication number: CN111528842B
Application number: CN202010457829.XA
Authority: CN
Inventors: 盛雨辰; 易飞舟; 冯皓; 曾雪枚; 刘姗姗; 袁礼琨; 柯燕琳
Original assignee: Fuzhang Huanzhou Biotechnology Shanghai Co ltd
Current assignee: Fuzhang Huanzhou Biotechnology Shanghai Co ltd
Priority date: 2020-05-26
Filing date: 2020-05-26
Publication date: 2023-01-03
Anticipated expiration: 2040-05-26
Also published as: CN111528842A

Abstract

本发明公开了一种基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法。该方法包括：利用长时间自由活动状态监测方法获取的运动、肌电、脑电、心电参数数据；利用患者日记和医生日记记录的运动状态对区间进行标定；利用定量评估规范化流程分别获取运动、肌电、脑电、心电参数数据；对所述信号的运动学及电生理学参数进行分析处理并进行量化定级；对信号分类进行统计学分析，分析各参数与UPDRS量表评分的可靠性，相关性，特异性及敏感性；分别建立基于多参数的帕金森病开关期和症状判别模型。通过本发明的方法可对帕金森病多种病症进行直接有效的定量评估。

Description

基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法

技术领域

本发明属于医学管理技术领域，具体的说，涉及一种基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病，临床运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等。随着人口老龄化，PD发病率增高，严重威胁着人类的生命健康。使用左旋多巴治疗帕金森病是非常有效，然而运动并发症(MCs)依然限制了病人正常的生活。其中对病人影响最大的运动并发症是开关期波动(On-Off)，震颤，运动迟缓，强直，步态问题。

帕金森治疗的主要目的是减少病人处于关闭状态的时间，同时避免出现运动并发症(MCs)和非运动并发症(NMC)。评估治疗干预手段是否有效可以通过关闭时间是否减少来判断，因此需要收集病人病情的准确信息。由于患者自评具有局限性，所以需要定量评估予以辅助支持。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法。该方法基于采集的患者运动与生物电信号，以及患者运动功能项目的可量化的指标，基于患者动作对帕金森症状感知的直接性和敏感性，建立帕金森病开关期和症状判别模型，从而实现对帕金森开关期和症状的定量快速评估。

本发明的技术方案具体介绍如下。

一种基于生理和行为指标的帕金森病症状定量化评估方法，具体步骤如下：

(1)获取患者长时间自由活动状态下的运动参数数据以及肌电数据、脑电数据和心电数据；

(2)基于患者日记和医生日记记录的患者长时间自由活动中出现的异常运动状态开始和结束时间，对步骤(1)中的运动参数数据进行标记，获得帕金森开关期的数据期间；其中：患者日记和医生日记记录的异常运动状态包括震颤，行动迟缓，强直和步态不稳；

(3)利用定量评估规范化流程分别测试开关期期间和出现不同症状的患者运动参数数据、肌电数据、脑电数据和心电数据；其中：所述患者运动参数数据是通过对患者震颤，运动迟缓，强直，步态问题的四个症状按照UPDRS III中的运动功能测试项目制定，包括静坐、折腕、翻腕、静坐抬腿和10m往返5个范式任务，分别对应UPDRS III中的20、22、25、26、和29五个项目，进行标准化范式评估获得；

(4)对上述步骤当中获得的分别基于开关期和出现不同症状的运动参数数据，进行统计学分析，分析各运动参数与UPDRS量表中运动项目的评分的特异性及敏感性值，根据运动参数的ROC曲线或者AUC值，筛选出若干个运动参数作为定量指标；

(5)使用分别基于开关期和不同症状的多组患者的定量指标数据、以及肌电数据，脑电数据和心电数据作为学习集，选择合适的隐藏层数目建立人工神经网络，分别建立多参数帕金森病开关期判别模型以及多参数帕金森病症状判别模型，进而分别用于帕金森病的开关期以及不同症状的定量化评估。

优选的，步骤(1)中，长时间自由活动状态下的监测时间为24小时。

优选的，步骤(1)中，运动学参数包括摆动幅度、摆动速度、摆动角度、摆动节律性、左右手摆动的对称性和手腕的震颤程度、步幅、步态节律性、步态对称性、跨步角度、步态相位检测、冻结步态和步态周期、躯干旋转的角度、摆动的面积、摆动的轨迹、摆动的频率、摆动的范围程度、动作转换的灵敏度、上下肢的协调性。

优选的，步骤(2)中，患者日记中，每隔2小时患者记录一次患者当前的运动状态是否正常、以及2小时内是否出现了异常运动状态和用药情况；医生日记中，记录实验开始/结束测试时间、测试过程中患者每次出现异常情况的时间、进行范式测试的开始/结束时间、每2小时记录设备状态、患者当前状态和用药情况。

优选的，步骤(3)中，肌电参数的获得是通过测量如下所述握拳状态下的肌电变化的动作范式：被试者在放松状态下，端坐在椅子上。按照主试指令：双手静息放置在腿上，用最大力逐渐握紧双拳直至最大力量，在最大握力情况下坚持10秒。

优选的，步骤(4)中，先通过滤波对运动参数数据进行预处理后，再进行统计学分析。

优选的，步骤(4)中，作为定量指标的运动参数为3～5个。

优选的，步骤(5)中，用于建立多参数帕金森病症状判别模型的定量指标数据、以及肌电数据，脑电数据和心电数据在使用前经过滤波预处理。

优选的，步骤(5)中，合适的隐藏层数目通过构造法、删除法或者黄金分割法获得。

和现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明从定量评估的角度全面表征量化帕金森开关现象和症状(震颤、运动迟缓、强直、冻结步态等)以及帕金森病人的运动指标(包括起身，转身，翻腕，抬腿，步行等)，将主观的评估和客观的检测手段结合起来，并且将多个参数从单一的运动及生理活动中分离出来又进行融合，实现状态的准确判断，建立患者状态或变化程度的定量预测模型。通过本发明的模型可对帕金森开关现象和不同症状进行有效的定量评估。

具体实施方式

为使本发明目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面对本发明做进一步详细说明，以令本领域技术人员参照表述能够据以实施。

一种基于生理和行为指标的帕金森病症状的定量化评估方法，包括如下步骤：

1)利用长时间自由活动状态监测方法获取的运动、肌电、脑电、心电参数数据；

2)利用患者日记和医生日记记录患者长时间自由活动过程中出现异常运动状态的开始结束时间，对步骤1)中的运动参数数据进行标记，获得帕金森开关期现象的数据期间；

3)利用定量评估规范化流程分别获取帕金森开关期和出现不同症状时相应的运动、肌电、脑电、心电参数数据；

4)利用运动症状评估量表获取运动症状的评分；

5)对上述得到的运动学及电生理学参数进行分析处理并进行量化定级；

6)对信号分类进行统计学分析，分析各参数与步骤4)获得的UPDRS量表评分的可靠性，相关性，特异性及敏感性；

7)建立多参数帕金森病开关期判别模型和多参数帕金森病症状判别模型。

上述步骤1)中，帕金森病患者需要进行长时间自由活动状态检测，包括每个实验参与者在24小时内连续佩戴包括运动传感器和生物电传感器的帕金森定量评估装置，在临床实验中模拟日常生活活动，包括步行，坐下，起立，转身，睡觉。对帕金森开关期现象，帕金森症状(震颤、运动迟缓、强直、冻结步态等)以及帕金森病人的运动指标(包括起身，转身，翻腕，抬腿，步行等)进行24小时检测。

上述步骤2)中，患者日记为患者每隔2小时记录一次患者当前的运动状态是否正常，以及2小时内是否出现了异常运动状态，用药情况，异常运动状态包括震颤，行动迟缓，强直和步态不稳；医生日记为记录实验开始/结束测试时间；测试过程中患者每次出现异常情况的时间；进行范式测试的开始/结束时间(需要记录每个项目的开始结束时间)；每2小时记录设备状态，患者当前状态，用药情况等。

上述步骤3)中，运动参数的获得是通过对患者帕金森症状震颤，运动迟缓，强直，步态问题的四个症状按照UPDRS III中的运动功能测试项目制定，所述评估运动迟缓、静止性震颤、强直和步态问题四个症状所需的动作范式按照UPDRS III中的运动功能测试项目制定，包括静坐、折腕、翻腕、静坐抬腿和10m往返5个范式任务，分别对应UPDRS III中的20、22、25、26、和29五个项目，包括，

①静坐(UPDRS III-20)

被试在放松状态下，端坐在椅子上，双手自然放置在双腿上。维持四肢不动10秒。

②折腕(UPDRS III-22)

在放松状态下，由主试分别对被试的左、右手进行折腕动作。主试对被试的手在水平方向和垂直方向以均匀的速度来回移动。要求每只手动作的时间为10秒。

③翻腕(UPDRS III-25)

被试坐在椅子上，平举双臂手心向下，双手同时以最快的速度、最大的翻转角度，完成连续翻腕动作10次。一次翻腕指手心先向上后向下各翻转了一次。

④抬腿(UPDRS III-26)

被试静坐在椅子上，屈膝后小腿与大腿成垂直状，脚部放在地面的标记位置。主试发出开始的口令后被试开始做动作。要求被试以最大幅度及最快速度将脚从地面抬至踏板上，连续动作10次后指示其停止。左腿完成后，再换右腿。

⑤10m往返(UPDRS III-29)

受试者站在步道起点等待，主试发出开始的口令开始计时采集数据，被试以自己的日常步速向前行走10米，然后围绕标记点转身返回，再向前行走10米回到起点。

其中，上述用于测量握拳状态下的肌电变化的动作范式为：被试者在放松状态下，端坐在椅子上。按照主试指令：双手静息放置在腿上，用最大力逐渐握紧双拳直至最大力量，在最大握力情况下坚持10秒。

上述步骤3)中，定量评估规范化流程获取的运动、肌电、脑电、心电参数数据，对于不同任务分别计算的定量评估指标如表1，不同症状下需要测量的指标以及各个指标的操作性定义如表2。

表1症状和对应的UPDRS项目及其测量指标

表2评估指标及其操作性定义

上述步骤4)中，运动症状包括，

a.运动迟缓(bradykinesia)，即运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降(或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停)。

b.静止性震颤(static tremor)，即肢体处于完全静止状态时出现4～6Hz震颤(运动起始后可被抑制，紧张时加剧)。

c.肌强直(rigidity)，即当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动呈现缓慢。

d.平衡(balance)和步态障碍(gait disorder)。患者不易维持身体的平衡和，稍不平整的路面即有可能跌倒。步态障碍表现为较严重及具有特征性的步态，如慌张步态和冻结步态。

运动症状评估量表是采用统一帕金森病评定量表(UPDRS)对帕金森患者的运动检查项目进行评估，得到该项目的分数。

上述步骤5)中，对记录到的生理及行为指标进行预处理。

上述步骤6)中，计算结果主要变现为各个动作的定量评估指标，分为数据列表和图像表达。

对于每个受试者的各个范式动作，计算出相应的定量评估参数来评价被试的运动能力状态，这些参数都可以与UPDRS中的运动能力评分进行对应。如对于静止性震颤，可以用睁/闭眼站立时的上下肢震颤幅度、频率来进行定量评估；对于运动迟缓和运动障碍，上肢可以用翻腕时的速度、幅度进行评估，下肢可以用抬腿测试的速度来进行评估；对于步态障碍，可以用10m往返测试时的步幅、步频来进行评估。对于定量评估的结果，可以和相应的UPDRS评分值做相关性分析。

上述步骤6)中，对预处理后各项指标进行统计学分析。

首先计算各指标的特异性及敏感性，以验证定量评估方法的有效性，并利用特异性和敏感性值画出ROC曲线。使用ROC曲线比较不同诊断指标对疾病的识别能力。筛选出识别能力最强的三种指标，计算这三种指标的Pearson相关系数，从而证明定量评估指标与临床评分(UPDRS量表评分)的相关性。

使用敏感性(Sensitivity，SEN)又称真阳性率(true positive rate，TPR)，即实际患病又被诊断标准正确地诊断出来的百分比。高的敏感性说明该方法具有较好的临床诊断意义，这也是本次帕金森定量评估实验所要达到的目的。本实验对每一个定量评估指标都计算了其敏感性，找到敏感性较大的指标。敏感性的计算公式如下：

与敏感性相对，特异性(Specificity，SPC)定义为确诊为无病的对照组内所检测出阴性人数的比率，即本诊断实验的真阴性率。特异性越高，其假阳性率也就越低。假阳性率等于误诊率，因此，特异性越高的检验诊断方法用于疾病诊断时，其发生误诊的机会就越少。特异性的计算公式如下：

使用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC曲线)做两种或两种以上不同诊断指标对疾病识别能力的比较。在对同一种疾病的两种或两种以上诊断指标进行比较时，可将各指标的ROC曲线绘制到同一坐标中，以直观地鉴别优劣，靠近左上角的ROC曲线所代表的受试者工作最准确。亦可通过分别计算各个指标的ROC曲线下的面积(AUC)进行比较，哪一种指标的AUC最大，则其诊断价值最佳。对于本实验，可以绘制每一个定量指标的ROC曲线。由于前面已经计算了每一个定量指标的敏感性和特异性值，故可以根据真阳性率(敏感度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制，ROC曲线越靠近左上角，则诊断的准确性就越高。此外也可以计算每个指标对应的AUC值进行比较，可以获得不同定量指标对PD运动症状的评估性能。AUC越接近于1，说明诊断效果越好，AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高准确性。

利用皮尔森相关系数分析定量评估与临床量表评分的相关性。由临床医生对实验现场或视频中患者的表现进行UPDRS的评分，计算临床评分与对应项目的定量评估指标的皮尔森相关系数(Pearson correlation coefficient)。皮尔森相关系数是用来反映两个变量线性相关程度的统计量，用r表示。其中n为样本量，分别为两个变量的观测值和均值。r描述的是两个变量间线性相关强弱的程度，r的绝对值越大表明相关性越强。相关系数可以直观看出定量评估和临床量表评估的相关性。其计算公式如下，

具体实施例中，将受试者分为PD组和对照组，对照组为正常健康受试者。受试者无运动障碍类相关疾病。6个范式动作下，组间各个定量指标的计算及统计分析结果如表3所示，PD组和对照组之间大多数指标的差异均具有统计学意义(P<0.05)，且部分指标P<0.01。

表3是定量评估指标数据列表表达结果

*P＜0.05，**P＜0.01，NA表示该处不适用

另一种实施例中，对于本发明中所述定量评估方法的实现过程中，使用所述的方式取得原始数据后，有以下步骤确保评估方法的实现：

1、将步骤1中测得的原始数据，包括摆动幅度、摆动速度、摆动角度、摆动节律性、左右手摆动的对称性和手腕的震颤程度、步幅、步态节律性、步态对称性、跨步角度、步态相位检测、冻结步态和步态周期、躯干旋转的角度、摆动的面积、摆动的轨迹、摆动的频率、摆动的范围程度、动作转换的灵敏度、上下肢的协调性，以及步骤2中，在开关期下通过静坐、折腕、翻腕、静坐抬腿和10m往返5个定量评估规范化流程方法获取的运动、肌电、脑电、心电参数数据，对于不同任务分别计算的定量评估指标(如表1)作为数据1；

2、根据数据记录，如步骤3中使用临床量表，以及步骤4中的使用者的日记及记录和医生的测试记录等，对数据1进行标定，指出表示关期症状的数据区间；

3、对数据1进行筛选，剔除噪声干扰严重、数据缺失的数据，筛选后的数据作为数据2；

4、对数据2进行分类，通过统计学分析，计算数据2中每一个定量指标的敏感性和特异性值，然后根据真阳性率(敏感度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制ROC曲线，ROC曲线越靠近左上角，则诊断的准确性就越高。此外也可以计算每个指标对应的AUC值进行比较，可以获得不同定量指标对PD运动症状的评估性能。其中，AUC越接近于1，说明诊断效果越好，选取其中AUC最接近1的3个定量指标数据作为数据3；

5、对数据3进行预处理，去除采用滤波等方式消除明显的噪声干扰，得到数据4；

上述方案中，信号预处理的方式为，将传感器节点采集到的X、Y、Z三轴加速度和角速度信号进行窗长为5的中值滤波，消除孤立的噪声点，然后采用带通滤波(0.1～12Hz)去除低频自主运动和高频噪声影响。

传统的便携式设备帕金森症状识别算法受限于参数计算精确度的问题，不能精准识别帕金森开关期和帕金森症状(震颤，运动迟缓，强直、步态等)。本模型基于计算出的患者运动数据，以及生物电数据相关参数作为输入集，使用多组患者的数据4作为学习集和训练集，选择合适的隐藏层数目建立一个人工神经网络(ANN)，从而实现高准确度的帕金森病患者的开关期判别模型。使用数据1进行测试，根据效果，重复步骤2-7。

上述方案中，对于合适的隐藏层选择方法，我们可以选择一下三种方法：

(1)构造法

首先运用三种确定隐含层层数的方法得到三个隐含层层数，找到最小值和最大值，然后从最小值开始逐个验证模型预测误差，直到达到最大值。最后选取模型误差最小的那个隐含层层数。该方法适用于双隐含层网络。

(2)删除法

单隐含层网络非线性映射能力较弱，相同问题，为达到预定映射关系，隐层节点要多一些，以增加网络的可调参数，故适合运用删除法。

(3)黄金分割法

算法的主要思想:首先在[a,b]内寻找理想的隐含层节点数，这样就充分保证了网络的逼近能力和泛化能力。为满足高精度逼近的要求，再按照黄金分割原理拓展搜索区间，即得到区间[b,c](其中b＝0.619*(c-a)+a)，在区间[b,c]中搜索最优，则得到逼近能力更强的隐含层节点数，在实际应用根据要求，从中选取其一即可。

以上，利用建立上述帕金森病患者的开关期判别模型相同的方法，将定量评估规范化流程在不同症状下(震颤，运动迟缓，强直步态等)的运动参数经特异性和敏感性等分析获得的若干个运动参数作为定量指标，结合自由活动状态下出现不同症状获得的运动数据，以及定量评估规范化流程和自由活动状态下肌电、脑电、心电参数数据作为学习集，也可分别建立针对不同症状的多参数帕金森病症状判别模型。

本发明通过使用多参数帕金森开关期判别模型和多参数帕金森病症状判别模型，能够迅速判别帕金森开关期，震颤，运动迟缓，强直、步态等问题，可对帕金病多种病症进行有效的定量评估，从而实现帕金森病症状的定量化评估方法。

Claims

1.一种定量预测模型的构建方法，所述定量预测模型包括多参数帕金森病开关期判别模型和多参数帕金森病症状判别模型，其特征在于，具体步骤如下：

（1）获取患者长时间自由活动状态下的运动参数数据以及肌电数据、脑电数据和心电数据；

（2）基于患者日记和医生日记记录的患者长时间自由活动中出现的异常运动状态开始和结束时间，对步骤（1）中的运动参数数据进行标记，获得帕金森开关期的数据期间；其中：患者日记和医生日记记录的异常运动状态包括震颤，行动迟缓，强直和步态不稳；

（3）利用定量评估规范化流程分别测试基于患者日记和医生日记记录的开关期期间和出现不同症状的时期的患者运动参数数据、肌电数据、脑电数据和心电数据；其中：所述患者运动参数数据是通过对患者震颤，运动迟缓，强直，步态问题的四个症状按照UPDRS III中的运动功能测试项目制定，包括静坐、折腕、翻腕、静坐抬腿和10m往返5个范式任务，分别对应UPDRS III中的20、22、25、26、和29五个项目，进行标准化范式评估获得；

（4）对上述步骤当中获得的分别基于开关期和出现不同症状的运动参数数据，进行统计学分析，分析各运动参数与UPDRS量表中运动项目的评分的特异性及敏感性值，根据运动参数的ROC曲线或者AUC值，筛选出若干个运动参数作为定量指标；

（5）使用分别基于开关期和不同症状的多组患者的定量指标数据、以及肌电数据，脑电数据和心电数据作为学习集，选择合适的隐藏层数目建立人工神经网络，分别建立多参数帕金森病开关期判别模型以及多参数帕金森病症状判别模型。

2.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（1）中，长时间自由活动状态下的监测时间为24小时。

3.如权利要求1 所述的构建方法，其特征在于，步骤（1）中，运动参数包括摆动幅度、摆动速度、摆动角度、摆动节律性、左右手摆动的对称性和手腕的震颤程度、步幅、步态节律性、步态对称性、跨步角度、步态相位检测、冻结步态和步态周期、躯干旋转的角度、摆动的面积、摆动的轨迹、摆动的频率、摆动的范围程度、动作转换的灵敏度、上下肢的协调性。

4.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（2）中，患者日记中，每隔2小时患者记录一次患者当前的运动状态是否正常、以及2小时内是否出现了异常运动状态和用药情况；医生日记中，记录实验开始/结束测试时间、测试过程中患者每次出现异常情况的时间、进行范式测试的开始/结束时间、每2小时记录设备状态、患者当前状态和用药情况。

5.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（3）中，肌电参数的获得是通过测量如下握拳状态下的肌电变化的动作范式：

被试者在放松状态下，端坐在椅子上，按照主试指令，双手静息放置在腿上，用最大力逐渐握紧双拳直至最大力量，在最大握力情况下坚持10秒。

6.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（4）中，先通过滤波对运动参数数据进行预处理后，再进行统计学分析。

7.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（4）中，作为定量指标的运动参数为3~5个。

8.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（5）中，用于建立多参数帕金森病症状判别模型的定量指标数据、以及肌电数据，脑电数据和心电数据在使用前经过滤波预处理。

9.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤（5）中，合适的隐藏层数目通过构造法、删除法或者黄金分割法获得。