CN111511310A - 具有受控生物降解的管状植入物 - Google Patents
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Abstract
可植入医疗设备具有与相对较低体内稳定性的区域相邻的高体内稳定性的区域,使得当将这些医疗设备植入到宿主中时,低体内稳定性的区域首先降解并且使得形成相对完整的高体内稳定性带的独立段,这些独立段足够小以至于它们可以以无害方式从宿主中通过。
Description
相关申请的交叉引用
基于35 U.S.C.§119(e),本申请要求于2017年12月22日提交的美国临时专利申请号62/610,055的权益,所述申请通过引用整体结合于此用于所有目的。
发明领域
本发明总体上涉及生物可降解的医疗植入物及其制备和用途。
背景
一些医疗植入物仅需要在宿主中存在有限的时间段。在经过该时间段后,可以物理地移除植入物,但是这通常需要另外的医疗干预。备选地,植入物可以无限期地留在原处。在其中植入物的长期存在不是有害的那些情况下,该选择是令人满意的。作为另一种备选方案,植入物可以由生物可吸收材料形成。生物可吸收材料将在宿主内降解和/或吸收,并且最终将排泄出其组分和代谢物。卫生保健提供者越来越需要生物可吸收植入物,但是那些植入物有时造成不期望的结果,例如,宿主无法耐受降解产物。
本领域存在对这样的医疗植入物的需求:与现有产品相比,随着它们降解而不对宿主造成伤害。本发明涉及满足所述需求。
概述
在一个方面,本公开涉及在宿主内降解的医疗植入物,其中由于并入到植入物中的物理或化学特征而将所述降解管理为以特别期望的方式发生。本公开的可植入医疗设备具有与相对较低体内稳定性的区域相邻的相对较高体内稳定性的区域,使得当将这些医疗设备植入到宿主中时,低体内稳定性的区域首先降解并且使得形成相对较完整的高体内稳定性带的独立段,所述独立段足够小以至于它们可以以无害方式从宿主中通过。低体内稳定性的带被认为相对于同样存在于医疗设备中的较高体内稳定性的带具有低的体内稳定性。因此,低和高意在解释为是相对于彼此的,其中低体内稳定性的区域比高体内稳定性的带具有更低的体内稳定性。低体内稳定性的带或区域将比高体内稳定性的带或区域更快速地降解。
例如,在一个实施方案中,医疗植入物包括大体上管状中空结构(generallytubular hollow structure),该结构由具有沿着大体上管状结构的管腔的中心延伸的纵轴和限定该结构的管腔的侧壁来限定。该管状结构包括多个带,所述带也可以称为环或区域或圆形条,各个带围绕纵轴。多个带包括彼此被相对较低体内稳定性(LIVS)带分隔开的相对较高体内稳定性(HIVS)带。与相对较高体内稳定性带相比,当将植入物植入宿主中时,低体内稳定性带将更快速地降解。两个LIVS带可以位于HIVS带的任一侧上,使得当将植入物放入宿主中时,两个LIVS带将首先降解并且留下介于其间的HIVS带。
本公开的大体上管状结构可以表示为-(LIVS-HIVS)n-LIVS-。备选地,大体上管状结构可以表示为(HIVS-LVS)n-HVS-。在任一种情况下,n表示LIVS-HIVS重复单元的数目,并且可以为至少1并且最多约100的整数。任选地,n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自4、5、6、7、8、9或10。除了大体上管状中空结构之外,医疗植入物可以(并且通常将)包括使其可用于预期目的的其他特征。
因此,本公开的大体上管状结构可以包括由HIVS1-LIVS1-HIVS2-LIVS2-HIVS3或HIVS1-LIVS1-HIVS2-LIVS2-HIVS3-LIVS3-HIVS4或HIVS1-LIVS1-HIVS2-LIVS2-HIVS3-LIVS3-HIVS4-LIVS4-HIVS5(作为三个实例)表示的部分。在这些表示中,LIVS1、LIVS2、LIVS3和LIVS4各自是低体内稳定性带,并且HIVS1、HIVS2、HIVS3、HIVS4和HIVS5各自是高体内稳定性带。当将具有这样的构造的植入物放入宿主中时,LIVS1、LIVS2、LIVS3和LIVS4带相对较快速地降解,留下HIVS2和HIVS3带以变得与医疗植入物分离并且在稍后的时间降解或以其他方式消除。
因此,本公开的大体上管状结构可以包括由LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3或LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3-HIVS3-LIVS4或LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3-HIVS3-LIVS4-HIVS4-LIVS5(作为三个实例)表示的部分。在这些实例中,LIVS1、LIVS2、LIVS3、LIVS4和LIVS5各自是低体内稳定性带,而HIVS1、HIVS2、HIVS3、HIVS4各自是高体内稳定性带。当将具有这样的构造的植入物放入宿主中时,LIVS带相对较快速地降解,从而使介于其间的HIVS带与医疗设备分离,然后在稍后的时间完全降解或以其他方式从植入部位消除。
另外,本公开的大体上管状结构可以包括由LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2或LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3-HIVS3或LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3-HIVS3-LIVS4-HIVS4(作为三个实例)表示的部分。在这些实例中,LIVS1、LIVS2、LIVS3和LIVS4各自是低体内稳定性带,而HIVS1、HIVS2、HIVS3、HIVS4各自是高体内稳定性带。当将具有这样的构造的植入物放入宿主中时,LIVS带相对较快速地降解,从而使介于其间的HIVS带与医疗设备分离,然后在稍后的时间完全降解或以其他方式从植入部位消除。
当将本公开的具有交替的HIVS和LIVS带的管状结构放入宿主中时,植入物的降解部分地通过规定被LIVS带分隔开的HIVS带的长度而预先确定(长度定义为沿着结构的纵轴延伸的距离,其中这也可以称为带的宽度)。如果期望植入物的降解产物不长于例如5cm,则该结构可以并入长度等于或小于5cm的多个HIVS带,每个HIVS带侧接长度也将小于1cm的LIVS带。例如,LIVS带的长度可以仅为1cm或0.5cm,并且HIVS带的长度各自可以为4cm。
又例如,在一个实施方案中,医疗植入物包括大体上管状中空结构,该结构由具有沿着大体上管状结构的管腔的中心延伸的纵轴和限定该结构的管腔的侧壁来限定。该管状结构可以进一步描述为具有近端和远端。在该实例中,一端(近端或远端)比另一端在体内更快速地降解。利用该构造,一端可以有效地被锚固在原位,而另一端发生降解。这样的构造可以并入如前所述的LIVS和HIVS带。例如,如果植入物具有包括近端-HIVS1-LIVS1-HIVS2-LIVS2-HIVS3-LIVS3-HIVS4-远端的结构,则LIVS3可以首先降解,接着是LIVS2降解,于是HIVS3与植入物分离,并且之后LIVS1降解,于是HIVS2与植入物分离。利用该构造,植入物的近端比远端更长时间地处于植入状态,并且另外地,可以控制HIVS带的长度。这样的构造可以是有用的,例如,当植入物是尿道支架并且植入物的近端插入到肾脏中时。
在另一个实施方案中,医疗植入物的近端具有涂层或另外的涂层(该涂层不存在于植入物的远端上),所述医疗植入物包括大体上管状中空结构,该结构由具有沿着大体上管状结构的管腔的中心延伸的纵轴和限定该结构的管腔的侧壁来限定。涂层或另外的涂层耐生物降解,并且因此阻碍了植入物的体内降解。例如,植入物可以是尿道支架,其中支架的近端(其是插入宿主的肾脏中的一端)具有涂层或另外的涂层(该涂层不存在于植入物的远端上)。以这种方式,近端在体内的降解比支架的远端更慢。这是具有组成矢量的本公开的设备的一个实例,其意指植入物的组成将沿着植入物的尺寸而变化,例如,植入物的近端上可以存在比远端上更多的涂层。涂层或另外的涂层可以是存在于医疗植入物中的HIVS和LIVS带的存在的补充,其中可以选择HIVS和LIVS带以实现与另一端相比在植入物的一端处的优先降解(实现组成矢量的另一种方式)。
在一个实施方案中,HIVS和LIVS带不对设备提供任何功能益处,例如,这些带不使设备更坚固或更好地发挥功能,而是仅仅存在以影响植入物的降解模式。
在一个实施方案中,形成大体上管状结构,并且之后对结构进行处理以部分地改变结构,从而产生一个或多个HIVS和/或LIVS带。例如,固有地具有一定体内稳定性的结构将通过本文中公开的方法进行处理,例如碱处理或UV处理,使得结构的经处理部分(例如,带)转变为较低体内稳定性部分,即相对于结构中未被处理以改变其降解速率的部分/带的体内稳定性,当将结构放入或植入宿主中时,诸如将支架植入人体中时,具有较低稳定性(较快降解)的部分。例如,大体上管状结构的特定带可以暴露于降解条件以产生低体内稳定性(LIVS)带。产生LIVS带的示例性处理条件是暴露于碱性条件,即高pH的水性条件,以及暴露于辐射,例如紫外辐射。仅大体上管状结构的某些带暴露于这些降解条件,使得暴露的带为LIVS带,并且未暴露的带为HIVS带。例如,转到图6A的线圈(10),带A、C和E可以暴露于降解条件,从而在位置A、C和E处产生LIVS带,而带B、D和F未暴露于降解条件,由此在位置B、D和E处产生HIVS带。
处理条件可以产生LIVS带(如上所解释的),或者可以产生HIVS带。例如,并且再次转到图6A中的线圈(10)用于说明性目的,可以将保护涂层施加至选定区域以减小线圈(10)降解的速率。因此,可以将保护涂层施加至带A、C和E,从而在位置A、C和E处产生HIVS带,并且在位置B、D和F处提供LIVS带。
任选地,植入物可以包括包围植入物的一部分的防护层(containment layer),其中该防护层以这样的方式构造,使得植入物以与其在没有防护层存在的情况下的降解不同的方式发生降解。此外任选地,植入物可以包括组成不均匀性,其中一个或多个不均匀性部位与植入物的相邻均匀部位相比更易于降解或更不易于降解。例如,植入物可以包括分散在聚合物中的颗粒,其中聚合物是均质的,并且颗粒提供与聚合物相比更易于降解的不均匀性,或者充当用于聚合物降解的引发部位。任选地,医疗设备和/或大体上管状结构不包括限制在大体上管状结构的体内降解期间形成的片段(fragment)的移动的防护层。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种制备医疗设备的方法。该方法包括提供生物可吸收的医疗设备,其中该生物可吸收的医疗设备包括大体上管状结构,其具有沿着大体上管状结构的中心向下并且在大体上管状结构的侧壁内延伸的管腔。换句话说,中空的大体上管状结构,诸如支架。生物可吸收的医疗设备可以任选地由生物可降解的聚酯制备。沿着所提供的医疗设备的大体上管状结构的带暴露于离体降解条件,以由暴露的带产生低体内稳定性(LIVS)带。另外,与暴露的带相邻的带不暴露于相同的离体降解条件,并且因此变为与LIVS带相邻的高体内稳定性(HIVS)带。本公开还提供了通过该方法和本文中描述的其他方法制备的医疗设备。
在前述的方面和实施方案的每一个中,大体上管状结构可以是支架,例如输尿管支架。支架(例如输尿管支架)可以包括中央线圈、网状物和涂层。中央线圈可以是线圈形状的单丝。网状物可以放置在中央线圈上并且围绕中央线圈。涂层可以位于线圈和网状物之间以及网状物的表面上。
这些是根据本公开的管理式降解的实例,由此在宿主内降解的医疗植入物以这样的方式构造:由于通过植入物的构造并入到植入物中的物理或化学特征而将降解管理为以特别期望的方式发生。
本公开描述了多种医疗设备,其中可以通过本文中公开的手段改变所描述的医疗设备中的任一种以表现出管理式降解。例如,可以将医疗设备中的任一种改变为包括狭缝,或具有选择性降解以具有分子量梯度的聚合物部件,由此提供根据本公开的由于并入到植入物中的物理或化学特征而管理为以特别期望的方式发生的设备的降解模式。
已经提供该概述来以简化方式介绍特定构思,以下在详述中进一步详细地描述所述特定构思。除非另外明确说明,该概述不旨在确定所要求保护的主题的关键或必要特征,也不旨在限制所要求保护的主题的范围。
在以下描述中说明一个或多个实施方案的细节。结合一个示例性实施方案说明或描述的特征可以与其他实施方案的特征组合。因此,可以将本文所述的多个实施方案中的任一个组合以提供另外的实施方案。如果需要的话,可以改变实施方案的方面,以采用如本文所确定的多个专利、申请和出版物中的构思来提供另外的实施方案。其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求将是明显的。
附图简述
根据附图和以下多个实施方案的详细描述,本公开的示例性特征、其性质和多种优点将变得明显。参照附图描述了非限制性和非穷举性的实施方案,其中除非另外指明,否则在整个多个视图中,相同的标签或附图标记指代相同的部分。附图中的要素的尺寸和相对位置不必按比例绘制。例如,选择、放大和定位多个要素的形状以提高附图清晰度。为了便于在附图中识别,已选择了所绘制的要素的特定形状。在下文中,参考附图描述一个或多个实施方案,其中:
图1示出了示例性的大体上管状结构。
图2示出了示例性的大体上管状结构。
图3示出了示例性的大体上管状结构。
图4示出了示例性的大体上管状结构。
图5示出了并入了大体上管状结构的示例性医疗设备。
图6A示出了示例性的大体上管状结构的带A-F。
图6B示出了示例性的大体上管状结构的带A-F,并且特定地突显了带A。
图6C示出了示例性的大体上管状结构的带A-F,并且特定地突显了带C。
图7A是本公开的医疗设备的示意图,所述医疗设备具有在医疗设备的大体上管状部分上指定的位置A、B、C、D和E。
图7B是本公开的医疗设备的示意图,所述医疗设备具有在医疗设备的大体上管状结构上指定的位置A、B、C和D。
图8是示出了作为大体上管状结构的UV处理和碱处理的函数的屈曲强度(bucklestrength)的图。
图9是示出了作为UV处理和碱处理的函数的在大体上管状结构上测试的挠曲(deflection)的结果的图。
图10A是示出了作为碱处理程度的函数的在大体上管状结构上测试的拉伸强度的结果的图。
图10B是示出了作为UV处理时间的函数的在大体上管状结构上测试的拉伸强度的结果的图。
详述
通过参照本发明的优选实施方案的以下详述以及其中包括的实施例可以更容易地理解本发明。应当理解,本文中所使用的术语仅是为了描述具体的实施方案,而不旨在是限制性的。还应当理解,除非本文中明确定义,本文中所使用的术语被赋予如相关领域中已知的其传统含义。在本文件内所使用的任何标题仅用于促进读者对其审阅,而不应解释为以任何方式限制本发明或权利要求。
如在本文件全文(包括权利要求)中使用的,除非另外规定,否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。例如,“一种(a)”聚合物包括一种或多种聚合物。作为另一个实例,“一个(a)”层是指一个或多个层。
如在可降解医疗设备中的“降解”意指当在宿主中的旨在用于设备的位置处放入宿主中时,医疗设备将在化学或结构意义上分解或劣化。例如,破碎成碎片的设备,例如其破碎成两半或其崩解成多个碎片,是在结构意义上已经降解的设备。当设备在植入的同时软化时,则所述设备也在结构意义上降解。当设备的一些或全部溶解到所述设备所接触的生物流体中时,则所述设备化学地降解。化学降解还包括发生降解反应如水解、氧化和酶促键断裂。可吸收或生物可吸收的医疗设备是将在宿主中降解的设备。可降解的可植入医疗设备是指推荐设备的制造商和/或卫生保健提供者旨在使其在宿主内具有所需有限寿命的可植入医疗设备。换言之,制造商和/或卫生保健提供者已经制备和/或选择所述设备,部分地因为其应在宿主中自然降解而不变成在宿主内的永久性固定装置。尽管降解包括其中发生完全质量损失的情形,但是也包括其中发生部分质量损失或导致医疗设备的位置(例如带)发生结构弱化的情形。例如,本公开的设备的低稳定性区域可能仅降解足以损害该区域的机械和/或物理性质,使得区域断裂和相邻区域不再彼此间接接触。
“降解模式”是指对植入物如何降解的描述。降解模式可以提供植入物降解的时程以及在所述时程期间的降解的几何描述。例如,植入物可以具有植入物在指定天数的过程内沿其长度从顶部到底部降解的降解模式。例如,对于包括具有多个HIVS和LIVS带的大体上管状结构的本公开的输尿管支架,该支架可以能够保持通畅并且在施加部位保持至少两周,并且能够从植入时至植入后7天作为单个碎片从输尿管中取出或重新定位在输尿管中。在植入后1-4周,支架开始碎裂,并且片段可以被排出。更优选地,碎裂可以在植入后2至3周之间发生。在5个月时,支架的任何部位都不应保留在施加部位。这是本公开的医疗设备的一种示例性降解模式。
“宿主”是指哺乳动物,例如人、狗、猫和家畜。宿主还可以称为患者或受试者。宿主接受本公开的可植入医疗设备。
如本文中所使用的可植入医疗设备是指旨在由卫生保健提供者放入或植入到宿主体内的设备,如器械或装置。植入物可以通过任何合适的方式(例如肌内、皮下或皮内)放入到宿主中,并且可以放入到任何合适位置,如宿主的开口、体腔或空腔中。医疗设备提供医疗(例如与单纯的化妆不同的)目的或益处,因为其通过诊断、预防、治疗或治愈不期望的医疗状况(如疾病)中的任一种或多种改善宿主的健康。医疗设备可以提供治疗益处。医疗设备可以提供预防益处。医疗设备可以是进行以下中的一种或多种的辅助设备:通过使得或促进母体设备根据其预期用途运行来支持母体医疗设备的性能;在不改变母体设备的预期用途的情况下,通过增加新功能或使用母体设备的新方法来补充母体设备的性能;或者通过使得设备更安全地或有效地执行其预期用途来增强母体设备的性能。医疗设备并未仅通过在体内的化学作用实现其目的,并且医疗设备在代谢时无法实现其目的。
本公开的医疗设备包括大体上管状结构作为设备的部件。大体上管状结构可以被描述为包括延伸穿过管状结构的中心的中空管腔,其中该中空管腔被大体上管状结构的侧壁包围。换句话说,医疗设备包括管状部件。本公开的医疗设备的侧壁可以是实心的,如同用于运送液体或气体的管道的侧壁一样。然而,与运送流体并且具有实心不可渗透的侧壁的传统管道不同,本公开的大体上管状结构不必需具有实心侧壁。图1和图2示出了本公开的示例性的大体上管状结构,其不具有实心的、不可渗透的侧壁。在图1中,侧壁为线圈(10)的形状,使得大体上管状结构看起来有点像包括管腔(12)的弹簧。在图2中,侧壁是包围管腔(12)的更复杂的网状结构(14)。在图1和图2的两种大体上管状结构中,可以通过查看侧壁(10)或(14)来观察结构的管腔(12),即侧壁具有开口,使得其不是实心的。
侧壁可以包括不止一个部件。例如,在图3中,示出了如图1所示的线圈(10)具有缠绕在线圈(10)的一部分周围的护套或外罩(blanket)(16)。在图3中,出于说明性目的,外罩(16)显示为仅缠绕在线圈(10)的圆周的一部分周围,并且这样的构造是本公开的大体上管状结构。然而,外罩(16)可以一直缠绕在大体上管状结构周围,使得线圈(10)和管腔(12)被外罩(16)完全包封。在图3中,外罩看起来是实心的,即它不具有任何孔。然而,外罩如(16)不必需是实心的,并且可以具有穿孔。实际上,外罩可以是具有多个开口的网状物的形式。出于说明性目的,外罩(16)在图3中显示为与线圈状侧壁组合,然而根据本公开,外罩可以是组合的任何支撑性的大体上管状侧壁构造,如图2所示的结构(14)。
本公开的大体上管状结构的另一个示例性侧壁部件是涂层。例如,如图4所示,图3的大体上管状结构(具有线圈(10)、管腔(12)和外罩(16))可以例如用有机聚合物的溶液喷洒或浸入其中,使得在侧壁的外表面和/或内表面上沉积涂层(18)。在图4中,相对于图3中的未涂覆且不具有变黑表面的外罩(16)的等效表面,涂层(18)显示为外罩(16)的变黑表面,并且因此显示为存在于外罩(16)的内表面上,即,涂层(18)在外罩的与线圈(10)邻接且面向管腔(12)的表面上。通常,侧壁涂层可以在外罩(16)之上和/或之内,特别是当外罩(16)为网状物的形式时,并且通过浸入涂料溶液或将涂料溶液喷涂到外罩(16)上来施加涂层。作为其他实例,图1的线圈(10)或图2的网状物(14)可以在结构的一些或全部表面上具有涂层,以提供包括涂层的侧壁。
因此,本公开的医疗设备将包括具有开放管腔的大体上管状结构,该开放管腔基本上延伸穿过结构的中心并且由相邻的侧壁限定。侧壁可以是单部件(如图1和图2所示),或者可以是多部件(如图3和图4所示)。
本公开的结构被描述为大体上管状的,以明确本发明不限于完全对称的结构。管腔的直径例如可以沿着结构的纵轴稍微变化。作为另一个实例,大体上管状结构不必需严格地是线形的,而是可以在某种程度上变曲或弯曲。典型地,大体上管状结构将具有管腔,并且该管腔将具有如由侧壁上的点之间的距离所确定的平均直径,其中所述距离穿过管腔的中心点,并且所述平均直径将小于沿着从大体上管状结构的近端到远端延伸的纵轴的管腔长度。
一种众所周知的包括大体上管状结构的医疗设备是支架,并且在一个实施方案中,本公开的医疗设备是支架。因此,在一个方面,医疗设备是可用于在宿主内保持或建立管道(例如管状器官(tube)或脉管(vessel))的通畅的支架。例如,沿着宿主的胃肠(GI)道,例如,在食道、肠(包括横结肠、降结肠、升结肠、乙状结肠和小肠,其中小肠包括十二指肠、空肠和回肠)、盲肠和直肠中,找到示例性的管状器官和脉管。
在一个实施方案中,医疗植入物被设计成放入输尿管(即将尿液从肾脏携带到膀胱的管状器官)中。在另一个实施方案中,医疗植入物被设计成放入尿道(即将尿液从膀胱运输到宿主外部的管状器官)中。在另一个实施方案中,医疗植入物被设计成放入血管中,例如医疗植入物是旨在放入外周动脉中的冠状动脉支架或者外周支架。在诸如心脏、胰腺、前列腺和肾脏的器官中找到其他示例性的管状器官和脉管。可以放置有根据本公开的医疗植入物的宿主中存在管状器官或脉管的另一个位置是将乳汁从小叶(乳汁产生腺体)运输到乳头的乳腺导管。用于管状医疗植入物的其他位置包括耳朵、泪管和鼻窦。这样的医疗植入物在本文中称为支架。
大体上管状结构可以是本公开的医疗设备的部件。例如,如图5所示,医疗设备20可以包括由被包围区域22确定的大体上管状结构,并且还包括可以是或可以不是大体上管状结构的近端区域24和远端区域26。设备20示例性地是输尿管支架,其包括在设备的近端处的卷曲区域24(其可以插入宿主的肾脏中)和在设备的远端处的卷曲区域26(其可以插入宿主的膀胱中)。
在一个方面,医疗设备至少部分地由热塑性、热固性或弹性体聚合物中的一种或多种形成。任选地,大体上管状结构完全由聚酯制成,其中术语聚酯旨在包括一种或多种聚酯聚合物。任选地,大体上管状结构部分地由聚酯制成,其中术语聚酯旨在包括一种或多种聚酯聚合物。
在一个方面,医疗设备是无菌的。任选地,医疗设备使用γ辐射或电子束辐射对医疗设备进行灭菌。在一个方面,使用23-45kGyγ辐射对医疗设备进行灭菌。在另一个方面,使用25-40kGyγ辐射对医疗设备进行了灭菌。在又一个方面,将医疗设备放置在箔袋中,该箔袋在灭菌之前被热封。
在一个方面,医疗设备旨在完全植入到宿主中,即完全位于宿主的皮肤下方,这与例如位于耳朵中的助听器、位于宿主口腔中的义齿或位于宿主眼睛上的隐形眼镜不同。在一个方面,可植入医疗设备旨在放入身体通道如管状器官或脉管中。还可以是可降解的可植入医疗设备的实例包括支架、分流道(shunt)、缝合线和外科手术网(surgical mesh)。还在以下专利文件中描述了可植入医疗设备:US 8,753,387;US 8,101,104;US 7,594,928;和US 2014/0288636。
简而言之,本发明提供了这样的医疗植入物,其在它们植入到宿主中之后表现出管理式降解。在宿主内的生物吸收过程期间,本公开的医疗设备降解,即其展现出体内降解。为了管理该降解过程,例如管理降解的时机、降解的类型、降解的程度和降解的医疗设备(包括其部分)在宿主内的移动,医疗植入物可以含有多个高体内稳定性(HIVS)带和低体内稳定性(LIVS)带。顾名思义,HIVS带(在植入后)在体内比LIVS相对更加稳定。
图6A示出了线圈(10)形状的大体上管状结构。在图6A中,大体上管状结构被分成标识为A、B、C、D、E和F的带。这些带A至F中的每一个指定大体上管状结构的长度。在图6A中,长度显示为彼此相等,然而通常,这些带在长度方面不需要彼此相等。为了帮助弄清线圈(10)的位于带A内的部分,由虚线形成的盒(30)已添加到图6A的图示中以提供图6B所示的图示。如图6B所示,带A大致涵盖大体上管状结构的前两个线圈。
作为带结构的另一个图示,图6C在线圈(10)的对应于图6C所示的大体上管状结构的带C的区域上覆盖盒(32)。在图6C中还示出了大体上管状结构的管腔12,穿过其纵轴(34)从大体上管状结构的远端(36)延伸到近端(38)。带(例如图6C所示的带(32))的侧面同样可以部分地以具有远侧和近侧为特征,例如,图6C中的带C(32)的远侧(40)和近侧(42)。在图6C中,特征(44)是指大体上管状结构,其包括提供大体上管状结构的侧壁的线圈(10)以及在侧壁内从大体上管状结构(44)的远端(36)到近端(38)延伸的管腔(12)。在图6C中,将带(例如带C)的长度测量为在该带的远侧(例如图6C中的侧面(40))和该带的近侧(例如图6C中的侧面(42))之间的距离。
在一个实施方案中,本公开提供了一种包括大体上管状结构的生物可吸收的可植入医疗设备,该大体上管状结构包括包封管腔的侧壁,其中纵轴沿着管腔的长度从结构的远端延伸到近端。管状结构还包括多个带,所述带中的每一个围绕纵轴并且具有远侧和近侧。多个带包括一些具有相对较高体内稳定性(HIVS)的带,其中这些HIVS带被相对较低体内稳定性(LIVS)带彼此分隔开。利用这种构造,本公开的医疗设备将经历体内降解,使得LIVS带比HIVS带更快速地降解。这为整个管状结构的降解提供了有效的手段,因为LIVS带快速降解并且留下HIVS带。这些HIVS带被选择为具有当这些HIVS带通过其中放置医疗设备的管道时对宿主无害的最大长度。如果HIVS带过长,则它们可能卡在宿主的管道中,并且这可能引起问题,直到HIVS带降解。但是当HIVS带足够短时,即使在它们完全降解之前,它们也很容易通过管道,从而有利于它们从宿主中移除。期望HIVS带具有足够的长度,以至于即使在管状医疗设备的相对较大的部分完全降解之前,那些部分也可以从宿主中排出。利用这种机制,生物可吸收植入物的降解并不完全取决于制备植入物的一种或多种聚合物的生物降解模式的速率。取而代之的是,植入物分解成小碎片(每个碎片都是HIVS带),所述碎片可以通过宿主的自然生物学过程(如流过管道的流体)而容易地从管道中移除。在一个实施方案中,LIVS带被选择为具有相对较短的长度,使得当将设备放置在体内时它们有效地在大体上管状结构中提供碎裂,并且所述碎裂释放HIVS的带。
本公开的医疗设备可以包括大体上管状结构,其可以被表示为管的近端-(LIVS-HIVS)n-LIVS-管的远端,或者管的近端-(HIVS-LVS)n-HVS-管的远端。在任一种情况下,n表示LIVS-HIVS重复单元的数目,并且可以是至少1并且最多约100的整数。任选地,n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自4、5、6、7、8、9或10。在该实施方案中,管状结构包括交替的相对较高体内稳定性和相对较低体内稳定性的带。任选地,管状结构包括数目为X的LIVS带和数目为X+1的HIVS带,使得相对于LIVS带的数目存在再多一个的HIVS带。在另一种选择中,管状结构包括数目为Y的HIVS带和数目为Y+1的LIVS带,使得在大体上管状结构中相对于HIVS带的数目存在再多一个的LIVS带。X或Y中的任一个可以选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10及其组合,例如1、或2、或3,或1、2、3或4;或2、3或4,等等。
在一些实施方案中,医疗设备具有至少一个相对较高体内稳定性的带,并且还具有至少两个相对较低体内稳定性的带。任选地,HIVS和LIVS带沿着医疗设备的长度交替排列。例如,任选地,所述设备恰好具有一个HIVS带并且恰好具有两个LIVS带,其中一个LIVS带位于HIVS带的任一侧,即它们存在于可以由LIVS-HIVS-LIVS表示的构造中。利用这种构造,两个LIVS带相对较快速地降解,从而从医疗植入物的其余部分释放HIVS带(其还没有完全降解,因为其与LIVS带相比具有相对较高的体内稳定性),并且允许HIVS带经由自然生物学作用从宿主中通过。
在一些实施方案中,医疗设备具有至少两个相对较高体内稳定性的带,并且还具有至少一个相对较低体内稳定性的带。任选地,HIVS和LIVS带沿着医疗设备的长度交替排列。例如,任选地,所述设备恰好具有两个HIVS带并且恰好具有一个LIVS带,其中一个HIVS带位于LIVS带的任一侧,即它们存在于可以由HIVS-LIVS-HIVS表示的构造中。利用这种构造,一个LIVS带相对较快速地降解,从而从医疗植入物的其余部分释放两个HIVS带(其还没有完全降解,因为其与LIVS带相比具有相对较高的体内稳定性),并且允许HIVS带经由自然生物学作用从宿主中通过。
在一些实施方案中,医疗设备具有至少两个相对较高体内稳定性的带,并且还具有至少三个相对较低体内稳定性的带。任选地,HIVS和LIVS带沿着医疗设备的长度交替排列。例如,任选地,在可以由LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS表示的构造中,所述设备恰好具有两个HIVS带并且恰好具有三个LIVS带。利用这种构造,LIVS带相对较快速地降解,从而从医疗植入物的其余部分释放HIVS带,并且允许HIVS带经由自然生物学作用从宿主内的放置医疗设备的位置通过。
在一些实施方案中,医疗设备具有至少三个相对较高体内稳定性的带,并且还具有至少四个相对较低体内稳定性的带。任选地,HIVS和LIVS带沿着医疗设备的长度交替排列。例如,任选地,在可以由LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS表示的构造中,所述设备可以恰好具有三个HIVS带和恰好四个LIVS带。利用这种构造,LIVS带相对较快速地降解,从而从医疗植入物的其余部分释放HIVS带,并且允许HIVS带经由自然生物学作用从宿主内的放置医疗设备的位置通过。
HIVS和LIVS带可以具有指定长度,因为该尺寸是沿着管状结构的纵轴测量的。该尺寸可以备选地被称为带的宽度,其中在这种情形下,带的长度和宽度是指相同的尺寸。在一个实施方案中,本公开的医疗设备的LIVS带具有比医疗设备的HIVS带更短的长度。例如,HIVS带的长度可以大于1cm,或者长度大于1.1cm,或者长度大于1.2cm,或者长度大于1.3cm,或者长度大于1.4cm,或者长度大于1.5cm,而LIVS带的长度小于1cm,或者长度小于0.9cm,或者长度小于0.8cm,或者长度小于0.7cm,或者长度小于0.6cm,或者长度小于0.5cm。以这种方式,相对较小的LIVS带相对较快速地降解,留下相对较大的HIVS带,根据宿主的自然机制,这些HIVS带更慢地降解和/或从放置设备的管道中排出,例如,流过管道的流体导致自由的HIVS带(即不再固定到医疗设备的HIVS带)从管道中除去。
换种方式说,在一个实施方案中,HIVS带比LIVS带更长(更宽)。因此,HIVS带比LIVS带沿着管状结构的纵轴延伸得更远。例如,在一个实施方案中,医疗设备包括至少两个相对较高体内稳定性的带,每个具有1-6cm的宽度,其中这些带彼此被宽度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。在该实施方案中,管状结构的长度主要由被LIVS带分隔开的HIVS带组成。这样的构造可以由名称(LIVS-HIVS)n-LIVS表示,其中n表示重复的LIVS-HIVS对的数目,其中n可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,每个LIVS带的宽度小于1cm,或小于0.8cm,或小于0.6cm,或小于0.4cm,或小于0.2cm,或小于1cm,而HIVS带的宽度各自为至少1cm。
任选地,所述设备具有至少两个HIVS带,并且每个HIVS带具有2-6cm的长度。LIVS带位于两个HIVS带之间,其中LIVS带的长度小于1cm。这样的构造可以由名称(LIVS-HIVS)n-LIVS表示,其中n表示重复的LIVS-HIVS对的数目,其中n可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,每个LIVS带的宽度小于1cm,或小于0.8cm,或小于0.6cm,或小于0.4cm,或小于0.2cm,或小于1cm,而HIVS带的宽度各自为至少1cm。
任选地,所述设备具有至少两个HIVS带,并且每个HIVS带具有3-6cm的长度。LIVS带位于两个HIVS带之间,其中LIVS带的长度小于1cm。这样的构造可以由名称(LIVS-HIVS)n-LIVS表示,其中n表示重复的LIVS-HIVS对的数目,其中n可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,每个LIVS带的宽度小于1cm,或小于0.8cm,或小于0.6cm,或小于0.4cm,或小于0.2cm,或小于1cm,而HIVS带的宽度各自为至少1cm。
任选地,医疗设备具有至少三个相对较高体内稳定性的带,其中每个HIVS带的长度为3-6cm。这三个HIVS带由两个相对较低体内稳定性的带分隔开,其中每个LIVS带的长度均小于1cm。这样的结构可以由名称HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS表示。
任选地,医疗设备具有至少三个相对较高体内稳定性的带,其中每个HIVS带的长度为3-6cm。此外,所述设备具有至少四个位于各个HIVS带的任一侧上的LIVS带。每个LIVS带的宽度小于1cm。这样的结构可以由名称LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS表示。
任选地,医疗设备具有至少四个相对较高体内稳定性的带,每个HIVS带的长度为3-6cm。这四个HIVS带被长度小于1cm的三个相对较低体内稳定性的带分隔开。这样的构造可以由名称HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS表示。
任选地,医疗设备具有至少三个相对较高体内稳定性的带,每个的长度为2-5cm并且被两个相对较低体内稳定性的带分隔开,每个LIVS带的长度小于1cm。作为另一种选择,医疗设备具有至少三个相对较高体内稳定性的带,每个带的长度为3-6cm并且被两个相对较低体内稳定性的带分隔开,每个LIVS带的长度小于1cm。
在一个实施方案中,LIVS带全都比本公开的医疗设备中存在的HIVS带更快速地降解。因此,在一个实施方案中,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且其中相对较低体内稳定性的带在体内降解的速度是至少一个相对较高体内稳定性的带的降解速度的至少两倍。
任选地,所有的HIVS带在体内以基本上相同的速率降解。因此,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括多个具有基本上相同的相对较高体内稳定性的带。
任选地,所有的LIVS带在体内以基本上相同的速率降解,使得医疗设备的体内降解产生基本上同时形成的多个独立的HIVS带。因此,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且该至少两个相对较高体内稳定性的带具有基本上相同的体内稳定性。另外,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括被一个相对较高体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较低体内稳定性的带,并且该至少两个相对较低体内稳定性的带具有基本上相同的体内稳定性。
然而,作为另一种选择,LIVS带并未全部以相同的速率降解。例如,本公开的医疗设备可以包括管状结构,该管状结构包括位于一个相对较高体内稳定性的带的每一侧上的相对较低体内稳定性的带,并且两个相对较低体内稳定性的带具有不同的体内稳定性。当期望医疗设备的降解相比于设备的一端优先于另一端发生时,该选择可以是有用的。例如,当期望设备的近端比远端更早地降解时,可以制备包括近端-LIVS1-HIVS1-LIVS2-HIVS2-LIVS3-HIVS3-LIVS4-远端的结构。在这种情况下,将LIVS1设计为比LIVS2更快速地降解,并且将LIVS2设计为比LIVS3更快速地降解,并且将LIVS3设计为比LIVS4更快速地降解。在这种情形下,LIVS1首先降解,从而为HIVS1提供自由端部。当LIVS2降解时,结果是HIVS1完全脱离医疗设备的其余部分,并且HIVS1可以稍后降解或从放置医疗设备的管道中排出。之后,LIVS3降解,这使HIVS2从医疗设备中完全脱离,从而使HIVS2从管道中排出。之后,LIVS4降解,这使HIVS3从医疗设备中完全脱离,并且使HIVS3从管道中排出。
在一个实施方案中,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括相对较低体内稳定性的第一带,其位于相对较高体内稳定性的第一带的远侧上,并且相对较低体内稳定性的第二带位于相对较高体内稳定性的第一带的近侧上,并且相对较低体内稳定性的第一带具有比相对体内稳定性的第二带更高的体内稳定性。
在一个实施方案中,本公开提供了包括大体上管状结构的医疗设备,其中管状结构包括多个相对较低体内稳定性带,其从结构的远端延伸至近端并且由相对较高体内稳定性的带分隔开,其中多个相对较低体内稳定性带的体内稳定性从结构的远端到近端递增。
在一个实施方案中,形成大体上管状结构,之后对该结构进行处理以产生一个或多个HIVS和/或LIVS带。例如,大体上管状结构的特定带可以暴露于降解条件以产生低体内稳定性(LIVS)带。产生LIVS带的示例性处理条件是暴露于碱性条件,即高pH的水性条件,以及暴露于辐射,例如紫外辐射。仅大体上管状结构的某些带暴露于这些降解条件,使得暴露的带变为LIVS带,而未暴露的带在体内相对更稳定,即是HIVS带。例如,转到图6A的线圈(10),带A、C和E可以暴露于降解条件,从而在位置A、C和E处产生LIVS带,而带B、D和F并未暴露于降解条件,因此位置B、D和F变为HIVS带。如之前所提及的,LIVS和HIVS是相对术语:就体内稳定性而言,高体内稳定性(HIVS)带比低体内稳定性(LIVS)带更高。
作为本公开的医疗设备的示例,图7A提供了输尿管支架的示意图,所述输尿管支架在一端处具有提供肾脏保持端部的肾脏卷曲,并且在另一端处具有提供在支架的另一端处的膀胱保持端部的膀胱卷曲。图7A的示意图标识了位于肾脏卷曲和膀胱卷曲之间的大体上管状结构上的位置A、B、C、D和E。在示意图中,位置A、B、C、D和E中的每一个都是大约0.1-0.5cm宽度的带(如LIVS带)的中点。在具有中点位置A-E的带之间的区域是HIVS带。概括地讲,A、B、C、D和E中的每一个代表LIVS带的位置,并且A与B之间、和B与C之间、和C与D之间以及D与E之间的区域各自表示HIVS带的位置。为了实现梯度降解,可以将位置E处的带暴露于相对苛刻的降解条件,而将位置D处的带暴露于稍微较不苛刻的降解条件,而将位置C处的带暴露于甚至比用来产生位置D处的带的条件更不苛刻的降解条件。对于位置B和A处的带也是如此。因此,将位置A处的带暴露于最不苛刻的降解条件,并且降解条件的苛刻程度按顺序A、B、C、D和E增加。在图7A中,位置E可以接受例如通过1.5M NaOH的降解处理,而位置D接受通过1.25M NaOH的降解处理,而位置C接受通过1.0M NaOH的降解处理,而位置B接受通过0.75M NaOH的降解处理,而位置A接受通过0.5M NaOH的降解处理。将不同的位置暴露于降解条件达恒定的时间段,其中仅有的区别是带所暴露的碱性溶液的强度。作为一种替代方案,可以使用相同强度的碱来降解每个带,从而产生LIVS带,但是位置E处的带暴露于碱溶液达最长的时间段,并且位置A处的带暴露于碱达最短的时间段,其中中间的带暴露中间的时间段。
依照降解处理的这种梯度,位置E处的LIVS带相对于其他带最快速地降解。在位置E处的带降解到破碎点之后,在位置E和D之间的HIVS区域仍将是大体上管状结构的一部分。然而,在其余的LIVS带D-A中,位置D处的LIVS带是降解最快的带。因此,下一个要破碎的LIVS带将是在位置D处的LIVS带,从而使位于在具有D位置和E位置处的中点的LIVS带之间的HIVS带从医疗设备中脱离。在不存在防护层或同等特征的情况下,该解离的HIVS带可以从宿主的身体中排出。与位置B或A处的LIVS带相比,位置C处的LIVS带将更快速地降解,并且在位置C处的LIVS带降解和破裂后,位于在位置C和D之间的HIVS带将从医疗设备中脱离并且可以从宿主的身体中排出。降解条件的这种梯度以安全的方式提供医疗植入物的管理式降解,而无需依赖于防护层。由于正确选择了LIVS带的位置,在医疗植入物的大体上管状结构降解后形成的片段是足够小的,以至于这些解离的HIVS带将不会对宿主造成健康危险,因为解离的HIVS带从宿主的身体中消除。
图7B重复了图7A所示的示意图,但是示出了不同的位置A、B、C和D。在图7B中,可以通过将位置A、B、C和D处的带暴露于渐进地更长时间的降解辐射(例如UV辐射)来产生梯度降解。利用这种方法,位置D处的LIVS带将在位置C处的LIVS带之前降解,而位置B处的LIVS带比位置C处的LIVS带更慢地降解,并且位置A处的LIVS带在位置A、B、C和D处的带中最慢地降解。例如,可以将位置D处的带暴露于UV辐射达15秒,而将位置C处的带暴露于相同强度的UV辐射达12秒,而将位置B处的带暴露于UV辐射达9秒,并且将位置A处的带暴露于UV辐射达6秒。
在一个实施方案中,本公开提供了一种制备医疗设备的方法。该方法包括提供包括生物可吸收的大体上管状结构的医疗设备。然后将降解条件施加至大体上管状结构的至少两个带,从而产生至少两个低体内稳定性(LIVS)的带。一个或多个高体内稳定性(HIVS)的带位于任意两个LIVS带之间。降解条件实现了向其施加降解条件的大体上管状结构的带的降解。降解条件可以例如是碱水溶液。备选地,降解条件可以是UV辐射。大体上管状结构可以全部或部分地由生物可吸收的聚酯制成,其中碱或UV辐射实现了聚酯的部分降解。
处理条件可以产生LIVS带,如上所解释的,或者可以产生HIVS带。例如,并且出于说明性目的,再次转到图6A中的线圈(10),可以将保护涂层施加到大体上管状结构的选定区域上,以减小线圈(10)的降解速率。因此,可以将保护涂层施加到带A、C和E上,产生位置A、C和E处的HIVS带,并且由此提供在位置B、D和F处的LIVS带。在一个实施方案中,涂层是生物可吸收的聚酯。
在一个实施方案中,本公开提供了一种制备医疗设备的方法。该方法包括提供包括生物可吸收的大体上管状结构的医疗设备。然后将降解条件施加至大体上管状结构的至少两个带,从而产生至少两个低体内稳定性(LIVS)的带。一个或多个高体内稳定性(HIVS)的带位于任意两个LIVS带之间。降解条件实现了向其施加降解条件的大体上管状结构的带的降解。降解条件可以例如是碱水溶液。备选地,降解条件可以是UV辐射。大体上管状结构可以全部或部分地由生物可吸收的聚酯制成,其中碱或UV辐射实现了聚酯的部分降解。
本公开还提供了一种制备医疗设备的方法,其包括提供生物可吸收的医疗设备,其中所述生物可吸收的医疗设备包括大体上管状结构,该大体上管状结构具有沿着大体上管状结构的中心向下并且在大体上管状结构的侧壁内延伸的管腔。换句话说,中空的大体上管状结构,如支架。生物可吸收的医疗设备可以任选地由生物可降解的聚酯制备。沿着所提供的医疗设备的大体上管状结构的带暴露于离体降解条件,以从暴露的带中产生低体内稳定性(LIVS)带。另外,与暴露的带相邻的带不暴露于相同的离体降解条件,并且因此变为与LIVS带相邻的高体内稳定性(HIVS)带。本公开还提供了通过该方法和本文中描述的其他方法制备的医疗设备。
在一个实施方案中,降解条件是UV辐射或包括UV辐射。将合适强度的UV辐射施加至大体上管状结构的一部分,以使UV辐射撞击到该大体上管状结构的该部分,并且使该部分的结构发生变化,使得受影响的部分相对于大体上管状结构的并未暴露于UV辐射的相邻部分经过更高速率的体内降解。为了实现大体上管状结构对UV辐射的选择性暴露,遮蔽带或其他形状部分以免暴露于UV辐射,同时不遮蔽相邻的带或其他部分。可以通过在大体上管状结构上放置掩模来实现遮蔽,其中掩模具有UV辐射可以穿过并且与大体上管状结构接触的穿孔,但是掩模还具有UV辐射不能穿过的不透过辐射的区域。遮蔽也可以通过将大体上管状结构放置在金属块内来实现,所述金属块具有可以将大体上管状结构插入其中并且置于静止位置的管腔。金属块可以具有延伸穿过金属(即在金属块的外表面和金属块的管腔之间)的孔。UV辐射可以从所述块的外表面引入孔中,使得辐射穿过孔并且进入金属块的管腔中,之后UV辐射撞击到大体上管状结构的暴露于UV辐射的那个部分。通过调节或选择孔的直径,同样地选择管状结构被UV辐射撞击的部分的尺寸。例如,如果孔的直径为5mm,则大体上管状结构暴露于UV辐射的长度同样将为约5mm。
在结构暴露于UV辐射的时间期间,大体上管状结构可以具有或可以不具有沿着大体上管状结构的管腔向下延伸的固体支撑物(例如,不透过的杆)。特别是当不透过的杆沿着大体上管状结构的管腔向下延伸时,该杆可以阻挡大体上管状结构的某些部分暴露于入射的UV辐射。为了克服由不透过的固体支撑物引起的辐射阻挡,可以使大体上管状结构周期性地绕其纵轴旋转,使得大体上管状结构的带的所有部分都暴露于入射的UV辐射。旋转可以恒定地发生,换句话说,大体上管状结构围绕其纵轴以恒定速率逐渐旋转,从而使结构的带暴露于UV辐射。备选地,旋转可以增量地执行,例如,大体上管状结构的一部分(即,与UV辐射穿过的块中的孔相邻的部分)可以暴露于UV辐射达所需时间段,然后使该结构绕其纵轴旋转例如60度,然后使大体上管状结构再次暴露于UV辐射达所需时间段,然后使该结构沿相同方向再旋转60度,接着更多地暴露于UV辐射等,直到大体上管状结构已经接受六个剂量的UV辐射,并且已产生LIVS的带。尽管前述示例以支架的60度间隔利用了六个UV辐射剂量,但是可以备选地使用其他处理方案,例如,向支架施加4个剂量(支架在每个剂量之后旋转90度),或向支架施加3个剂量(支架在每个剂量之后旋转120度),等等。此外,除了使大体上管状结构绕其纵轴旋转之外,大体上管状结构还可以沿其纵轴移动,使得产生螺旋形式的LIVS带。
为了产生具有多个LIVS带的大体上管状结构,可以在所述块中钻出一排多个孔,例如,两个孔以产生两个LIVS带,或者三个孔以产生三个LIVS带等。这些孔典型地在一条线上,并且彼此间隔开所需长度的HIVS带。如之前所提及的,每个孔将具有大致等于LIVS带的所需长度的直径。例如,可以将三个孔放置在一条线上,每个孔的直径为5mm,其中该孔从所述块的外表面延伸到所述块的内管腔。这些孔可以间隔4cm的距离。以这种方式,可以产生具有HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS-LIVS-HIVS形式的大体上管状结构,其中三个LIVS带的长度各自为约5mm,并且两个内部HIVS带的长度各自为约4cm,其中这种结构可以由HIVS-LIVS(5mm)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm)-HIVS表示。当大体上管状结构包括在一个末端处的肾脏卷曲和在另一个末端处的膀胱卷曲二者时,该结构可以由(膀胱卷曲-HIVS)-LIVS(5mm)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm)-(HIVS-肾脏卷曲)表示。
块可以仅具有单个孔,而不是在块中产生多个孔,使得大体上管状结构穿过管腔移动期望的距离,以使该结构的另一个带暴露于UV辐射。例如,在已经产生第一LIVS带之后,大体上管状结构可以偏移例如5cm的距离,使得大体上管状结构的新的(第二)带可以暴露于穿过金属块中的孔的UV辐射,从而允许形成第二LIVS带。
UV辐射可以通过标准装置产生。例如,BLUEWAVETM200UV聚光灯(DymaxCorporation,Torrington,CT,USA)或等效物是用于UV辐射的合适来源。合适的UV辐射强度为约10W/cm2,例如在约9-11W/cm2的范围内。为了使大体上管状结构的一部分具有适当低的体内稳定性,将大体上管状结构的该部分暴露于UV辐射的合适时间为约10-60秒。为了在支架上的不同位置处获得独特的降解和机械性能,可以将不同的带暴露于UV辐射达不同的时间长度、和/或不同的光强度、和/或不同的暴露次数,以当将大体上管状结构放置在体内时改变不同部分的降解速率。例如,为了产生这样的大体上管状结构,其中最靠近膀胱卷曲的带是首先降解的并且最接近肾脏卷曲的带是最后降解的,则大体上管状结构可以描述为:(肾脏卷曲-HIVS)-LIVS(5mm;大体上管状结构的带的每个部分暴露于UV辐射达20秒)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm;大体上管状结构的带的每个部分暴露于UV辐射达30秒)-HIVS(4cm)-LIVS(5mm;大体上管状结构的带的每个部分暴露于UV辐射达40秒)-(HIVS-膀胱卷曲)。
如之前所提及的,本公开的医疗设备可以是或可以包括大体上管状结构,其是中空的。任选地,这样的医疗设备是或包括网状管,即由网状物形成的管,即,大体上管状结构的侧壁具有网状构造,并且管的内部是开放空间。任选地,管状结构的特征在于其长度和/或其宽度,其中宽度是指大体上管状结构的横断面的直径。大体上管状结构的长度可以为至少5cm,或至少6cm,或至少7cm,或至少8cm,或至少9cm,或至少10cm,并且不大于30cm,或不大于28cm,或不大于26cm,或不大于24cm,或不大于22cm,或不大于20cm。
在一个实施方案中,本公开的医疗设备包括具有侧壁的大体上管状结构,其中该侧壁包括围绕大体上管状结构的(开放)管腔的单丝线圈、覆盖该单丝线圈的网状物以及沉积在线圈和网状物上的涂层。利用这种构造,侧壁包括三个部件:单丝线圈、网状物和涂层。这种构造可以用于制备支架,该支架是本公开的代表性医疗设备。当支架是尿道支架时,支架可以进一步包括在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构。将肾脏保持结构插入宿主的肾脏中并且将支架的近端锚固在肾脏中。将膀胱保持结构插入宿主的膀胱中并且将支架的远端锚固在膀胱中。任选地,肾脏保持结构可以是在设备的近端处的卷曲形式,并且膀胱保持结构可以是在设备的远端处的卷曲形式。
当所述设备含有涂层作为大体上管状结构的一部分时,所述涂层沿着大体上管状结构的长度可以具有或可以不具有均匀的厚度。在一个实施方案中,涂层厚度沿着大体上管状结构的长度是均匀的。在另一个实施方案中,涂层厚度沿着大体上管状结构的长度是不均匀的。涂层厚度的不均匀性可以用于影响大体上管状结构的生物降解的速率。例如,当在所述设备的近端上存在较厚的涂层时,在所有其他因素相同的情况下,生物降解将优先在所述设备的远端发生。在一个实施方案中,本公开提供了一种输尿管支架,其具有在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构,所述设备包括在设备的外表面上的涂层,其中与所述设备的远端相比,所述设备的近端包括更多的涂层,例如更厚的涂层。这种医疗设备也可以具有如之前所描述的HIVS和LIVS带。
通常,本公开的医疗设备可以由生物稳定的或非生物稳定的材料制成,其中非生物稳定的材料在本文中称为可降解材料,并且在本领域中可以称为生物可降解、可吸收或生物可吸收、可侵蚀或生物可侵蚀、可溶解或生物可溶解中的任一种。可降解聚合物在暴露于体液如血液时能够被完全侵蚀或吸收,并且可以逐渐地被身体再吸收、吸收和/或消除。一些可降解材料由于在暴露于体液(如在宿主的血管环境中可以找到的体液)时材料所发生的化学降解而吸收。化学降解是指由于材料与体液或体液内的物质的化学反应造成的材料的降解。化学降解可以是水解、氧化、酶解和/或代谢过程等的结果。化学降解可以导致例如分子量降低、机械性能劣化以及由于侵蚀造成的质量降低。机械性质可以对应于材料的强度和模量。材料的机械性质的劣化降低了由其制成的医疗设备在宿主中最佳地运行的能力。例如,如果设备是支架,则支架随着其降解提供逐渐减小的在血管中的机械支撑。另外,一些可降解材料是水溶性的。水溶性材料是指除了材料的化学降解之外或者甚至在不存在材料的化学降解的情况下能够溶解于水的材料。
在一个实施方案中,可降解的医疗设备全部或部分地由可降解有机聚合物形成。有机聚合物可以是例如热塑性或热固性或弹性体聚合物。有机聚合物可以是共聚物,其中共聚物由两种以上不同的单体制成以提供不容易由均聚物获得的性质。有机聚合物可以与一种或多种不同的聚合物如一种或多种不同的有机聚合物混合。因此,如本文中所确定的多种可降解有机单体可以一齐使用以制备均聚物或共聚物,并且如本文中所确定的多种有机聚合物可以组合使用以制备混合物。本公开的医疗设备至少部分地,并且任选完全地是可降解的,因此将含有一些可降解组分。在一个实施方案中,医疗设备完全由可降解材料制成,因此医疗设备是完全可降解的。在另一个实施方案中,医疗设备主要由可降解材料制成,因此至少50重量%的医疗设备是可降解的。在另一个实施方案中,医疗设备由可降解材料和生物稳定材料两者制成,因此少于100%的医疗设备将降解。在多个实施方案中,100%或多达95%、或多达90%、或多达85%、或多达80%、或多达75%、或多达70%、或多达65%、或多达60%、或多达55%、或多达50%、或多达45%、或多达40%、或多达35%、或多达30%、或多达25%的医疗设备由一种或多种可降解材料制成,这些百分比值是基于可植入医疗设备的重量的重量%。
可以用于制备本公开的医疗设备的可降解聚合物的实例包括:聚(α-羟基酸)聚合物和共聚物,如乙交酯的聚合物和共聚物,包括聚乙交酯(PGA)、聚(乙交酯-共-丙交酯)(PGLA)和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯(PGA/TMC;聚丙交酯(PLA)的聚合物和共聚物,包括聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)、聚(丙交酯-共-四亚甲基乙交酯)、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-δ-戊内酯)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(甘氨酸-共-DL-丙交酯)和聚(丙交酯-共-环氧乙烷);聚二烷酮聚合物,如不对称3,6-取代的聚-1,4-二烷-2,5-二酮;聚(β-羟基丁酸酯)(PHBA)及其共聚物,如聚(β-羟基丁酸酯-共-β-羟基戊酸酯);聚葡糖酸酯;聚(β-羟基丙酸酯)(PHPA);聚(β-二烷酮)(PDS);聚(δ-戊内酯);聚(ε-己内酯);甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物;聚酯酰胺;草酸的聚酯;聚二氢吡喃;聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯);聚乙烯醇(PVA);多肽;聚(β-马来酸)(PMLA);聚(β-烷酸);聚(环氧乙烷)(PEO);聚酸酐、聚磷酸酯和甲壳质聚合物。
在一个实施方案中,有机聚合物是聚酯,并且大体上管状结构大部分或全部由生物可吸收聚酯制成。例如,聚合物可以是选自聚(α-羟基酸)均聚物、聚(α-羟基酸)共聚物及其共混物的聚酯。另外地或备选地,聚酯可以选自聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-DL-丙交酯及其共混物。聚酯可以选自聚丙交酯(PLA)的聚合物和共聚物,包括聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)。
在一个实施方案中,有机聚合物是半结晶的,或者能够形成纤维,或者是半结晶的以及成纤的两者。在一个实施方案中,使用半结晶和成纤中的至少一种的有机聚合物来制备医疗设备。在一个实施方案中,用既为半结晶的又为成纤的有机聚合物来制备可降解的支架。为了另外地使有机聚合物快速降解,即具有低体内稳定性,可以使用乙交酯作为用于形成有机聚合物的单体或用于形成有机聚合物的单体之一。对二烷(PDO)是另一种合适的用于形成快速降解的(LIVS)有机聚合物的单体,其中相应的均聚物称为聚(PDO)。聚(PDO)通常比基于乙交酯的聚合物更慢地降解,因此为了制备非常快速降解的有机聚合物,单体进料优选地富含乙交酯。
在一个实施方案中,有机聚合物具有多轴结构,而在另一个实施方案中,有机聚合物是线型的。多轴结构可以是有机聚合物的一部分,例如,其可以存在于嵌段共聚物的嵌段中。另一种选择是有机聚合物是半结晶且成纤的链段(segmented)多轴物并且是基于乙交酯的以确保快速降解,即低体内稳定性(LIVS)。又一种选择是使用线型共聚物用于二嵌段、三嵌段、五嵌段中的一种或两种,其中除了五嵌段,中央嵌段是非晶的并且其他嵌段是半结晶的,而五嵌段可以是具有连接到外部结晶段的非晶段的作为中央嵌段的PEG(形成作为聚醚-酯的对称五嵌段聚合物;提到的所有其他聚合物都是脂族聚酯)。线型嵌段共聚物还可以在所有情况下都由半结晶嵌段构成(不具有非晶嵌段),产生这样的聚合物:所述聚合物可以在纤维形成后定向以在纤维中产生不同结晶结构和百分比的交替模式,使得形成纤维的交替嵌段的降解模式存在细微的差别(随着纤维定向,结晶区域的水平条带形成包含聚合物链的嵌段并且使其对齐)。备选地,可以取代未嵌段的线型共聚物。在一个实施方案中,使用这些有机聚合物来形成纤维,并且使用纤维以在作为本公开的医疗设备的部件的大体上管状结构的侧壁上形成涂层或作为该侧壁的一部分。在另一个实施方案中,这些有机聚合物不形成纤维,但是使用所述有机聚合物以在医疗设备上形成涂层,例如,通过将聚合物溶液喷洒到医疗设备上,或通过在有机聚合物溶液中浸涂医疗设备,等等。
医疗设备可以由非晶的、依从的并且弹性体的基体聚合物制成。其也可以是可结晶的,但是过多的结晶度通常降低聚合物的依从性质。如果选择使用较高结晶的材料,则将结晶材料与增塑剂如PEG组合以降低聚合物的最终结晶度(例如应用于医疗设备的涂层的最终结晶度)可以是明智的。如上所述,聚合物可以是多轴的或线型的,嵌段的或链段的或无规的。对于高度柔性且依从的涂层,一种或多种有机聚合物可以是最低程度的结晶度或者可以是非晶的。
如果有机聚合物是嵌段共聚物,则其可以由预聚物和一个或多个末端接枝制备,或者其可以不由预聚物制备。在一个实施方案中,用于制备聚合物的一种或多种单体选自己内酯、三亚甲基碳酸酯和/或l-丙交酯。将这些单体掺入到用于制备聚合物的单体进料中,特别是当乙交酯也用作单体时,使降解时间范围延长超过仅由乙交酯制备的聚合物的降解时间范围。
不同于聚酯的合适的可降解有机聚合物包括聚醚-酯、聚醚-酯-聚氨酯(生物可吸收的聚氨酯)、聚醚-聚氨酯和聚醚-聚氨酯-脲,后面的实例是非常缓慢地且通常不完全地可降解的。
在多个实施方案中,医疗设备由以下聚合物中的任一种制成。在末端接枝中具有>65%乙交酯的MG-5(Poly-Med,Anderson,SC)是半结晶的多轴嵌段共聚酯,其由非晶预聚物和结晶末端接枝以两步反应制备。具有>80%乙交酯的MG-9(Poly-Med,Anderson,SC)是半结晶的多轴嵌段共聚酯,其由非晶预聚物和结晶末端接枝以两步反应制备。以单步反应制备的半结晶的多轴链段共聚酯(不使用预聚物)。半结晶的线型嵌段共聚酯,其由非晶预聚物和结晶末端接枝以两步反应制备。具有结晶末端接枝的三嵌段共聚物。二嵌段共聚物。以单步反应制备的半结晶的线型链段共聚酯(即,不使用预聚物)。固有粘度大于1.0的SVG-12(Poly-Med,Anderson,SC),其具有可结晶的末端接枝。多轴嵌段共聚物。由非晶预聚物和非晶末端接枝制备的聚合物。线型嵌段共聚物(三嵌段、二嵌段、五嵌段)。线型链段共聚物。线型无规共聚物,其是非晶的并且由此即是依从的又是柔性的。前述内容是仅是可以用于制备合适的医疗设备或其部件如涂层的有机聚合物的示例。
用于制备本公开的医疗设备的另一种合适的聚合物是包含以下各项的混合物:(a)通过包括多元醇和多羧酸酯的反应性物质之间的反应形成的生物可侵蚀的聚酯网络,其中多元醇和多羧酸酯中的至少一种具有三个以上的官能度,和(b)生物可侵蚀的热塑性聚合物。任选地,以下中的一个或多个可以进一步表征该组合物:多元醇选自非聚合的二醇、聚合的二醇、非聚合的三醇、聚合的三醇;多羧酸酯选自非聚合的二羧酸酯、聚合的二羧酸酯、非聚合的三羧酸酯和聚合的三羧酸酯;反应性物质包括三醇、三羧酸酯或两者;反应性物质包括(a)非聚合的三羧酸酯和(b)聚酯多元醇;反应性物质包括(a)柠檬酸和(b)聚己内酯二醇、聚己内酯三醇或两者;生物可侵蚀的热塑性聚合物的熔点高于体温;生物可侵蚀的热塑性聚合物的玻璃化转变温度低于室温;并且生物可侵蚀的热塑性聚合物是生物可侵蚀的热塑性聚酯。参见例如美国专利申请号20160166739。
在一个方面,本公开的可植入医疗设备包括作为该医疗设备的部件的涂层。涂层相对于医疗设备的位置以及涂层在物理和化学性质方面的性质两者都有助于管理医疗植入物从宿主的降解和/或消除。特别地,涂层部分地用于管理医疗设备从宿主的降解和/或消除。涂层的性质可以考虑到管理涂覆医疗设备从宿主的降解和/或消除而进行选择。
本公开的医疗植入物中存在的医疗设备至少在某种程度上是可降解的。换言之,医疗设备在放入到宿主中时将降解。所述降解可以是物理或化学降解。物理降解是指医疗设备的物理或机械性质的变化。例如,设备可以分解成碎片,因此失去其完整性。作为另一个实例,设备可以软化并且变得依从。作为又一个实例,设备可以吸收流体并且溶胀。在这些情况中的每一种中,设备经历物理或机械性质的变化。化学降解是指化学组成的变化。例如,由其制成设备的有机聚合物可以经历水解键断裂或酶引起的键断裂,由此损失分子量。作为另一个实例,医疗设备的水溶性组分可以溶解于水中并且离开医疗设备的附近。在这些实例中的每一个中,化学降解产生医疗设备的化学描述的变化。在一个实施方案中,医疗植入物的降解通过物理降解和化学降解二者进行。医疗植入物的涂层可以部分地或完全地用于影响该降解。因此,可以使用涂层的性质来管理医疗植入物从宿主的降解和/或消除。
在一个方面,医疗设备包括在该医疗设备的一部分上的涂层,其中该涂层充当防护层。该防护层提供在宿主的组织和医疗设备之间的物理屏障。例如,当设备通过破碎成碎片降解并且需要管理那些碎片的分散或散布时,这样的屏障是有用的。例如,在一个实施方案中,与医疗设备相比,防护层可以是相对持久的,使得当医疗设备破碎成碎片时,防护层保持足以使那些碎片保留在防护层内的结构完整性。在医疗设备放入肾脏并且不希望来自医疗设备的碎片接触肾脏的内部并且钙化时,这样的防护层是有用的。在相关的实施方案中,与作为食管支架的医疗设备相比,防护层再次是相对持久的。在这种情况下,如果食管支架破碎成碎片,则位于支架的腔壁中并且包围支架的腔壁的防护层将阻止那些碎片进入胃中。因此,在任一个实例中,防护层有效地限制医疗设备碎片的移动。
在另一个方面,医疗设备不具有防护层。在这种情形下,医疗设备不具有限制片段(例如HIVS带)的移动的特征(例如防护层),所述片段在医疗设备降解(例如通过与HIVS带相邻的LIVS带的降解)后形成。任选地,作为医疗设备的一部分的大体上管状结构不包括防护层,所述防护层限制在大体上管状结构降解后形成的片段如HIVS带的移动。在没有防护层或等效特征的情况下,在本公开的医疗设备或大体上管状结构的体内降解期间形成的片段从医疗设备自由解离并且留在植入的医疗设备的附近。在本文中公开的每个实施方案中,可以提及的是,医疗设备或其任何部分不具有防护层。
在另一个方面,防护层提供在宿主的引起降解的流体和医疗设备之间的物理或化学屏障。可以使用该层来影响医疗设备的空间和时间上的降解。例如,在一个实施方案中,防护层是不连续层,使得所述层覆盖医疗设备的一些但不是全部。在这种情形中,防护层有效地作为在医疗设备的一部分和宿主的引起降解的流体之间的屏障,其限制在医疗设备的一部分和流体之间的接触。防护层由此使得医疗设备的一个或多个暴露部分比医疗设备的一个或多个未暴露部分更快地降解。以此方式,使用防护层来管理设备将在何处首先降解。
在另一个实施方案中,使用分级的防护层来管理医疗设备的空间和时间的降解和/或消除。例如,医疗设备可以具有在设备的第一部分上方的单涂层、在设备的第二部分上方的双重涂层和在设备的第三部分上方的任选的三重涂层。假设涂层的组成在各位置处相同,那么医疗设备的第一部分将在设备的第二和第三部分之前降解。根据在各位置处的相对厚度,第一部分可以明显地降解并且从宿主中消除,而设备的第二和第三部分仍是明显地完整的。根据这些层如何排布,医疗设备的第一部分的降解和消除可以使得生物流体到医疗设备的第二部分的进入增加,结果是即使第二部分可能仍被涂层覆盖,但是第二部分将进行降解。设备的第二部分将进行降解和消除,然后是设备的第三部分的降解和消除。在该实例中,涂层管理医疗设备的各个部分降解并且从宿主中消除的速率。然而,应当注意,涂层还可以充当防护层以管理那些碎片的分散或散布,即限制那些碎片在宿主内的移动。
包括医疗设备本身及其上的一个或多个涂层中的一者或两者的医疗植入物可以包括治疗剂。并入到植入物中的治疗剂的量将取决于植入物的性质、实际的治疗剂、受试者的状况等等。所述量可以由本领域普通技术人员容易地确定。示例性的治疗剂包括抗血栓形成剂、抗增殖剂、抗炎剂、抗转移剂、抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、麻醉剂和抗凝剂。另外的合适的治疗剂包括影响胞外基质产生和组织、血管细胞生长的试剂(促进剂或抑制剂),降低胆固醇的试剂,血管舒张剂和干扰内源性血管活性机制的试剂。
在本发明的多个实施方案中,医疗设备可以是输尿管支架。医疗设备例如输尿管支架可以设计为释放一种或多种药物,其中药物的代表性实例包括以下各项中的一种或多种合适成员:α-肾上腺素能阻断剂、止痛剂、抗癌剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗增殖剂、抗痉挛剂、β-肾上腺素能激动剂、支气管扩张剂(例如用于肌肉松弛剂性能)、钙通道阻滞剂、皮质类固醇、麻醉剂、麻醉性止痛剂、一氧化氮供体、释放一氧化氮的化合物、非麻醉性止痛剂、前列腺素等以及其组合。
药物的另外的代表性实例包括以下各项中的一种或多种:血管生成抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂和拮抗剂、趋化因子受体拮抗剂CCR(1、3和5)、细胞周期抑制剂、细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂、EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、Xa因子抑制剂、法尼基转移酶(Farnesyltransferase)抑制剂、纤维蛋白原拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、热激蛋白90拮抗剂、HMGCoA还原酶抑制剂、氢化乳清酸脱氢酶抑制剂、IKK2抑制剂、IL-1、ICE和IRAK拮抗剂、IL-4激动剂、免疫调节剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、白三烯抑制剂、MCP-1拮抗剂、MMP抑制剂、NFκB抑制剂NO激动剂、P38 MAP激酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、TGFβ抑制剂、TNFa拮抗剂和TACE抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、玻连蛋白抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PDGF受体激酶抑制剂、内皮生长因子受体激酶抑制剂、视黄酸受体拮抗剂、血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂、血纤蛋白原(Fibronogin)拮抗剂、抗霉菌剂、双磷酸盐、磷脂酶A1抑制剂、组胺H1/H2/H3受体拮抗剂、大环内酯类抗生素、GPIIb IIIa受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、雌激素受体试剂、生长抑素类似物、神经激肽1拮抗剂、神经激肽3拮抗剂、神经激肽拮抗剂、VLA-4拮抗剂、破骨细胞抑制剂、DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂、血管紧张肽I转换酶抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂胰岛素增敏剂、蛋白激酶C抑制剂、CXCR3抑制剂、Itk抑制剂、胞浆型磷脂酶A2-α抑制剂、PPAR激动剂、免疫抑制剂、Erb抑制剂、细胞凋亡激动剂、脂皮质蛋白激动剂、VCAM-1拮抗剂、胶原蛋白拮抗剂、α2整合素拮抗剂、TNFα抑制剂、一氧化氮抑制剂和组织蛋白酶抑制剂。
α-肾上腺素能阻断剂的实例包括:阿夫唑嗪(alfuzosin)、氨磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinilol)、达派唑(dapiprazole)、多沙唑嗪(doxazosin)、二氢麦角碱(ergoloid)、芬司匹利(fenspiride)、咪唑克生(idazoxan)、吲哚拉明(indoramin)、拉贝洛尔(labetalol)、莫那匹尔(manotepil)、甲磺酸盐(mesylates)、萘哌地尔(naftopidil)、尼麦角林(nicergoline)、哌唑嗪(prazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、特拉唑嗪(terazosin)、妥拉唑林(tolazoline)、曲马唑嗪(trimazosin)和育亨宾(yohimbine)。
麻醉剂的实例包括:苯佐卡因(benzocaine)、可卡因(cocaine)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)和奴佛卡因(novacaine)。
β-肾上腺素能激动剂的实例包括:沙丁胺醇(albuterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、氯丙那林(clorprenaline)、地诺帕明(denopamine)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、乙基麻黄碱(etafedrine)、乙基去甲肾上腺素(ethylnorepinephrine)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异波帕胺(ibopamine)、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、马布特罗(mabuterol)、奥西那林(metaproterenol)、甲氧那明(methoxyphenamine)、奥昔非君(oxyfedrine)、吡布特罗(pirbuterol)、普瑞特罗(prenalterol)、丙卡特罗(procaterol)、普罗托醇(protokylol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特罗(salmerterol)、索特瑞醇(soterenol)、特布他林(terbutaline)、曲托喹酚(tretoquinol)、妥洛特罗(tulobuterol)和扎莫特罗(xamoterol)。
抗癌剂、抗增殖剂和抗肿瘤剂的实例包括:影响微管动力学的试剂(例如秋水仙碱、Epo D、埃博霉素(epothilone)、紫杉醇、长春碱、长春新碱等),磺酸烷基酯,血管生成抑制剂(例如血管抑素、内皮抑制素、角鲨胺(squalamine)等),抗代谢物如嘌呤类似物(例如6-巯基嘌呤或克拉屈滨(cladribine),其是氯化的嘌呤核苷类似物,等),嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等)和抗生素(例如柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)等),胱天蛋白酶激活剂,西立伐他汀(cerivastatin),顺铂(cisplatin),乙烯亚胺,夫拉平度(flavopiridol),莫司(limus)家族药物(例如依维莫司(everolimus)、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、佐他莫斯(zotarolimus)等),甲氨蝶呤,氮芥,亚硝基脲,蛋白酶体抑制剂,以及苏拉明(suramin)。
抗微生物剂的实例包括:苯扎氯铵(benzalkonium chlorides)、氯己定(chlorhexidine)、呋喃西林(nitrofurazone)、银粒子、银盐、金属银和抗生素,如庆大霉素(gentamicin)、米诺环素(minocycline)和利福平(rifampin)、三氯生(triclosan)。
支气管扩张剂的实例包括:(a)麻黄碱衍生物,如沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、氯丙那林、二羟西君(dioxethedrine)、麻黄碱、肾上腺素、依普罗醇(eprozinol)、乙基麻黄碱、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异他林、异丙肾上腺素、马布特罗、奥西那林、n-甲基麻黄碱(n-methylephedrine)、吡布特罗、丙卡特罗、普罗托醇、瑞普特罗、利米特罗、沙美特罗(salmeterol)、索特瑞醇、特布他林和妥洛特罗,(b)季铵化合物,如甲硫贝弗宁(bevonium methyl sulfate)、氟托溴铵(flutropiumbromide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)和噻托溴铵(tiotropium bromide),(c)黄嘌呤衍生物,如乙酸茶碱(acefylline)、哌醋茶碱(acefylline piperazine)、安布茶碱(ambuphylline)、氨茶碱(aminophylline)、巴米茶碱(bamifylline)、胆茶碱(choline theophyllinate)、多索茶碱(doxofylline)、二羟丙茶碱(dyphylline)、依他茶碱(etamiphyllin)、羟乙茶碱(etofylline)、愈创茶碱(guaithylline)、羟丙茶碱(proxyphylline)、可可碱(theobromine)、1-可可碱乙酸和茶碱(theophylline),以及(d)其他支气管扩张剂,如芬司匹利、美地巴嗪(medibazine)、甲氧那明(methoxyphenanime)和曲托喹酚,等等,以及前述试剂的组合和药用盐、酯和其他衍生物。
钙通道阻滞剂的实例包括:芳基烷基胺(包括苯基烷基胺),如苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazen)、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米贝拉地尔(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)和维拉帕米(verapamil),苯并硫氮杂卓(benzothiazepines)如地尔硫卓(diltiazem);钙通道阻滞剂,如苄环烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)、莫那匹尔(monatepil)和哌克昔林(perhexiline)等其他钙通道阻滞剂;二氢吡啶衍生物(包括1,4-二氢吡啶衍生物),如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)和尼群地平(nitrendipine),哌嗪衍生物,如桂利嗪(cinnarizine)、多他利嗪(dotarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)和洛美利嗪(lomerizine)。
皮质类固醇的实例包括:倍他米松(betamethasone)、可的松(cortisone)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)和曲安西龙(triamcinolone),等等,以及其组合和药用盐、酯和其他衍生物。
一氧化氮供体/释放一氧化氮的分子的实例包括:无机硝酸盐或酯/亚硝酸盐或酯,如亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨醇酯和硝酸甘油,无机亚硝基化合物如硝普钠,悉尼酮亚胺(sydnonimines)如林西多明(linsidomine)和吗多明(molsidomine),nonoates如二醇二氮烯(diazenium diolates)和烷烃二胺的NO加成物,S-亚硝基化合物,包括低分子量化合物(例如,卡托普利(captopril)、谷胱甘肽和N-乙酰基青霉胺(penicillamine)的S-亚硝基衍生物)和高分子量化合物(例如,天然的聚合物/低聚物、寡糖、肽、多糖、蛋白质和合成的聚合物/低聚物的S-亚硝基衍生物),以及C-亚硝基化合物,L-精氨酸,N-亚硝基化合物,和O-亚硝基化合物。
用于本公开的前列腺素及其类似物的实例可以选自以下各项中的合适成员:前列腺素,如PGE1和PGI2,以及环前列腺素类似物,如贝前列素(beraprost)、卡巴环素(carbacyclin)、西前列烯(ciprostene)、依前列醇(epoprostenol)和伊洛前列素(iloprost)。
麻醉性止痛剂的实例包括:可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphonein)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)和喷他佐辛(pentazocine),等等,以及其组合和药用盐、酯和其他衍生物。
非麻醉性止痛剂的实例包括:止痛剂如对乙酰氨基酚(acetaminophen),以及非甾类抗炎药,如阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、二氟尼柳(diflunisal)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生吲哚美辛(naproxen indomethacin)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、双水杨酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和伐地昔布(valdecoxib)。
本公开的医疗设备例如输尿管支架可以制造为含有并且释放这些或其他治疗剂中的一种或多种。除了本文中列出的药物以外,还可以采用药物的药用盐、酯及其他衍生物。例如,可以将本文中提供的药物装载到医疗设备的聚合物部件中。当医疗设备是支架时,可以将药物并入到线圈、邻接线圈的编织结构体或浸渍编织结构体的涂层中。
泌尿道有益的药物可以以多种方式与药物释放支架相缔合,尤其包括以下方式:(a)装载在支架部件例如单丝线圈或复丝编织结构体或者涂层或套筒或护套的内部(本体)中,(b)结合到支架的表面,如单丝线圈的表面、或复丝编织结构体的表面、或者形成支架的一部分的涂层或套筒或护套,其中药物通过共价相互作用和/或非共价相互作用(例如,诸如范德华力、疏水相互作用和/或静电相互作用(例如,电荷-电荷相互作用、电荷-偶极相互作用和偶极-偶极相互作用)的相互作用,包括氢键)中的任一种结合到所述表面,(c)作为覆盖支架或其部件的全部或一部分的涂层涂布,(d)装载在支架或其部件的表面特征(例如凹部)中,和(e)前述方式的组合。
与药物释放支架相缔合的一种或多种泌尿道有益的药物的量应是治疗或预防有效的量,其中根据具体的药物和所需效果,所述量的范围可以是例如1重量%以下至2重量%至5重量%至10重量%至25重量%至50重量%以上。
在包括药物的医疗设备的一个实施方案中,本公开提供了一种用于放入哺乳动物体内的医疗设备,其包括:形成设备并且通过设备限定管腔的聚合物基体,所述基体包含聚合物大分子并且限定聚合物大分子之间的空间;在所述基体空间中的至少一些内含有的药物;和在所述基体空间中的至少一些内含有的材料,所述材料用于在医疗设备放入哺乳动物体内时对药物扩散出聚合物基体产生影响。任选地,以下中的一个或多个可以进一步表征本公开的医疗设备:聚合物材料和药物中的每一种都具有这样的分子量,其中药物的分子量小于聚合物材料的分子量;与设备相缔合的药物的量是设备重量的0.1重量%至50重量%;医疗设备是输尿管支架或导管;聚合物组分包括可降解聚酯;聚合物组分是疏水性的;含有药物的空间中的至少一些还含有聚合物材料;药物包括氯化奥昔布宁(oxybutyninchloride)或酮咯酸;与药物相缔合的材料包括聚乙二醇(PEG);药物与生物可降解材料相缔合;药物与药物必须在扩散出聚合物基体之前与其分离的材料缔合;聚合物基体涂覆到设备上。
因此,医疗设备可以用作载体以将一种或多种药物递送到患者的身体。输尿管支架、导管和/或其他医疗设备可以用于通过将设备完全地或部分地放入患者体内来递送一种或多种药物。通过在聚合物基体中使用特定的一种或多种材料和一种或多种药物,可以以先前不可实现的方式控制一种或多种药物扩散出基体。由此,一种或多种药物可以在持续时间(例如,数天到数月的范围)内并且以相对恒定且治疗的水平给药到患者的身体。
根据本公开的药物递送医疗设备可以完全地或者部分地由聚合物基体形成,所述聚合物基体装载有一种或多种药物和在设备放入人或其他哺乳动物体内时影响一种或多种药物扩散出基体的一种或多种材料。设备可以是输尿管支架、导管、透析管、插管、尿道支架、缝合线或设计用于(完全地或部分地)放入体内的其他医疗设备。根据本公开的设备可以任选地完全地或部分地用如此装载的聚合物基体涂覆。例如,疏水性聚合物基体可以涂覆引线、支架或导管的全部或一些部分。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种输尿管支架,其包括细长支架主体、可展开的保持结构和药物释放元件,所述药物释放元件选自:(i)设置在可展开的保持结构的至少一部分上方的药物释放材料的套筒,(ii)附接至可展开的保持结构的药物释放材料的片材,和(iii)与设置在可展开的保持结构的至少一部分上方的材料的套筒相连的药物释放材料的片材。任选地,以下特征中的一个或多个可以进一步描述该药物释放输尿管支架:药物释放材料的套筒设置在可展开的保持结构的至少一部分上方,其中任选地,所述套筒是生物可崩解的套筒,和/或所述套筒是热可收缩的套筒,和/或所述套筒的内径为1至4mm,长度为2至500mm,并且厚度为50至200微米;支架包括附接至可展开的保持结构的药物释放材料的片材,其中任选地,所述片材是生物可崩解的片材,和/或所述片材是弹性片,和/或所述片材的宽度为2至20mm,长度为2至500mm,并且厚度为50至200微米;所述支架包括线圈或环状物形式的保持结构,并且其中药物释放材料的片材在保持结构展开时跨过线圈或环状物区域的大部分;支架包括与设置在可展开的保持结构的至少一部分上方的材料的套筒相连的药物释放材料的片材;支架包括保持结构,所述保持结构是配置成通过输尿管递送并且在肾脏中展开的肾脏保持结构,其中任选地,所述保持结构适合于在展开期间减小至足够小的轮廓以使保持结构递送至肾脏;支架具有保持结构,所述保持结构包括多个细长单元,药物释放材料的片材附接至所述多个细长单元并且在保持结构展开时药物释放材料的片材位于所述多个细长单元之间;支架主体和可展开的保持结构包含生物稳定的聚合物。
根据材料的性质、聚合物的量、聚合物的释放模式、药物的释放模式、所需的药物扩散效果和所需的药物递送时段等因素,药物到聚合物中的装载量可以是设备的约0至20重量%。在一个实施方案中,药物的装载量是设备的约1至10重量%。
可以将材料加入聚合物组合物中以特别地影响药物从聚合物的释放。这样的材料包括但不限于:苯乙烯乙烯-丁烯-苯乙烯(SIBS)、胶原蛋白、藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、糊精、增塑剂、亲脂性材料和其他脂肪酸盐、成孔剂、糖、葡萄糖、淀粉、透明质酸(HA)、螯合剂,包括乙二胺四乙酸(EDTA)、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)及其共聚物。可以在具有一种或多种药物的聚合物组合物内并入具有不同释放模式的多种材料以实现所需的药物释放模式。
在一个方面,本公开提供了一种生物可吸收的医疗植入物,其部分地被外部防护层覆盖,其中所述防护层是非生物可吸收的,或者是至少部分地生物可吸收的但是不像医疗植入物一样快地降解。在一个实施方案中,在体内,医疗植入物将降解成碎片,而外部层保留足够的结构完整性以提供来自植入物的碎片不能穿过的屏障。以此方式,将碎片限制为停留在它们不能对宿主造成任何伤害的局部区域中。实际上,即使在碎片降解时,所得的较小碎片以及最终的植入物的分子组分也将全部停留在外部防护层内,并且可以一起引导至安全消除的位置。
梯度
在一个方面,医疗设备的特征在于具有梯度。梯度是指医疗设备的一些性质例如组成随方向的变化。该梯度提供沿着梯度的降解的变化。例如,形成医疗设备的聚合物的平均分子量可以沿着医疗设备的方向变化,使得在医疗设备或其一部分的远端处的聚合物具有比在医疗设备或其一部分的近端处的聚合物更高的平均分子量。以此方式,医疗设备或其一部分的近端可以比其中聚合物具有更高初始平均分子量的远端更快地降解。在本公开的医疗设备中提供梯度提供了用于设备的管理式降解的机制。在一个实施方案中,梯度不影响或作用于医疗设备的功能性,而是仅影响设备的降解模式。医疗设备中的这样的不均匀性在本文中可以称为医疗设备的梯度,并且具有这样的梯度的医疗设备可以称为分级医疗设备。
任选地,本公开的涂层或防护层的特征可以在于具有梯度,使得覆盖医疗设备的一部分的涂层或防护层不同于覆盖医疗设备的另一部分的涂层或防护层。涂层或防护层中的这样的不均匀性在本文中将称为涂层或防护层中的梯度,并且具有这样的梯度的涂层在本文中可以称为分级涂层,而具有这样的梯度的防护层可以称为分级防护层。
梯度可以以多种方式形成。例如,可以使用具有不同降解速率的不同组合物来形成医疗设备的不同部分。因此,可以使用具有相对较高降解速率的组合物来形成医疗设备的第一部分,同时可以使用具有相对较慢降解速率的组合物来形成医疗设备的第二部分。以此方式,设备将在一些位置比在其他位置更快地降解。
作为另一个实例,可以使用单一组合物来形成分级涂层或防护层。例如,可以将单一组合物在医疗设备的第一部分上方涂覆至第一厚度,而使用相同的组合物在医疗设备的第二部分上方产生具有第二厚度的涂层。通常,更厚的涂层将比更薄的涂层在医疗设备上保留更长时间,或者换言之,在所有其他因素相同的情况下,更厚的涂层将比更薄的涂层降解得更慢。可以例如通过重复地涂覆其中需要较大涂层厚度的防护层区域来形成较厚的涂层。
涂层或防护层的厚度在整个医疗植入物中可以变化。然而,在其最厚的点,在多个实施方案中,涂层或防护层的厚度大于10微米,或大于20微米,或大于30微米,或大于40微米,或大于50微米,或大于60微米,或大于70微米,或大于80微米,或大于90微米,或大于100微米,或大于110微米,或大于120微米,或大于130微米,或大于140微米,或大于150微米,或大于160微米,或大于170微米,或大于180微米,或大于190微米,或大于200微米。最大厚度可以是500微米、或400微米、或300微米、或200微米、或150微米、或100微米。
涂层或防护层的量在整个医疗植入物中可以变化。在一个方面,除了或代替详细说明涂层或防护层的厚度,涂层或防护层的特征可以在于在给定体积的医疗设备上存在多少有机聚合物。例如,所述量可以以mg有机聚合物/平方厘米(cm2)医疗设备详细说明。在多个实施方案中,医疗设备覆盖有至少10mg/cm2;或至少15mg/cm2;或至少20mg/cm2;或至少25mg/cm2;或至少30mg/cm2;或至少35mg/cm2;或至少40mg/cm2;或至少45mg/cm2;或至少50mg/cm2的量的涂层或防护层。
因此,在一个实施方案中,本公开提供了一种医疗植入物,其包括医疗设备和覆盖医疗设备的一部分的分级涂层或分级防护层。任选地,分级涂层或防护层可以在不同位置处包括多种厚度,例如2、3、4、5或大于5种不同的厚度。在不同位置处具有多种厚度的分级涂层或防护层可以通过在不同位置处具有多种数目的聚合物组合物涂层来形成,因此可以称为包括多种涂层组合物层。还任选地,分级涂层或防护层可以在不同位置处包括多种组成,例如2、3、4、5或大于5种不同的组成。任选地,分级涂层或防护层可以包括两种以上的性质的变化,例如多种厚度和多种组成。
尽管厚度和组成是涂层或防护层中可以存在的变化的实例,但是这些仅是示例性的。也可以使用其他变化来产生根据本公开的分级涂层或防护层,例如,举例来说,质地变化、亲水性变化、热稳定性变化、拉伸强度变化以及当涂层或防护层含有纤维时的纤维密度变化。
在一个实施方案中,防护层由一种或多种有机聚合物制成。防护层可以完全是非生物可降解的。然而,在另一个实施方案中,防护层是生物可降解的,但是其以比医疗设备更慢的速率降解。以此方式,如果医疗设备降解成碎片,则防护层保持其结构完整性并且使碎片一起在受限空间内保持一定时间,该时间足以使碎片降解成对宿主无害的甚至更小的碎片,和/或足以使碎片降解成医疗设备的聚合物和/或单体组分。
在一个实施方案中,防护层是在医疗设备上的涂层。涂层可以存在于医疗设备的位置保持端部上。涂层可以完全是非生物可降解的。然而,在另一个实施方案中,涂层是生物可降解的,但是其以比医疗设备更慢的速率降解。以此方式,如果医疗设备降解成碎片,则涂层保持其结构完整性并且使位置保持端部的碎片一起在受限空间内保持一定时间,该时间足以使碎片降解成对宿主无害的甚至更小的碎片,和/或足以使碎片降解成医疗设备的聚合物和/或单体组分。
当使用聚合物溶液在医疗设备上形成涂层时,溶液中的聚合物的浓度是必须考虑的因素。当浸渍、拉动或以其他方式用聚合物涂覆该设备以形成涂层或防护层时,越高的聚合物浓度将倾向于在医疗设备的表面上沉积越多的聚合物。
将防护层放置在医疗设备的需要保护宿主免受由于在生物降解期间形成的设备碎片造成的伤害或损伤或创伤的那些部分上。例如,在植入宿主中的支架的情况下,其中支架部分地放入在宿主的肾脏内并且部分地植入在肾脏外,将期望崩解支架的碎片不在肾脏中分散并且产生肾结石。因此,可以涂覆支架的将放入肾脏内的部分以提供防护层,而支架的放入肾脏外的部分(例如形成支架的主要中央管的大体上管状结构)可以不具有防护层。以此方式,防护层仅存在于医疗设备的一部分上。
本公开规定,通过崩解过程(即通过设备由此分解成碎片的过程)降解的任何医疗设备可以设置有防护层。该类型的一种示例性设备是输尿管内支架,也称为输尿管支架。支架是生物可降解的并且可崩解的,使得其最初将最佳输尿管通畅保持预定时间段。然而,在该时段结束时,支架将开始崩解成小碎片。为了阻止那些小碎片行进,特别是当那些小碎片形成支架的位置保持端部的一部分时,支架的一个或多个位置保持端部至少部分地被防护层包围。所述层保持足够的完整性,使得在小碎片形成然后降解成无害的碎片或降解成其聚合物或分子组分的时间段期间,防护层将容纳那些小碎片。因此,防护层用于保护宿主免受在支架崩解时形成的小碎片影响。防护层还保护宿主免于与不易离开身体的刚性碎片接触。
在一个实施方案中,本公开提供输尿管支架,其在支架的不同位置处具有多种多样的性质,但是支架及其部件不由多个区段组装。而是,支架由单一均匀结构体组装,然后修饰所述结构体以在结构体的不同位置处提供多种多样的性质。在包括生物可降解性、辐射不透过性、刚性或柔性以及治疗剂装载量的一个或多个性质中可以存在多样性。多样性通过如本文中所公开的方法产生,例如通过在植入宿主中之前选择性地降解支架或其部件,以及本文中所公开的其他方法。以这种方式,可以产生相对于医疗设备的未改性部分具有较高体内稳定性(HIVS)的带或具有较低体内稳定性(LIVS)的带。在一个实施方案中,对未改性材料的带进行处理以诱导它们相对于相邻的未改性带具有较低体内稳定性(LIVS)并且由此产生LIVS带。在另一个实施方案中,对未改性材料的带进行处理以诱导它们相对于相邻的未改性带具有高体内稳定性(HIVS),并且由此产生HIVS带。
在一个实施方案中,医疗设备是支架,并且支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料(fiber-reinforcement)是:(a)单丝线圈和纬编管状复丝纱的组合;(b)单丝线圈和辫状(braided)复丝纱的组合;(c)包括辫状或纬编单丝纱的管;或(d)管形式的纬编或辫状的单丝纱。
在又一个实施方案中,支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱和编织或辫状复丝纱的组合,其中纤维增强弹性体膜是具有直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分的管的形式,其中位置保持端部中的每一个都限定两个自由横向可形变的组成部分,所述自由横向可形变的组成部分由主要中央组成部分的最初部分重叠的双管状端部和横向熔融管形成,将所述横向熔融管径向和轴向地切割以产生附接至主要中央管的完整半圆柱形延伸的两个过度延伸的翼片(flap)。
在再一个实施方案中,支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱或与编织或辫状复丝纱的组合,其中纤维增强弹性体膜是直径小于患者输尿管直径并且具有至少一个位置保持端部的管的形式,其中位置保持端部是长度与患者输尿管相当并且包括柔性铰合部的主管的成角度部分,所述柔性铰合部在不存在形变应力时保持相对于主管大于30度的角度。
在另一个实施方案中,支架包括配置成帮助将支架在患者体内保持在原位的保持部分;和从保持部分延伸的细长部分,所述细长部分具有限定管腔的侧壁,所述侧壁具有第一段和第二段,所述侧壁的第一段具有第一厚度,所述侧壁的第二段具有不同于第一厚度的第二厚度。任选地,支架的特征还可以在于以下中的一个或多个:保持部分配置成设置在患者的肾脏内;所述保持部分是第一保持部分,并且支架还包括配置成帮助将支架在患者体内保持在原位的第二保持部分;侧壁的第一段形成环状环;侧壁的第一段形成螺旋;侧壁的第一段形成凹陷;侧壁具有第三部分,侧壁的第二部分设置在侧壁的第一部分和侧壁的第三部分之间;侧壁具有第三部分,第三部分的厚度与第二厚度不同,侧壁的第二部分设置在侧壁的第一部分和侧壁的第三部分之间;侧壁具有第三部分,侧壁的第二部分设置在侧壁的第一部分和侧壁的第三部分之间,第三部分具有第三厚度,第二厚度大于第一厚度,第二厚度大于第三厚度;侧壁的第一部分具有第一段和第二段,第一部分的第一段形成以第一方向旋转的螺旋,第一部分的第二段形成以不同于第一方向的第二方向旋转的螺旋。可以通过本文中所公开的技术将该支架(包括其任选实施方案)修饰为在支架位于宿主内时显示出管理式降解。例如,可以在狭缝中形成狭缝以提供促进降解的部位。
在另一个实施方案中,支架包括配置成帮助将支架在患者体内保持在原位的保持部分;和从保持部分延伸的细长部分,细长部分具有第一元件和第二元件,第一元件没有管腔,第二元件没有管腔,第一元件和第二元件相互交缠。在另一个实施方案中,支架包括配置成帮助将支架在患者体内保持在原位的保持部分;和从保持部分延伸并且具有展开构造和标准构造的细长部分,细长部分具有限定从细长部分的第一端部延伸到细长部分的第二端部的管腔的侧壁,侧壁限定腔室,腔室配置成接收流体以使细长部分处于其展开构造。再次,可以通过本文中所公开的技术将这些支架中的任一种修饰为在位于宿主内的情况下表现出管理式降解。
在另一个实施方案中,支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝和编织或辫状复丝纱的组合,其中纤维增强膜是具有直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分并且包括至少一个位置保持端部的管状物,其中位置保持端部是中央主管的高柔性延伸,在插入患者输尿管后获得鹅颈形状,但是可以在使用施用装置插入期间使其与中央主管共线。
在另一个实施方案中,支架包括具有第一部分和第二部分的细长元件,第二部分具有限定单个管腔的侧壁,第一部分耦接至第二部分,第一部分配置成设置在患者的肾脏内,细长元件的第二部分的侧壁配置成通过毛细管作用和芯吸(wicking)中的至少一种将流体从第二部分的侧壁的第一位置递送到第二部分的侧壁的第二位置,细长元件的第二部分配置成设置在患者的膀胱和患者的输尿管中的至少一个内,第一部分的至少一部分设置在所述管腔内。任选地,以下特征中的一个或多个可以进一步表征该支架:细长元件的第二部分由多股材料构成;细长元件的第二部分由纱线构成;细长元件的第二部分具有选自由辫状管构造和长织带构造组成的组中的构造;细长元件的第二部分由具有高负荷量的硫酸钡的熔纺聚丙烯构成;支架还包括配置成设置在患者的膀胱内的近端保持结构,近端保持结构耦接至细长元件的第二部分;支架还包括配置成设置在患者的肾脏内的远端保持结构,远端保持结构耦接至细长元件的第一部分;第一部分通过过盈配合耦接至第二部分;细长元件的第二部分具有基本上实心的管状形状;细长元件的第二部分基本上是柔性的;细长元件的第一部分基本上是刚性的;细长元件的第二部分比细长元件的第一部分更柔性。可以将该支架(包括其任选实施方案)修饰为表现出根据本公开的管理式降解。
在另一个实施方案中,医疗设备是输尿管支架,其包括:具有第一部分和第二部分的细长元件,第二部分具有基本上实心的圆柱形形状,第一部分耦接至第二部分,第一部分配置成设置在患者的肾脏内,第一部分具有使得第一部分在患者的肾脏和输尿管中的至少一个中终止的长度,细长元件的第二部分配置成通过毛细管作用和芯吸中的至少一种将流体从第二部分的第一位置递送到第二部分的第二位置,细长元件的第二部分配置成设置在患者的膀胱和患者的输尿管中的至少一个内。可以将该支架修饰为表现出根据本公开的管理式降解。
在另一个实施方案中,支架含有至少一个丝,其中该丝具有纵轴并且由包括生物可吸收的聚合物材料的材料形成。在生物可吸收的聚合物材料内的聚合物分子可以具有相对于丝的纵轴对齐的螺旋取向。在支架植入或插入到患者中时,支架至少部分地被患者生物吸收。例如,支架可以包括:辫状或纺织的构造;在支架的近端或远端中的一个处的喇叭口形(flared)端部;和具有纵轴并且包括定向的生物可吸收聚合物材料的至少一个丝,其中在生物可吸收聚合物材料内的聚合物分子具有螺旋取向,所述螺旋取向相对于至少一个丝的纵轴对齐。任选地,以下中的一个或多个可以进一步描述支架:近端和远端包括喇叭口形端部;至少一个丝沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕;支架包括多个丝,其中任选地,多个丝沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕,并且其中还任选地,多个丝的第一部分以第一方向螺旋缠绕,并且多个丝的第二部分以与第一方向相反的方向螺旋缠绕;多个丝是辫状的并且沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕;支架包括不锈钢或镍钛合金的丝;支架包括12至36个螺旋丝;其中任选地,6至18个丝是螺旋形式,并且相对于彼此轴向移位,并且其中螺旋以第一方向延伸,并且其中相同数目的丝包括以与第一方向相反的第二方向延伸的螺旋,所述丝围绕支架的纵轴均匀地布置;定向的生物可吸收聚合物材料包括单一生物可吸收聚合物或生物可吸收聚合物的共混物;定向的生物可吸收聚合物材料包括选自聚(α-羟基酸)均聚物、聚(α-羟基酸)共聚物及其共混物的聚合物;定向的生物可吸收聚合物材料包括选自聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-DL-丙交酯及其共混物的聚合物;定向的生物可吸收聚合物材料具有0.1%至20%的结晶度;至少一个丝包括定向的生物可吸收聚合物材料的芯;至少一个丝包括定向的生物可吸收聚合物材料的涂层;支架包括布置为形成几何菱形单元的图案的多个定向丝;多个丝围绕彼此缠绕以形成连锁接合部;至少一个丝包括治疗剂;并且支架选自冠状血管支架、外周血管支架、尿道支架、输尿管支架、胆道支架、气管支架、胃肠道支架和食管支架。
另一个任选的实施方案提供了一种支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱或与编织或辫状复丝纱的组合,其中纤维增强弹性体膜是具有至少一个位置保持端部的管的形式,其中保持端部是在较宽横截面处的直径超过主管的直径并且在施用装置中施加径向压力时可以可逆地压缩以符合主管直径(所述主管直径也小于患者输尿管的直径)的倒锥体。优选的是,倒锥体是部分地狭缝,产生具有至少两个叶片并且优选三至五个叶片的锥形壁以在使用施用装置插入时促进径向压缩。
又一个任选的实施方案提供了一种支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱和编织或辫状复丝纱的组合,其中弹性体膜是具有直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分并且具有至少一个位置保持端部的管状物,其中位置保持端部是具有泪滴状横截面的不对称倒锥体,所述不对称倒锥体在较宽横截面处的平均直径超过中央主管直径的泪滴状的顶端处轴向地切缝,其中狭缝不对称锥体在施用装置中施加径向压力时可以可逆地压缩以符合中央主管直径。
在又一个任选的实施方案中,支架是纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱或与编织或辫状复丝纱的组合,其中增强弹性体膜是具有中央主要组成部分并且具有至少一个位置保持端部的管状物,所述中央主要组成部分是单侧纵向卷曲的可充气管,其在朝外展开时具有小于患者输尿管的横截面的圆形横截面,其中位置保持端部是单侧卷曲的、可充气的、不对称的倒锥体,其具有泪滴状横截面几何形状和与中央主管的卷曲共线的在泪滴状的顶端处的卷曲,其中当朝外展开时,倒锥体的平均直径超过中央主管的平均直径。
任选地,纤维增强弹性体膜由链段共聚物形成,所述链段共聚物由聚乙二醇和至少一种环状单体制成,所述至少一种环状单体选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉-二酮、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮(1,5-dioxapan-2-one)表示的组。任选地,膜由ε-己内酯和乙交酯的混合物形成。任选地,膜由L-丙交酯和乙交酯的混合物形成。弹性体可溶胀膜组合物的一种示例性组成是高分子量(20至35kDa)聚乙二醇(PEG)与ε-己内酯/乙交酯的95/5(摩尔)混合物的结晶共聚物,其中共聚物中的PEG组分的重量百分比是约10%。
弹性体膜组合物的另一种示例性组成是以两步制成的结晶链段共聚物。第一步导致通过在分别作为引发剂和催化剂的三乙醇胺和辛酸亚锡的存在下的聚合形成由ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和乙交酯制成的非晶或低熔融共聚物。在第二步中,使第一步的产物与l-丙交酯和ε-己内酯的混合物反应来生成结晶三轴最终共聚物。
任选地,膜可以由电纺纤维制备。还任选地,纤维增强膜可以包含或含有单丝纱,任选地与编织或辫状复丝纱组合,其中增强单丝纱由链段共聚物形成,所述链段共聚物由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉-二酮、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮表示的组中的至少两种环状单体制成。任选地,其由l-丙交酯、ε-己内酯和三亚甲基碳酸酯形成,其为相对较慢降解的组合物。任选地,其由乙交酯、ε-己内酯和三亚甲基碳酸酯形成,其为相对较快降解的组合物。
增强单丝纱还可以是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体制成的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。此外,增强单丝纱可以是选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。
在再一个任选的实施方案中,本公开提供了一种生物可吸收并且可崩解的、多组分的输尿管内支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝纱或与编织复丝或辫状纱的组合,其中增强的编织或辫状复丝织物由结晶链段共聚物形成。这样的共聚物的一种示例性组成是以两步制成的三轴共聚物。第一步导致在分别作为引发剂和催化剂的三羟甲基丙烷和辛酸亚锡的存在下使用ε-己内酯和/或三亚甲基碳酸酯形成非晶或低熔融的三轴预聚物。在第二步中,使第一步的产物与乙交酯或乙交酯与ε-己内酯和/或三亚甲基碳酸酯的混合物反应。另一种示例性组成是用于产生编织或辫状复丝纱的共聚物,其是这样的结晶共聚物:由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉-二酮、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮表示的组中的至少一种环状单体制成,但是优选地由聚乙二醇、l-丙交酯和三亚甲基碳酸酯制成,并且更优选地由l-丙交酯和三亚甲基碳酸酯的链段共聚物制成。任选地,共聚物由乙交酯和三亚甲基碳酸酯制成,其为纱线提供相对较快的降解模式。
因此,在一个实施方案中,本发明提供了一种可吸收并且可崩解的、多组分的输尿管内支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝线圈和辫状复丝纱的组合,并且其中膜由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氮杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。膜还可以由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮以及吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。
另外,本公开提供了一种可吸收并且可崩解的、多组分的输尿管内支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝线圈和辫状复丝纱的组合,并且其中增强单丝纱由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体制成。备选地,增强单丝纱是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体制成的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。增强单丝纱还可以是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。
因此,本公开还提供了一个任选的实施方案,其是可吸收并且可崩解的、多组分的输尿管内支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是单丝线圈和辫状复丝纱的组合,并且其中增强的辫状复丝织物由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、乙交酯、对二烷酮、吗啉二酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体制成。备选地,增强的辫状复丝管由l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮、1,5-二氮杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物制成。
在另一个实施方案中,本公开规定:支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是辫状或纬编单丝纱的管,并且其中纤维增强膜是具有直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分并且具有至少一个位置保持端部的管状物,并且其中位置保持端部是中央主管的高柔性延伸,在插入患者输尿管后获得具有与中央主管的轴平行的开口端部的环状形状,并且可以在使用施用装置插入期间使所述环与中央主管共线。组装支架的膜部件由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氮杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。备选地,膜由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮以及吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。
在另一个实施方案中,本公开规定:支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是辫状或纬编单丝纱的管,并且其中增强的辫状或纬编单丝纱由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体制成。备选地,增强的辫状或纬编单丝纱由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、乙交酯、对二烷酮、吗啉二酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体制成。增强的纬编或辫状单丝还可以是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体制成的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。此外,增强的纬编或辫状单丝可以是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。
任选地,支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是纬编或辫状单丝支撑架(scaffold),并且由其形成的增强结构体是包括直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分和至少一个位置保持端部的管的形式,其中位置保持端部是具有一系列直径的倒锥体,其设计为与中央主管的横截面相比提供逐渐变宽的横截面,并且在使用管状施用装置插入泌尿生殖道期间施加径向压力时可以可逆地压缩以径向地符合中央主管,并且其中膜由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。备选地,膜由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮以及吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体制成。增强的纬编或辫状单丝纱可以任选地由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体制成。备选地,增强的辫状或纬编单丝纱由结晶链段共聚物形成,所述结晶链段共聚物由聚乙二醇和选自由l-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、乙交酯、对二烷酮、吗啉二酮和1,5-二氮杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体制成。
在另一个任选的实施方案中,支架是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是纬编或辫状单丝支撑架(scaffold),并且由其形成的增强结构体是包括直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分和至少一个位置保持端部的管的形式,其中位置保持端部是具有一系列直径的倒锥体,其设计为与中央主管的横截面相比提供逐渐变宽的横截面,并且在使用管状施用装置插入泌尿生殖道期间施加径向压力时可以可逆地压缩以径向地符合中央主管,并且其中增强的纬编或辫状单丝纱是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与由选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体制成的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。备选地,增强的辫状或纬编单丝纱是选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的至少一种材料的无机微粒分散相与聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物的可吸收聚合物基体的复合物。
在另一个实施方案中,本公开提供了一种可吸收且可崩解的、多组分的输尿管内支架,其是设计有至少一个位置保持端部的纤维增强弹性体膜的结构体,其中纤维增强材料是纬编单丝纱,并且增强结构体是具有直径小于患者输尿管直径的中央主要组成部分并且具有至少一个位置保持端部的管的形式,其中位置保持端部是中央主管的高柔性延伸,在插入患者输尿管后获得具有与中央主管的轴平行的开口端部的环状形状,并且可以在使用施用装置插入期间使所述环与中央主管共线,并且其中膜由结晶链段弹性体高l-丙交酯共聚物形成,并且单丝由具有选自由乙交酯、ε-己内酯和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的链段l-丙交酯共聚物形成,并且其中单丝含有选自硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃的组中的微粒无机填料。
在一个实施方案中,医疗设备是支架,其包括具有纵轴并且包括定向的生物可吸收聚合物材料的丝,其中在生物可吸收聚合物材料内的聚合物分子具有相对于丝的纵轴对齐的螺旋取向,并且其中在支架植入或插入患者中时,支架至少部分地被患者生物吸收。在任选的实施方案中,以下一个或多个特征可以进一步表征医疗设备:a)丝沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕;b)支架包括多个所述丝,其中任选地,多个丝沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕,任选地,多个丝以第一方向螺旋缠绕,并且多个丝以相反方向螺旋缠绕;c)丝是辫状丝;多个辫状丝是辫状的并且沿着支架长度的至少一部分螺旋缠绕;d)丝是编织丝;e)多个丝是编织丝;定向的生物可吸收聚合物材料包括单一生物可吸收聚合物或生物可吸收聚合物的共混物;f)定向的生物可吸收聚合物材料包括选自聚(α-羟基酸)均聚物、聚(α-羟基酸)共聚物及其共混物的聚合物;g)定向的生物可吸收聚合物材料包括选自聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-DL-丙交酯及其共混物的聚合物;h)定向的生物可吸收聚合物材料的结晶度的范围为0.1%至20%;i)丝包括定向的生物可吸收聚合物材料的芯;j)支架选自冠状血管支架、外周血管支架、尿道支架、输尿管支架、胆道支架、气管支架、胃肠道支架和食管支架。
任选地,支架能够保持通畅并且在植入之后在施用部位保留至少两天,或2至3周,或者在植入部位处7周后降解,或者在90天后大部分降解,或者在四个月时完全降解。任选地,医疗设备(例如输尿管支架)在被放入宿主内之后的至少前48小时期间保持完整。对于在植入之后的7天的时间段,医疗设备优选能够作为单个设备从宿主中重新定位或移除。在植入后约1周,医疗设备可以开始产生HIVS片段,但是在一些患者中可能花费更多或更少的时间用以发生破碎。典型地,在植入之后的第2-3周期间,HIVS片段形成并且例如在医疗设备是输尿管支架的情况下通过排泄而与医疗设备分离。碎裂可以持续更多的几周,例如在植入之后的第4-6周。任选地,大部分的医疗植入物在放置之后的约90天(约12-13周)已从患者中消除。一定量的医疗设备可以保留在宿主内达多至约120天。
本公开提供以下另外的示例性实施方案:
在一个实施方案中,医疗设备是生物可降解的输尿管内支架。支架包括管状弹性体膜和管状纤维增强材料,其中管状弹性体膜是覆盖管状纤维增强材料的单个管。支架任选地具有至少一个位置保持端部。设备具有直径小于患者输尿管直径的中央主管,其中至少一个位置保持端部(如果存在)是中央主管的延伸。中央主管是大体上管状结构,该大体上管状结构包括包封管腔的侧壁,其中纵轴沿着该管腔的长度从该结构的远端延伸到近端,该管状结构进一步包括多个带,每个带围绕纵轴并且具有远侧和近侧,所述多个带包括被相对较低体内稳定性带分隔开的相对较高体内稳定性带。支架配置成布置在患者输尿管中并且从患者肾脏延伸到患者膀胱并且任选地通过至少一个位置保持端部保持在原位。在一种构造中,膜强化并且浸渍纤维增强材料,其中纤维增强材料包括设置在编织或辫状的单丝或复丝纱的管上方的单丝线圈,其一起形成包封大体上管状结构的管腔的侧壁。膜和纤维增强材料可以各自包括包含至少一种环状单体的可吸收的结晶链段共聚物。膜和纤维增强材料单独地能够保持输尿管畅通。
在一个实施方案中,可以通过将膀胱镜插入穿过患者的尿道并且插入患者的膀胱中来放置本公开的输尿管内支架。临床医生将使用膀胱镜来定位其中输尿管与患者膀胱连接处的开口。临床医生将本公开的输尿管内支架穿过膀胱镜并且进入患者的输尿管,使得一旦支架的卷曲处在患者的肾脏中而支架的相对端部处的另一个卷曲保留在患者的膀胱中。在已经放置支架后,将膀胱镜移出。
如以上所提及的,本公开的生物可降解的输尿管内支架包括多个带,每个带围绕纵轴并且具有远侧和近侧,所述多个带包括被相对较低体内稳定性带分隔开的相对较高体内稳定性带。大体上管状结构(其也可以称为中央主管)可以表示为管的近端-(LIVS-HIVS)n-LIVS-管的远端,或者管的近端-(HIVS-LVS)n-HVS-管的远端。在任一种情况下,n表示重复LIVS-HIVS单元的数目,并且可以是至少1并且最多约100的整数。任选地,n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自3、4、5、6、7、8、9或10。任选地,n选自4、5、6、7、8、9或10。在该实施方案中,管状结构包括交替的相对较高体内稳定性和相对较低体内稳定性的带。
以下选择还可以进一步限定本公开的输尿管内支架:a)支架具有至少一个位置保持端部,并且该位置保持端部是中央主管的柔性延伸,在插入患者输尿管后获得鹅颈形状,但是可以在使用施用装置插入期间使其与中央主管共线;b)管状弹性体膜包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;c)管状弹性体膜包括l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;d)单丝线圈包括选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物;e)单丝线圈包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;f)单丝线圈包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;g)单丝线圈包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;h)纤维增强材料包括单丝线圈和辫状的复丝纱的管,其中任选地,1)管状弹性体膜包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;2)管状弹性体膜包括l-内酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;3)单丝线圈包括选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物;4)单丝线圈包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;5)单丝线圈包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;6)复丝纱包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、乙交酯、对二烷酮、吗啉二酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;7)复丝纱包括l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;j)单丝线圈设置在纬编单丝纱的管的上方,其中任选地,1)管状弹性体膜包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;2)管状弹性体膜包括l-丙交酯和选自由乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;3)单丝纱包括选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、吗啉二酮、对二烷酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物;4)单丝纱包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、乙交酯、对二烷酮、吗啉二酮和1,5-二氧杂环庚烷-2-酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物;5)单丝纱包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少两种环状单体的结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;以及6)单丝纱包括复合物,所述复合物包含聚合物基体和包含于基体内的无机微粒分散相,所述基体包括聚乙二醇和选自由l-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯、对二烷酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和吗啉二酮组成的组中的至少一种环状单体的结晶链段共聚物,并且所述无机微粒分散相包括选自由硫酸钡、氧化锆和可吸收磷酸盐玻璃组成的组中的至少一种材料;k)支架能够保持通畅并且在施用部位保留至少两天;l)支架能够保持通畅并且在施用部位保留二至四个月;以及m)至少一个位置保持端部含有至少4重量%的选自由硫酸钡、氧化锆和碱式碳酸铋组成的组中的至少一种粉末状辐射不透过剂(radiopacifier)。
以下是本公开的一些具体实施方案:
1)一种生物可吸收的可植入医疗设备,所述医疗设备包括大体上管状结构,所述大体上管状结构包括包封管腔的侧壁,其中纵轴沿着所述管腔的长度从所述结构的远端延伸到近端,所述管状结构还包括多个带,所述带中的每一个围绕所述纵轴并且具有远侧和近侧,所述多个带包括被相对较低体内稳定性带分隔开的相对较高体内稳定性带。
2)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述结构具有至少一个(或恰好一个)相对较高体内稳定性的带并且还具有至少两个(或恰好两个)相对较低体内稳定性的带。
3)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述结构具有至少两个(或恰好两个)相对较高体内稳定性的带并且还具有至少三个(或恰好三个)相对较低体内稳定性的带。
4)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述结构具有至少三个(或恰好三个)相对较高体内稳定性的带并且还具有至少四个(或恰好四个)相对较低体内稳定性的带。
5)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少两个相对较高体内稳定性的带各自具有1-6cm的长度并且被一个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
6)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少两个相对较高体内稳定性的带各自具有2-6cm的长度并且被一个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
7)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少两个相对较高体内稳定性的带各自具有3-6cm的长度并且被一个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
8)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少三个相对较高体内稳定性的带各自具有3-6cm的长度并且被两个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
9)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少四个相对较高体内稳定性的带各自具有3-6cm的长度并且被三个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
10)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少三个相对较高体内稳定性的带各自具有2-5cm的长度并且被两个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
11)根据实施方案1所述的医疗设备,其中至少三个相对较高体内稳定性的带各自具有3-6cm的长度并且被两个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
12)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括交替的相对较高体内稳定性和相对较低体内稳定性的带。
13)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且其中所述相对较低体内稳定性的带在体内降解的速度是至少一个所述相对较高体内稳定性的带的至少两倍。
14)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且所述至少两个相对较高体内稳定性的带具有基本上相同的体内稳定性。
15)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括位于一个相对较高体内稳定性的带的每一侧上的相对较低体内稳定性的带,并且两个所述相对较低体内稳定性的带具有不同的体内稳定性。
16)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括位于第一相对较高体内稳定性的带的远侧上的第一相对较低体内稳定性的带和位于所述第一相对较高体内稳定性的带的近侧上的第二相对较低体内稳定性的带,并且与所述第二相对体内稳定性的带相比,所述第一相对较低体内稳定性的带具有更大的体内稳定性。
17)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括具有基本上相同的相对较高体内稳定性的多个带。
18)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括多个相对较低体内稳定性带,其从所述结构的远端延伸到近端并且被相对较高体内稳定性的带分隔开,其中所述多个相对较低体内稳定性带的体内稳定性从所述结构的所述远端到所述近端递增。
19)根据实施方案1所述的医疗设备,其中所述管状结构是网状管,或者包括网状管。
20)根据实施方案1-19中任一项所述的医疗设备,其中所述管状结构具有10-30cm的长度。
21)根据实施方案1-20中任一项所述的医疗设备,其中所述侧壁包括围绕所述管腔的单丝线圈、覆盖所述单丝线圈的网状物以及沉积在所述线圈和所述网状物上的涂层。
22)根据实施方案1-21中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备还包括在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构。
23)根据实施方案1-22中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备还包括在所述设备的近端处的卷曲形式的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的卷曲形式的膀胱保持结构。
24)根据实施方案1-23中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备是输尿管支架。
25)根据实施方案1-24中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中所述涂层具有平均厚度。
26)根据实施方案1-25中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中所述涂层在整个设备上具有不均匀的厚度。
27)根据实施方案1-26中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中与所述设备的远端相比,所述设备的近端包括更多的涂层。
28)根据实施方案1-27中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备是输尿管支架,所述输尿管支架具有在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构,所述设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中与所述设备的远端相比,所述设备的近端包括更多的涂层。
29)根据实施方案1-28中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备不包括限制在体内降解期间与所述医疗设备分离的HIVS带的移动的防护层。
30)一种制备医疗设备的方法,所述方法包括:
a.提供包括大体上管状结构的生物可吸收的医疗设备,所述大体上管状结构具有沿着所述大体上管状结构的中心向下并且在所述生物可吸收的医疗设备的所述大体上管状结构的侧壁内延伸的管腔;和
b.使所述大体上管状结构的带暴露于离体降解条件,以由暴露的所述带产生低体内稳定性(LIVS)带,并且不使与所述大体上管状结构的暴露的带相邻的带暴露于相同的降解条件,从而产生与所述LIVS带相邻的高体内稳定性(HIVS)带。
31)一种通过包括实施方案30所述的方法的方法制备的医疗设备。
32)根据实施方案31所述的医疗设备,其中所述大体上管状结构包含聚酯。
应理解,本文中所使用的术语仅是为了描述具体的实施方案,而不旨在是限制性的。还应理解,除非本文中明确定义,本文中所使用的术语被赋予如相关领域中已知的其传统含义。
在本说明书全文中提及“一个实施方案”或“一种实施方案”以及其变化意指关于该实施方案描述的特定的特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此,在本说明书全文的各个位置处出现短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不必都指相同的实施方案。此外,特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式合并到一个或多个实施方案中。本文中所公开的医疗设备实施方案中的任一个可以包括药物,例如治疗剂或预防剂,作为医疗设备的一部分。
除非内容和上下文另外明确说明,如在本说明书和所附权利要求中使用的,单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代,即一个或多个。还应注意,除非内容和上下文另外明确说明情况可能是包容性或排他性的,连接术语“和(and)”和“或(or)”一般以最广义的意义使用以包括“和/或(and/or)”。因此,备选(例如“或”)的使用应理解为意指备选方案中的一种、两种或其任意组合。另外,当在本文中记载为“和/或”时,“和”和“或”的组合旨在涵盖包括全部相关项目或构思的实施方案以及包括少于全部的相关项目或构思的一个或多个其他备选实施方案。
除非上下文另外要求,在本说明书和所附权利要求全文中,用语“包括(comprise)”及其同义词和变体如“具有(have)”和“包含(include)”以及其变化形式如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应以开放式的包含性意义解释,例如“包括但不限于”。术语“基本上由…组成(consisting essentially of)”将权利要求的范围限制为详细说明的材料或步骤,或者限制为不实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖的特性的那些材料或步骤。
在本文件内所使用的任何标题仅用于促进读者对其审阅,而不应解释为以任何方式限制本发明或权利要求。因此,本文中提供的公开内容的标题和摘要仅是为了方便,而不解释实施方案的范围和含义。
在说明书中,记载了特定的具体细节以提供对多个公开实施方案的透彻理解。然而,相关领域技术人员将认识到,可以在没有这些具体细节中的一个或多个的情况下,或利用其他方法、组成部分、材料等来实施实施方案。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例示本发明的医疗设备以及制备这样的设备的方法。应理解,本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例和制备的范围。实际上,除非上下文另外说明,当在实施例中使用具体的聚合物时,该聚合物仅是示例性的,并且根据本发明可以被备选聚合物替代。另外,当举例说明降解时间和性质时,应理解,这些值是近似值,并且使用不同的起始材料将获得其他值。在实施例中采用或提到的起始材料和各种反应物可以由商业来源获得,或者使用本领域技术人员熟知的方法由可商购获得的有机化合物容易地制备。因此,以下实施例是本发明的实施方案的举例说明,而不解释为对其的限制。
实施例
实施例1
线圈的制备
设置具有3颈玻璃盖的1升不锈钢釜,其配备有顶置式机械搅拌单元、真空连接器和氮气入口。将所述釜排空至约0.5mm Hg的压力,然后用氮气吹扫。用9.15g的paxTMC-1(通过将其加热到220℃来预干燥)装填所述釜。通过在锡催化剂辛酸亚锡的存在下,在加热和搅拌的情况下,将三亚甲基碳酸酯(TMC)和三羟甲基丙烷(TMP)以15:1的TMC:TMP摩尔比合并来制备paxTMC-1。向反应釜中加入乙交酯(313.8g,2.705mol)、ε-己内酯(132.1g,1.159mol)和辐射不透过剂(245g硫酸钡微粒,直径为1至4微米)。将釜装置降低到油浴中,并且使其内容物在40℃处于真空下1小时,之后将系统用氮气吹扫。将油浴的温度升高到95℃,并且使用顶置式搅拌器将釜内容物充分混合。在得到均匀的流体组合物后,加入辛酸亚锡(2.576mL,5.152x10-4摩尔辛酸亚锡)的0.2M甲苯溶液。将油浴的温度升高到180℃,并且尽可能久地继续搅拌。在不能搅拌(由于高粘度)后,将反应产物在180℃保持7小时。
将所述釜从油浴移出并冷却至室温。然后将所述釜降低到冷浴中以固化聚合物。将固体聚合物从所述釜中移出并且研磨。将研磨的材料筛分以提供粉末。将筛分的粉末转移到2升梨形玻璃烧瓶,并且放置在Büchi旋转蒸发仪上。施加真空并在获得0.25mm Hg的真空后,将烧瓶降低到油浴中,并且将油浴的温度升高到40℃。在40℃下2小时后,将油浴温度的温度升高到80℃,并且在80℃下1小时后,将油浴的温度升高到110℃。将油浴的温度在110℃保持4小时。打破真空并将材料从烧瓶中移出。
实施例2
使用来自实施例1的聚合物的不透辐射的单丝的熔纺和性质
使用具有四个区域的单螺杆挤出机将来自实施例1的聚合物挤出成单丝。在挤出机中使用325线/英寸过滤部件。将区域1保持在95℃,将区域2保持在175℃,将区域3保持在208℃,并且将区域4/纺丝部件(Spin Pack)保持在210℃。计量泵以8rpm工作,而卷取辊设置为40至60rpm。使用0.4mm模具挤出来自实施例1的聚合物。所收集的单丝的直径是0.48mm至0.54mm。将纤维在第一阶段在55℃以4.5x拉伸,并且在第二阶段在70℃以0.5x拉伸,得到0.25mm至0.30mm的单丝直径。自由收缩率在50℃是约8.85%至10.43%。纤维在70℃松弛自由收缩率的一半加2%。所得纤维具有约10-13N的最大负荷,并且是尺寸稳定的。
实施例3
盘绕支撑架(Coiled Scaffold,CS)的制备
将如实施例2中所制备的不透辐射的单丝围绕0.047”直径Teflon绳索以螺旋方式盘绕。将单丝围绕Teflon绳索以33至35圈/英寸缠绕以提供盘绕支撑架(CS),其是本公开的一种示例性的大体上管状结构。
实施例4
用于制备编织支撑架的三轴链段乙交酯共聚物的合成和表征
组装反应装置,其包括配备有顶置式机械搅拌单元、真空连接器和氮气入口的具有3颈玻璃盖的1L不锈钢釜。向反应装置施加真空。在获得0.5mmHg的真空后,将装置用氮气吹扫。将paxTMC-1(16.0g,如实施例1中所述)、ε-己内酯(38.6g,0.3382摩尔)和乙交酯(745.4g,6.4262摩尔)的初始装料加入所述釜中。然后将反应装置降低到油浴中。然后在正氮气压力下将油浴加热到110℃并且将反应混合物混合。一旦聚合引发剂(paxTMC)表现为彻底溶解于熔融单体中,则向反应混合物中加入辛酸亚锡的溶液(0.966ml的0.2M辛酸亚锡甲苯溶液,1.933x10-4摩尔)。将油浴的温度升高到180℃。搅拌反应混合物直至该混合物变得太粘而无法搅拌。将反应在180℃再保持5小时。将反应容器从油浴移出并将聚合物冷却直至其固化。将冷却的聚合物从反应釜移出并研磨成粉末。筛分研磨的材料。将筛分的聚合物转移到2L梨形玻璃烧瓶,并且放置在Büchi旋转蒸发仪上。施加真空并且在获得0.5mmHg的真空后,将烧瓶降低到油浴中。将油浴的温度升高到40℃。在40℃下2小时后,将油浴的温度升高到80℃。在80℃下1小时后,将油浴的温度升高到110℃。将油浴的温度在110℃保持4小时。打破真空并将材料从烧瓶中移出。
实施例5
使用来自实施例4的聚合物的复丝纱的熔纺和性质
使用具有五个区域的单螺杆挤出机将来自实施例4的聚合物挤出成复丝。在挤出机中使用400线/英寸过滤部件。将区域1保持在190℃,将区域2保持在210℃,将区域3保持在222℃,将区域4/泵保持在228℃,并且将区域5/纺丝部件保持在228℃。0.584cc/revZenith计量泵以6.0rpm工作,而纤度控制辊设定为315米/分钟的线性速度。然后将纤维在分别以200、480、480M/分钟行进并且加热到45℃、80℃和26℃的三个高速导丝辊上定向。使用具有0.018”直径孔的20孔模具将来自实施例4的聚合物挤出。然后将收集的复丝以250M/分钟至280M/分钟的速度并且在100℃的温度再定向。所得纤维具有约3.26的韧度和约80.4的纤度(denier)。
实施例6
编织支撑架(Knitted Scaffold,KS)的制备
将来自实施例5的20丝纱合股一次以产生40丝纱。使用lamb圆形编织机以连续方式将该复丝纱纬编到实施例3的盘绕支撑架上。使用具有12个横列规针(course gaugeneedle)的7/8”编织筒在盘绕支撑架上形成编织支撑架,其中所得的结构是本公开的一种示例性的大体上管状结构。
实施例7
三轴链段L-丙交酯共聚物(P1)的合成和表征
组装反应装置,其包括配备有顶置式机械搅拌单元、真空连接器和氮气入口的4L不锈钢反应器。向反应装置施加真空并且在获得低于0.5mmHg的真空后,将装置用氮气吹扫。反应温度通过循环通过带夹套的反应器的油进行控制。将乙交酯(254.9g,2.1976摩尔)、三亚甲基碳酸酯(348.7g,3.4185摩尔)、预干燥的三乙醇胺(3.0319g,2.0348x10-2摩尔)、辛酸亚锡(354.5mg,8.752x10-4摩尔)和ε-己内酯(974.3g,8.5463摩尔)的初始装料加入2L烧瓶并且在高真空下在40℃干燥1.25小时。然后将烧瓶内容物加入到4L反应器中。然后将体系用氮气吹扫。将油的温度升高到175℃,并且将内容物充分混合6.5小时。然后,将温度降低以允许加入乙交酯(226.6g,1.9534摩尔)和L-丙交酯(1195.5g,8.3021摩尔)的最终装料。然后将油的温度升高到135℃,并且保持19小时。将所得聚合物从容器移出并且以1克/4毫升二氯甲烷(DCM)的浓度溶解。通过向机械搅拌的足够体积的冷异丙醇中缓慢添加该聚合物/DCM溶液来使聚合物沉淀。通过真空过滤分离沉淀的聚合物。然后将过滤的聚合物添加至机械搅拌的足够体积的冷异丙醇中。然后通过真空过滤来分离聚合物。一旦大部分的溶剂被除去,就使聚合物在真空下干燥至恒定重量。
实施例8
组装复合输尿管支架结构体
通过将16.0克聚乙二醇(PEG 4600;MW=4600)、1600毫升丙酮和144.0克纯化的P1(实施例7)在玻璃罐中合并来制备聚合物溶液。将玻璃罐用盖密封。将罐放置在滚动磨样装置上以连续旋转玻璃罐。使溶液滚动直到PEG 4600和P1完全溶解于丙酮。
使用连续浸渍法用上述PEG 4600/P1聚合物溶液浸渍来自实施例6的干燥的编织支撑架,所述连续浸渍法涉及编织芯材料穿过0.75升聚合物溶液浴的连续移动。将支撑架解绕,并且进料到涂料溶液浴中,其中两个同轴浸没滑轮保持支撑架材料浸没达浴液的长度。当浸渍的材料离开浴液时,其穿过加热到40℃的空气循环干燥管,然后穿过加热到50℃的不锈钢单元,然后浸渍的材料卷绕到最终的卷带轴上。重复该涂覆过程以在支撑架上提供更厚的PEG 4600/P1涂料的涂层。
将浸渍的编织支撑架缠绕到配备有两个平行的0.5英寸直径的不锈钢棒的架子上,可以调整其间隔距离以控制最终的支架长度。将新浸渍的编织支撑架以连续方式缠绕到这些架子上。将架子在130℃退火30分钟。在退火过程之后,将架子在层流罩中冷却到室温。
通过沿着成形架子的间隔棒的内部位置在适当位置处切割支撑架材料,从每个架子中移出多个支架。通过将UVJ标志物加入各支架主干将仍含有Teflon芯的这些支架改性,在一厘米内的所述支架主干将最终变成各支架的近端环。
通过使用MTS Synergie(型号100和200)测试装置以受控的方式机械地将支架的近端浸入涂料溶液中并且使用多个循环,向支架的近端环提供另外的涂层。将支架的远端附接至在MTS测试装置上的垂直固定装置,所述MTS测试装置编程为将支架浸入含有100mL涂料溶液的100mL量筒中。编程程序将支架降低到筒中至20mL刻度,并且立即将支架从筒中升出。MTS装置将支架保持在涂料溶液上方足够的时间段(约30-300秒)以使涂料干燥,使得涂料达到非粘性状态。除了将支架降低到40mL刻度以外,重复浸渍过程。MTS程序执行两个最终浸渍循环,其中将支架分别降低到60mL然后80mL刻度。这得到具有厚度梯度的外部涂层,其中涂层的最厚层位于近端环上。这确保与支架的其余部分相比用更多的涂层材料强化近端环以使得近端环不过早地降解。
将支架通过远端环悬挂在层流罩中以进行干燥。通过将TEFLON芯的一端紧固到位置固定的大力钳同时使用第二套大力钳拉伸TEFLON的相反端,将TEFLONTMPTFE芯从各支架移除。在紧固端处在拉伸的TEFLON芯中进行精确切割,然后将具有减小直径的Teflon芯穿过支架拉出,并且丢弃。然后,将各支架修整至适当的规格。
实施例9
使用碱处理的带产生
通过将支架放置在两个5mmx5mm的海绵片之间来制备与支架的相邻未处理部分相比具有较低体内稳定性的带。将海绵夹在一起以确保海绵和支架之间的接触保持在支架的周向周围。然后将大约1mL的NaOH溶液吸移到每个海绵上。然后使支架在与海绵片接触的同时静置1小时。然后除去海绵,并且用去离子水将支架漂洗15秒。然后将支架在真空下干燥。该过程对每个支架产生一个低体内稳定性(LIVS)带,其中该LIVS带位于支架的两个高体内稳定性(HIVS)带之间。
通过用NaOH浓度为0.5M、0.75M、1.0M、1.25M或3.0M的碱性溶液处理支架来执行该过程,以制备低体内稳定性带。每个支架仅用这些碱浓度中的一种处理。
实施例10
使用碱处理的多个带产生
通过将支架放置在两个5mmx5mm的海绵片之间来制备与支架的相邻未处理部分相比具有较低体内稳定性的带。将海绵夹在一起以确保海绵和支架之间的接触保持在支架的周向周围。将第二组海绵以类似的方式附接至支架,其中第一组海绵的边缘与第二组海绵的边缘之间的距离为约4cm。然后将大约1mL的NaOH溶液吸移到每个海绵上。然后使支架在与这些组的海绵接触的同时静置1小时。然后除去海绵,并且用去离子水将支架漂洗15秒。然后将支架在真空下干燥。在每组海绵的位置处产生低体内稳定性(LIVS)带。从而在两个LIVS带之间产生HIVS带。
通过用NaOH浓度为0.5M、0.75M、1.0M、1.25M和3.0M的碱性溶液处理支架来执行该过程,以在不同支架上制备低体内稳定性带,即在每组海绵处用0.5M NaOH、0.75M NaOH等处理每个支架。
实施例11
使用碱处理的多个带产生-梯度产生
通过将支架放置在两个5mmx5mm的海绵片之间来制备与支架的相邻未处理部分相比具有渐进更低体内稳定性的带的梯度。将海绵片夹在一起,以确保海绵和支架之间的接触保持在支架的周向周围。第二、第三和第四组海绵以类似的方式附接至支架,其中一个带的海绵的边缘与下一个最靠近的带的海绵的边缘之间的距离为约4cm。然后将大约1mL的0.5M NaOH溶液吸移到最靠近支架的肾脏保持部分的一组海绵中的每个海绵上。然后将大约1mL的0.75M NaOH溶液吸移到距支架的肾脏保持部分的第二组海绵的每个海绵上。然后将大约1mL的1.0M NaOH溶液吸移到距支架的肾脏保持部分的第三组海绵的每个海绵上。然后将大约1mL的1.25MNaOH溶液吸移到距支架的肾脏保持部分的第四组海绵的每个海绵上。然后使支架静置1小时。然后除去海绵,并且用去离子水将支架漂洗15秒。然后将支架在真空下干燥。
实施例12
使用UV光的带产生
将支架放置在保持肾脏卷曲并且具有用于插入钻夹头的附接点的保持器中。然后将保持器插入钻夹头中并且拧紧夹头以保持支架。然后将支架的主体放入不锈钢支架带引导器中。引导器上的第一个带距肾脏卷曲8cm。然后将5mm的UV聚光灯放置在距支架表面0.8mm的导孔中。引导器使支架的5mm部分暴露于UV光。接通附接至钻夹头的马达以使支架以20RPM旋转。然后接通UV装置达特定时间,以使第一个带被UV光照射。光强度为约6W/cm2,并且照射时间从3秒至18秒变化。然后对沿着支架长度向下的每个带重复该过程。带定位在与支架的肾脏端上的8cm“尾部”相隔4cm处。对于24cm的支架,在支架上产生4个经UV处理的(LIVS)带,并且对于30cm长的支架,产生5个经UV处理的(LIVS)带。
实施例13
经处理的支架的屈曲测试
使用屈曲测试来确定带产生过程对经处理的支架的机械性能的影响。包含经处理区域的4cm长的支架用于屈曲测试。经处理区域大约在样品的中心(距各个端部约2cm)。将两个带有短圆柱体(高约0.5cm)的块(所述圆柱体附接在每个块的中央)连接至MTS仪器(测量力和移动,型号:MTS Synergie 100和MTS Synergie 200),其中一个块连接到MTS仪器的基座并且一个块连接到负荷传感器。放置支架样品,使得当MTS的标距长度设置为4cm时将其保持在这两个圆柱体内。然后接通MTS,使得支架样品随时间压缩。测量屈曲支架样品所需的力。每个支架样品的屈曲在处理部位处发生。表1和图8示出了实现屈曲所需的力数据。对照样品没有进行处理来产生LIVS带。
表1.测试样品的屈曲力的总结
实施例14
经处理的支架的挠曲测试
使用挠曲测试来测量LIVS带对带状支架的强度的影响。该测试使用4cm长的支架段。将支架段放入定制的不锈钢固定装置中。该固定装置是两个带有导销的块,其使两个半部分紧密地装配在一起。在块的顶部和底部中铣有半圆形凹槽,所以当将两个半部分放在一起时,可以制成一个连续的圆柱体。将支架放置在底部凹槽中,然后将上半部分放置在支架上以牢固地保持支架,而不会压碎支架。放置样品段,使得处理部位恰好位于块的边缘处,以使其在处理部位可以弯曲。基本上有2cm的支架段像悬臂一样从块中伸出。将该块放置在MTS仪器(测量力和移动,型号:MTS Synergie 100和MTS Synergie 200)的基座上,并且将三点弯曲测试固定装置的顶部放在负荷传感器上。然后使用三点弯曲固定装置的上半部分向下压靠在支架的从所述块伸出的部分上,并且测量使支架“挠曲”的力。表2和图9中示出了用于产生带的多种处理所获得的数据。
表2.经处理样品的挠曲数据表
实施例15
拉伸强度测试
通过合并50.0±1.0g尿素、18.0±0.4g NaCl、5.0±0.1g Na2HPO4、15.0±0.3gKH2PO4、10.0±0.2g NH4Cl、3.0±0.1g Na2SO3、4.0±0.1g肌酐和2L去离子水来制备人造尿液。
在LIVS带的部位处测试支架以确定每种处理强度对支架机械完整性的影响。在体外在pH 5.5-6.5和37℃的人造尿液中温育后的0天和7天进行经碱处理的样品的测试。在pH8的人造尿液中老化5天后,对支架样品进行经UV处理的样品的测试。对于拉伸强度测试,将支架的5cm 部分的段用作测试样本。使用大力钳将样品装入MTS(型号:MTS Synergie100和MTS Synergie 200)中。拉伸测试以500mm/min的速度进行。结果示于图10A和图10B。
实施例16
破碎模式的体外测试
将具有LIVS和HIVS带部分的支架放入根据生理相关标准开发的模拟使用模型中。该模拟使用模型包括3D打印的肾脏和膀胱部件、定制的水凝胶输尿管和定制的水凝胶尿道。将该系统置于设定在37℃的烘箱中。将支架样品放入模拟使用模型中,并且使人造尿液连续循环通过该系统。每周更换人造尿液。随着时间的推移观察支架,以确定它们的降解/分裂和迁移行为,以及在排尿期间是否导致短暂性尿失禁。这项研究的终点定义为支架完全消除。
对于经碱处理的支架,对于所有最终经碱处理的支架(0.5、0.75、1.0和1.25MNaOH处理的梯度施加)都未观察到尿失禁事件,证实了重量分布靶向能够实现肾脏卷曲松弛和进入膀胱的所需移动,所有最终的支架在处理部位处看到分裂,分裂使得在没有尿失禁的情况下消除,并且最终经碱处理的支架肾脏卷曲在28-35天前进到膀胱中。
对于经UV处理的支架,未观察到尿失禁事件。尿失禁事件的归类为当支架或支架碎片被卡在水凝胶尿道中的情况。
实施例17
支架的包装
在基本上或完全无尘的环境中,将支架放置在PET热成型托盘中。关闭热成型托盘,并且将具有支架的托盘放置在箔袋中。将包含支架的箔袋在室温在真空下在真空烘箱中放置最少14小时。然后用氮气吹扫真空烘箱,然后将包含支架的箔袋放入预热至40±2℃的真空烘箱中。关闭烘箱并且向烘箱施加真空(小于5托)。将支架在真空下在烘箱中保持至少24小时。然后将真空烘箱用干燥的氮气反冲洗。将箔袋中的支架从真空烘箱中取出。然后将箔袋加热密封。对于一组样品,使用真空/氮气吹扫循环以在氮气气氛中覆盖支架。然后将标签施加到箔袋的外表面。然后使用24-40kGyγ辐射对箔袋进行灭菌。
实施例18
利用推杆包装支架
在基本上或完全无尘的环境中,将支架放置在PET热成型托盘中。关闭热成型托盘,并且将具有支架的托盘放置在箔袋中。将支架推杆(New England Swaging Services)放置在箔袋中。将包含支架和推杆的箔袋在室温下于真空中在真空烘箱中放置最少14小时。然后用氮气吹扫真空烘箱,然后将包含支架的箔袋放入预热至40±2℃的真空烘箱中。关闭烘箱,并且向烘箱施加真空(小于5托)。将支架在真空下在烘箱中保持至少24小时。然后将真空烘箱用干燥的氮气反冲洗。将箔袋中的支架/推杆从真空烘箱中取出。然后将箔袋加热密封。对于一组样品,使用真空/氮气吹扫循环以在氮气气氛中覆盖支架。然后将标签施加到箔袋的外表面。然后使用24-40kGyγ辐射对箔袋进行灭菌。
尽管在本发明的实践或测试中也可以使用类似于或等同于本文中描述的那些的任何方法和材料,但是在本文中描述了有限数目的示例性方法和材料。通常,除非另外说明,用于制作本发明和/或其部件的材料可以选自适当的材料如生物可降解聚合物。
在本文中提供数值范围的情况下,应理解,在所述范围的上限和下限之间的各中间值(除非上下文另外明确说明,以下限的单位的十分之一)或在所述记载范围中的任何其他记载值或中间值也被包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在较小范围内,所述较小范围也被包含在本发明内,受制于在所记载范围中任何明确排除的界限。在所记载的范围包括界限中的一个或两个的情况下,不包括那些被包括的界限中的任一个或两个的范围也被包括在本发明内。
例如,除非另外说明,本文中所提供的任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括在所记载的范围内的任何整数值以及在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。另外,除非另外说明,本文中关于任何物理特征如聚合物子单元、尺寸或厚度所记载的任何数值范围应理解为包括在所记载的范围内的任何整数。如本文中所使用的,除非另外说明,术语“约”意指所指示范围、数值或结构的±20%。
本文中所引用的所有出版物和专利通过引用以其整体并入本文,用于描述和公开例如可以结合当前描述的发明使用的出版物中描述的材料和方法。本申请通过引用并入国际申请号PCT/US17/39130的公开内容。提供上文和整个本文中讨论的出版物仅仅是因为它们的公布在本申请的提交日期之前。本文中任何内容都不应凭借在先发明解释为承认发明人无权先于任何参考的出版物。
Claims (23)
1.一种生物可吸收的可植入医疗设备,所述医疗设备包括大体上管状结构,所述大体上管状结构包括包封管腔的侧壁,其中纵轴沿着所述管腔的长度从所述结构的远端延伸到近端,所述管状结构还包括多个带,所述带中的每一个围绕所述纵轴并且具有远侧和近侧,所述多个带包括被相对较低体内稳定性带分隔开的相对较高体内稳定性带。
2.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述结构具有至少三个相对较高体内稳定性的带并且还具有至少四个相对较低体内稳定性的带。
3.根据权利要求1所述的医疗设备,其中至少两个相对较高体内稳定性的带各自具有1-6cm的长度并且被一个长度小于1cm的相对较低体内稳定性的带分隔开。
4.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括交替的相对较高体内稳定性和相对较低体内稳定性的带。
5.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且其中所述相对较低体内稳定性的带在体内降解的速度是至少一个所述相对较高体内稳定性的带的至少两倍。
6.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括被一个相对较低体内稳定性的带分隔开的至少两个相对较高体内稳定性的带,并且所述至少两个相对较高体内稳定性的带具有基本上相同的体内稳定性。
7.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括位于一个相对较高体内稳定性的带的每一侧上的相对较低体内稳定性的带,并且两个所述相对较低体内稳定性的带具有不同的体内稳定性。
8.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括位于第一相对较高体内稳定性的带的远侧上的第一相对较低体内稳定性的带和位于所述第一相对较高体内稳定性的带的近侧上的第二相对较低体内稳定性的带,并且所述第一相对较低体内稳定性的带具有比所述第二相对体内稳定性的带更大的体内稳定性。
9.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括具有基本上相同的相对较高体内稳定性的多个带。
10.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括从所述结构的远端延伸到近端并且被相对较高体内稳定性的带分隔开的多个相对较低体内稳定性带,其中所述多个相对较低体内稳定性带的体内稳定性从所述结构的所述远端到所述近端递增。
11.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构包括网状管。
12.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述管状结构具有10-30cm的长度。
13.根据权利要求1所述的医疗设备,其中所述侧壁包括围绕所述管腔的单丝线圈、覆盖所述单丝线圈的网状物以及沉积在所述线圈和所述网状物上的涂层。
14.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备还包括在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构。
15.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备还包括在所述设备的近端处的卷曲形式的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的卷曲形式的膀胱保持结构。
16.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备是输尿管支架。
17.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中所述涂层具有平均的厚度。
18.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中所述涂层在整个设备上具有不均匀的厚度。
19.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中与所述设备的远端相比,所述设备的近端包括更多的涂层。
20.根据权利要求1所述的医疗设备,所述医疗设备是输尿管支架,所述输尿管支架具有在所述设备的近端处的肾脏保持结构和在所述设备的远端处的膀胱保持结构,所述设备包括在所述设备的外表面上的涂层,其中与所述设备的所述远端相比,所述设备的所述近端包括更多的涂层。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的医疗设备,所述医疗设备不包括限制在体内降解期间与所述医疗设备分离的HIVS带的移动的防护层。
22.一种制备医疗设备的方法,所述方法包括:
提供包括大体上管状结构的生物可吸收的医疗设备,所述大体上管状结构具有沿着所述大体上管状结构的中心向下并且在所述生物可吸收的医疗设备的所述大体上管状结构的侧壁内延伸的管腔;和
使所述大体上管状结构的带暴露于离体降解条件,以从暴露的所述带中产生低体内稳定性(LIVS)带,并且不使与所述大体上管状结构的暴露的带相邻的带暴露于相同的降解条件,由此产生与所述LIVS带相邻的高体内稳定性(HIVS)带。
23.一种通过包括权利要求22所述的方法的方法制备的医疗设备。
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