CN111492439A - 肌肉残疾的数字生物标记 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及疾病跟踪并且潜在地甚至涉及诊断的领域。具体而言，本发明涉及一种评估受试者的肌肉残疾、并且优选地评估脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的方法，该方法包括如下步骤：使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个性能参数，并将所确定的至少一个性能参数与参考进行比较，由此评估肌肉残疾、并且优选地评估SMA。本发明还涉及一种移动设备，其包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时执行本发明的方法，并且使用这样的设备来用于评估肌肉残疾、并且优选地评估SMA。

Description

肌肉残疾的数字生物标记
技术领域
本发明涉及疾病跟踪领域，并且甚至潜在地支持诊断处理。具体而言，本发明涉及一种评估受试者的肌肉残疾、并且优选地涉及评估脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的方法，该方法包括以下步骤：使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数，并将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，由此评估肌肉残疾、并且优选地评估SMA。本发明还涉及一种移动设备，其包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法以及使用这样的设备来评估肌肉残疾、并且优选地评估SMA。
背景技术
脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性疾病，也被称为近端脊髓性肌肉萎缩症和5q脊髓性肌肉萎缩症。这是一种威胁生命的神经肌肉障碍，发病率低，与运动神经元丧失和进行性肌肉萎缩相关联。
这种障碍是由SMN1基因的遗传缺陷引起的（Brzustowicz，1990年，Lefebvre，1995年）。该基因编码SMN蛋白，该蛋白在所有真核细胞中广泛表达，并且对于运动神经元的存活而言是必需的。蛋白质水平的降低导致脊髓前角中的神经元细胞的功能丧失。作为神经功能丧失的结果，骨骼肌发生萎缩。
脊髓性肌肉萎缩症显现为不同的严重程度，它们都具有共同的进行性肌肉萎缩和移动性损伤。近端肌肉和呼吸肌首先受到影响。其它身体系统也可能受到影响，特别是在障碍的早期发作形式中。SMA是婴儿死亡最常见的基因原因。
描述了四种不同类型的SMA。已知四种不同类型的SMA。婴儿型SMA或SMA1（Werdnig-Hoffmann病）是一种严重的形式，其在生命的最初几个月显现，通常发作快速且无预期（“松软婴儿综合征”）。中间型SMA或SMA2 （Dubowitz病）影响那些永远不能站立和行走、但是在他们的生命中至少有一些时间能够保持坐姿的儿童。青少年型SMA或SMA3（Kugelberg-Welander病）通常在12个月大之后显现，并且描述了患有SMA3的人在一些时候能够在没有支撑的情况下行走，尽管许多人后来失去了这种能力。成人型SMA或SMA4通常在生命的第三个十年后显现为肌肉逐渐变弱，这影响四肢近端肌肉，经常需要人们使用轮椅来进行移动。
对于所有类型的SMA，典型症状是与反射缺失相关联的张力减退、肌电图中的纤维性颤动以及肌肉失神经支配和（有时候）血清肌酸激酶升高（Rutkove，2010年）。
虽然上述症状提示存在SMA，但诊断只能够通过针对SMA1基因的外显子7的双等位基因缺失的基因测试来确定。基因测试通常使用血液样本来执行，MLPA是使用频率较高的基因测序技术之一，因为它还允许确立SMN2基因拷贝数。
胚胎植入前或产前基因测试也可用于SMA。特别是，胚胎植入前基因诊断可以用于在体外受精期间筛选受SMA影响的胚胎。通过绒毛取样、无细胞胎儿DNA分析和其它方法，可以进行针对SMA的产前测试。然而，这些基因测试方法仅适用于例如由于父母的病史而已经怀疑存在SMA的潜在发展的情况。
到目前为止，Nusinersen （SpinrazaTM）是仅有的被批准用于治疗SMA的药物。它是一种经修饰的反义寡核苷酸，靶向内含子接头N1。除了药物治疗之外，患有SMA的患者通常需要特殊的医疗护理，特别是关于矫形术、移动性支持、呼吸护理、营养学、心脏病学和精神健康的医疗护理。
由于SMA是CNS的一种临床异质性疾病，因此需要允许对当前疾病状态和症状进展进行可靠诊断和标识、并且从而有助于准确治疗的诊断工具。
发明内容
可以在提供符合上述需求的手段和方法中看出本发明背后的技术问题。该技术问题由在权利要求中表征并且在下文中描述的实施例来解决。
因此，本发明涉及一种评估受试者的肌肉残疾、并且优选地脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的方法，该方法包括以下步骤：
a）使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数；和
b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，由此将评估肌肉残疾，并且优选地评估SMA。
典型地，该方法进一步包括步骤（c）：基于在步骤（b）中执行的比较来诊断受试者的肌肉残疾，并且优选地诊断SMA。
在一些实施例中，该方法还可以包括在步骤（a）之前的步骤：在由受试者执行的预定活动期间，使用移动设备从受试者获得压力测量数据集。然而，典型地，该方法是在受试者的现有活动测量数据集上执行的体外方法，其不需要与所述受试者进行任何物理交互。
根据本发明所述的方法包括一种基本上由上述步骤组成的方法或者一种可以包括附加步骤的方法。
如在下文中所使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或它们的任意语法变型以非排他性的方式使用。因此，这些术语既可以指代其中除了这些术语引入的特征之外，在该上下文中描述的实体中不存在进一步的特征的情况，又可以指代其中存在进一步的一个或多个特征的情况。举例来说，表达“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”可以既指代其中除了B之外，A中不存在其它元素的情况（即，其中A唯一地并且排他性地由B组成的情况），又指代其中除了B之外，实体A中存在进一步的一个或多个其它元素的情况，诸如存在元素C、元C和元素D或甚至进一步的元素。
进一步地，应当注意，指示特征或元素可能出现一次或多于一次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似的表达将通常在引入相应的特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元件时，表达“至少一个”或“一个或多个”将不再重复，尽管事实是相应的特征或元件可以出现一次或多于一次。
进一步地，如在下文中所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“典型地”和“更典型地”或类似术语与附加/替代的特征结合使用，而不限制替代的可能性。因此，由这些术语引入的特征是附加/替代的特征，并且不旨在以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员应当认识到的，本发明可以通过使用替代特征来执行。类似地，由“在本发明的一个实施例中”或类似表达引入的特征旨在是附加/替代的特征，而对本发明的替代实施例没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这样的方式引入的特征与本发明的其它附加/替代的或非附加/替代的特征进行组合的可能性没有任何限制。
一旦采集到压力测量数据集，就可以由受试者在移动设备上执行该方法。因此，移动设备和采集数据集的设备可以在物理上相同，即相同的设备。这样的移动设备应当具有数据采集单元，该数据采集单元通常包括用于数据采集的部件，即定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将它们转换成电信号的部件，所述电信号被传输到用于执行根据本发明的方法的移动设备中的评价单元。数据采集单元包括用于数据采集的部件，即定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将它们转换成电信号的部件，所述电信号被传输到远离移动设备并用于执行根据本发明的方法的设备。典型地，用于数据采集的所述部件包括至少一个传感器。应当理解，在移动设备中可以使用多于一个的传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。被用作用于数据采集的部件的典型传感器是诸如陀螺仪、磁力计、加速度计、接近传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机和汗液分析传感器等的传感器。评价单元典型地包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更典型地，这样的移动设备还可以包括用户界面，诸如屏幕，其允许向用户提供由评价单元执行的分析的结果。
可替换地，它可以在相对于已经被用来采集所述数据集的移动设备而言是远程的设备上执行。在这种情况下，移动设备将仅包括用于数据采集的部件，即，定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将它们转换成电信号的部件，所述电信号被传输到远离移动设备并用于执行根据本发明的方法的设备。典型地，用于数据采集的所述部件包括至少一个传感器。应当理解，在移动设备中可以使用多于一个的传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。被用作用于数据采集的部件的典型传感器是诸如陀螺仪、磁力计、加速度计、接近传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器、GPS和心冲击描计器等的传感器。因此，移动设备和用于执行本发明的方法的设备可以是物理上不同的设备。在这种情况下，移动设备可以通过用于数据传输的任何手段与用于执行本发明的方法的设备相对应。这样的数据传输可以通过诸如同轴、纤维、光纤或双绞线、10 BASE-T线缆之类的永久或暂时物理连接来实现。可替换地，它可以通过使用例如无线电的暂时或永久无线连接来实现，诸如Wi-Fi、LTE、先进LTE或蓝牙。因此，为了执行本发明的方法，仅有的要求是存在使用移动设备从受试者获得的压力测量数据集。所述数据集也可以从永久或暂时存储设备上的采集移动设备传输或在其上存储，该采集移动设备随后可以用于将数据传递到用于执行本发明的方法的设备。在该设置中执行本发明方法的远程设备典型地包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更典型地，所述设备还可以包括用户界面，诸如屏幕，其允许向用户提供由评价单元执行的分析的结果。
本文中使用的术语“评估”指代确定或帮助诊断受试者是否患有肌肉残疾、并且优选地是否患有SMA。如本领域技术人员应当理解的，这样的评估尽管是优选的，但可能通常不是对于100%的被研究受试者都是正确的。然而，该术语要求能够对统计上显著的部分的受试者进行正确评估，并因此将他们标识为患有肌肉残疾或SMA。本领域技术人员可以使用各种众所周知的统计评价工具（例如，置信区间的确定、p值的确定、学生t检验、Mann-Whitney检验等）来确定一部分是否是统计上显著的，而无需进一步的麻烦。细节可以在1983年纽约John Wiley & Sons公司的 Dowdy 和Wearden的“Statistics for Research（统计研究）”中找到。典型地设想的置信区间为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%。p值典型地为0.2、0.1、0.05。因此，本发明的方法典型地通过提供用于评价压力测量数据集的手段来帮助标识肌肉残疾或SMA。该术语还涵盖对于SMA的任何类型的诊断、监测或分期，特别是涉及对与肌肉残疾相关联、优选地与SMA相关联的任何症状或任何症状的进展的评估、诊断、监测和/或分期。
本文中提及的“肌肉残疾”是伴随着肌肉功能残疾的一种状况。典型地，这样的肌肉残疾可能由诸如肌肉萎缩症的疾病或障碍引起，更典型地，它可能是诸如脊髓性肌肉萎缩症之类的神经肌肉疾病。如本文中使用的术语“脊髓性肌肉萎缩症（SMA）”涉及一种神经肌肉疾病，其特征在于典型地在脊髓中的运动神经元功能的丧失。作为运动神经元功能丧失的结果，典型地会出现肌肉萎缩症，这造成受影响的受试者过早死亡。这种疾病是由SMN1基因中的遗传基因缺陷引起的。由所述基因编码的SMN蛋白是运动神经元存活所必需的。这种疾病是以常染色体隐性的方式遗传的。
与SMA相关联的症状包括无反射，特别是四肢无反射，肌肉无力和肌肉张力差，儿童期难以完成发育阶段，作为呼吸肌无力的结果，出现呼吸问题并且肺部中分泌物积聚，以及吮吸、吞咽和喂养/进食困难。已知四种不同类型的SMA。
婴儿型SMA或SMA1 （Werdnig-Hoffmann病）是一种严重的形式，其在生命的最初几个月显现，通常发作快速且无预期（“松软婴儿综合征”）。运动神经元的快速死亡引起主要身体器官、特别是呼吸系统无效，并且肺炎引起的呼吸衰竭是最常见的死亡原因。除非进行机械通气，否则被诊断患有SMA1的婴儿一般活不过两岁，在最严重的病例中，死亡最早在数周内发生，有时被称为SMA0。在适当的呼吸支持下，已知具有较温和SMA1表型的那些人（约占SMA1病例的10%）活到了青春期和成年。
中间型SMA或SMA2 （Dubowitz病）影响那些永远不能站立和行走、但在他们生命中的至少一些时间能够保持坐姿的儿童。虚弱的发作通常在6到18个月之间的某个时间被注意到。已知的是进展有所不同。一些人随着时间的经过逐渐变得更加虚弱，而另一些人通过小心的维护避免任何进展。这些儿童可能存在脊柱侧凸，并且利用矫正器矫正可以有助于改善呼吸。肌肉被削弱，并且呼吸系统是主要问题。预期寿命在一定程度上降低，但大多数患有SMA2的人会活到成年。
青少年型SMA或SMA3（Kugelberg-Welander病）典型地在12个月大之后显现，并且描述了患有SMA3的人在一些时候能够在没有支撑的情况下行走，尽管许多人后来失去了这种能力。呼吸道感染不太明显，并且预期寿命正常或接近正常。
成年型SMA或SMA4通常在生命的第三个十年之后显现为，肌肉逐渐弱化，这影响四肢的近端肌肉，经常需要人使用轮椅来进行移动。其它并发症很少，并且预期寿命不受影响。
典型地，根据本发明的SMA是SMA1（Werdnig-Hoffmann病）、SMA2（Dubowitz病）、SMA3（Kugelberg-Welander病）或SMA4。
SMA典型地通过存在张力减退和反射消失来诊断。这两者都可以由医院中的临床医生通过包括肌电图描记术的标准技术来进行测量。有时，作为生化参数，血清肌酸激酶可能升高。此外，基因测试也是可能的，特别是作为产前诊断或携带者筛查。
本文中使用的术语“受试者”涉及动物，并且典型地涉及哺乳动物。特别地，受试者是灵长类动物，并且最典型的是人类。根据本发明的受试者将患有或被怀疑患有肌肉残疾，并且优选地患有SMA，即其可能已经示出与所述疾病相关联的症状中的一些或全部。
术语“至少一个”意味着可以根据本发明确定一个或多个表现参数，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多不同的表现参数。因此，根据本发明的方法可以确定的不同表现参数的数量没有上限。然而，典型地，每个压力测量数据集将确定在一个至四个之间的不同表现参数。更典型地，（一个或多个）参数选自由如下各项构成的组：峰值压力、积分压力、随时间的经过的压力曲线和压力振荡。
本文中使用的术语“表现参数”指代指示受试者施加手指压力的能力的参数。更典型地，表现参数选自由如下各项构成的组：峰值压力、积分压力、随时间的经过的压力曲线和压力振荡。取决于所测量的活动类型，表现参数可以从通过对受试者执行压力测量而采集的数据集导出。根据本发明使用的特定表现参数在本文中的其它地方更详细地列出。
术语“压力测量数据集”指代在压力测量期间由移动设备从受试者采集的数据的整体或可用于导出表现参数的所述数据的任何子集。
本文中使用的术语“各个手指力量”指代可以由手指施加的力的水平。这包括施加压力峰值的能力、随时间的经过施加某一压力水平（积分压力）的能力和/或随时间的经过保持压力的能力。
在下文中，指定了用于根据本发明的方法由移动设备进行的测量的特别设想的压力测试和部件。
在实施例中，移动设备因此适配于执行压力测试（所谓的“按铃测试”）或从所述压力测试采集数据，该压力测试被配置为测量被测量的受试者的手指可以施加的最大压力。此外，该测试典型地还被配置成测量最大压力施加的持续时间。从这样的测试中采集的数据集允许标识峰值压力、积分压力以及随时间的经过的压力曲线。该测试可能需要首先对可以由受试者的手指施加的最大的力进行校准。此外，存在应当考虑的传感器的特定限制。为了在低于传感器固有饱和状态的范围内测量压力，测试可以被配置为避免施加最大压力。这可以有利地通过诸如本文中其它地方详细描述的运送鸡蛋测试之类的测试来实现。
上述压力测量可以由诸如智能电话的移动设备通过使用力触摸技术或3D触摸技术来进行。力触摸技术使用电极来用于感测力，所述电极排列在移动设备的屏幕的边缘。所述电极确定施加到屏幕的压力。因此，测试可以在屏幕上显示某些任务，这些任务需要利用手指按压所述屏幕，从而施加一定力量或一定时间的力。来自电极的测量参数随后被转发到来回振荡的电磁线性致动器。所述致动器产生根据本发明的力测量数据集的数据。3D触摸技术通过使用直接集成到屏幕中的电容式传感器来工作。当检测到压力时，这些电容传感器测量背光和覆盖玻璃之间距离的微小改变。然后将这些数据与加速度计数据和触摸传感器数据进行组合，以完成力测量数据集的数据，该数据集可以用于通过运行在例如评价单元上的合适算法来确定至少一个表现参数。在US 8,633,916中描述了典型地被包括在移动设备中的力触摸传感器的进一步细节，所述移动设备用于生成要在本发明的方法中使用的力测量数据集。在WO2015/106183中描述了典型地被包括在移动设备中的3D触摸技术力传感器，所述移动设备用于生成要在本发明的方法中使用的力测量数据集。在EP 2368170、US 9,116,569、EP 2635957、US 8,952,987或US 2015/0097791中的任一个中描述了用在移动设备中的进一步的合适的力测量传感器。
在另一个实施例中，移动设备适配于执行进一步的压力测试（所谓的“运送鸡蛋测试”）或从所述进一步的压力测试采集数据，该压力测试被配置为测量在限定的时间段内经由手指维持受控的量的压力的能力。从这样的测试采集的数据集允许标识压力振荡和随时间的经过的压力曲线。该测试可能要求关于舒适压力水平进行校准，即可能需要首先标识针对舒适压力水平的阈值。此外，测试应当配置为使得在压力测量的传感器固有饱和状态以下执行测量。前述压力测量可以由诸如智能电话的移动设备通过使用在本文中其它地方定义的力触摸技术或3D触摸技术或允许在触摸屏上进行力或压力的测量的模拟技术来进行。
这两种测试都可以通过计算机程序代码在移动设备上实现，所述计算机程序代码要求受试者用户执行允许潜在校准和实际压力测量的某些任务。典型地，这样的任务可以被掩饰在娱乐性练习或游戏中，所述娱乐性练习或游戏要求受试者在设备上以玩耍、并且从而舒适的方式执行任务。通过使用所述游戏设置，任务可以（特别是也可以）由具有受损的认知能力的儿童或受试者来执行。此外，测试的游戏性也可以提高受试者执行测试的整体动机。在下面的随附示例中更详细地描述针对压力测量测试的典型设想示例。
应当理解，要根据本发明进行应用的移动设备可以适配于执行前述力测量测试中的一个或多个。特别是，它可以适配于执行这两种测试。
取决于移动设备，测量峰值压力、随时间的经过施加一定压力水平的能力（积分压力）和/或随时间的经过保持压力的能力（压力曲线）的压力测量也可以在移动设备的其它使用期间执行，其中执行允许记录所述压力测量（被动测试）而无需用户关注它的动作。典型地，如果智能手机被用作移动设备，则受试者（用户）通常将执行各种各样的触摸控制任务，所述触摸控制任务牵涉手指压力驱动的与屏幕的交互。典型地，当拨打电话号码或执行其它标准活动（例如，进行互联网查询等）时，将发生轻敲。在执行这样的任务期间，由手指施加的压力可以在一定时间内被分析，以用于校准目的和用于提供参考。典型地，峰值压力测量可以在例如诸如拨号的轻敲任务期间执行，或者所施加的压力可以在一定时间窗口内积分以得到积分压力。峰值力、积分压力或任务特定压力曲线相对于参考的改变可以随后用在根据本发明的方法中，以应用于研究从所述（被动）压力测量获得的数据集。
此外，在执行下面提到的进一步测试期间，应当发生轻敲和其它压力施加活动。在所述进一步测试期间，压力测量也可以作为被动测试来执行。
此外，移动设备可以适配于执行与评估SMA或肌肉残疾相关的进一步测试。因此，也可以在本发明的方法中处理进一步的数据。这些进一步的数据典型地适用于进一步加强对受试者的SMA或肌肉残疾的评估。研究远端运动功能（即手指的轻敲、绘制和捏紧能力）、轴向运动功能（即受试者的抬起、扭转、走钢丝和浇水能力）和/或中央运动功能（即发声能力）的特别设想的测试在下文详细描述。附加地，也可以考虑对总体幸福感和认知能力的调查。
从以下测试中选择要在移动设备上实现的用于采集数据的特别设想的进一步测试，所述数据典型地可以包括在要由本发明的方法研究的数据集中：
（1）针对远端运动功能的测试：轻敲测试、绘制形状测试和挤压形状测试。
移动设备可以进一步适配于执行针对远端运动功能的进一步测试（所谓的“轻敲测试”）或从所述进一步测试采集数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这样的测试采集的数据集允许标识手指速度、手指移动的精确度以及手指行进时间和距离。
该移动设备可以进一步适配于执行针对远端运动功能的进一步测试（所谓的“绘制形状测试”）或从所述进一步测试采集数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这样的测试采集的数据集允许标识手指移动的精确度、压力曲线和速度曲线。
“绘制形状”测试的目的是评估精细的手指控制和笔划排序。该测试被认为覆盖了手部运动功能受损的以下方面：震颤和痉挛以及手眼协调性受损。指示患者将移动设备握持在未测试的手中，并在移动设备6的触摸屏上利用被测试手的第二个手指在例如30秒的最大时间内“尽可能快和尽可能准确地”绘制预先编写的越来越复杂的交替形状（线性、矩形、圆形、正弦曲线和螺旋形；见下文）。为了成功地绘制形状，患者的手指必须在触摸屏上连续滑动，并通过所有指示的检查点连接指示的起点和终点，并尽可能保持在书写路径的边界内。患者最多有两次尝试来成功完成6个形状中的每一个。测试将交替利用右手和左手进行。用户将被告知每日交替。两种线性形状每个都具有特定数量“a”个检查点要连接，即“a-1”个分段。正方形具有特定数量“b”个检查点要连接，即“b-1”个分段。圆形具有特定数量“c”个检查点要连接，即“c-1”个分段。8字形具有特定数量“d”个检查点要连接，即“d-1”个分段。螺旋形具有特定数量“e”个检查点要连接，即“e-1”个分段。完成这6种形状意味着成功地绘制总共“（2a+b+c+d+e-6）”个分段。
感兴趣的典型绘制形状测试表现参数：
基于形状复杂性，线性和正方形形状可以与加权因子（Wf）1相关联，圆形和正弦曲线形状可以与加权因子2相关联，螺旋形形状可以与加权因子3相关联。在第二次尝试中成功完成的形状可以与加权因子0.5相关联。这些加权因子是可以在本发明的上下文中改变的数字示例。
1．形状完成表现得分：
a.每次测试成功完成的形状数（0到6） （
Figure 244746DEST_PATH_IMAGE001
）
b.第一次尝试成功完成的形状数（0到6） （
Figure 505963DEST_PATH_IMAGE002
）
c.第二次尝试成功完成的形状数（0到6） （
Figure 174842DEST_PATH_IMAGE003
）
d.所有尝试中失败/未完成的形状数（0到12） （
Figure 168205DEST_PATH_IMAGE004
）
e.利用针对相应形状的不同复杂性水平的加权因子来进行调整的反映成功完成形状的数量的形状完成分数，（0到10）（
Figure 735584DEST_PATH_IMAGE005
）
f.利用针对相应形状的不同复杂性水平的加权因子来进行调整的反映成功完成形状的数量，并计及第一次尝试成功相对于第二次尝试成功的形状完成分数（0至10） （
Figure 472596DEST_PATH_IMAGE006
）
g.在#1e和#1f中定义的形状完成分数，如果乘以30/t，可以计及测试完成的速度，其中t表示完成测试的时间（以秒为单位）
h.基于一定时间段内的多次测试，6个单独形状每个的总体和首次尝试完成率：
Figure 995981DEST_PATH_IMAGE007
和
Figure 488142DEST_PATH_IMAGE008
。
2. 分段完成和敏捷性表现分数/测量：
（如果可应用，则基于针对每个形状的两次尝试中的最佳尝试[完成分段数最高]进行分析）
a.每次测试成功完成的分段数量（0至[2a+b+c+d+e-6]）（
Figure 729768DEST_PATH_IMAGE009
）
b.成功完成的分段的平均敏捷性（[C]，分段/秒）： C =
Figure 339913DEST_PATH_IMAGE010
，其中t表示以秒为单位的完成测试的时间（最大30秒）
c.利用针对相应形状的不同复杂性水平的加权因子进行调整的反映成功完成的分段数量的分段完成分数（
Figure 983384DEST_PATH_IMAGE011
）
d.速度调整和加权分段完成分数（
Figure 318551DEST_PATH_IMAGE012
），其中t表示以秒为单位的完成测试的时间
e.针对线性和正方形的成功完成的特定于形状的分段数量（
Figure 109789DEST_PATH_IMAGE013
）
f.针对圆形和正弦曲线形状的成功完成的特定于形状的分段数量（
Figure 188604DEST_PATH_IMAGE014
）
g.针对螺旋形形状的成功完成的特定于形状的分段数量（
Figure 686581DEST_PATH_IMAGE015
）
h.针对在线性和正方形形状测试中执行的成功完成的分段的特定于形状的平均线性敏捷性：
Figure 458228DEST_PATH_IMAGE016
，其中t表示从这些特定形状内对应的成功完成分段的起始点到结束点所经过的累积间隔时间（以秒为单位）
i.针对在圆形和正弦曲线形状测试中执行的成功完成的分段的特定于形状的平均圆形敏捷性：
Figure 221916DEST_PATH_IMAGE017
，其中t表示从这些特定形状内对应的成功完成分段的起始点到结束点所经过的累积间隔时间（以秒为单位）
j.针对在螺旋形状测试中执行的成功完成分段的特定于形状的平均螺旋形敏捷性：
Figure 104421DEST_PATH_IMAGE018
，其中t表示从该特定形状内的对应成功完成分段的起始点到结束点所经过的累积间隔时间（以秒为单位）。
绘制精确度表现分数/测量：
（如果可应用，则基于针对每个形状的两次尝试中的最佳尝试[完成分段数量最高]进行分析）
a.偏差（Dev）被如下计算：在绘制轨迹与从针对每个特定形状的所到达的开始检查点到结束检查点的目标绘制路径之间的综合表面偏差的度量曲线下总面积（AUC）之和除以这些形状内对应目标路径的总累积长度（从所到达的开始检查点到结束检查点）
b.线性偏差（DevL）计算为# 3a中的Dev，但特别地根据线性和正方形测试结果
c.圆形偏差（DevC）计算为# 3a中的Dev，但特别地根据圆形和正弦曲线形状测试结果
d.螺旋形偏差（DevS）计算为# 3a中的Dev，但特别地根据螺旋形形状测试结果
e.特定于形状的偏差（Dev1-6）计算为# 3a中的Dev，但分别根据6个不同的形状测试结果中的每一个，仅可应用于其中在最佳尝试中成功完成至少3个分段的那些形状
f.计算特定于形状或形状不可知的与目标轨迹的总体偏差的任何其它方法的连续变量分析
4.）压力曲线测量
i）施加的平均压力
ii）偏差（Dev）被计算为压力的标准偏差。
移动设备可以进一步适配于执行远端运动功能的进一步测试（所谓的“挤压形状测试”）或从该进一步测试采集数据，该测试被配置为测量手指的灵活性和远端无力。从这样的测试采集的数据集允许标识手指移动的精确度和速度以及相关的压力曲线。该测试可能需要首先关于受试者的移动精确度能力进行校准。
挤压形状测试目的在于通过评价捏紧闭合手指移动的准确性来评估精细的远端运动操控（抓和握）和控制。该测试被认为覆盖了手部运动功能受损的以下方面：抓/握功能受损、肌肉无力和手眼协调性受损。指示患者将移动设备握持在未测试的手中，并且利用来自同一只手的两个手指（优选地拇指+第二个手指或拇指+第三个手指）触摸屏幕，以在30秒期间挤压/捏紧尽可能多的圆形形状（即，番茄）。受损的精细运动操控会影响表现。测试将交替利用右手和左手执行。用户将被指示每日交替。
1.感兴趣的典型挤压形状测试表现参数：挤压形状的数量
a．30秒中挤压的番茄形状总数（
Figure 456905DEST_PATH_IMAGE019
）
b．30秒中第一次尝试挤压的番茄总数（
Figure 399453DEST_PATH_IMAGE020
）（如果不是第一次尝试，则第一次尝试被检测为在成功挤压之后在屏幕上的第一次双指接触）
1．捏紧精确度测量：
a．捏紧成功率 （PSR）定义为
Figure 899705DEST_PATH_IMAGE019
除以在测试的总持续时间内的捏紧尝试的总次数（
Figure 320322DEST_PATH_IMAGE021
）（测量为屏幕上单独检测到的双指接触的总次数）
b．双指触摸异步（DTA），被测量为第一个手指和第二个手指触摸屏幕之间的滞后时间，用于所检测的所有双指接触
c．对于所有检测到的双指接触，捏紧目标精确度（PTP）被测量为在双指接触时两个手指的起始触摸点之间的等距点到番茄形状中心的距离
d．对于所有成功捏紧的双指接触，捏紧手指移动不对称度（PFMA）被测量为两个手指从双指接触起始点滑动直至达到捏紧间隔的（最短/最长）相应距离之间的比率
e．对于所有成功捏紧的双指接触，捏紧手指速率（PFV）被测量为从双指接触直至达到捏紧间隔时每一个和/或两个手指在屏幕上滑动的速度（毫米/秒）
f．对于所有成功捏紧的双指接触，捏紧不同步（PFA）被测量为从双指接触直至达到捏紧间隔，相应的各个手指在屏幕上滑动的（最慢/最快）速度之间的比率
g．2a至2f的随时间的经过的连续变量分析，以及它们通过不同持续时间的间隔（5-15秒）的变量分析
h．对针对所有测试形状（特别是螺旋形和正方形）与目标绘制轨迹的偏差的综合测量进行连续变量分析
3.）压力曲线测量
i）施加的平均压力
ii）偏差（Dev）被计算为压力的标准偏差
（2）用于测量轴向运动功能的测试：抬起测试、扭转测试、走绳测试和收集硬币测试
移动设备可以进一步适配于执行轴向运动功能的进一步测试（所谓的“抬起测试”）或从该进一步测试采集数据，该测试被配置成测量上肢移动性（通过抬起移动设备）、虚弱和疲劳、近端张力减退、关节挛缩和震颤。从这样的测试中采集的数据集允许表示上肢移动的精确度和速度。该测试可能需要首先关于受试者的移动精确度能力进行校准。
移动设备可以进一步适配于执行轴向和近端运动功能的进一步测试（所谓的“扭转测试”）或从该进一步的测试采集数据，该测试被配置成测量上肢移动性（例如，通过扭转移动设备）、虚弱和疲劳、近端张力减退、关节挛缩和震颤。针对该测试，患者必须将手机握持在他/她的手中，并且重复上下转动手机屏幕。
从这样的测试采集的数据集允许标识扭转（手腕的旋转）的精确度、速度和次数。该测试可能需要首先关于受试者的移动精确度能力进行校准。
移动设备可以进一步适配于执行轴向运动功能的进一步测试（所谓的“走绳测试”）或从该进一步测试采集数据，该测试被配置为测量上肢的近端张力减退。从这样的测试中采集的数据集允许标识正确移动的数量、大小和速率。该测试可能需要首先关于受试者的平衡和不平衡能力进行校准。
移动设备可以进一步适配于执行轴向运动功能的进一步测试（所谓的“收集硬币测试”）或从该进一步测试采集数据，该测试被配置成测量上肢移动能力（通过移动该移动设备）、虚弱和疲劳。从这样的测试中采集的数据集允许标识轴向旋转移动的范围、速度和随时间的经过的移动次数以及作为对正在进行的游戏情况的响应的反应时间（即，需要由用户将球在屏幕的相对地点之间交替）。该测试可能需要首先关于受试者的移动精确度能力进行校准。
（3）针对中枢运动功能测试：发声测试
移动设备可以进一步适配于执行中央运动功能的进一步测试（所谓的“发声测试”）或从该进一步测试采集数据，该测试被配置为通过测量发声能力来测量近端中央运动功能。
典型地，前述测试也可以通过计算机程序代码在移动设备上实现，所述计算机程序代码请求受试者用户执行允许校准和力测量的某些任务。典型地，这样的任务可以被掩饰在游戏中，所述游戏要求受试者在设备上以玩耍、并且从而舒适和放松的方式来执行任务。通过使用所述游戏设置，任务可以（并且特别是也可以）由具有受损的认知能力的儿童或受试者来执行。此外，测试的游戏性也可以提高受试者进行测试的整体动机。在下面的所附示例中更详细地描述了前述测试的典型设想的示例。
在本发明的方法的又一实施例中，除了压力测量数据集之外，还将从中获得数据集的移动设备配置为至少提供来自针对远端运动功能、轴向运动功能和/或中央运动功能的测试中的至少一个的数据，并且更典型地，提供这些类型的数据中的任何一种。
然而，根据本发明的方法，可以考虑进一步的临床、生化或基因参数。典型地，所述进一步的参数可以从肌电图描记术、肌酸激酶的测量和/或针对例如SMN1、SMN2和/或VABP基因突变和/或异常的基因测试中获得。
本文中使用的术语“移动设备”指代至少包括适用于获得压力测量数据集的压力传感器和数据记录装置的任何便携式设备。该移动设备也可以需要数据处理器和存储单元以及显示器，以用于电子模拟移动设备上的压力测量测试。此外，根据受试者的活动的数据将被记录并编译成数据集，该数据集将通过本发明的方法在移动设备本身或第二设备上进行评价。取决于所设想的具体设置，可以必要的是移动设备包括数据传输装置，以便将所采集的数据集从移动设备传递到进一步的设备。根据本发明，特别适合作为移动设备的是智能手机、便携式多媒体设备或平板电脑。可替换地，可以使用具有数据记录和处理装置的便携式传感器。进一步地，取决于要执行的活动测试的类型，移动设备应当适配于为受试者显示关于要为测试执行的活动的指令。由受试者执行的特别设想的活动在本文中的其它地方进行描述，并且涵盖远端张力减退测试以及本说明书中描述的其它测试。
确定至少一个表现参数可以通过直接从数据集导出期望的测量值作为表现参数来实现。可替换地，表现参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，并且因此可以通过数学运算（诸如计算）从数据集导出。典型地，表现参数例如由计算机程序通过自动算法从数据集中导出，所述计算机程序当有形地嵌入到由所述数据集馈送的数据处理设备上时，从活动测量的数据集中自动导出表现参数。
这里使用的术语“参考”指代允许评估受试者的肌肉残疾、并且优选地评估SMA的鉴别器。这样的鉴别器可以是表现参数的值，其指示患有肌肉残疾并且优选地患有SMA的受试者，或者未患有肌肉残疾并且优选地未患有SMA的受试者。
这样的值可以从已知患有肌肉残疾、并且优选地患有SMA的受试者的一个或多个表现参数中导出。典型地，在这样的情况下，平均值或中值可以用作鉴别器。在这样的情况下，如果来自受试者的所确定的表现参数与参考相同或高于从参考中导出的阈值，则受试者可以被标识为患有肌肉残疾，并且优选地患有SMA。如果所确定的表现参数不同于参考，并且特别是低于所述阈值，则受试者应被标识为未患有肌肉残疾、并且优选地未患有SMA。
类似地，可以从已知未患有肌肉残疾、并且优选地未患有SMA的受试者的一个或多个表现参数中导出值。典型地，在这样的情况下，平均值或中值可以用作鉴别器。在这样的情况下，如果来自受试者的所确定的表现参数与参考相同或低于从参考导出的阈值，则受试者可以被标识为未患有肌肉残疾、并且优选地未患有SMA。如果所确定的表现参数不同于参考，特别是高于所述阈值，则受试者应被标识为患有肌肉残疾、并且优选地患有SMA。
作为替代，参考可以是先前从压力测量数据集确定的表现参数，该压力测量数据集是在实际数据集之前从同一受试者获得的。在这样的情况下，根据实际数据集确定的与先前确定的表现参数不同的所确定的表现参数应取决于疾病的先前状态或伴随疾病的症状以及由表现参数所表示的活动类型来指示改善或恶化。技术人员基于活动的种类和先前的表现参数知道如何将所述参数用作参考。
将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较可以通过在诸如计算机的数据处理设备上实现的自动比较算法来实现。相互比较的是所确定的表现参数的值和所述所确定的表现参数的参考，如本文中其它地方详细说明的那样。作为比较的结果，可以评估所确定的表现参数是否与参考相同或不同，或者与参考有一定的关系（例如，大于或小于参考）。基于所述评估，受试者可以被标识为患有（“划入”）或者未患有（“排除”）肌肉残疾、并且优选地SMA。对于评估，参考的类型将被考虑在内，如根据本发明的适合的参考在其它地方所描述的。
此外，通过确定所确定的表现参数和参考之间的差异程度，可以对受试者的肌肉残疾、并且优选地SMA进行定量评估。应当理解，通过将实际确定的表现参数与用作参考的较早确定的表现参数进行比较，可以确定总体疾病状况或其症状的改善、恶化或未改变。基于所述表现参数值的定量差异，可以确定、并且可选地也可以量化改善、恶化或未改变的状况。如果使用其它参考，诸如来自患有SMA的受试者的参考，应当理解的是，如果某一疾病阶段可以分配到参考集体，则定量差异是有意义的。相对于该疾病阶段，在这样的情况下，可以确定并且可选地也可以量化恶化、改善或未改变的疾病状况。
所述诊断，即对受试者的肌肉残疾或SMA的评估，被指示给受试者或另一个人，诸如执业医师。典型地，这是通过在移动设备或评价设备的显示器上显示诊断来实现的。可替换地，向受试者或其它人自动提供治疗（诸如药物治疗）或某种生活方式（例如某种营养饮食或康复措施）的建议。为此，将所建立的诊断与数据库中分配给不同诊断的建议进行比较。由于将建议分配给与所建立的诊断相匹配的存储的诊断，所以一旦所建立的诊断与所存储的和所分配的诊断中的一个相匹配，就可以标识合适的建议。因此，典型地设想建议和诊断以关系数据库的形式出现。然而，允许标识合适建议的其它布置也是可能的，并且是技术人员已知的。
此外，一个或多个表现参数也可以存储在移动设备上或者典型地实时地指示给受试者。所存储的表现参数可以被组装成时间进程或类似的评价度量。这样的评价表现参数可以作为对于根据本发明的方法所研究的活动能力的反馈提供给受试者。典型地，这样的反馈可以在移动设备的适合显示器上以电子格式提供，并且可以链接到如上面指定的治疗建议或康复措施。
进一步地，评价的表现参数也可以提供给医生办公室或医院中的执业医师并且提供给其它医疗保健提供者，诸如诊断测试的开发者或临床测试环境中的药物开发者、健康保险提供者或公共或私人医疗保健系统的其它利益相关者。
典型地，本发明的用于评估受试者的SMA的方法可以如下执行：
首先，使用移动设备从现有压力测量数据集中确定至少一个表现参数，所述压力测量数据集是从所述受试者获得的。所述数据集可以已经被从移动设备传输到诸如计算机的评价设备，或者可以在移动设备中被处理，以便从数据集导出至少一个表现参数。
第二，通过例如使用由移动设备的数据处理器或评估设备（例如计算机）执行的计算机实现的比较算法，将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较。对照比较中使用的参考对比较结果进行评估，并且基于所述评估，受试者将被标识为患有或未患有SMA的受试者。
第三，向受试者或其它人（诸如执业医师）指示所述诊断，即受试者是否患有SMA。然而，应当理解，对于最终的临床诊断或评估，临床医生可以考虑进一步因素或参数。
这里使用的术语“标识”指代评估受试者是否具有一定可能性患有SMA。应当理解的是，因此这样的评估可能不是对于100%的情况都是正确的。然而，典型地设想被研究的受试者的统计显著部分可以被评估，即被标识为患有SMA。如何可以确定统计显著性在本文中的其它地方进行描述。本文中使用的标识典型地指代提供提示而不是最终结论。
可替换地，向受试者或另一个人自动提供对于治疗（诸如药物治疗）或某种生活方式（例如某种营养饮食）的建议。为此，将所建立的诊断与数据库中分配给不同诊断的建议进行比较。由于将建议分配给与所建立的诊断相匹配的所存储的诊断，所以一旦所建立的诊断与所存储的和所分配的诊断中的一个相匹配，就可以标识合适的建议。典型的建议牵涉利用Nusinersen、丁酸盐、丙戊酸、羟基脲或利鲁唑进行治疗。
然而作为替换或附加地，作为诊断基础的至少一个表现参数将被存储在移动设备上。典型地，它将与其它所存储的表现参数一起通过合适的评价工具进行评价，所述评价工具诸如在移动设备上实现的时间进程组装算法，该移动设备可以如本文中其它地方所指定的那样辅助电子康复或治疗建议。
鉴于以上所述，本发明还具体考虑了一种评估受试者肌肉残疾、并且优选地SMA的方法，该方法包括如下步骤：
a）在受试者执行预定活动期间使用移动设备从所述受试者获得压力测量数据集；
b）使用移动设备在从所述受试者获得的压力测量数据集中确定至少一个表现参数；
c）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较；和
d）基于在步骤（b）中执行的比较，典型地通过确定受试者是否患有肌肉残疾、并且优选地是否患有SMA，来评估受试者的肌肉残疾、优选地SMA。
有利的是，在以本发明为基础的研究中已经发现，从SMA患者的压力测量数据集获得的表现参数可以用作用于评估这些患者的SMA的数字生物标记，即用于标识患有SMA的那些患者。所述数据集可以通过使用移动设备（诸如受试者在其上执行主动或被动压力测试的无所不在的智能手机、便携式多媒体设备或平板电脑）以方便的方式从SMA患者采集。特别地，在以本发明为基础的研究中发现，即使通过在智能手机上执行的其它活动期间执行的被动压力测量获得的数据集对于对SMA患者进行有意义的评估也具有足够的质量。所采集的数据集随后可以通过本发明的方法针对适合作为数字生物标记的表现参数进行评价。所述评价可以在同一移动设备上执行，或者可以在分离的远程设备上执行。此外，通过使用这样的移动设备，可以直接向患者提供关于生活方式或治疗的建议，即无需在医生办公室或医院救护车中咨询执业医师。由于本发明，由于通过本发明的方法使用了实际确定的表现参数，可以将SMA患者的生活条件更精确地调整到实际疾病状态。因此，可以选择更有效的药物治疗或能够适配于患者当前状态的剂量方案。应当理解，本发明的方法典型地是数据评价方法，其需要来自受试者的现有活动测量数据集。在该数据集中，该方法确定可以用于评估SMA的至少一个表现参数，即可以用作SMA的数字生物标记。此外，应当理解，使用来自压力测量数据集的表现参数的本发明的方法也可以应用于除了SMA之外的肌肉残疾的评估。对于这样的评估，应当应用与SMA相同的原理。
因此，本发明的方法可以用于：
-评估疾病状况；
-特别是在现实生活中、日常生活中以及大规模地监测患者；
-支持患者的生活方式和/或治疗建议；
-研究药物功效，例如也在临床测试期间；
-促进和/或帮助做出治疗决策；
-支持医院管理；
-支持康复措施管理；
-改善疾病状况，作为刺激更高密度认知、运动和步行活动的康复工具
-支持健康保险评估和管理；和/或
-支持公共卫生管理决策。
针对上面的术语做出的解释和定义在细节上做必要的修改后应用于本文中下面描述的实施例。
在下文中，描述了本发明的方法的特定实施例：
在本发明的方法的实施例中，所述SMA是SMA1（Werdnig-Hoffmann病）、SMA2（Dubowitz病）、SMA3（Kugelberg-Welander病）或SMA4。
在本发明方法的另一个实施例中，所述至少一个表现参数是指示各个手指中肌肉张力减退的参数。
在本发明方法的又一个实施例中，各个手指力量的压力测量数据集包括来自测量的数据，该测量是对于由受试者利用各个手指施加的最大压力或利用各个手指随时间的经过施加压力的能力的测量。
在本发明的方法的一个实施例中，所述数据集进一步包括指示轴向运动功能和/或中央运动功能的数据。
在本发明的方法的一个实施例中，所述移动设备已经适配于对受试者执行上面提及的压力测量中的一个或多个。更典型地，所述移动设备被包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
在本发明的方法的一个实施例中，所述参考是至少一个表现参数，所述表现参数是从在步骤a）中提到的压力测量数据集已经从受试者获得的时间点之前的时间点处的来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集导出的。更典型地，所确定的至少一个表现参数和参考之间的恶化指示受试者患有SMA。
在本发明方法的另一个实施例中，所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据是从已知患有SMA的一个受试者或一组受试者获得的。更典型地，所确定的与参考相比基本相同的至少一个表现参数指示受试者患有SMA。
在本发明方法的又一个实施例中，所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据集从已知未患有SMA的一个受试者或一组受试者获得。更典型地，所确定的至少一个表现参数与参考相比恶化指示受试者患有SMA。
本发明还考虑了一种计算机程序、计算机程序产品或有形地嵌入了所述计算机程序的计算机可读存储介质，其中计算机程序包括当在数据处理设备或计算机上运行时执行如上面指定的本发明的方法的指令。具体地，本公开进一步涵盖：
-计算机或计算机网络，包括至少一个处理器，其中所述处理器适配于执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-计算机可加载数据结构，其适配于在计算机上执行数据结构时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-计算机脚本，其中计算机程序适配于当程序在计算机上执行时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-包括程序部件的计算机程序，所述程序部件用于在计算机或计算机网络上执行计算机程序时执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-包括根据前述实施例的程序部件的计算机程序，其中程序部件存储在计算机可读的存储介质上，
-存储介质，其中数据结构存储在存储介质上，并且其中数据结构适配于在被加载到计算机或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置中之后执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-具有程序代码部件的计算机程序产品，其中程序代码部件可以被存储或可以存储在存储介质上，以用于如果程序代码部件在计算机或计算机网络上执行则执行根据本说明书中描述的实施例中的一个的方法，
-数据流信号，典型地是加密的，包括使用移动设备从受试者获得的压力测量数据集，以及
-数据流信号，典型地是加密的，包括至少一个表现参数，所述至少一个表现参数是使用移动设备从受试者获得的压力测量数据集中导出的。
进一步地，本发明涉及一种用于使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数的方法
a）使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中导出至少一个表现参数；和
b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，
其中，典型地，所述至少一个表现参数可以有助于评估所述受试者的肌肉残疾、并且优选地，评估所述受试者的SMA。
本发明还涵盖一种用于确定针对肌肉残疾、优选地针对SMA的治疗效果的方法，该方法包括本发明的方法的步骤，特别地，包括如下步骤：a）使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数，以及b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，由此将评估肌肉残疾、并且优选地评估SMA，或者进行在本文中其它地方说明的它们的实施例，以及进一步的步骤是，如果在治疗时受试者出现肌肉残疾、并且优选地SMA的改善，则确定有治疗反应，或者如果在治疗时受试者出现肌肉残疾、并且优选地SMA的恶化，或者如果肌肉残疾、优选地SMA保持不变，则确定反应失败。
本文中使用的术语“针对肌肉残疾、并且优选地针对SMA的治疗”指代所有种类的医学疗法，包括基于药物的治疗、心理治疗和物理治疗等。该术语还包括生活方式建议、康复措施和营养饮食的建议。典型地，该方法涵盖对基于药物的治疗、特别是利用已知可用于治疗肌肉残疾并且优选地治疗SMA的药物进行的治疗的建议。这样的药物可以是Nusinersen、丁酸盐、丙戊酸、羟基脲或利鲁唑。此外，在又一个实施例中，前述方法可以包括向受试者应用所建议的疗法的附加步骤。
此外，根据本发明涵盖的是用于确定针对肌肉残疾并且优选地针对SMA的治疗效果的方法，该方法包括本发明的前述方法的步骤（即，用于评估受试者的肌肉残疾并且优选地评估SMA的方法）和如下的进一步步骤：如果在治疗时受试者出现肌肉残疾、并且优选地SMA的改善，则确定有治疗反应，或者如果在治疗时受试者出现肌肉残疾、并且优选地SMA的恶化，或者如果肌肉残疾、并且优选地SMA保持不变，则确定反应失败。
根据本发明所提到的术语“改善”涉及整体疾病状况或其个体症状的任何改善。同样，“恶化”意味着总体疾病状况或其个体症状的任何恶化。因为，例如，作为进行性疾病的SMA典型地与整体疾病状况及其症状的恶化相关联，与前述方法相关的恶化是超出疾病正常进程的未预期或不典型的恶化。SMA不改变意味着整体疾病状况及其伴随的症状在疾病的正常进程中。
此外，本发明涉及一种监测受试者的进行性肌肉残疾、优选地SMA的方法，该方法包括通过执行本发明的方法的步骤来确定受试者的肌肉残疾、优选地SMA是否改善、恶化或保持不变，特别地，步骤a）使用移动设备从所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数；以及b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，由此在预定的监测时段内，将对肌肉残疾、并且优选地对SMA进行至少两次评估或进行至少两次在本文中其它地方说明的其实施例。
本文中使用的术语“预定的监控时段”指代其中执行至少两次活动测量的预定的时间段，典型地，取决于个体受试者预期的疾病进展，这样的时间段可以从几天到几周到几个月到几年。在监控时段内，活动测量和表现参数在通常是监控时段开始的第一时间点和至少一个进一步的时间点处确定。然而，也有可能存在多于一个进一步的时间点以用于活动测量和表现参数确定。在任何事件中，从第一时间点的活动测量中确定的（一个或多个）表现参数与随后的时间点的表现参数进行比较。基于这样的比较，可以标识定量差异，其将被用于确定在预定的监测时段期间疾病状况的恶化、改善或未改变。
本发明涉及一种移动设备，包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。
因此，所述移动设备被配置成能够采集数据集并从中确定表现参数。此外，其被配置为执行与参考的比较并建立诊断，即，将受试者标识为患有肌肉残疾、并且优选地患有SMA的受试者。关于可以如何将移动设备设计用于所述目的进一步细节已经在本文中的其它地方详细描述。
一种系统包括移动设备和远程设备，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法中的任何一个，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此链接。
在“可操作地彼此链接”的情况下，应当理解，设备被连接为允许从一个设备到另一个设备的数据传递。典型地，设想至少从受试者采集数据的移动设备连接到执行本发明的方法的步骤的远程设备，使得所采集的数据可以被传输到远程设备以用于进行处理。然而，远程设备也可以向移动设备传输数据，诸如控制或监督其正常功能的信号。移动设备和远程设备之间的连接可以通过永久或暂时的物理连接来实现，例如同轴、纤维、光纤或双绞线、10 BASE-T线缆。可替换地，它可以通过使用例如无线电波的暂时或永久无线连接（诸如Wi-Fi、LTE、先进LTE或蓝牙）来实现。进一步的细节可以在本说明书中的其它地方找到。对于数据采集，移动设备可以包括诸如屏幕的用户界面或用于数据采集的其它设备。典型地，活动测量可以在由移动设备包括的屏幕上执行，其中应当理解，所述屏幕可以具有不同的大小，包括例如5.1英寸的屏幕。
此外，应当理解，本发明考虑使用根据本发明的移动设备或系统来用于在来自受试者的各个手指力量的压力测量数据集上评估肌肉残疾、并且优选地SMA。
本发明还考虑使用根据本发明的移动设备或系统来用于监测患者，特别是在现实生活、日常情况下以及大规模监测患者。
本发明更进一步地涵盖使用根据本发明的移动设备或系统来用于支持患者的生活方式和/或治疗建议。
然而，应当理解，本发明考虑使用根据本发明的移动设备或系统来用于研究药物安全性和有效性（例如也在临床测试期间）。
进一步地，本发明考虑使用根据本发明的移动设备或系统来用于促进和/或帮助做出治疗决策。
更进一步地，本发明提供了使用根据本发明的移动设备或系统来用于作为康复工具改善疾病状况，以及用于支持医院管理、康复措施管理、健康保险评估和管理和/或用于支持公共卫生管理中的决策。
在下文中，列出了本发明的进一步的特别实施例：
实施例1：一种评估受试者的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的方法，包括以下步骤：
a）使用移动设备从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数；和
b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，从而对SMA进行评估。
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中所述SMA是SMA1（Werdnig-Hoffmann 病）、SMA2（Dubowitz病）、SMA3（Kugelberg-Welander病）或SMA4。
实施例3：根据实施例1或2所述的方法，其中所述至少一个表现参数是指示各个手指中肌肉张力减退的参数。
实施例4：根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中各个手指力量的压力测量数据集包括来自如下测量的数据：对各个手指可施加的最大压力或各个手指随时间的经过施加压力的能力的测量。
实施例5：根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中所述数据集进一步包括指示轴向运动功能和/或中央运动功能的数据。
实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中所述移动设备适配于对受试者执行实施例4中提到的压力测量中的一个或多个。
实施例7：根据实施例6所述的方法，其中所述移动设备被包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是至少一个表现参数，所述至少一个表现参数是在已经从受试者获得步骤a）中提及的压力测量数据集的时间点之前的时间点处从来自所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集导出的。
实施例9：根据实施例8所述的方法，其中在所确定的至少一个表现参数与参考之间的恶化指示受试者患有SMA。
实施例10：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据集从已知患有SMA的一个受试者或一组受试者获得。
实施例11：根据实施例10所述的方法，其中所确定的至少一个表现参数与参考基本相同指示受试者患有SMA。
实施例12：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据集从已知未患有SMA的一个受试者或一组受试者获得。
实施例13：根据实施例12所述的方法，其中，所确定的至少一个表现参数与所述参考相比恶化指示受试者患有SMA。
实施例14：一种移动设备，包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行实施例1至13中任一项所述的方法。
实施例15：一种系统，包括移动设备和远程设备，所述移动设备包括至少一个压力传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行实施例1至13中任一项所述的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此链接。
实施例16：使用根据实施例14所述的移动设备或实施例15的系统，以用于在来自受试者的各个手指力量的压力测量数据集上评估SMA。
贯穿本说明书所引用的所有参考文献都通过引用合并到本文中，所述引用关于它们的全部公开内容并且关于说明书中提到的具体公开内容。
附图说明
图1示出了来自计算机实现的按铃测试的结果。最大压力的百分比与患者的日常活动（DA）分数的结果相关（A）。此外，具有高DA分数的患者在按铃测试中也示出强的结果，而具有低DA分数的患者仅示出弱的按铃测试结果（B）。
图2示出了来自计算机实现的运送鸡蛋测试的结果。执行任务所需的最大触摸压力百分比与患者的日常活动（DA）分数的结果相关（A）。此外，具有高DA分数的患者在运送鸡蛋测试中也示出强的结果，而具有低DA分数的患者仅示出弱的按铃测试结果（B）。
图3示出了来自计算机实现的挤压形状（捏紧）测试的压力测量结果。所测量的手指压力与DA分数相关（A）。此外，具有高DA分数的患者在挤压形状测试中也示出强的结果，而具有低DA分数的患者仅示出弱的结果（B）。
图4示出了来自计算机实现的绘制形状测试的压力测量结果。所测量的绘制压力与DA分数相关（A）。此外，具有高DA分数的患者在“绘制形状”测试中也示出强的结果，而具有低DA分数的患者仅示出弱的结果（B）。
图5示出了来自计算机实现的按铃测试（A）、运送鸡蛋测试（B）、挤压形状测试（C）和绘制形状测试（D）。
示例
以下示例仅对本发明进行说明。无论如何，它们不应被解释为限制本发明的范围。
示例1：使用计算机实现的测试来获取采集压力数据集，以确定手指力量（按铃测试）
在手机（iphone）上实现了一种用于测量由手指施加的压力的测试；参见图5A。患者应在显示器表面上施加最大压力，以使得按铃响起。该测试适配于测量由患者手指施加的压力。患者需要玩一个游戏，目的在于获得最大压力和最大压力施加的持续时间（“按铃测试”）。该测试要求首先对由受试者手指可以施加的最大压力进行校准。按铃测试的结果被表示为所述最大压力的百分比。
图1示出了患者的日常活动与来自按铃测试的结果的相关性。显而易见的是，日常活动量高的患者在按铃测试中示出良好的结果，而日常活动量低的患者，即那些通常受SMA影响严重的患者，在按铃测试中示出较弱的结果。23名受试患者中有8名示出天花板效应。
示例2：使用计算机实现的测试来采集压力数据集，以用于确定手指力量（运送鸡蛋测试）
在手机（iphone）上实现用于测量由手指施加的压力的另一种方法，即所谓的“运送鸡蛋测试”；参见图5B。患者应运送显示器中示出的示意性鸡蛋。如果施加太大的压力，则运送的怪物会破坏鸡蛋，如果施加太小的压力，则它会使鸡蛋掉落。该测试被配置为测量在限定的时间段内经由手指维持受控的量的压力的能力。从这样的测试中采集的数据集允许标识随时间的经过的压力振荡和压力曲线。测试可能需要关于执行任务所需的压力水平进行校准。此外，该测试被配置成使得测量在压力测量的传感器固有饱和状态之下进行。
图2示出了患者日常活动和来自运送鸡蛋测试的结果的相关性。显而易见的是，日常活动量高的患者在运送鸡蛋测试中示出良好的结果，而日常活动量低的患者，即那些通常受SMA影响严重的患者，在运送鸡蛋测试中示出较弱的结果。
示例3：使用计算机实现的捏紧和绘制测试来采集压力数据集
在手机（iphone）上实现测量由手指施加的压力的另一种方法，即所谓的“捏紧或挤压形状测试”；参见图5C。患者应捏紧或挤压显示器上指示的形状，例如番茄的示意图。它被配置为测量手指的压力，该压力被表示为在显示器表面的捏紧移动期间形状压力（捏紧手势）的标准偏差。图3示出了患者的日常活动和来自挤压形状测试的结果的相关性。显而易见，具有日常活动量高的患者在所述测试中示出良好的结果，而那些具有日常活动量低的患者，即那些通常受SMA影响严重的患者，示出较弱的结果。
在计算机实现的“绘制形状”测试中也获得了类似的结果；参见图5D和图4。患者应绘制显示器上描绘的形状。该测试被配置为测量绘制的动量、绘制压力和速度。测试结果示出患者对中度和强壮患者能力的差异。虚弱的病人不能执行针对所有形状的绘画测试。
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Claims (16)

1.一种评估受试者的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的方法，包括如下步骤：
a）使用移动设备从来自所述受试者的个体手指力量的压力测量数据集中确定至少一个表现参数；和
b）将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较，从而对SMA进行评估。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述SMA是SMA1（Werdnig-Hoffmann病）、SMA2（Dubowitz病）、SMA3（Kugelberg-Welander病）或SMA4。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一个表现参数是指示各个手指的肌肉张力减退的参数。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述各个手指力量的压力测量数据集包括来自如下测量的数据：对于由受试者利用各个手指行使的最大压力，或者利用各个手指随时间的经过行使压力的能力的测量。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述数据集进一步包括指示轴向运动功能和/或中央运动功能的数据。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述移动设备已经适配于对受试者执行权利要求4中提到的力测量中的一个或多个。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述移动设备被包括在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是至少一个表现参数，所述至少一个表现参数是在已经从所述受试者获得步骤a）中提及的压力测量数据集的时间点之前的时间点处从所述受试者的各个手指力量的压力测量数据集导出的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所确定的至少一个表现参数与所述参考之间的恶化指示受试者患有SMA。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据集是从已知患有SMA的一个受试者或一组受试者获得的。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所确定的至少一个表现参数与所述参考相比基本相同指示受试者患有SMA。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考是从各个手指力量的压力测量数据集导出的至少一个表现参数，所述各个手指力量的压力测量数据集是从已知未患有SMA的一个受试者或一组受试者获得的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所确定的至少一个表现参数与所述参考相比恶化指示受试者患有SMA。
14.一种移动设备，包括处理器、至少一个压力传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备中，并且当在所述设备上运行时，执行权利要求1至13中任一项所述的方法。
15.一种系统，包括移动设备和远程设备，所述移动设备包括至少一个压力传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此链接。
16.根据权利要求14所述的移动设备或根据权利要求15所述的系统的使用，用于在来自受试者的各个手指力量的压力测量数据集上评估SMA。
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