CN111467360A - 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法 - Google Patents

谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111467360A
CN111467360A CN202010264216.4A CN202010264216A CN111467360A CN 111467360 A CN111467360 A CN 111467360A CN 202010264216 A CN202010264216 A CN 202010264216A CN 111467360 A CN111467360 A CN 111467360A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glutathione
eutectic
rutin
flavonoid
flavonoid compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010264216.4A
Other languages
English (en)
Inventor
韩雪
李冲
陶清泉
刘新明
王成祥
李研东
郝建雄
赵丹丹
胡高爽
饶欢
刘志勤
刘慧�
宫彬彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei University of Science and Technology
Original Assignee
Hebei University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei University of Science and Technology filed Critical Hebei University of Science and Technology
Priority to CN202010264216.4A priority Critical patent/CN111467360A/zh
Publication of CN111467360A publication Critical patent/CN111467360A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2299/00—Coordinates from 3D structures of peptides, e.g. proteins or enzymes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法，其中黄酮类化合物为槲皮素、杨梅黄酮、黄芩素、白杨素、柚皮素或芦丁。该黄酮类化合物共晶为黄酮类化合物与谷胱甘肽与在特定的温度和时间条件下共同研磨而得，所得黄酮类化合物共晶能够大大增加黄酮类化合物的水溶性，进而提高了黄酮类化合物的口服生物利用度。

Description

谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类 化合物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法。
背景技术
黄酮类化合物是一类广泛存在于自然界植物中的化合物，对植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。黄酮类化合物作为人用药具有很高的药用价值，如防治心脑血管疾病、止咳、祛痰、平喘、抗菌、护肝、解肝毒、抗肿瘤作用等，还能提高机体抗氧化及清除自由基的能力以及改善机体免疫机能。在畜牧业中，黄酮类化合物能显著提高动物生产性能、抗病力、免疫力，对促进畜牧生产有积极作用。但黄酮类化合物一般难溶或不溶于水，因此口服生物利用度较低，限制了其在口服给药途径中的应用。
如，芦丁是一种黄酮类化合物，广泛存在于芸香、苦荞麦、番茄等植物的茎、叶及籽壳中。芦丁可以改善血管弹性，降低其通透性，减少其脆性，可降低心脏病的发生率；具有强大的抗氧化性能，能抑制类脂质过氧化物的形成；能够帮助身体使用维生素C和制造胶原蛋白，增强体内维生素C的作用和蓄积；能减轻关节疼痛，改善某些关节炎患者的膝盖功能。但是，芦丁为醇溶性化合物，几乎不溶与水，该性质大大降低了其口服生物利用度。
发明内容
针对黄酮类化合物难溶或不溶于水而降低了其口服生物利用度的技术问题，本发明提供谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用。
以及，本发明还提供一种黄酮类化合物共晶。
以及，本发明还提供上述黄酮类化合物共晶的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用：将谷胱甘肽与所述黄酮类化合物制成共晶，所述黄酮类化合物为槲皮素、杨梅黄酮、黄芩素、白杨素、柚皮素或芦丁。
谷胱甘肽(GSH)中肽键的氧或者氮能够与上述黄酮类化合物中的羟基形成氢键而得到共晶，所得共晶具有良好的水溶性，能够大大提高上述黄酮类化合物在水中的溶解度，进而提高其口服生物利用度。同时，谷胱甘肽具有抗氧化、清除自由基、解毒、增强免疫力、延缓衰老、抗癌、抗放射线危害等功能，是重要的功能因子，使其与上述黄酮类化合物形成共晶后能增强所得共晶的营养与保健的功能。
优选地，所述共晶的制备方法为：将所述黄酮类化合物与谷胱甘肽在22～28℃共同研磨15～40分钟，即得。通过将上述黄酮类化合物与谷胱甘肽在特定温度和时间下共同研磨，能够确保该研磨过程中二者形成共晶，而不是简单的物理混合。
以及，本发明实施例还提供一种黄酮类化合物共晶，所述黄酮类化合物共晶中的黄酮类化合物为槲皮素、杨梅黄酮、黄芩素、白杨素、柚皮素或芦丁，共晶形成物为谷胱甘肽。以谷胱甘肽(GSH)作为共晶形成物形成的黄酮类化合物共晶具有良好的水溶性，能够提高上述黄酮类化合物的水溶性。
以及，本发明实施例还提供上述黄酮类化合物共晶的制备方法，将所述黄酮类化合物与谷胱甘肽在22～28℃共同研磨15～40分钟，即得。
通过将上述黄酮类化合物与谷胱甘肽在特定温度和时间下共同研磨，能够使谷胱甘肽中肽键的氧或者氮与上述黄酮类化合物形成氢键，从而形成共晶，而不是二者简单的物理混合。
优选地，所述制备方法还包括在研磨前加入溶剂。加入溶剂能够加速形成共晶。
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙酸甲酯中的至少一种。
优选地，所述溶剂为甲醇或乙醇。甲醇和乙醇在液体辅助研磨过程中，能更好使上述黄酮类化合物与谷胱甘肽之间形成氢键连接，使二者更容易形成共晶，二者的辅助作用相对其他溶剂来说更强，能够使研磨所需时间缩短至15～20分钟。
优选地，所述溶剂的用量为所述黄酮类化合物质量的5.5～7.5％。溶剂用量在该范围内即能够促进共晶的形成，用量少，符合绿色环保要求。
优选地，所述制备方法还包括在研磨完成后干燥，以去除溶剂。
优选地，所述黄酮类化合物与所述谷胱甘肽的摩尔比为1:1～2。上述黄酮类化合物与谷胱甘肽在该摩尔比范围内能够使研磨所得产物中主要以共晶为主，二者的单体均较少。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的粉末X-射线衍射图谱；
图2为本发明实施例2所得产物的粉末X-射线衍射图谱；
图3为芦丁、谷胱甘肽及本发明实施例1所得产物的差式扫描量热曲线；
图4为芦丁、谷胱甘肽及本发明实施例2所得产物的差式扫描量热曲线；
图5为芦丁、谷胱甘肽及本发明实施例1所得共晶的傅里叶红外光谱；
图6为芦丁、谷胱甘肽及本发明实施例2所得共晶的傅里叶红外光谱；
图7为芦丁、物理混合物及本发明实施例1、2所得共晶的血药浓度经时曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和3.07g谷胱甘肽(0.01mol)加入研钵中，加入0.40g甲醇，在22～28℃研磨15分钟，烘干，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为83.03％，溶解度为643.29g/L。
实施例2
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和6.14g谷胱甘肽(0.02mol)加入研钵中，加入0.40g乙醇，在22～28℃研磨20分钟，烘干，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为79.64％，溶解度为535.75g/L。
实施例3
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和4.61g谷胱甘肽(0.015mol)加入研钵中，加入0.40g乙腈，在22～28℃研磨30分钟，烘干，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物为晶体结构均为三斜晶体的两种共晶的混合物，产率为75.58％，溶解度为584.29g/L。
实施例4
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和3.07g谷胱甘肽(0.01mol)加入研钵中，加入0.34g丙酮，在22～28℃研磨35分钟，烘干，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物的结构表征与实施例1相同，产率为72.49％，溶解度为640.47g/L。
实施例5
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和6.14g谷胱甘肽(0.02mol)加入研钵中，加入0.46g乙酸甲酯，在22～28℃研磨30分钟，烘干，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。所得产物的结构表征与实施例2相同，产率为68.31％，溶解度为531.64g/L。
实施例6
本实施例提供了一种芦丁-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量6.1g芦丁(0.01mol)和4.61g谷胱甘肽(0.15mol)加入研钵中，在22～28℃研磨40分钟，得到芦丁-谷胱甘肽共晶粉末。所得产物为晶体结构均为三斜晶体的两种共晶的混合物，产率为72.87％，溶解度为547.23g/L。
实施例7
本实施例提供了一种槲皮素-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量3.02g槲皮素(0.01mol)和4.61g谷胱甘肽(0.015mol)加入研钵中，加入0.20g甲醇，在22～28℃研磨15分钟，烘干，得到槲皮素-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为71.96％，溶解度为413.09g/L。
实施例8
本实施例提供了一种杨梅黄酮-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量3.18g杨梅黄酮(0.01mol)和3.07g谷胱甘肽(0.01mol)加入研钵中，加入0.21g乙醇，在22～28℃研磨20分钟，烘干，得到杨梅黄酮-谷胱甘肽共晶粉末。经检验，所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为69.95％，溶解度为442.06g/L。
实施例9
本实施例提供了一种黄芩素-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量2.70g黄芩素(0.01mol)和6.14g谷胱甘肽(0.02mol)加入研钵中，加入0.18g甲醇，在22～28℃研磨15分钟，烘干，得到黄芩素-谷胱甘肽共晶粉末。所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为79.23％，溶解度为389.45g/L。
实施例10
本实施例提供了一种白杨素-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量2.54g白杨素(0.01mol)和6.14g谷胱甘肽(0.02mol)加入研钵中，加入0.17g甲醇，在22～28℃研磨15分钟，烘干，得到白杨素-谷胱甘肽共晶粉末。所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为81.24％，溶解度为351.22g/L。
实施例11
本实施例提供了一种柚皮素-谷胱甘肽共晶，其制备方法为：
准确称量2.72g柚皮素(0.01mol)和6.14g谷胱甘肽(0.02mol)加入研钵中，加入0.18g乙醇，在22～28℃研磨20分钟，烘干，得到柚皮素-谷胱甘肽共晶粉末。所得产物为晶体结构为三斜晶体的共晶，产率为78.53％，溶解度为297.83g/L。
检验例
本检验例详细列举了本发明实施例1和实施例2所得芦丁-谷胱甘肽共晶的结构表征、溶解度、体内药代动力学实验结果以及体内抗氧化效果。
1、结构表征
1.1单晶X-射线衍射
单晶X-射线衍射数据在Bruker SMART-APEX CCD Diffractometer仪上测定，石墨单色器，用Mo-Kα射线
Figure BDA0002440616520000062
扫描速度10°/min，测试角度范围在20～50°，室温。利用Lp方法校正收集到的X射线衍射晶体数据，再通过直接法解析结构和最小二乘法精修结构，得到晶体学数据见表1。
表1 主要晶体学数据
Figure BDA0002440616520000061
Figure BDA0002440616520000071
通过分析以上晶体学数据可知，实施例1和实施例2所得产物均为晶体结构为三斜晶体的共晶。
1.2粉末X-射线衍射(PXRD)
采用Ultima IV系列X射线衍射仪，射线源为Cu/Kα(λ＝1.54056nm)，扫描范围为5°～60°，扫描步长为0.02°，扫描速度为4°/min，电源设置为40KV、40mA。
实施例1所得产物的粉末X-射线衍射图谱见图1，实施例2所得产物的粉末X-射线衍射图谱件图2。
由图1分析结果表明，芦丁晶体的特征衍射峰为16.544°、22.133°、26.825°、31.096°，谷胱甘肽晶体的特征衍射峰为6.009°、12.616°、25.719°，而实施例1所得产物在10.110°、15.729°、24.267°、28.316°出现了新的特征衍射峰，进一步表明实施例1生成了新的固体形态，即芦丁-谷胱甘肽共晶。
由图2分析结果表明，芦丁晶体的特征衍射峰为16.544°、22.133°、26.825°、31.096°，谷胱甘肽晶体的特征衍射峰为6.009°，12.616°，25.719°，而实施例2所得产物在7.110°，22.423°，27.356°，35.187°出现了新的特征衍射峰，进一步表明实施例2也生成了新的固体形态，即另一种芦丁-谷胱甘肽共晶。
1.3差式扫描量热法(DSC)
分别将芦丁和谷胱甘肽二者的物理混合物以及制备实施例1和实施例2所得产物过100目筛(约150μm)备用。将这些样品分别置于DSC差式扫描量热仪的小室中，升温速率为10℃/min，测定范围为25～300℃。数据用Netzsch-Proteus热分析软件(Version 4.2)处理。
芦丁、谷胱甘肽及实施例1所得共晶的差式扫描量热曲线见图3。芦丁、谷胱甘肽及实施例2所得共晶的差式扫描量热曲线见图4。图3的结果表明，芦丁晶体在176℃出现一个吸热峰，同其熔点(195℃)接近，吸热峰为1.07mW/mg；实施例1所得共晶在180℃出现一个吸热峰，吸热峰为0.351mW/mg，推测为其熔点。图4的结果表明，芦丁晶体在176℃出现一个吸热峰，同其熔点(195℃)接近，吸热峰为1.07mW/mg；实施例2所得共晶在179℃出现一个吸热峰，吸热峰为0.352mW/mg，推测为其熔点。
共晶熔点的改变是由于活性成分和共晶形成物之间形成氢键后，改变了原材料分子晶体排列，制备的共晶体的这些熔融吸热不同于单个组分(药物以及相应的构象异构体)，表明形成了新的固相。
1.4傅里叶红外光谱(FTIR)
傅里叶变换红外光谱通过Bio-RadFTS 3000MXIR光谱仪得到，由红外线辐射吸收记录，吸收波长为4000-400cm-1，在4cm-1分辨下扫描64次。
实施例1所得产物的红外光谱见图5，实施例2所得产物的红外光谱见图6。由图5、图6可见，共晶在3 773、3 310、3 214、3 150、2 917、2 834、1 735、1626、1 585、1 514、1444、808、732、620和559cm-1等处有吸收峰，其中位于1364cm-1的吸收峰与谷胱甘肽的红外光谱ν(-CN)峰相似；位于3 310和1 735cm-1处吸收峰，峰位有所偏移，可能是芦丁的-OH和谷胱甘肽的N原子形成氢键所致；共晶位于1 585、1 514和1 444cm-1处吸收峰归属为ν(C＝C)，位于3 214和3150cm-1峰归属为ν(-CH)，位于620、732和808cm-1处吸收峰归属为芳香环上δ(Ar-H)。由红外吸收光谱分析可知，芦丁与谷胱甘肽之间由于C＝N…H-O或C＝O…H-O的相互作用，形成共晶化合物。
2、溶解度的测定
采用重量法测定实施例1、实施例2所得芦丁-谷胱甘肽共晶在水中的溶解度。将2g共晶溶于70mL水中，并在磁力搅拌器下搅拌24h，使其充分达到溶解平衡。然后静置24h以上，使未溶解的过量固体完全沉淀。用0.45μm的滤膜进行过滤后放入表面皿(表面皿质量m0)，将其放入30℃的干燥箱24h以上，每隔0.5h称量一次，直到表面皿的总质量(m1)不变。在同一条件下，重复3次试验并取平均值，将数值代入下公式：
Figure BDA0002440616520000091
经过3次试验得到溶出度数据结果如表2，求得：实施例1所得产物三次试验的平均值m0＝3.30×104mg，m1＝3.4956×104mg，带入上述公式得出实施例1所得产物的溶解度为643.29mg/L，是芦丁的3倍；实施例2所得产物三次试验的平均值m0＝3.32×104mg，m1＝3.4972×104mg，带入上述公式得出实施例2所得产物的溶解度为535.75mg/L，是芦丁的2.5倍。这表明芦丁-谷胱甘肽共晶能够对芦丁的水溶性显著增强。
表2 三次溶解度试验测试结果
Figure BDA0002440616520000092
3、体内药代动力学
3.1给药方案及样品采集方式
将成年SD大鼠随机分成4组，每组6只，雌雄各半，实验前禁食12h。各组大鼠分别灌胃芦丁混悬液，芦丁与谷胱甘肽(摩尔比为1:1.5)物理混合物混悬液、实施例1所得产物溶液、实施例2所得产物溶液，各实验组给药剂量均以芦丁120mg/kg体重计。给药后分别在0.5，1，1.5，2，4，6，8，10，12，24h从大鼠眼眶后静脉丛取血约200μL，置于离心管中，以10000r/min离心5min，取上层血浆，于-20℃冰箱保存。
3.2血浆样品的处理
取血浆100μL，加入芦丁内标溶液(152μg/mL)5μL和0.5mol/LKH2 PO4溶液50μL(内含1wt％抗坏血酸钠)，振荡混匀；加入乙腈150μL，涡旋10min，10000r/min离心10min，取上清液即得处理后的血浆样品。
3.3高效液相色谱法
采用Kromasil ODSC 18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱温为30℃；以甲醇-0.2wt％磷酸(57∶43)为流动相，流速1.0mL/min；检测波长为276nm，灵敏度0.05AuFs；进样体积20μL。
3.4结果
灌胃后，各组大鼠体内原性药物芦丁的血药浓度经时曲线分别如图7所示。给药后大鼠体内血药浓度经时曲线均呈现了一个峰，该现象的原因是胃肠道直接吸收的芦丁在肠上皮细胞和肝脏中酶的作用形成了血药浓度高峰。图7的血药浓度经时曲线表明，单剂量给药24h后，实施例1所得产物比芦丁的达峰时间(tmax)缩短，血药峰浓度(cmax)提高了2.8～3.5倍，药时曲线下面积(AUC)提高了2.5～3倍，实施例2所得产物比芦丁的达峰时间(tmax)缩短，血药峰浓度(cmax)提高了2.7～3.0倍，药时曲线下面积(AUC)提高了2.4～2.6倍。该结果说明本发明将芦丁制成芦丁-谷胱甘肽共晶后显著提高了芦丁的吸收，提高了芦丁的生物利用度。
4、体内抗氧化效果分析
4.1分组：将42只昆明小鼠饲养一周，适应环境后按体重分为7组，分别为：空白组、衰老模型组、实施例1组、实施例2组、Vc组、芦丁+谷胱甘肽组、芦丁组，每组6只，雌雄各半。
4.2给药：根据相关文献及前期的动物预实验结果设计动物实验的给药量，即从各组小鼠适应环境的第8天起开始，分别灌胃蒸馏水、蒸馏水、实施例1所得产物溶液、实施例2所得产物溶液，Vc溶液、芦丁与谷胱甘肽(摩尔比为1:1.5)物理混合物混悬液、芦丁混悬液，各混悬液、溶液的溶剂均为蒸馏水，各实验组给药剂量均以芦丁100mg/kg体重计(Vc组以Vc100mg/kg体重计)，连续给药8周。
4.3衰老模型的建立：各组自给药第15天起开始造模，空白组注射等体积的生理盐水，其余各组用D-半乳糖按125mg/(kg·d)腹腔注射处理，每日一次，连续6周，诱导衰老模型。具体给药方式及剂量如表3所示。
表3 动物分组、给药及处理
组别 灌胃 灌胃剂量(芦丁/体重)
空白组 蒸馏水 ——
衰老模型组 蒸馏水 ——
实施例1组 实施例1所得产物溶液 100mg/kg
实施例2组 实施例2所得产物溶液 100mg/kg
Vc组 Vc溶液 100mg/kg
芦丁+谷胱甘肽组 芦丁+谷胱甘肽物理混合物混悬液 100mg/kg
芦丁组 芦丁混悬液 100mg/kg
4.4检测指标及检测方法
血清、肝脏组织抗氧化指标检测：按照试剂盒说明书操作步骤，测定血清、肝脏组织中MDA含量、CAT活性、SOD活性和GSH-Px活性。
结果见表4和表5。
表4 血清抗氧化能力检测结果
Figure BDA0002440616520000121
注：同一列标不同小写字母表示差异显著(P<0.05)
表5 肝脏抗氧化能力检测结果
Figure BDA0002440616520000122
注：同一列标不同小写字母表示差异显著(P<0.05)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用，其特征在于，将谷胱甘肽与所述黄酮类化合物制成共晶，所述黄酮类化合物为槲皮素、杨梅黄酮、黄芩素、白杨素、柚皮素或芦丁。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述共晶的制备方法为：将所述黄酮类化合物与谷胱甘肽在22～28℃共同研磨15～40分钟，即得。
3.一种黄酮类化合物共晶，其特征在于，所述黄酮类化合物共晶中的黄酮类化合物为槲皮素、杨梅黄酮、黄芩素、白杨素、柚皮素或芦丁，共晶形成物为谷胱甘肽。
4.一种权利要求3所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，将所述黄酮类化合物与谷胱甘肽在22～28℃共同研磨15～40分钟，即得。
5.根据权利要求4所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在研磨前加入溶剂。
6.根据权利要求5所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙酸甲酯中的至少一种。
7.根据权利要求6所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求5所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为所述黄酮类化合物质量的5.5～7.5％。
9.根据权利要求5所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在研磨完成后干燥。
10.根据权利要求4～9任一项所述黄酮类化合物共晶的制备方法，其特征在于，所述黄酮类化合物与所述谷胱甘肽的摩尔比为1:1～2。
CN202010264216.4A 2020-04-07 2020-04-07 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法 Pending CN111467360A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010264216.4A CN111467360A (zh) 2020-04-07 2020-04-07 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010264216.4A CN111467360A (zh) 2020-04-07 2020-04-07 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111467360A true CN111467360A (zh) 2020-07-31

Family

ID=71750731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010264216.4A Pending CN111467360A (zh) 2020-04-07 2020-04-07 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111467360A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100204204A1 (en) * 2007-06-06 2010-08-12 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions
CN110668932A (zh) * 2019-09-10 2020-01-10 刘湖 一种共晶体及制备方法、包含共晶体的药物组合物及用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100204204A1 (en) * 2007-06-06 2010-08-12 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions
CN110668932A (zh) * 2019-09-10 2020-01-10 刘湖 一种共晶体及制备方法、包含共晶体的药物组合物及用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIROSLAV VEVERKA ER.AL: "Imatinib mesylate cocrystals:synthesis,screening,and preliminary characterization" *
周新波;吴素香;孙梦莹;胡秀荣;: "中药难溶性有效成分共晶的研究进展" *
陆祥 等: "黄酮类化合物共晶研究进展" *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102526666B (zh) 用于减少癌症化疗引起的呕吐并对化疗增效的生姜与荜拔组合物及其制备方法
JP4198359B2 (ja) 非細菌性炎症のアネモニンを有効成分として含む治療薬
CN109678715B (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
CN101511843B (zh) 制备盐酸1(10)β-环氧-13-二甲基氨基-5,7α,6,11β(H)-愈创木-3(4)-烯-6,12-内酯,一种冻干的抗肿瘤制品&#34;阿格拉滨&#34;的方法
CN101313927A (zh) 青蒿总黄酮及其组合物的制备方法与医药用途
CN106750272B (zh) 一种水溶性蛇葡萄素聚合物
JP2010528063A (ja) シャジクソウ属植物、大豆属植物、イチョウ属植物からセコイトール含有抽出物を取得する方法及び用途
CN101875648B (zh) 一种从药用植物中提取纯化球松素的方法及其药物制剂与应用
CN102875615B (zh) 大麻药苷a和大麻药总皂苷的提取方法及其应用
CN110054606B (zh) 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN111467360A (zh) 谷胱甘肽在提高黄酮类化合物水溶性中的应用和一种黄酮类化合物共晶及其制备方法
KR101557934B1 (ko) 발효 더덕 추출물 또는 더덕으로부터 분리된 화합물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN112209988A (zh) 一种茶皂苷元缩氨基硫脲锌配合物及其制备方法与应用
KR20150097175A (ko) 발효 더덕 추출물 또는 더덕으로부터 분리된 화합물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN109053756B (zh) 苯丙素类酯型儿茶素及其制备方法和应用
KR20130011111A (ko) 피토스테롤계 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN101367802B (zh) 苦木中的β-卡巴林类生物碱及其制备方法和用途
CN100546590C (zh) 藤梨根抗肿瘤提取物及其制备方法和用途
CN104274437B (zh) A型三聚原花青素类多酚的一种药物用途
CN102190644A (zh) 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途
JP2627666B2 (ja) 抗アレルギー剤
CN101569654A (zh) 木豆叶超临界提取物及木豆芪酸在制备抗肿瘤药物中的应用
CN101502536B (zh) 香柏总黄酮及其制备方法与医药用途
CN115141250B (zh) 一种千里光衍生物及其制备方法和用途
CN109867657B (zh) 二羟二苯并[b,f][1,5]二氧杂辛环类化合物、制备方法及其药用组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination