CN111462921A - 一种癫痫用药推荐方法及系统 - Google Patents

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epileptic
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车峰远
季晓康
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Abstract

本发明提供供一种癫痫用药推荐方法及系统，属于生物医学和数据处理技术领域。本发明针对抗癫痫药物代谢酶基因、转运体基因以及药物作用靶点基因做深度测序，筛选相关编码基因多态性位点，利用贝叶斯累加回归树模型以及随机森林回归获得依赖个体基因的个性化用药方案，并识别出较高治疗效果的亚组，从而有的放矢地指导临床用药，提高癫痫控制率、减少不良反应，缩短医生和病人探索最佳治疗方案的时间，提高诊疗效率，具有良好的实际应用之价值。

Description

一种癫痫用药推荐方法及系统
技术领域
本发明属于生物医学和数据处理技术领域，具体涉及一种癫痫用药推荐方法及系统。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或 以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，病因多样，发病率高、病程长、治愈率低。癫痫的发病机制 目前尚不明确，目前主要认为是由于中枢神经系统兴奋与抑制的不平衡导致癫痫发作，与离子通道、 神经递质失衡、神经胶质细胞以及遗传密切相关。
癫痫发作主要是通过长期合理使用抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)来控制的，然而尽管抗 癫痫药物不断发展、创新及应用，但仍有20％～30％的癫痫患者药物治疗无效。在治疗癫痫过程中发 现，某种药物对一些患者有效、且无副作用；而对另一些患者却无效，甚至达到最大耐受量时，仍 不能控制癫痫的发作；也有部分患者即使在常规用药剂量下也产生严重的不良反应。在按照用药原 则对具体癫痫患者治疗时，发现诊断相同的患者，在使用同一种药物时，即使血药浓度相同，其疗 效却相差甚远。癫痫患者对于抗癫痫药物存在疗效差异，可能是多方面因素共同作用的结果，包括 遗传因素、临床特征、个人因素以及环境因素等多个方面。这些因素独立作用或相互影响，由此造 成了患者对各类抗癫痫药物疗效个体的差异，以及治疗方案的复杂性。由于癫痫的发病机制以及抗 癫痫药物作用机制复杂，目前认为遗传因素是影响癫痫药物疗效的主要作用因素。因此，如能为癫痫患者选择个性化的AED不仅有利于降低成本，缩短疗程，减轻癫痫的疼痛，而且有利于改善长期 预后。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种癫痫用药推荐方法及系统。本发明针对抗癫痫药物 代谢酶基因、转运体基因以及药物作用靶点基因做深度测序，筛选相关编码基因多态性位点，利用 贝叶斯累加回归树模型(Bayesian Additive Regression Trees,BART)以及随机森林回归获得依赖个体 基因的个性化用药方案，并识别出较高治疗效果的亚组，从而有的放矢地指导临床用药，提高癫痫 控制率、减少不良反应，缩短医生和病人探索最佳治疗方案的时间，提高诊疗效率，具有良好的实 际应用之价值。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的第一个方面，提供一种癫痫用药推荐方法，所述癫痫用药推荐方法包括：
从受试者生物学样品中筛选与癫痫患者用药疗效有关的基因组变异，以及；
应用统计算法处理，以确定上述癫痫患者用药疗效有关的基因组变异情况与癫痫用药药物疗效 间的关系。
所述癫痫用药推荐方法还包括基于应用算法处理的结果给出用药推荐方案。
所述用药推荐方案包括向受试者推荐癫痫用药品种和/或用药剂量。
所述生物学样品为包含基因组DNA的样品，具体可以是尿液、粪便、唾液、血液或组织样品； 在一个特定方面中，基因组DNA是获自血液样品。
所述基因组变异包括单核苷酸多态性(SNP)、小的插入和缺失(InDel)和大的结构性变异；在一 个特定方面中，基因组变异可以为单核苷酸多态性SNP和/或InDel。
所述SNP包括rs10068980(GABRA1)、rs12233719(UGT2B7)、rs28365063(UGT2B7)、rs15524 (CYP3A5)、rs776746(CYP3A5)、rs2242480(CYP3A4)、rs4646440(CYP3A4)、rs2071197(HNF4A)、 rs2894342(MLN；LINC01016)、rs1137101(LEPR)、rs2304016(SCN2A)、rs3814055(NR1I2)、rs7248240 (CYP2A6)、rs56113850(CYP2A6)及其组合。
所述癫痫用药品种包括丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平及其组合。
优选的，所述癫痫用药推荐方法还包括获得受试者的个人基本信息，所述个人基本信息包括受 试者年龄、性别、婚姻状况、是否吸烟和饮酒。
优选的，所述统计算法是本领域技术人员公知的。例如，学习统计分类系统包括能够适用于复 杂数据集(例如，感兴趣标记物嵌板)并且基于此类数据集做出决策的机器学习算法技术。
在一些实施方式中，使用单一学习统计分类系统例如分类树(例如，随机森林)。在其它实施方式 中，也可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多学习统计分类系统的组合，优选以串联方式。
学习统计分类系统的实例统计学算法是学习统计学分类器系统。学习统计学分类器系统可以选 自随机森林(RF)、分类和回归树(C&RT)、boosted树、神经网络(NN)、支持向量机(SVM)、一 般卡方自动交互式检测器模型(general chi-squared automaticinteraction detector model)、交互树 (interactive tree)、多元自适应回归样条(mutiadaptive regression spline)、机器学习分类器、及其组合。 在一些情况下，学习统计学分类器系统是基于树的统计学算法(例如RF，C&RT等)和/或NN(例 如人工NN等)。其他学习统计分类系统包括支持向量机(例如，核方法)、多元自适应回归样条(MARS)、 列文博格-马夸特算法、高斯-牛顿算法、高斯混合模型、梯度下降算法和学习向量量化(LVQ)。
优选的，本发明提供一种癫痫用药推荐方法，所述癫痫用药推荐方法包括：采用logistic回归的 方法初筛与药物疗效有关的基因位点，采用BART模型做个体单一使用不同种类药物间疗效差异的 个性化疗效评价，并采用随机森林回归模型做有效者的个性化剂量评价。
其中，所述基因位点为SNP。
本发明的第二个方面，提供一种癫痫用药推荐系统，所述癫痫用药推荐系统至少包括：
生物学样品采集单元，用于获得受试者生物学样品；
生物学样品分析单元，用于从受试者生物学样品中获得与癫痫患者用药疗效有关的基因组变异 情况；
数据处理单元，应用统计算法，用于确定上述癫痫患者用药疗效有关的基因组变异情况与癫痫 用药药物疗效间的关系；
癫痫用药推荐单元，用于向受试者推荐癫痫用药品种和/或用药剂量。
在生物学样品采集单元中，所述生物学样品为包含基因组DNA的样品，具体可以是尿液、粪便、 唾液、血液或组织样品；在一个特定方面中，基因组DNA是获自血液样品。
在生物学样品分析单元中，所述基因组变异包括单核苷酸多态性(SNP)、小的插入和缺失(InDel) 和大的结构性变异；在一个特定方面中，基因组变异可以为单核苷酸多态性SNP和/或InDel。
所述SNP包括rs10068980(GABRA1)、rs12233719(UGT2B7)、rs28365063(UGT2B7)、rs15524 (CYP3A5)、rs776746(CYP3A5)、rs2242480(CYP3A4)、rs4646440(CYP3A4)、rs2071197(HNF4A)、 rs2894342(MLN；LINC01016)、rs1137101(LEPR)、rs2304016(SCN2A)、rs3814055(NR1I2)、rs7248240 (CYP2A6)、rs56113850(CYP2A6)及其组合。
在数据处理单元中，所述统计算法是本领域技术人员公知的。例如，学习统计分类系统包括能 够适用于复杂数据集(例如，感兴趣标记物嵌板)并且基于此类数据集做出决策的机器学习算法技术。
在一些实施方式中，使用单一学习统计分类系统例如分类树(例如，随机森林)。在其它实施方式 中，也可以使用2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多学习统计分类系统的组合，优选以串联方式。
学习统计分类系统的实例统计学算法是学习统计学分类器系统。学习统计学分类器系统可以选 自随机森林(RF)、分类和回归树(C&RT)、boosted树、神经网络(NN)、支持向量机(SVM)、一 般卡方自动交互式检测器模型(general chi-squared automaticinteraction detector model)、交互树 (interactive tree)、多元自适应回归样条(mutiadaptive regression spline)、机器学习分类器、及其组合。 在一些情况下，学习统计学分类器系统是基于树的统计学算法(例如RF，C&RT等)和/或NN(例 如人工NN等)。其他学习统计分类系统包括支持向量机(例如，核方法)、多元自适应回归样条(MARS)、 列文博格-马夸特算法、高斯-牛顿算法、高斯混合模型、梯度下降算法和学习向量量化(LVQ)。
本发明的第三个方面，提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程 序被处理器执行时实现上述癫痫用药推荐方法。
本发明的第四个方面，提供一种电子设备，包括：
处理器；以及
存储器，用于存储所述处理器的可执行指令；
其中，所述处理器配置为经由执行所述可执行指令来执行上述癫痫用药推荐方法。
本发明的第五个方面，提供检测rs10068980(GABRA1)、rs12233719(UGT2B7)、rs28365063 (UGT2B7)、rs15524(CYP3A5)、rs776746(CYP3A5)、rs2242480(CYP3A4)、rs4646440(CYP3A4)、 rs2071197(HNF4A)、rs2894342(MLN；LINC01016)、rs1137101(LEPR)、rs2304016(SCN2A)、rs3814055 (NR1I2)、rs7248240(CYP2A6)、rs56113850(CYP2A6)中至少一种的试剂在制备癫痫用药推荐产 品中的应用。
所述产品为试剂盒。
所述癫痫用药包括丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平及其组合。
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案针对抗癫痫药物代谢酶基因、转运体基因以及药物作用靶点基因做深度测序，筛 选相关编码基因多态性位点，利用贝叶斯累加回归树模型(BayesianAdditive Regression Trees,BART) 以及随机森林回归获得依赖个体基因的个性化用药方案，并识别出较高治疗效果的亚组，从而有的 放矢地指导临床用药，提高癫痫控制率、减少不良反应，缩短医生和病人探索最佳治疗方案的时间， 提高诊疗效率。
上述技术方案以基因导向性的治疗方案的选择，有利于促使临床上经验式给药向基因导向性给 药方式的转变，获得治疗癫痫较为满意的给药方案，使得抗癫痫药的个性化用药成为可能，更好地 控制癫痫的发作，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说 明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1中癫痫患者筛选结果图。
图2为本发明实施例1中间距小于500kb的SNP间连锁不平衡图，其中a为rs12233719与rs28365063， b为rs15524、rs776746、rs2242480和rs4646440。
图3为本发明实施例1中rs12233719与rs15524基因型组合的丙戊酸钠有效率图。
图4为本发明实施例1中rs12233719与rs2894342基因型组合的丙戊酸钠有效率图。
图5为本发明实施例1中丙戊酸钠BART模型效果的ROC曲线图。
图6为本发明实施例1中拉莫三嗪BART模型效果的ROC曲线图。
图7为本发明实施例1中卡马西平BART模型效果的ROC曲线图。
图8为本发明实施例1中建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平亚组分析图。
图9为本发明实施例1中年龄及19个SNP重要变量节点纯度图。
图10为本发明实施例1中单用丙戊酸钠有效者的剂量亚组分析图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本 文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示 例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式， 此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、 操作、器件、组件和/或它们的组合。应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案； 还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明 的保护范围。下列具体实施方式中如果未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域技术内的分子 生物学的常规方法和条件，这种技术和条件在文献中有完整解释。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。另外，实施例中未详细说明的分子生物学方法均为本 领域常规的方法，具体操作可参看分子生物指南或产品说明书。
实施例1
1.研究对象
1.1癫痫患者
本研究团队自2008年开始构建了癫痫治疗观察随访队列，病人均为临沂市人民医院神经内科医 生确诊，并长期在该院接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者。绝大多数病人定期到医院复查，接受医生 指导用药并接受随访；不及时到医院复查随访者，有专人电话随访，了解治疗效果。
1.2诊断标准
依照国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)分类和诊断标准，经临床医 生结合临床表现、脑电图和影像学检查确诊为癫痫，并根据癫痫患者发作情况，选择合适的用药方 案。
1.3纳入标准
(1)癫痫患者及其家属愿意接受调查并签署知情同意书者；
(2)病人的依从性好，且就诊、随访记录相对完整、准确。
1.4排除标准
针对本文的研究目的，对队列中的患者清晰筛选，初次筛选条件如下：
(1)经临沂市人民医院神经内科医生确诊为其他非癫痫性疾病患者；
(2)癫痫患者及其家属不愿意接受调查者或依从性差者；
(3)有精神疾病史者，如自闭症、精神分裂症、情感障碍以及严重的智力障碍等；
(4)患有任何严重恶性肿瘤或严重的器质性心脏病、肝肾疾病等。
2.研究方法
2.1随访
在组建队列之前，根据预先制定的癫痫病例随访程序，由专人负责，对每个病例逐一做门诊随 访和电话随访，每月随访一次。对于电话首次联系不成功者，在随访表中作出标记，反复电话联系 患者本人、患者亲属或相关知情者，以提高电话随访的成功率；对于电话反复联系不到的病例，则 利用假期时间，安排随访员登门面访。为了提高随访成功率，除主动了解、关心病人，指导治疗， 以最大程度地获得病人的信任之外，还登记病人多名家人、亲人、朋友、近邻等联系方式，需要时 可借助他们的提醒、劝导和解释，提高病人电话随访等手段的随访成功率，甚至可从他们处获得随 访信息。
2.2信息收集
按照研究对象的入组顺序，将研究对象统一依次编号。主要通过电话随访、门诊随访、门诊病 历、检验报告收集研究对象的相关信息，并将相关信息填入癫痫患者信息采集表中，主要包括以下 信息：
(1)人口学特征：年龄、性别、民族、婚姻状况、文化程度、吸烟、饮酒、锻炼、发作频率、 发作时间、首次发作时间、用药种类、用药剂量、用药时间、癫痫发作类型、疾病史，包括精神疾 病、恶性肿瘤、脑部器质性病变史以及热惊厥史等。
(2)辅助检查：脑电图、头颅MRI或CT检查。
2.3基因型检测
2.3.1标本采集
在癫痫患者或其监护人了解实际研究情况并签署知情同意书后，对每个癫痫病例采集抗凝静脉 血5ml，提取全血DNA，分装在Eppendorf管中，置于-80℃低温冰箱中保持备用，以备后续基因型 检测使用，对于一次采样不合格等及其他原因者，再次采集血样。
2.3.2药物基因位点的选择
PharmGKB(Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base)是目前一个拥有较为完 整的，将药物相关基因型和表型信息系统归类的药物遗传学和药物基因组学数据库 (https://www.pharmgkb.org/)。它主要提供人类遗传变异影响药物反应的各种信息，核心任务是收集 与药物基因组学有关的原始基因型或表型数据。截至目前，该数据库中收录了2万多种基因与多种 药物和疾病的相互作用的信息。通过该数据库，研究者可以快速搜索到各种药物的代谢通路及其参 与代谢的基因以及表型和基因型，为研究者提供了方便、快捷的网页版交互式工具。基于此，本文 选择了与丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平等多种抗癫痫药物常用药相关的基因位点,主要位于 CYP2C9、CYP2C19、UGT2B7、SCN1A、SCN2A以及ABCB1等多种基因上。
2.3.3基因位点分型
利用
Figure BDA0002457913720000061
多重PCR靶向捕获测序技术，采用Illumina Nova6000测序仪上机测序。获得 原始测序序列后，和参考基因组(GRCh37/hg19)做比对分析，检测样本中的变异信息，并对snp位点 基因分析。
2.4基因位点筛选条件
(1)哈迪-温伯格(Hardy-Weinberg equilibrium，H-W equilibrium)检验：哈迪-温伯格定律 (Hardy-Weinberg Law)是指在理想状态下，各等位基因的频率在遗传中是保持不变的，即基因保 持平衡。设置H-W检验P≥0.05为筛选界值。
(2)最小等位基因频率(Minor Allele Frequency,MAF)：等位基因频率用来显示一个种群中基 因的多样性，等位基因在这个种群中所有该等位基因在特定基因座中所占的百分比。设置MAF≥0.05 为筛选界值。
(3)位置总深度(Position Depth,DP)：设定每个SNP位置测序深度DP≥30层为筛选界值。
(4)基因检出率(Gene Detection Rate)：即(1-未分型样本数/总样本数)×100％。设置基因检 出率≥95％为筛选界值。
(5)连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)是指在两个或两个以上基因座位的不同等位基因 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。也就是说，只要两个基因不是独立地遗传，
就会有某种程度的连锁。设置γ2＜0.8为筛选界值。
3.使用单一抗癫痫药物的随访观察队列
利用经初筛筛选出的病例，分别构建单独使用某种抗癫痫药物患者的队列。
3.1纳入条件
以最常用的丙戊酸钠为例，选择单用丙戊酸钠药物治疗至少一年以上且未间断服药者，构建单 用丙戊酸钠随访队列。若用药期间未按医嘱服用抗癫痫药物、间断服药等不良依从性行为或用药时 长未满一年者，则不纳入队列。
其他随访队列的构建条件与过程同丙戊酸钠。
3.2随访内容
患者或其监护人在随访时自述发作频率、用药情况以及治疗效果。
3.3疗效判定
单用丙戊酸钠后，在用药期间至少12个月无癫痫发作，定义为控制有效者，简称有效者；单用 以上药物治疗后，在用药期间癫痫发作时间间隔小于12个月，则定义为控制无效者，简称无效者。
其他药物疗效的判定同丙戊酸钠。
3.4常用抗癫痫药物的剂量
(1)丙戊酸钠：对于含有丙戊酸钠成分的不同药物名称，统一按药物所含丙戊酸钠成分转化成 丙戊酸钠使用剂量，将服用的药物剂量转化为毫克/天(mg/d)。按照丙戊酸钠片200mg/片、德巴金 缓释片500mg/片、德巴金糖浆剂40mg/ml等规格统一剂量；
(2)拉莫三嗪：按照拉莫三嗪片(利必通)50mg/片规格统一剂量；
(3)卡马西平：按照卡马西平片100mg/片、得理多200mg/片等规格统一剂量；
(4)奥卡西平：按照奥卡西平片150mg/片、200mg/片规格统一剂量；
(5)苯妥英钠：按照苯妥英钠片50mg/片、100mg/片规格统一剂量；
(6)左乙拉西坦：按照左乙拉西坦片(开浦兰)250mg/片、500mg/片以及口服液100mg/ml等 规格统一剂量。
4.统计学分析
4.1统计描述
对于符合正态分布的定量资料采用均数和标准差描述，在统计表中写为
Figure BDA0002457913720000081
用完全随机设 计资料的t检验作组间的统计推断；非正态分布的定量资料则采用四分位数和第25百分位数、第75 百分位数描述，组间比较应用秩和检验。定性资料采用率和构成比(％)描述，用χ2或Fisher精确 检验作组间比较。
4.2统计分析
采用logistic回归的方法初筛与药物疗效有关的基因位点，进而采用BART模型做个体单一使 用不同种类药物间疗效差异的个性化疗效评价，并采用随机森林回归模型做有效者的个性化剂量评 价。
(1)分别以单用丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平的疗效为因变量，用logistic回归分析方法， 筛选出与各单药疗效有关的基因位点SNP，并进一步从中筛选符合H-W检验、MAF、测序深度等 条件的SNP。
(2)将筛选出的SNP与年龄、性别、首次发作年龄一起分别建立三种药物的BART模型。
(3)分别采用其中两种BART模型评价两种药物间的疗效差异，并做组间特征分析，以此来 评价药物间的个性化疗效。
(4)采用随机森林回归模型做丙戊酸钠有效者的个性化剂量评价。
4.3软件使用
以上统计描述和分析采用Haploview4.2软件 (https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview)、R3.5.1统计软件来完成 (https://www.r-project.org/)。
试验结果
1.基本情况
截止至2019年6月，共随访癫痫患者2130人，根据筛选条件从中选出460名适宜的癫痫病例 做基因测序，筛选过程见材料与方法部分的图1。460名患者的抗癫痫处方详见表1，可见共有36 种用药方案，其中丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平位居用药方案前三位。因单一使用丙戊酸钠、拉 莫三嗪和卡马西平抗癫痫的患者最多，使用其他处方的病人很少，不足以评价其治疗效果，因此本 文仅针对前三种处方的治疗效果做评价分析。以单一用药是否长于1年为界限，分别构建了147例 丙戊酸钠队列、110例拉莫三嗪队列以及78例卡马西平队列。
表1抗癫痫药物各处方用药人数
Figure BDA0002457913720000091
Figure BDA0002457913720000101
2.丙戊酸钠队列的分析结果
2.1丙戊酸钠队列研究对象情况
本研究共纳入147名服用VPA药物的癫痫患者，有效者为127人，占比86.49％。最小年龄为 3岁，最大年龄为65岁，年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、16.25岁和37岁；首次发作年 龄最小为1岁，最大为64岁，首次发作年龄的中位数及其四分位数分别为19岁、10岁和32.5岁； 最低用药剂量为50mg/天，最高剂量为1500mg/天，用药剂量的中位数及其四分位数分别为400mg/ 天、270mg/天和600mg/天；最短用药时长为365天，最长为2823天，用药时长中位数及其四分位 数分别为1262天、797.5天和1736天；单用丙戊酸钠治疗者中发作类型以强直-阵挛性发作为主， 占64.63％。
2.2基因突变位点与丙戊酸钠的疗效
采用logistic回归分析各SNP位点与丙戊酸钠疗效的关系，在调整年龄、性别以及剂量后，筛 选出各SNP对丙戊酸钠疗效的影响，结果见表2。如表中第一个rs10068980位点，以野生型GG为 参照，突变型GA OR值小于1，为丙戊酸钠疗效的不利因素，不利于癫痫的控制，OR值及其95％ 置信区间为0.25(0.07，0.77)。rs12233719、rs28365063、rs15524、rs776746、rs2242480、rs4646440 位点余同。
而rs2071197位点，以野生型GG为参照，突变型GA OR值小于1，为控制有效的有利因素， 更利于控制癫痫的发作，OR值及其95％置信区间为5.35(1.67，20.70)。
表2 logistic回归筛选出与丙戊酸钠疗效有关的SNP
Figure BDA0002457913720000102
Figure BDA0002457913720000111
Figure BDA0002457913720000121
2.3其他条件进一步筛选与丙戊酸钠疗效有关的SNP
(1)在logistic回归分析的基础上，其他条件进一步筛选与丙戊酸钠疗效有关的SNP。其中 rs1265156位点不符合H-W检验条件(P＜0.05)，应予剔除。
表3符合其他条件筛选的SNP
Figure BDA0002457913720000122
(2)根据连锁不平衡筛选条件筛选SNP。rs12233719与rs28365063间的距离小于500kb，二 者间连锁不平衡γ2＝0.8，如图2a，不满足小于0.8的要求，仅保留rs12233719；另外，rs15524、rs776746、 rs2242480和rs4646440四个SNP位点间的距离也小于500kb。图2b显示rs15524与rs776746位点 间的γ2＝0.93；rs2242480与rs4646440位点间的γ2＝0.92，故仅保留rs15524和rs2242480。
综上所述，与丙戊酸钠疗效有关的SNP位点包括六个：rs10068980、rs12233719、rs15524、 rs2242480、rs2894342和rs2071197。
2.4SNP间的相互作用与丙戊酸钠疗效
针对筛选出的6个SNP，分析其相互作用与丙戊酸钠疗效的关系，具体结果见表4。基于显性 上位性，有2对SNP的相互作用与丙戊酸钠疗效的相关关系有统计学意义，分别是rs12233719与 rs2894342、rs12233719与rs15524。
表4各SNP间的相互作用与丙戊酸钠疗效关系的概率
Figure BDA0002457913720000131
2.5各基因型组合的丙戊酸钠有效率
根据SNP相互作用的基因型组合，描述各基因型组合的丙戊酸钠有效率。rs12233719与rs15524 间相互作用与丙戊酸钠疗效有关。由于上述rs12233719突变杂合型和突变纯合型患者例数较少，故 将上述突变型合并为一组，表示为“GT+TT”，rs15524余同。
由图3中可见，在上述两位点的相互作用中，丙戊酸钠有效率在基因型组合GG-AA中最高， 有效率高达98％；有效率最差组为GT+TT-AG+GG，有效率仅为59％。并对各基因型组合的有效率 做Fisher精确检验，结果见表5，四组基因型组合有效率比较均有统计学意义(P＜0.001)。在组 间两两比较时，可见GG-AA与GT+TT-AA、GG-AA与GG-AG+GG、GG-AA与GT+TT-AG+GG 比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。rs12233719与rs2894342间相互作用与丙戊酸钠疗效关 系余同，详见图4和表6。
表5 rs12233719与rs15524基因型组合丙戊酸钠有效率的比较
Figure BDA0002457913720000132
Figure BDA0002457913720000141
表6 rs12233719与rs2894342基因型组合丙戊酸钠有效率的比较
Figure BDA0002457913720000142
3.拉莫三嗪队列的分析结果
3.1拉莫三嗪队列研究对象情况
单用拉莫三嗪治疗者共110例，有效者为90人，占比81.82％。最小年龄为8岁，最大年龄为 66岁，年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、19岁和31岁；首次发作年龄最小者为1岁，最大 者为53岁，首发年龄的中位数以及四分位数分别为为20岁、13岁和24.75岁；最低用药剂量为 25mg/天，最高剂量为600mg/天，中位数及其四分位数分别为100mg/天、50mg/天和100mg/天； 最短用药天数362天，最长用药时长为2429天，中位数及其四分位数分别为1068天、705天和1492 天；发作类型主要以强直-阵挛性发作为主，占64.55％。
3.2基因突变位点与拉莫三嗪的疗效
采用logistic回归分析各SNP位点与拉莫三嗪疗效的关系，在调整年龄、性别以及剂量后，筛 选出各SNP对拉莫三嗪疗效的影响，结果见表7。如表中第一个rs1137101位点，以野生型AA为 参照，突变型AG和GG有利于癫痫的控制，OR值及其95％置信区间分别为19.29(1.59，268.73) 和10.65(1.07，111.83)；rs2304016、rs3814055余同。
而rs141283168位点，以野生型TT为参照，突变型TC为控制有效的不利因素，OR值及其95％ 置信区间为0.27(0.07，0.99)；rs2071197、rs7248240和rs141283168余同。
表7 logistic回归筛选出与拉莫三嗪疗效有关的SNP
Figure BDA0002457913720000143
Figure BDA0002457913720000151
3.3其他条件进一步筛选与拉莫三嗪疗效有关的SNP
(1)在logistic回归分析的基础上，结合其他条件进一步筛选与拉莫三嗪疗效有关的SNP。 rs141283168位点测序深度小于30层，不符合测序深度筛选条件，应予剔除。具体结果见表8。
(2)由于位点间距离均大于500kb，不存在连锁不平衡(γ2≥0.8)情况。
综上所述，与拉莫三嗪疗效有关的SNP位点包括五个：1137101、rs2304016、rs3814055、rs2071197 和rs7248240。
表8符合其他条件筛选的SNP
Figure BDA0002457913720000152
3.4SNP间的相互作用与拉莫三嗪疗效
针对筛选出的5个SNP，分析其相互间的相互作用与拉莫三嗪疗效的关系，具体结果见表9。 基于显性上位性，SNP间的相互作用与拉莫三嗪疗效的相关关系均无统计学意义，P值均大于0.05。
表9各SNP间的相互作用与拉莫三嗪疗效关系的概率
Figure BDA0002457913720000161
4.卡马西平队列的分析结果
4.1卡马西平队列研究对象情况
单用卡马西平治疗者共78例，控制有效者为64人，占比82.05％。最小年龄为9岁，最大年龄 为77岁，中位数及其四分位数分别为27岁、17岁和38岁；首次发作年龄最小者为1岁，最大者 76岁，中位数及其四分位数分别为19岁、9岁和35.5岁；最低用药剂量为50mg/天，最高剂量为 1200mg/天，中位数及其四分位数为200mg/天、200mg/天和400mg/天；最短用药时长为371天， 最长为2799天，中位数及其四分位数分别为1062.5天、675天和1500天；发作类型以强直-阵挛性 发作为主，占67.95％。
4.2基因突变位点与卡马西平的疗效
采用logistic回归分析各SNP与卡马西平疗效的关系，在调整年龄、性别以及剂量后，筛选出 各SNP对卡马西平疗效的影响，结果见表10。表中第一个rs56113850位点，以野生型TT为参照， 突变型TC和CC不利于癫痫的控制，OR值及其95％置信区间分别为0.15(0.02，0.68)和0.07(0.01， 0.49)；rs773848377位点，以野生型CC为参照，突变型AA也不利于癫痫的控制，OR值及其95％ 置信区间为0.21(0.04，0.81)。
表10 logistic回归筛选出与卡马西平疗效有关的SNP
Figure BDA0002457913720000162
Figure BDA0002457913720000171
4.3其他条件进一步筛选与卡马西平疗效有关的SNP
(1)在logistic回归分析的基础上，结合其他条件进一步筛选与丙戊酸钠疗效有关的SNP。 rs773848377位点不符合H-W筛选标准(P＜0.05)，且测序深度小于30层，应予剔除。
(2)由于位点间距离均大于500kb，不存在连锁不平衡(γ2≥0.8)情况。
综上所述，与卡马西平疗效有关的SNP位点仅一个，即rs56113850位点。
表11符合其他条件筛选的SNP
Figure BDA0002457913720000172
5.三种抗癫痫药物单药治疗癫痫效果的个性化疗效评价
5.1丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平三种药物治疗癫痫效果的个性化疗效评价
卡马西平对失神发作和肌阵挛发作无效，故将单用丙戊酸钠者发作类型为失神发作(9例)或 肌阵挛发作(2例)剔除，剩余136例；将拉莫三嗪用药人群发作类型为失神发作(10例)或肌阵 挛发作剔除(1例)，剩余99例。
5.1.1三种药物的BART模型预测效果评价
丙戊酸钠BART模型、拉莫三嗪BART模型与卡马西平BART模型预测效果评价的ROC曲线 分别见图5、图6与图7，其中针对丙戊酸钠其AUC及其95％的置信区间为0.95(0.90，0.98)。进 一步用五折交叉验证对数据作内部验证，丙戊酸钠BART模型的AUC及其95％置信区间为0.80 (0.71，0.90)；对拉莫三嗪其AUC及其95％的置信区间为0.95(0.90，0.98)。进一步用五折交叉 验证对数据作内部验证，拉莫三嗪BART模型的AUC及其95％置信区间为0.80(0.70，0.91)；对 卡马西平其AUC及其95％的置信区间为0.85(0.73，0.97)。进一步用五折交叉验证对数据作内部 验证，卡马西平BART模型的AUC及其95％置信区间为0.72(0.58，0.87)，效果均较好。
借助此三种模型逐一预测每例患者分别单用上述药物时控制癫痫的有效概率，取某种药物有效 概率最大者，即模型建议用药。
按照上述BART模型，将丙戊酸钠队列中136人分为三组：建议66例使用丙戊酸钠，34例使 用拉莫三嗪，另外36例使用卡马西平，见表12。单用丙戊酸钠的有效率100％明显高于其他两类药 物76.47％、69.44％，差异有统计学意义(P＜0.001)，并且前者的有效率也明显高于整个丙戊酸 钠队列的有效率86.03％，差异有统计学意义(P＜0.001)。拉莫三嗪队列、卡马西平队列余同。 此结果进一步说明了上述三种BART模型预测效果较理想。
表12丙戊酸钠队列依据模型建议用药的有效率
Figure BDA0002457913720000181
表13拉莫三嗪队列依据模型建议用药的有效率
Figure BDA0002457913720000182
表14卡马西平队列依据模型建议用药的有效率
Figure BDA0002457913720000183
5.4.2建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪者与卡马西平三者比较
依据三种药物有效概率最大者，分别将丙戊酸钠队列、拉莫三嗪队列和卡马西平队列的患者分 成三类：建议单用丙戊酸钠者161人(66+50+45)，单用拉莫三嗪者72人(34+25+13)和单用卡马 西平者80人(36+24+20)，比较三组患者的某些特征。
建议单用丙戊酸钠者、拉莫三嗪者与卡马西平者在年龄、首发年龄差异均有统计学意义，见表 15。性别在三组间差异有统计学意义，见表16。
表15建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平者的年龄和首发年龄
Figure BDA0002457913720000191
表16建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平者的性别
Figure BDA0002457913720000192
由表17可见，建议单用丙戊酸钠者、单用拉莫三嗪者、单用卡马西平者与部分SNP有明显的 关系，如rs12233719、rs15524、rs2071197、rs2242480、rs2894342、rs56113850、rs2304016、rs3814055 和rs7248240，均与三种药物的适用性有关，两组患者间的差异均有统计学意义(P＜0.05)。
表17建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平者的SNP
Figure BDA0002457913720000193
Figure BDA0002457913720000201
Figure BDA0002457913720000211
5.4.3建议单用丙戊酸钠、拉莫三嗪与卡马西平者的亚组特征
根据建议每个患者适用的药物，以决策树做亚组识别，目的是发现适用丙戊酸钠、拉莫三嗪、 卡马西平的亚组人群。图8为适用丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平亚组分析。每个叶子节点表示建 议使用某种药物的人数、每个分支的人数以及每分支所占总人数的百分比。从图中可见，将313个 癫痫患者分入12个亚组。具体为：
①rs2242480基因型CT、TT，rs56113850基因型TT且rs2304016基因型AA；
②rs2242480基因型CT、TT，rs56113850基因型CC、TC且rs2304016基因型为AG、GG；
③rs2242480基因型CT、TT，rs56113850基因型CC、TC且rs7248240基因型CC、GG；
④rs2242480基因型CT、TT，rs56113850基因型CC、TC，rs7248240基因型GC且rs2304016 基因型为AA；
⑤rs2242480基因型CT、TT，rs56113850基因型CC、TC，rs7248240基因型GC且rs2304016 基因型为AG；
⑥rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GT且rs2304016基因型AG、GG；
⑦rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GT，rs2304016基因型AA，rs56113850基因型TT；
⑧rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GT，rs2304016基因型AA，rs56113850基因型CC、 TC；
⑨rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GG、TT，rs2894342基因型CA，rs7248240基因 型CC、GG，rs2304016基因型AG；
⑩rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GG、TT，rs2894342基因型CA，rs7248240基因 型CC、GG，rs2304016基因型AA；
Figure BDA0002457913720000212
rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GG、TT，rs2894342基因型CA，rs7248240基因 型GC；
Figure BDA0002457913720000213
rs2242480基因型CC，rs12233719基因型GT、TT，rs2894342基因型CC；
第④、⑧、⑩、
Figure BDA0002457913720000214
亚组建议使用丙戊酸钠；第②、③、⑤、⑥、⑨亚组建议使用拉莫三嗪， ①和⑦亚组建议使用卡马西平。在使用此模型时需注意药物适用年龄和癫痫发作类型，未纳入失神 发作和肌阵挛发作。
6.单用丙戊酸钠治疗癫痫效果的个性化剂量评价
癫痫患者选择合适药物后，根据有效人群用药剂量，采用随机森林做个性化剂量评价。本文中 其他两种药物的使用人数较少，难以得到满意的分析结果。仅对样本量较大的单用丙戊酸钠队列作 个性化计量评价，147人中127人有效，删除其中用药剂量不祥者和年龄不祥者各1例，剩余125 人有效。
由于缺失体重此变量，故本研究考虑了年龄，仅保留年龄14岁及以上者，剩余110人。以每日 用药剂量(mg/天)为因变量，以年龄和每个SNP为自变量，采用随机森林筛选重要特征变量。前 20位的重要变量节点纯度排序如图9，包括年龄和19个SNP位点，节点纯度实质上是残差平方和 的减少量，体现了每个自变量在模型中对因变量贡献的大小，节点纯度值越大，则相应的变量越重 要。
对于SNP的筛选还需考虑H-W检验(P≥0.05)、MAF(≥0.05)以及测序深度(DP≥30层)等 条件，因此部分SNP被剔除后，结果见表19。
表19经MAF、HW检验和测序深度筛选位于前20位重要性排序中的SNP
Figure BDA0002457913720000221
表19中rs2242480与rs4646440两个位点存在连锁不平衡，γ2＝0.922，P＜0.05，不符合 γ2＜0.8的条件，故仅保留rs2242480位点。
以年龄和筛选出的8个SNP为自变量，以每日用药剂量(mg/天)为因变量建立随机森林回归 模型。此决定系数(R-Square,R2)为0.74，校正决定系数(Adjusted R-Square)为0.72。
根据模型预测每个有效者的用药剂量，以决策树做亚组识别，目的是有的放矢地指导医生为每 名患者确定适合的用药剂量，以避免反复尝试，提高效率。从图10中可见，最下方叶子节点为每日 用药剂量(mg/天)、各亚组人数以及各亚组所占的比例，最终将110个癫痫患者分入8个亚组。图10中最右侧，第一个节点是rs2242480位点，TT型患者需服用较高的丙戊酸钠剂量(772mg/天)才 可达到治疗效果；而rs2242480位点的CC型和CT型患者，按照其他各个节点的条件分别被归入另 外7个亚组，他们分别对应着相应的适宜用药剂量。
研究结果汇总：
1.单用丙戊酸钠治疗者共147例，有效者为127人，占比86.49％。最小年龄为3岁，最大年龄 为65岁，年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、16.25岁和37岁；首次发作年龄最小为1岁， 最大为64岁，首次发作年龄的中位数及其四分位数分别为19岁、10岁和32.5岁；最低用药剂量为 50mg/天，最高剂量为1500mg/天，用药剂量的中位数及其四分位数分别为400mg/天、270mg/天和 600mg/天；最短用药时长为365天，最长为2823天，用药时长中位数及其四分位数分别为1262天、 797.5天和1736天；单用丙戊酸钠治疗者中发作类型以强直-阵挛性发作为主，占64.63％。
2.单用拉莫三嗪治疗者共110例，有效者为90人，占比81.82％。最小年龄为8岁，最大年龄 为66岁，年龄的中位数及其四分位数分别为24岁、19岁和31岁；首次发作年龄最小者为1岁， 最大者为53岁，首发年龄的中位数以及四分位数分别为为20岁、13岁和24.75岁；最低用药剂量 为25mg/天，最高剂量为600mg/天，中位数及其四分位数分别为100mg/天、50mg/天和100mg/天； 最短用药天数362天，最长用药时长为2429天，中位数及其四分位数分别为1068天、705天和1492 天；发作类型主要以强直-阵挛性发作为主，占64.55％。
3.单用卡马西平治疗者共78例，控制有效者为64人，占比82.05％。最小年龄为9岁，最大年 龄为77岁，中位数及其四分位数分别为27岁、17岁和38岁；首次发作年龄最小者为1岁，最大 者76岁，中位数及其四分位数分别为19岁、9岁和35.5岁；最低用药剂量为50mg/天，最高剂量 为1200mg/天，中位数及其四分位数为200mg/天、200mg/天和400mg/天；最短用药时长为371天， 最长为2799天，中位数及其四分位数分别为1062.5天、675天和1500天；发作类型以强直-阵挛性 发作为主，占67.95％。
4.单个SNP与丙戊酸钠疗效做logistic回归分析，筛选出与丙戊酸钠疗效有关的SNP位点共9 个，包含rs10068980(GABRA1)、rs12233719(UGT2B7)、rs28365063(UGT2B7)、rs15524(CYP3A5)、 rs776746(CYP3A5)、rs2242480(CYP3A4)、rs4646440(CYP3A4)、rs2071197(HNF4A)、rs2894342 (MLN；LINC01016)。
5.单个SNP与拉莫三嗪疗效做logistic回归分析，筛选出与拉莫三嗪疗效有关的SNP位点共5 个，包含rs1137101(LEPR)、rs2071197(HNF4A)、rs2304016(SCN2A)、rs3814055(NR1I2)和 rs7248240(CYP2A6)。
6.单个SNP与卡马西平疗效做logistic回归分析，筛选出与卡马西平疗效有关的SNP位点仅1 个，为rs56113850(CYP2A6)。
7.SNP间相互作用与三种抗癫痫常用药物疗效间的关系发现，两对SNP间的相互作用 (rs12233719-rs15524和rs12233719-rs2894342)均与丙戊酸钠疗效有关。
8.在单用丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平个性化疗效评价中，丙戊酸钠对于对rs2242480与 rs2894342基因型为野生型且rs12233719基因型为纯合型的癫痫患者效果更佳。卡马西平对于 rs2242480为突变型且rs56113850、rs2304016基因型为野生型的癫痫患者治疗效果更佳。拉莫三嗪 对于rs2242480基因型为野生型，rs12233719基因型为杂合性且rs2304016基因型为突变型效果更佳。
9.在单用丙戊酸钠控制癫痫有效的患者中，运用随机森林模型筛选重要特征变量，以单用丙戊 酸钠剂量为因变量建立随机森林回归模型，最终将110个癫痫患者分入8个亚组，其中单用丙戊酸 钠有效且rs2242480基因为TT型者须服用较高剂量，约为800mg/天。
研究结论：
1.丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平三种抗癫痫药物疗效存在异质性，遗传因素为抗癫痫药物的 重要影响因素。
2.部分SNP间相互作用与丙戊酸钠疗效有关，SNP间基因型组合提高或是降低癫痫控制效果。
3.BART模型依据药物基因组检测结果对癫痫患者用药疗效做出个性化疗效评价，识别具有较 高疗效的亚组及其亚组特征，更好地指导患者选择用药。
4.随机森林回归模型依据药物基因组检测结果对丙戊酸钠治疗有效者做出个性化剂量评价，识 别出达到治疗效果的用药剂量，从而减少因用药剂量不当产生的不良反应。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实 例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改 或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述癫痫用药推荐方法包括：
从受试者生物学样品中筛选与癫痫患者用药疗效有关的基因组变异，以及；
应用统计算法处理，以确定上述癫痫患者用药疗效有关的基因组变异情况与癫痫用药药物疗效间的关系。
2.如权利要求1所述的癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述癫痫用药推荐方法还包括基于应用算法处理的结果给出用药推荐方案；
优选的，所述用药推荐方案包括向受试者推荐癫痫用药品种和/或用药剂量。
3.如权利要求1所述的癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述生物学样品为包含基因组DNA的样品，优选为尿液、粪便、唾液、血液或组织样品。
4.如权利要求1所述的癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述基因组变异包括单核苷酸多态性、小的插入和缺失和大的结构性变异；优选的，基因组变异为单核苷酸多态性SNP和/或InDel。
优选的，SNP包括rs10068980、rs12233719、rs28365063、rs15524、rs776746、rs2242480、rs4646440、rs2071197、rs2894342、rs1137101、rs2304016、rs3814055、rs7248240、rs56113850及其组合。
5.如权利要求1所述的癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述癫痫用药品种包括丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平及其组合；
优选的，所述癫痫用药推荐方法还包括获得受试者的个人基本信息，所述个人基本信息包括受试者年龄、性别、婚姻状况、是否吸烟和饮酒。
优选的，所述统计算法选自随机森林、分类和回归树、boosted树、神经网络(NN)、支持向量机、一般卡方自动交互式检测器模型、交互树、多元自适应回归样条、机器学习分类器、及其组合。
6.如权利要求1所述的癫痫用药推荐方法，其特征在于，所述癫痫用药推荐方法包括：采用logistic回归的方法初筛与药物疗效有关的基因位点，采用BART模型做个体单一使用不同种类药物间疗效差异的个性化疗效评价，并采用随机森林回归模型做有效者的个性化剂量评价；优选的，所述基因位点为SNP。
7.一种癫痫用药推荐系统，其特征在于，所述癫痫用药推荐系统至少包括：
生物学样品采集单元，用于获得受试者生物学样品；
生物学样品分析单元，用于从受试者生物学样品中获得与癫痫患者用药疗效有关的基因组变异情况；
数据处理单元，应用统计算法，用于确定上述癫痫患者用药疗效有关的基因组变异情况与癫痫用药药物疗效间的关系；
癫痫用药推荐单元，用于向受试者推荐癫痫用药品种和/或用药剂量。
8.一种计算机可读存储介质，其特征在于，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现权利要求1-6任一项所述的癫痫用药推荐方法。
9.一种电子设备，其特征在于，包括：
处理器；以及
存储器，用于存储所述处理器的可执行指令；
其中，所述处理器配置为经由所述可执行指令来执行权利要求1-6任一项所述癫痫用药推荐方法。
10.检测rs10068980、rs12233719、rs28365063、rs15524、rs776746、rs2242480、rs4646440、rs2071197、rs2894342、rs1137101、rs2304016、rs3814055、rs7248240、rs56113850中至少一种的试剂在制备癫痫用药推荐产品中的应用；
优选的，所述产品为试剂盒；或，所述癫痫用药包括丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平及其组合。
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