CN111458517A - Selenof作为阿尔茨海默病药物靶点的应用 - Google Patents

Selenof作为阿尔茨海默病药物靶点的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种SELENOF作为靶点在阿尔茨海默病的应用，采用SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够为阿尔茨海默病的药物提供药物靶点，通过上调SELENOF在脑部的表达以降低BACE1的表达量，进而减少Aβ起到AD的治疗作用，提供了SELENOF表达减少促进AD病理进程的新的分子机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略和标准。

Description

SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种SELENOF作为靶点在阿尔茨海默病的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年神经退行性疾病之一，其临床症状的主要特征是渐进式的认知功能衰退、记忆障碍和人格异常改变。该病的发病率在老年人中约10％左右,并且呈逐年上升趋势，影响了全球超过3000万人口。
阿尔茨海默病的病理学特征是指有含β淀粉样多肽(amyloidβ-protein,Aβ)的致密斑、神经元变性、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)伴异常磷酸化的tau蛋白、脑组织中神经元和突触减少等原因。在阿尔茨海默病的发病机制研究中，含β淀粉样多肽(Aβ)致病机理是被公认的最经典的致病机理。含β淀粉样多肽(Aβ)致病机理被认为含β淀粉样多肽(Aβ)的产生和沉积是AD发病的根源和导火线，Aβ的神经毒性是AD形成和发展的关键因素，老年斑的形成始于Aβ的沉积，其诱发的神经元变性和凋亡与AD患者认知机能障碍密切相关。
Aβ由β淀粉样蛋白前体(amyloidβ-protein precursor,APP)经β-分泌酶(BACE1)及γ-分泌酶的代谢途径产生，β淀粉样蛋白前体(APP)是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上，并具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白。APP有三个主要的蛋白酶裂解位点(cleavage sites)，最终将导致β淀粉样蛋白前体(APP)进入不同的加工途径。β淀粉样蛋白前体(APP)在α-分泌酶的作用下,通过非淀粉样途径(non-amyloidogenic pathway)，在Aβ肽键内部之间发生断裂,产生的片断为可溶性，将会分泌到细胞外,称为分泌型APP(secreted form of APP,sAPPα)；而APP在BACE1和γ-分泌酶作用下,经淀粉样途径(amyloidogenic pathway)产生Aβ片段，Aβ分泌的细胞外聚集成为淀粉样斑块。其中BACE1在1999年首次获得鉴定，它是一种I型跨膜天冬氨酰酶，其活性位点位于细胞膜一侧，全长501个氨基酸残基。BACE1在机体多细胞类型中表达量很低，但在神经元中高表达，BACE1被普遍认为直接影响了Aβ的产生。目前，尽管已获得许多对阿尔茨海默病的病理机制的认识，然而目前针对该病的治疗靶点的研究仍然较少且精准性弱，导致各种药物治疗效果不显著，影响了阿尔茨海默病的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，旨在解决现有技术中阿尔茨海默病药物靶点不精准，进而影响阿尔茨海默病治疗的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，所述SELENOF的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示。
本发明所述的SELENOF是硒蛋白F，硒蛋白F通过其N端富含半胱氨酸的区域与UDP-葡萄糖的糖蛋白葡萄糖基转移酶(UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase，UGGT)紧密结合，故留在内质网内；另外，硒蛋白F的C端是硫氧还原蛋白类似结构域，具有氧化还原活性。此外，通过与硒蛋白F的相互作用，UGGT的葡萄糖基转移酶活性明显提高，UGGT是内质网中的糖基化酶之一，其主要功能是识别错误折叠的糖蛋白，通过N-糖基化的修饰促进错误折叠的底物同分子伴侣钙联结蛋白(CNX)/钙网蛋白(CRT)和折叠酶ERp57结合，体内的UGGT缺失会导致BACE1从CNX/ERp57复合物的释放速度增快，同时正确折叠效率降低；由于BACE1被普遍认为直接影响了Aβ进而导致阿尔茨海默病的产生，因此，以SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够促进阿尔茨海默病药物的开发，通过促进硒蛋白SELENOF的表达量，影响与SELENOF紧密结合的UGGT，进而直接降低BACE1的表达量或通过影响BACE1的折叠准确率进而降低BACE1的表达量，直接减少了Aβ的分泌，以达到对阿尔茨海默病的控制。采用SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够为阿尔茨海默病的药物提供药物靶点，通过上调硒蛋白F在脑部的表达以降低BACE1的表达量，进而减少Aβ起到AD的治疗作用，提供了硒蛋白F表达减少促进AD病理进程的新的分子机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略和标准。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的普通人和AD病人死后尸检脑组织前额叶硒蛋白SELENOF变化情况。
图2是本发明实施例1提供的普通人和AD病人死后尸检脑组织前额叶硒蛋白SELENOF的含量。
图3是本发明实施例2提供的AD小鼠1月龄、6月龄、13月龄硒蛋白SELENOF的变化情况。
图4是本发明实施例2提供的AD小鼠1月龄、6月龄、13月龄硒蛋白SELENOF的含量。
图5是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白SELENOF的变化情况。
图6是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白SELENOF的含量。
图7是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白BACE1的变化情况。
图8是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白BACE1的含量。
图9是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白Aβ1-42、sAPPβ的变化情况。
图10是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白Aβ1-42的含量。
图11是本发明实施例2提供的对照组和AD小鼠7月龄硒蛋白sAPPβ的含量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实例提供一种SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，所述SELENOF的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
本发明所述的SELENOF是硒蛋白F，硒蛋白F通过其N端富含半胱氨酸的区域与UDP-葡萄糖的糖蛋白葡萄糖基转移酶(UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase，UGGT)紧密结合，故留在内质网内；另外，硒蛋白F的C端是硫氧还原蛋白类似结构域，具有氧化还原活性。此外，通过与硒蛋白F的相互作用，UGGT的葡萄糖基转移酶活性明显提高，UGGT是内质网中的糖基化酶之一，其主要功能是识别错误折叠的糖蛋白，通过N-糖基化的修饰促进错误折叠的底物同分子伴侣钙联结蛋白(CNX)/钙网蛋白(CRT)和折叠酶ERp57结合，体内的UGGT缺失会导致BACE1从CNX/ERp57复合物的释放速度增快，同时正确折叠效率降低；由于BACE1被普遍认为直接影响了Aβ进而导致阿尔茨海默病的产生，因此，以SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够促进阿尔茨海默病药物的开发，通过促进硒蛋白SELENOF的表达量，影响与SELENOF紧密结合的UGGT，进而直接降低BACE1的表达量或通过影响BACE1的折叠准确率进而降低BACE1的表达量，直接减少了Aβ的分泌，以达到对阿尔茨海默病的控制。采用SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够为阿尔茨海默病的药物提供药物靶点，通过上调硒蛋白F在脑部的表达降低BACE1的表达量，进而减少Aβ起到AD的治疗作用，提供了硒蛋白F表达减少促进AD病理进程的新的分子机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略和标准。
具体的，所述SELENOF的蛋白序列如SEQ ID No.1所示，为MVAMAAGPSGCLVPAFGLRLLLATVLQAVSAFGAEFSSEACRELGFSSNLLCSSCDLLGQFNLLQLDPDCRGCCQEEAQFETKKLYAGAILEVCGKLGRFPQVQAFVRSDKPKLFRGLQIKYVRGSDPVLKLLDDNGNIAEELSILKWNTDSVEEFLSEKLERI。
优选的，所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，包括所述SELENOF作为靶点筛选治疗阿尔茨海默病药物。由于以SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够促进阿尔茨海默病药物的开发，使开发得到的阿尔茨海默病药物通过促进硒蛋白SELENOF的表达量，影响与SELENOF紧密结合的UGGT，进而直接降低BACE1的表达量或通过影响BACE1的折叠准确率进而降低BACE1的表达量，直接减少了Aβ的分泌，以达到对阿尔茨海默病的控制，进一步为筛选治疗阿尔茨海默病药物提供新的策略和标准。
SELENOF(硒蛋白F)是人体25种硒蛋白之一，硒蛋白F通过其N端富含半胱氨酸的区域与UDP-葡萄糖的糖蛋白葡萄糖基转移酶(UDP-glucose:glycoproteinglucosyltransferase，UGGT)紧密结合，故留在内质网内；另外，硒蛋白F的C端是硫氧还原蛋白类似结构域，具有氧化还原活性。以SELENOF为靶点，通过影响UGGT的分泌，进而影响BACE1的表达量以及折叠率，以达到对阿尔茨海默病的治疗。
优选的，以SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点筛选治疗阿尔茨海默病药物，进一步优选的，所述治疗阿尔茨海默病药物包括SELENOF表达的促进剂。通过包括SELENOF表达的促进剂，促进硒蛋白SELENOF的表达量，影响与SELENOF紧密结合的UGGT，进而直接降低BACE1的表达量或通过影响BACE1的折叠准确率进而降低BACE1的表达量，直接减少了Aβ的分泌，以达到对阿尔茨海默病的控制。
优选的，所述治疗阿尔茨海默病药物包括药物辅料，在治疗阿尔茨海默病药物添加药学上可接受的药物辅料，保证制备得到的治疗阿尔茨海默病药物方便制剂的制备和临床应用。进一步优选的，所述药物辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂的至少一种。在一些实施例中，通过添加稀释剂，主要是用于增强药物的重量和体积，以利于成型和分剂量，在本发明优选实施例中，所述稀释剂选自但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素的至少一种。在一些实施例中，通过添加润湿剂，能使物料润湿以产生足够强度的黏性，以利于制成颗粒，在本发明优选实施例中，所述润湿剂选自但不限于水、乙醇、甘油的至少一种。在一些实施例中，通过添加粘合剂，使无黏性或黏性较少的物料聚集粘合成颗粒，在本发明优选实施例中，所述粘合剂选自但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糖浆的至少一种。在一些实施例中，通过添加包衣剂和着色剂，以改善片剂外观、增加药物的稳定性、掩盖药物不良臭味，以及改变颗粒的外观；在本发明优选实施例中，所述包衣剂选自但不限于丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚维酮、纤维醋法酯的至少一种；所述着色剂选自但不限于二氧化钛、日落黄、亚甲蓝的至少一种。
优选的，所述治疗阿尔茨海默病药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂的至少一种。但本发明所述治疗阿尔茨海默病药物的的剂型并非限定于此，其他能够实现的剂型均在本发明的保护范围之内。
下面以具体实施例的内容进一步进行说明。
实施例1
取同性别正常人和患有阿尔茨海默病(AD)病人去世后的尸检脑组织前额叶各7例，提取组织蛋白后检测SELENOF(硒蛋白F)含量，进一步分析SELENOF的含量的区别。
实施例2
提供小鼠，进一步分析检测BACE1、Aβ1-42、SELENOF等指标，具体试验步骤如下：
(1)首先，分别对3×Tg患有阿尔茨海默病(AD)的1月龄、6月龄、13月龄的小鼠的SELENOF(硒蛋白F)的表达情况及表达量进行统计分析。
(2)提供4月龄3×Tg，全雌性，小鼠24只，提供“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)以及“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组(NC-AD组)。
“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)是利用脑立体定位微量注射包载干扰硒蛋白F表达的shRNA腺相关病毒AAV9到小鼠海马CA3区，干扰海马硒蛋白F的表达，设计小鼠SELENOF(硒蛋白F)的特异性shRNA，使用pGPU6/Neo/GFP载体进行构建质粒；
(3)将已提前培养的状态良好的N2a细胞消化，在24孔板中按10^5每孔的数量铺板，同时每孔加入500μl不含双抗的培养液，37℃，5％二氧化碳条件下温育至细胞密度80-90％；再以(2)得到的质粒进行转染，并使用不含双抗和血清的DMEM培养基培养48-72h，后使用western blot技术检测SELENOF在细胞中的表达及转染效果，得到具有表达效果的细胞；
(4)将(3)总已确认细胞表达效果的对应shRNA构建至pSH-U6-GFP腺病毒载体中，并进行AAV9腺病毒包装；
(5)取4月龄3×Tg小鼠，腹腔注射100μl的10％水合氯醛溶液进行麻醉。麻醉后固定于鼠脑立体定位注射平台上，医用酒精消毒小鼠头皮，剪开表皮，暴露颅骨。以小鼠颅顶为参照点进行坐标调零，取X＝±2.2mm，Y＝-2.1mm，Z＝-2.1mm为CA3区标准坐标进行钻孔和微定位注射，每侧注射AAV病毒2μl，注射时间各4min。最后缝合小鼠头皮，单笼饲养至伤口痊愈。
(6)将(5)得到的小鼠进行饲养，达到7月龄后，取小鼠的海马体，检测干扰效果对BACE1、Aβ1-42、SELENOF等指标进行检测，检测方法按western blot检测一般流程进行，进一步分析检测BACE1、Aβ1-42、sAPPβ、SELENOF等指标。
结果分析
实施例1结果分析如下：
如图1所示，通过western blot检测方法，检测普通人和患有阿尔茨海默病(AD)病人死后尸检脑组织前额叶SELENOF(硒蛋白F)变化，可以得出，患有阿尔茨海默病(AD)病人的脑组织中硒蛋白F的表达量较正常人对照组有明显下降；如图2所示，对普通人和AD病人死后尸检脑组织前额叶硒蛋白F进行统计，普通人的SELENOF(硒蛋白F)的含量大致达到1.0，而患有阿尔茨海默病(AD)病人SELENOF(硒蛋白F)的含量仅仅有0.5～0.6，远远低于正常人SELENOF(硒蛋白F)的含量，可见，患有阿尔茨海默病(AD)病人SELENOF(硒蛋白F)的表达水平降低。
如图3所示，通过western blot检测方法，检测患有阿尔茨海默病(AD)小鼠在1月龄、6月龄、13月龄的情况下海马体中SELENOF(硒蛋白F)变化，其中，GAPDH为内参样品，由于内参样品的条带亮度基本一致，那么上样量是基本一致。可以得出，患有阿尔茨海默病(AD)小鼠的脑组织中硒蛋白F的表达量有明显下降；且随着小鼠月龄增加，硒蛋白F表达量有减少的趋势；如图4所示，对AD小鼠SELENOF(硒蛋白F)的表达量进行统计，1月龄的AD小鼠SELENOF(硒蛋白F)的含量大致为0.7，6月龄的AD小鼠SELENOF(硒蛋白F)的含量大致为0.9，13月龄的AD小鼠SELENOF(硒蛋白F)的含量大致为0.3，可见，13月龄的AD小鼠SELENOF(硒蛋白F)的含量明显下降。
可见，AD患者脑组织中确有硒蛋白F表达水平降低，这种降低与AD的发病和病程进展存在关系。
实施例2结果分析如下：
对7月龄的干扰组小鼠和对照组小鼠进行各项指标检测，结果如下：
检测SELENOF指标，如图5所示，其中，GAPDH为内参样品，由于内参样品的条带亮度基本一致，那么上样量是基本一致，“添加了干扰硒蛋白F表达”的实验组(SH-AD组)的SELENOF表达量非常低，而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的的SELENOF表达量显示较为正常；如图6所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的试验组(SH-AD组)的SELENOF表达量仅达到0.2；而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的的SELENOF表达量为0.7左右，可见，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的SELENOF表达量明显降低。
检测BACE1指标，如图7所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的BACE1表达量明显增加，而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的的BACE1表达量显示较为正常；如图8所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)BACE1表达量显著增加，达到1.0左右；而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的BACE1表达量为0.6左右，可见，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的)BACE1表达量明显增加。进一步分析可得，SELENOF表达量的降低，会导致BACE1表达量明显增加。
检测Aβ1-42及sAPPβ指标，对7月龄的干扰组小鼠和对照组小鼠进行分析，其中，GAPDH为内参样品，由于内参样品的条带亮度基本一致，那么上样量是基本一致，如图9所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的Aβ1-42及sAPPβ表达量明显增加，而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的的sAPPβ表达量显示较为正常，Aβ1-42的表达量较低；如图10所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)Aβ1-42表达量显著增加，达到1.0左右；而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的Aβ1-42表达量为0.5左右，可见，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的)Aβ1-42表达量明显增加。如图11所示，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)sAPPβ表达量显著增加，达到1.0左右；而“未添加干扰硒蛋白F表达”的对照组的sAPPβ表达量为0.4左右，可见，“添加了干扰硒蛋白F表达”的干扰组(SH-AD组)的)sAPPβ表达量明显增加。进一步分析可得，SELENOF表达量的降低，会导致BACE1表达量明显增加，同时也会导致Aβ1-42及sAPPβ表达量明显增加，进而导致患有阿尔茨海默病。
因此，分析得到：以SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够促进阿尔茨海默病药物的开发，通过促进硒蛋白SELENOF的表达量，影响与SELENOF紧密结合的UGGT，进而直接降低BACE1的表达量或通过影响BACE1的折叠准确率进而降低BACE1的表达量，直接减少了Aβ的分泌，以达到对阿尔茨海默病的控制。采用SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点，能够为阿尔茨海默病的药物提供药物靶点，通过上调硒蛋白F在脑部的表达以降低BACE1的表达量，进而减少Aβ起到AD的治疗作用，提供了硒蛋白F表达减少促进AD病理进程的新的分子机制，为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略和标准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 深圳大学
<120> SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用
<130> 2020-03-09
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 164
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 1
Met Val Ala Met Ala Ala Gly Pro Ser Gly Cys Leu Val Pro Ala Phe
1 5 10 15
Gly Leu Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val Leu Gln Ala Val Ser Ala Phe
20 25 30
Gly Ala Glu Phe Ser Ser Glu Ala Cys Arg Glu Leu Gly Phe Ser Ser
35 40 45
Asn Leu Leu Cys Ser Ser Cys Asp Leu Leu Gly Gln Phe Asn Leu Leu
50 55 60
Gln Leu Asp Pro Asp Cys Arg Gly Cys Cys Gln Glu Glu Ala Gln Phe
65 70 75 80
Glu Thr Lys Lys Leu Tyr Ala Gly Ala Ile Leu Glu Val Cys Gly Lys
85 90 95
Leu Gly Arg Phe Pro Gln Val Gln Ala Phe Val Arg Ser Asp Lys Pro
100 105 110
Lys Leu Phe Arg Gly Leu Gln Ile Lys Tyr Val Arg Gly Ser Asp Pro
115 120 125
Val Leu Lys Leu Leu Asp Asp Asn Gly Asn Ile Ala Glu Glu Leu Ser
130 135 140
Ile Leu Lys Trp Asn Thr Asp Ser Val Glu Glu Phe Leu Ser Glu Lys
145 150 155 160
Leu Glu Arg Ile

Claims (6)

1.SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，所述SELENOF的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示。
2.根据权利要求1所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，其特征在于，所述应用包括以所述SELENOF作为靶点筛选治疗阿尔茨海默病的药物。
3.根据权利要求1所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，其特征在于，所述治疗阿尔茨海默病药物包括SELENOF表达的促进剂。
4.根据权利要求1～3任一所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，其特征在于，所述治疗阿尔茨海默病药物包括药物辅料。
5.根据权利要求4所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，其特征在于，所述药物辅料选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂的至少一种。
6.根据权利要求1～3任一所述的SELENOF作为阿尔茨海默病药物靶点的应用，其特征在于，所述治疗阿尔茨海默病药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、悬浮剂、分散剂、糖浆剂的至少一种。
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