CN111449802A - 一种骨修复膜 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种骨修复膜。本发明提供一种骨修复膜，包括屏蔽膜本体，所述屏蔽膜本体的骨腔侧上分布有沟槽，所述屏蔽膜本体中分布有生物活性物质。本发明所提供的骨修复膜不仅制备方法简单，制造成本低，还同时兼具屏障作用、骨诱导性、骨传导性，具有“三合一”效果，可提升缺损组织自身再生能力，加速牙槽窝顶部骨壁早期快速形成，可以有效提升牙槽位点保存及骨缺损修复的治疗效果，具有良好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种骨修复膜。
背景技术
牙齿拔除或缺失后，6个月内即发生迅速的骨吸收，并导致牙槽嵴63％的宽度丢失和22％的高度丢失，由此引起的牙槽骨量不足将影响后期活动义齿、牙种植等修复治疗效果。通过牙槽位点保存减少牙槽骨吸收、促进骨再生可最大限度保护牙槽骨，同时避免后期组织增量处理，为获得理想修复效果创造有利条件。
目前临床上常用的牙槽位点保存方法为：生物屏障膜联合骨移植修复材料法。该技术利用生物屏障膜在骨面封闭骨缺损，配合骨移植物产生的支架作用以形成成骨空间。一方面由于骨移植物占据拔牙创空间，增加了拔牙窝感染的风险，其降解速度与牙槽窝骨修复速度不匹配，可能妨碍了后期的骨改建过程；另一方面，临床上常用胶原膜作为屏障膜，其降解速度快，缺乏足够支撑作用，且缺乏成骨诱导能力。
有研究表明，在拔牙后的4个月，仅使用生物屏障膜封闭牙槽窝，相较于骨移植物配合生物屏障膜联合使用封闭的牙槽窝，有更多骨组织生成。这可能是由于，相比骨移植物的使用，牙槽窝内根方及中部血凝块作为天然骨形成基质，参与到骨再生中，具有更为优异成骨能力，同时减少了感染风险。但生物屏障膜缺乏成骨诱导能力，仍然无法解决拔牙早期创顶部炎性浸润、成骨速度慢等问题，最终导致牙槽嵴高度和宽度降低。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种骨修复膜，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种骨修复膜，包括屏蔽膜本体，所述屏蔽膜本体的骨腔侧上分布有沟槽，所述屏蔽膜本体中分布有生物活性物质。
在本发明一些实施方式中，所述屏蔽膜本体为层体，所述屏蔽膜本体的厚度为100um～1mm，所述屏蔽膜本体的骨腔侧上设有创口接触部。
在本发明一些实施方式中，所述屏蔽膜本体具有生物相容性。
在本发明一些实施方式中，所述屏蔽膜本体拉伸强度为0.5～15MPa。
在本发明一些实施方式中，所述屏蔽膜本体的材料为丝素蛋白。
在本发明一些实施方式中，所述生物活性物质选自细胞因子、短肽、病毒、小RNA、离子等中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述生物活性物质在屏蔽膜本体中均匀分布。
在本发明一些实施方式中，所述沟槽的深度为≤120um，沟槽的宽度为≤100um。
在本发明一些实施方式中，所述屏蔽膜本体的骨腔侧分布有多个沟槽，所述沟槽在屏蔽膜本体的骨腔侧均匀分布，各沟槽之间的间隔距离为≤100um，各沟槽的延伸方向互相平行。
本发明另一方面提供上述的骨修复膜在牙槽位点保存材料和/或骨缺损修复材料制备领域的用途。
附图说明
图1显示为本发明中所提供的骨修复膜的结构示意图，其中，(a)为侧视结构示意图；(b)为表面形状示意图。
图2显示为本发明实施例1中骨修复膜用于牙槽骨再生的过程示意图。
图3显示为本发明实施例1中制备获得的带有微沟槽结构的骨修复膜的实体示意图。
图4显示为本发明实施例2中不同深度微沟槽结构骨修复膜对干细胞调控作用示意图。
图5显示为本发明实施例2中骨修复膜促进小鼠颅骨缺损愈合X线扫描示意图。
元件标号说明
1 屏蔽膜本体
2 沟槽
3 生物活性物质
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。
本发明提供一种骨修复膜，如图1所示，可以包括屏蔽膜本体1，所述屏蔽膜本体1的骨腔侧上分布有沟槽2，所述屏蔽膜本体1中分布有生物活性物质3。本发明所提供的骨修复膜同时整合生物膜的“屏障作用”、骨移植材料的“骨传导作用”和诱导因子的“骨诱导作用”，使用时可以被用于封闭创口，从而可以有效提升创口的骨量保存。所述创口可以是皮质骨及松质骨损伤，这些损伤可以是由于外伤、炎症及其他因素导致的，所述创口也可以是其他需要被提升骨量保存的创口，例如，可以是牙槽创口(即拔牙所留下的创口)等。在牙齿拔除后，牙槽创口的经典愈合过程为：出血及血凝块的形成、血凝块机化、上皮覆盖拔牙创、骨组织修复及新骨的形成。然而，拔牙创口愈合过程中，常伴随牙槽骨吸收现象。拔牙创组织学检测结果发现：自然愈合初期血凝块形成，而顶部暴露致使炎性细胞浸润，拔牙创内的新骨形成最早发生于拔牙窝中下部，来源于牙周组织的间充质干细胞自剩余牙槽骨骨壁向血凝块内部延伸，经历机化、矿化及后期的骨改建等过程最终完成拔牙窝骨填充。早期牙槽嵴顶处骨吸收活跃而成骨能力不足，可能是导致拔牙创自然愈合过程中牙槽骨高度及宽度降低的主要原因。所以，引导骨再生可以为牙槽位点保存、牙槽骨骨量恢复、提高后续口腔修复和种植治疗的成功率，起到了积极的作用。本发明所提供的屏蔽膜本体1的骨腔侧通常指屏蔽膜本体1上在使用时靠近骨腔的一侧，屏蔽膜本体的骨腔侧上通常可以设有合适面积的创口接触部，可以与创口的边缘相接触，从而可以通过屏蔽膜本体对创口进行封闭。在对骨面封闭骨缺损后，屏蔽膜本体1可以形成“骨腔”成骨微环境，优先“搭建”拔牙创顶层骨壁，预设并精确恢复牙槽嵴高度，从而可以增强其骨诱导作用及骨传导性能，使其具有快速成骨能力，诱导牙槽窝顶层骨壁快速形成。此外，还可以保留牙槽窝中部自体高效成骨空间及根方血凝块，营造最佳成骨环境，保证其高效成骨，精确、最大限度维持牙槽骨宽度及高度。
本发明所提供的骨修复膜中，可以包括屏蔽膜本体1。所述屏蔽膜本体1主要在骨修复膜起到载体、支撑的作用。所述屏蔽膜本体1通常需要具有合适的尺寸，并具备一定的力学性能(例如，良好的可塑性、较强的机械强度等)，从而可以在对骨面封闭骨缺损后，在骨缺损处提供封闭和支撑，以形成“骨腔”成骨微环境。例如，所述屏蔽膜本体1的机械强度可以使用万能材料试验机等装置进行检测，可以为0.5-15MPa、0.5～1MPa、1～1.5MPa、1.5～2MPa、2～3MPa、3～4MPa、4～6MPa、6～8MPa、8～10MPa、10～12MPa、或12～15MPa。再例如，所述屏蔽膜本体1通常可以为层体，且具有合适的大小和厚度，例如，所述屏蔽膜本体1的厚度可以为100um～1mm、100um～200um、200um～300um、300um～400um、400um～600um、600um～800um、或800um～1mm；再例如，所述屏蔽膜本体1的大小通常与所需要封闭的创口大小相配合，其所能覆盖的面积通常可以略大于创口的面积，而创口接触部则通常位于屏蔽膜本体1的骨腔侧的边缘，从而可以有效地通过屏蔽膜本体1封闭创口。所述屏蔽膜本体1通常需要具备良好的生物相容性，从而可以维持骨组织修复所需物理空间，且易剪切塑性，便于手术操作。所述生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能，一般是指材料与宿主之间的相容性，例如，是当材料植入人体后，对特定的生物组织环境产生影响和作用，两者的循环作用一直持续，直到达到平衡或者植入物被去除的一种性能。例如，所述屏蔽膜本体1可以是丝素蛋白膜，形成屏蔽膜本体1的材料可以为丝素蛋白等。
本发明所提供的骨修复膜中，所述屏蔽膜本体1的骨腔侧为粗糙表面，从而可以增强骨修复膜的骨传导性。在本发明一优选实施例中，所述屏蔽膜本体1的骨腔侧上可以分布有沟槽2，沟槽2可以在屏蔽膜本体1的骨腔侧均匀分布，沟槽2的深度可以为≤120um、120～100um、100～80um、80～60um、60～40um、40～20um、20～10um、或更小的深度，沟槽2的宽度可以为≤100um、100～80um、80～60um、60～40um、40～20um、20～10um、或更小的宽度，更优选的，所述屏蔽膜本体1的骨腔侧可以分布有多个沟槽2，沟槽2之间的间隔距离(即两个沟槽2边缘之间的距离)可以为≤100um、100～80um、80～60um、60～40um、40～20um、20～10um、或更小的间隔距离，至少部分的沟槽2的延伸方向可以互相平行。在屏蔽膜本体1表面形成合适的形状的方法对于本领域技术人员来说应该是公知的，例如，可以通过微印刷技术等方法在屏蔽膜本体1表面形成合适形状的粗糙表面。
本发明所提供的骨修复膜中，所述屏蔽膜本体1中可以分布有生物活性物质3，所述生物活性物质3主要用于增强骨修复膜的诱导性。当屏蔽膜本体1封闭骨创口时，屏蔽膜本体1中所包括的生物活性物质3可以从材料中缓释到周围，营造更佳的骨诱导微环境，更好的提高再生效果，促进干细胞募集及成骨成血管分化。所述生物活性物质3通常可以是具有成骨、成血管诱导功能的物质，例如，可以是细胞因子、短肽、病毒、小RNA、离子等中的一种或多种的组合，更具体可以是例如，镁离子等，所述镁离子通常具有成骨诱导性能的。在屏蔽膜本体1中引入生物活性物质3的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过在屏蔽膜本体1中添加MgCl2等物质以引入镁离子，再例如，可以在制备骨修复膜的溶液中添加适宜浓度的MgCl2(例如，溶液中MgCl2的浓度可以≤20mM、0.5～1mM、1～1.5mM、1.5～2mM、2～3mM、3～4mM、4～6mM、6～8mM、8～10mM、10～12mM、12～14mM、14～16mM、16～18mM、或18～20mM，以制备含有生物活性物质3的骨修复膜。所述生物活性物质3通常可以在屏蔽膜本体1中均匀分布，屏蔽膜本体1中生物活性物质3的分布量对于本领域技术人员来说应该是可以被调整的，例如，镁离子在屏蔽膜本体1中的量可以为≤20*10- 3mmol/g、0.5*10-3～1*10-3mmol/g、1*10-3～1.5*10-3mmol/g、1.5*10-3～2*10-3mmol/g、2*10-3～3*10-3mmol/g、3*10-3～4*10-3mmol/g、4*10-3～6*10-3mmol/g、6*10-3～8*10-3mmol/g、8*10-3～10*10-3mmol/g、10*10-3～12*10-3mmol/g、12*10-3～14*10-3mmol/g、14*10-3～16*10- 3mmol/g、16*10-3～18*10-3mmol/g、或18*10-3～20*10-3mmol/g。
本发明第二方面提供本发明第一方面所提供的骨修复膜的制备方法，包括：通过压印法制备所述的骨修复膜。
本发明所提供的骨修复膜的制备方法中，可以先提供合适形状的模具，再在模具上浇筑用于形成骨修复膜的自组装溶液(例如，丝素蛋白水溶液)，待自组装成膜后，即可提供上述的骨修复膜。
本发明第三方面提供本发明第一方面所提供的骨修复膜在牙槽位点保存材料和/或骨缺损修复材料制备领域的用途。
本发明所提供的骨修复膜不仅制备方法简单，制造成本低，还同时兼具屏障作用、骨诱导性、骨传导性，具有“三合一”效果，可提升缺损组织自身再生能力，加速牙槽窝顶部早期快速形成，可以有效提升牙槽位点保存及骨缺损修复的治疗效果，具有良好的产业化前景。
下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
实施例1
屏障膜可有多种制备方式，实施例中使用压印法制备骨修复膜。通过激光雕刻方法制备1cm*1cm*1mm正方形具有V型沟槽结构印章，在其上浇铸二甲基硅氧烷(PDMS)，加热固化，形成阴模，再在PDMS阴模上，浇筑掺有适当浓度镁离子的丝蛋白溶液，待其自组装，成膜备用。
制备获得的骨修复膜表面具有V型微沟槽，如图3所示，其中，V型沟槽设计为宽100um，深度分别为0、30、60、90、120um，沟槽之间间隔为100um，共5组，筛查其对干细胞生物学行为的调控作用。
将制备获得的骨修复膜用于牙槽骨再生，具体过程如图2所示。牙齿拔除后，使用骨修复膜进行封闭，其表面微沟槽结构及生物活性成分促进牙槽窝顶部骨壁早期快速形成，同时保留根方及中部高效成骨空间，促进牙槽骨修复再生，维持牙槽嵴高度。
将牙周膜干细胞接种在不同深度沟槽结构丝蛋白膜片中，在含有EDU高糖DMEM培养基中培养，后行EDU染色，其中，有红色标记的细胞表示其正处于增殖状态，蓝色为细胞核，干细胞接种于不同图案表面7天后EDU染色观察细胞增殖情况结果如图4a)所示。结果显示，在90、120um深度沟槽组中，细胞增殖明显增强，沟槽内细胞增殖活跃。
同样，将干细胞接种在不同深度沟槽结构丝蛋白膜片中进行培养，7天后通过提取总RNA，反转录cDNA，行实时荧光定量检测后，检测其在RNA水平上成骨向分化相关指标表达量，细胞培养7天后PCR检测OCN和Col-I基因的表达情况结果如图4b)所示，可以发现，深度为120um组别表达量最高。
而后，将干细胞接种在不同深度沟槽结构丝蛋白膜片中，通过免疫荧光染色，标记细胞骨架Actin，细胞核Dapi以及目标蛋白Hif-1α的表达量，细胞接种于不同图案表面的HIF-1α免疫荧光染色观察结果如图4c)所示。
最后通过构建含有Hif-1a启动子的慢病毒转染牙周膜干细胞后进行常规培养，其中转染方法为慢病毒与干细胞共培养转染牙周膜干细胞，72小时后观察转染效率，其中病毒载体选用PGMLV-3571质粒，载有HIF-promotor基因序列、绿色荧光蛋白报告序列等，通过HIF-promotor报告基因转染干细胞进一步验证HIF-1α的上调情况的结果如图4d)所示，可以发现120um深度沟槽中，Hif-1a的启动效率更高。
由图4总体可知，不同深度沟槽(尤其是120μm尺寸)相关成骨基因再RNA、水平及蛋白水平表达量最高，具有促进干细胞的增殖和成骨分化的效果，且这可能与微沟槽上调Hif-1a表达有关。
实施例2
将实施例1制备获得的骨修复膜进行原位骨再生功能实验，制备小鼠颅骨临界骨缺损模型：取8周龄雄性c57小鼠，于颅骨正中制3mm缺损(镂空缺损，没有深度)用于本实验研究，设置对照丝蛋白膜组及新型修复膜组，随机分组，每组6个重复，共12只小鼠，于8周取材后。随后进行X-Ray扫描观察骨缺损恢复情况，具体结果如图5所示。由图5可知，表面带有微沟槽形貌结构的丝蛋白膜组，颅骨缺损明显得到修复，临界骨缺损修复方向沿特定沟槽微纳结构方向移行，表明微沟槽形貌可加速引导小鼠颅骨缺损再生修复。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种骨修复膜，其特征在于，包括屏蔽膜本体，所述屏蔽膜本体的骨腔侧上分布有沟槽，所述屏蔽膜本体中分布有生物活性物质。
2.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述屏蔽膜本体为层体，所述屏蔽膜本体的厚度为100um～1mm，所述屏蔽膜本体的骨腔侧上设有创口接触部。
3.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述屏蔽膜本体具有生物相容性。
4.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述屏蔽膜本体拉伸强度为0.5～15MPa。
5.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述屏蔽膜本体的材料为丝素蛋白。
6.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述生物活性物质选自细胞因子、短肽、病毒、小RNA、离子等中的一种或多种的组合。
7.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述生物活性物质在屏蔽膜本体中均匀分布。
8.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述沟槽的深度为≤120um，沟槽的宽度为≤100um。
9.如权利要求1所述的骨修复膜，其特征在于，所述屏蔽膜本体的骨腔侧分布有多个沟槽，所述沟槽在屏蔽膜本体的骨腔侧均匀分布，各沟槽之间的间隔距离为≤100um，各沟槽的延伸方向互相平行。
10.如权利要求1～9任一权利要求所述的骨修复膜在牙槽位点保存材料和/或骨缺损修复材料制备领域的用途。
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