CN111448202B - 新型化合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了亚锡抗坏血酸磷酸酯和锡抗坏血酸磷酸酯络合物、包含亚锡抗坏血酸磷酸酯和锡抗坏血酸磷酸酯络合物的口腔护理组合物、以及它们的制备和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月15日提交的美国临时申请号62/599,077的优先权和权益，其内容全文以引用方式并入本文。
背景技术
含有亚锡离子源的口腔护理组合物表现出优异的临床益处，特别是在减少齿龈炎以及治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化方面的临床益处。氟化亚锡因其在治疗效益方面超过四十年的历史而在临床牙科中广为人知。然而，直到最近，其普及性由于在水溶液中的不稳定性而受到限制。这限制了例如可掺入到亚锡化合物中的制剂的范围。氟化亚锡在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(Sn2+)的反应性。亚锡盐容易在pH值4以上而水解，导致从溶液中沉淀，结果丧失了治疗特性。
克服亚锡离子稳定性问题的一种方法是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相体系。这两种解决亚锡离子问题的方案都有缺点。低水分口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，并且双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。
因此，鉴于使用各种抗微生物剂诸如亚锡的缺点和不足，需要具有抗菌功效但对使用者来说也是可口和期望的并且具有改善的溶解性和稳定性的口腔护理组合物。
发明内容
现已发现，亚锡和锡离子可与抗坏血酸磷酸酯形成络合物。不受理论的束缚，申请人认为，在一个方面，该络合物可具有特殊的结构键合体系。在一个方面，申请人认为亚锡不仅像其他磷酸酯络合物(即焦磷酸四钠(TSPP))那样与磷酸酯基团键合，而且还与结构中抗坏血酸部分上的羟基键合。据信，在至少一个方面，本文所公开的络合物在中性pH附近的水性介质体系中可表现出对至少Sn(II)离子的稳定性和溶解性两者。基于对亚锡功效的基本理解，并且不受任何理论的束缚，据信本文所述的络合物(例如亚锡抗坏血酸磷酸酯)可提供比某些市售产品相对更强的亚锡活性是可能的。
该络合物可为亚锡-抗坏血酸磷酸酯(SAP2)或锡-抗坏血酸磷酸酯(SAP4)。该络合物包含与抗坏血酸磷酸酯一起排列的亚锡或锡。在一个方面，抗坏血酸磷酸酯来源于抗坏血酸磷酸酯钠。不受任何理论的束缚，当置于口腔护理制剂中时，该络合物提供有效浓度的亚锡或锡离子以用于抗菌活性，例如将抗菌有效量的亚锡或锡递送至牙釉质以及递送有效量以防止侵蚀并减少细菌定植和生物膜形成。另外，不受理论的束缚，据信络合物的形成使亚锡或锡避免被太快地氧化(即，与不与抗坏血酸磷酸酯络合的亚锡或锡相比)。因此，申请人认为，本文所述的络合物可具有增加的稳定性和改善的亚锡或亚锡向牙釉质或牙龈的递送。
因此，本发明提供了包含络合物的口腔护理组合物，例如漱口水、口腔凝胶或洁齿剂组合物，该络合物包括亚锡-抗坏血酸磷酸酯络合物或锡-抗坏血酸磷酸酯络合物。这些组合物可任选地还包含氟化物源和/或另外的磷酸酯源。这些组合物可任选地还包含锌源和/或氨基酸源。这些组合物可被配制成合适的口腔护理制剂，例如常规的洁齿剂、口腔凝胶或漱口剂基质，例如包含一种或多种磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
本发明还提供了使用本发明的组合物减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙斑、减少齿龈炎、抑制龋齿和蛀牙形成以及减少牙本质过敏的口腔护理方法，该方法包括将本发明的组合物施用于牙齿。
本发明还提供了制备本发明组合物的方法，该方法包括将锡或亚锡离子源(例如氟化亚锡)、抗坏血酸磷酸酯源在水溶液中结合，任选地分离由此形成为固体的络合物；并且与口腔护理基质混合。
本发明的其他适用领域从下文提供的具体实施方式将会变得显而易见。应了解，详细说明和特定实例虽然指示本发明的优选实施方案，但旨在仅用于说明的目的而无意限制本发明的范围。
附图说明
图1示出了SAP2络合物的质谱。
图2示出了质谱中的SAP2结构和亚锡同位素比。
图3示出了SAP4络合物的质谱。
图4示出了质谱中的SAP4结构和亚锡同位素比。
图5.通过13C-NMR光谱在水中确认SAP2的结构。顶部光谱描述了合成的SAP2，底部光谱描述了抗坏血酸磷酸酯钠标准物。
具体实施方式
以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
因此，本发明在第一方面提供了亚锡(SnII)抗坏血酸磷酸酯络合物(络合物1)(SAP2)。例如，络合物1可包括：
1.1络合物1，其中亚锡中心为二价亚锡。
1.2任何前述络合物，其中该络合物包含摩尔比为3∶1至1∶3(例如1∶1)的亚锡和抗坏血酸磷酸酯。
1.3任何前述络合物，其中该络合物具有三维结构，其中亚锡中心与三个抗坏血酸酯氧原子配位。
1.4任何前述络合物，其中该络合物显示m/z 372.9、370.9、368.9、371.9、369.9、376.9、374.9、373.9、371.9(各自+/-14)的离子作为其主要质谱峰。
1.5任何前述络合物，其中该络合物具有图5中所示的13C-NMR光谱。
1.6任何前述络合物，其中该络合物通过将阳离子-抗坏血酸磷酸酯基团与亚锡源结合而形成。
1.71.6的络合物，其中阳离子选自：铝、铵、钙、铜、镁、钠和钾，并且其中亚锡源选自氯化亚锡、焦磷酸亚锡、硝酸亚锡、硫酸亚锡和氟化亚锡。
1.8任何前述络合物，其中该络合物通过将抗坏血酸磷酸酯钠与氟化亚锡结合而形成。
1.9前述络合物中的任一种，其中该络合物在将氟化亚锡和抗坏血酸磷酸酯钠混合后在口腔护理组合物中原位形成。
1.10前述络合物中的任一种，还包含碱性氨基酸。
1.11前述络合物中的任一种，其中氨基酸为精氨酸或赖氨酸或其盐。
1.12前述络合物中的任一种，其中碱性氨基酸为精氨酸。
1.13前述络合物中的任一种，其中该络合物还包含锌离子源。
1.14前述络合物中的任一种，其中锌离子源选自柠檬酸锌和/或氧化锌。
因此，在第二方面，本发明提供了锡(SnIV)抗坏血酸磷酸酯络合物(络合物2)(SAP4)。例如，络合物2可包括：
2.1络合物2，其中锡中心为锡(IV)。
2.2任何前述络合物，其中该络合物包含摩尔比为3∶1至1∶3(例如摩尔比为1∶1)的锡和抗坏血酸磷酸酯。
2.3前述络合物中的任一种，其中该络合物具有三维结构，其中锡中心与抗坏血酸磷酸酯氧原子中的一个配位。
2.4前述络合物中的任一种，其中该络合物显示m/z 450.9、448.9、446.9、449.9、447.9、454.9、452.9(各自+/-12)的离子作为其主要质谱峰
2.5任何前述络合物，其中该络合物通过将阳离子-抗坏血酸磷酸酯基团与锡源结合而形成。
2.62.5的络合物，其中阳离子选自：铝、铵、钙、铜、镁、钠和钾，并且其中亚锡源选自：氯化亚锡、氧化锡、氟化锡和氯化锡铵。
2.7前述络合物中的任一种，其中该络合物通过将抗坏血酸磷酸酯钠与氟化锡结合而形成。
2.8前述络合物中的任一种，其中该络合物在将氟化锡和抗坏血酸磷酸酯钠混合后在口腔护理组合物中原位形成。
2.9前述络合物中的任一种，还包含碱性氨基酸。
2.10前述络合物中的任一种，其中氨基酸为精氨酸或赖氨酸或其盐。
2.11前述络合物中的任一种，其中碱性氨基酸为精氨酸。
2.12前述络合物中的任一种，其中该络合物还包含锌离子源。
2.13前述络合物中的任一种，其中锌离子源选自柠檬酸锌和/或氧化锌。
因此，在第三实施方案中，本发明提供了一种口腔护理组合物(组合物1)，该口腔护理组合物包含络合物1以及下列等等或络合物2以及下列等等，例如，
1.1组合物1，其中络合物1(即SAP2)以及下列等等或络合物2(即SAP4)以及下列等等中的任一种以提供以下量的亚锡或锡的量存在：按组合物的重量计0.05％至10％，任选地按组合物的重量计至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、或至少4％、至多10％，例如按重量计约1％至3％，例如约2％至2.7％。
1.2组合物1或1.1，其中络合物1以及下列等等或络合物2以及下列等等中的任一种以提供以下量的锡或亚锡离子的量存在：按组合物的重量计0.05％至30％，任选地按重量计至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至多30％，例如按重量计约1％至10％。
1.3组合物1、1.1或1.2，其中络合物1以及下列等等或络合物2以及下列等等中的任一种以提供以下量的抗坏血酸磷酸酯的量存在：按组合物的重量计0.05％至20％，任选地按重量计至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、或至少15％、至多20％，例如按重量计约1％至10％。
1.4前述组合物中的任一种，还包含氟离子源，其中该氟离子源提供有效量的氟，例如提供500ppm至3000ppm的氟。
1.5前述组合物中的任一种，还包含有效量的氟化物，例如其中氟化物源为选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合的盐。
1.6前述组合物中的任一种，包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如，选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如，选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物，例如，按组合物的重量计，其量为1％至20％，例如2％至8％，例如大约5％。
1.7前述组合物中的任一种，包含缓冲剂，例如磷酸钠缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。
1.8前述组合物中的任一种，包含湿润剂，该湿润剂例如选自甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇以及它们的混合物，例如包含至少20％、例如20％至40％、例如25％至35％的甘油。
1.9前述组合物中的任何一种，包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂以及它们的混合物，例如包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、醚月桂基硫酸钠以及它们的混合物的表面活性剂，例如其量为约0.3重量％至约4.5重量％，例如1％至2％的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如其量为约0.1重量％至约4.5重量％，例如0.5％至2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。
1.10前述组合物中的任何一种，还包含粘度调节量的一种或多种多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶、二氧化硅增稠剂以及它们的组合。
1.11前述组合物中的任一种，还包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
1.12前述组合物中的任一种，还包含美容上可接受的载体，该载体包含选自以下的一种或多种成分：水溶性醇(诸如C2-8醇，包括乙醇)；二醇(包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇以及它们的混合物)；甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；中长链有机酸、醇和酯；表面活性剂(包括乳化剂和分散剂)；附加的氨基酸；表面活性剂(包括增稠剂和胶凝剂，例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅)；润肤剂；芳香剂；以及着色剂(包括染料和颜料)。
1.13前述组合物中的任一种，还包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下的抗菌剂：草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)，季铵化合物(例如氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奥替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸和其盐，单过氧邻苯二甲酸和其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)配制物，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。
1.14前述组合物中的任一种，还包含美白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及它们的组合的美白剂。
1.15前述组合物中的任一种，还包含阴离子聚合物，例如合成阴离子聚合聚羧酸盐，例如其中该阴离子聚合物选自马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如其中该阴离子聚合物为具有约30,000至约1,000,000(例如约300,000至约800,000)的平均分子量的甲基乙烯基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中该阴离子聚合物为按组合物重量计约1％至5％，例如约2％。
1.16前述组合物中的任一种，还包含碱性氨基酸，其中该碱性氨基酸为精氨酸或其盐。
1.17前述组合物中的任一种，其中该碱性氨基酸为精氨酸，并且其中精氨酸以对应于组合物总重量的1％至15％(例如3重量％至10重量％)、约例如1.5％、4％、5％或8％的量存在，其中该碱性氨基酸的重量以游离形式计算。
1.18前述组合物中的任何一种，其中氨基酸是0.1重量％至6.0重量％(例如约1.5重量％)的精氨酸。
1.19前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约1.5重量％的精氨酸。
1.20前述组合物中的任何一种，其中该组合物还包含锌源，并且其中锌源包括氧化锌和柠檬酸锌。
1.21前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5∶1至4.5∶1(例如，2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。
1.22前述组合物中的任一种，其中基于口腔护理组合物的重量计，柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％(例如，0.5重量％)，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。
1.23前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌为约0.5重量％。
1.24前述组合物中的任一种，其中氧化锌为约1.0重量％。
1.25前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌为约0.5重量％，并且氧化锌为约1.0重量％。
1.26前述组合物中的任何一种，还包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。
1.27前述组合物中的任何一种，其中该组合物的pH是近似中性的，例如pH 6至pH9，例如pH 7至pH 9、或pH 7至pH 8、或pH 7至pH 7.5、或pH 7.5至pH 8，或约pH 7.5。
1.28前述组合物中的任何一种，其中pH为pH 6至pH 8(例如，约pH 6、约pH 6.5或约pH 7)。
1.29前述组合物中的任一种，其包含5％-50％，例如10％-50％，例如约15％、25％、30％和35％的水。
1.30前述组合物中的任何一种，其中该组合物为选自以下的口腔护理组合物：洁齿剂、牙膏、牙粉、凝胶和漱口剂。
1.31前述组合物中的任何一种，用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙斑、减少齿龈炎、抑制龋齿和蛀牙形成以及减少牙本质过敏。
本发明还提供了减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙斑、减少齿龈炎、抑制龋齿和蛀牙形成以及减轻牙本质过敏的方法，该方法包括向有需要的人的牙齿或口腔施用有效量的本发明的络合物，例如络合物1以及下列等等中的任一种、或任何络合物1以及下列等等或本发明的组合物中的任一种，例如组合物1以及下列等等中的任一种。
本发明还提供了制备本发明的络合物(例如络合物1(SAP2)以及下列等等或络合物2(SAP4)以及下列等等中的任一种)的方法，该方法包括以下步骤：将氟化亚锡或氟化锡与抗坏血酸磷酸酯钠在合适的溶剂中结合、调节pH并分离所得产物(任选地为固体盐)。将反应温度优选地保持在30℃至70℃之间，例如约60℃，其中所得pH范围在5至8之间，例如对于络合物1(SAP2)以及下列等等中的任一种pH为约7，并且对于络合物2(SAP4)以及下列等等中的任一种pH为约6.5。
本发明还提供了制备本发明的组合物(例如组合物1以及下列等等中的任一种)的方法，包括向合适的口腔护理剂中添加本发明的经纯化的络合物(例如络合物1以及下列等等或络合物2以及下列等等中的任一种)。在一些实施方案中，口腔护理剂是洁齿剂或漱口剂基质。
在各种实施方案中，本发明提供了用于以下的方法：(i)减少牙齿过敏，(ii)减少牙斑累积，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进再矿化，(iv)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进口腔溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)增加非龋齿和/或非牙斑形成细菌的相对水平(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋齿前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量法(ECM)所检测的，(xi)治疗、缓解或减少口干；(xii)清洁牙齿和口腔；(xiii)减少侵蚀；(xiv)美白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如，通过减少经由口腔组织引起全身性感染的可能性，该方法包括例如每天一次或多次向有需要的人的口腔施用如上所述的络合物1以及下列等等中的任一种、或络合物2以及下列等等中的任一种或组合物1以及下列等等中的任一种。本发明还提供了络合物1以及下列等等、络合物2以及下列等等和组合物1以及下列等等用于这些方法中的任何一种中。
应当理解，尽管亚锡、锡或抗坏血酸磷酸酯可主要以前体材料(例如氟化亚锡、氟化锡或抗坏血酸磷酸酯钠)的形式或以本发明的络合物(例如络合物1(SAP2)以及下列等等或络合物2(SAP4)以及下列等等中的任一种)的形式存在于组合物(例如口腔护理组合物)中，但可能存在某种程度的平衡，因此实际在络合物中的材料的比例与前体形式中的比例相比可能随配制的确切条件、材料的浓度、pH、水的存在或不存在、其他带电分子的存在或不存在等而异。
本发明的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等中的任一种)包括本领域已知的任何口腔护理制剂，例如牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、牙贴、口香糖或本领域已知的任何其他制剂。
本发明的口腔护理组合物的益处有许多。不受理论的束缚，据信亚锡或锡与抗坏血酸磷酸酯的络合物能够降低溶液中锡或亚锡形成沉淀从而降低它们的效力(即这可在使用传统源诸如氟化亚锡的情况下发生)的潜力。通过提供可在口腔中释放亚锡或锡离子的含亚锡/锡的化合物，本发明的口腔护理组合物提供抗微生物、抗牙斑、抗齿龈炎、抗龋齿和抗牙结石的益处。其他益处包括治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化。
在某些实施方案中，本文所述的组合物，即组合物1以及下列等等，包含按组合物的重量计0.05％至10％的量的亚锡-抗坏血酸磷酸酯或锡-抗坏血酸磷酸酯络合物。在某些实施方案中，前体例如氟化亚锡、氟化锡或抗坏血酸磷酸酯钠以这样的量存在，使得当它们结合到组合物中时原位形成亚锡-抗坏血酸磷酸酯或锡-抗坏血酸磷酸酯络合物，所述络合物将以按组合物的重量计0.05％至10％的量存在。在这些实施方案的任一个中，络合物的量可针对所需目的诸如洁齿剂或漱口水而改变。在其他实施方案中，络合物的量为按组合物的重量计至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％或至少4％、至多10％。在其他实施方案中，络合物的量为按组合物的重量计小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％至0.05％。在其他实施方案中，这些量为按组合物的重量计0.05％至5％、0.05％至4％、0.05％至3％、0.05％至2％、0.1％至5％、0.1％至4％、0.1％至3％、0.1％至2％、0.5％至5％、0.5％至4％、0.5％至3％或0.5％至2％。
在某些实施方案中，组合物可以是无水的。所谓无水，意指存在小于5重量％的水，任选地小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％或小于0.1重量％的水，低至0重量％的水。
当以无水组合物提供时，前体例如氟化亚锡、氟化锡或抗坏血酸磷酸酯可能不会显著反应以形成本发明的络合物。当与足量的水(其可以是唾液和/或用于在施用组合物期间或之后冲洗口腔的水的形式)接触时，这些前体将反应以形成本发明的络合物。
载体代表组合物中除亚锡抗坏血酸磷酸酯或锡抗坏血酸磷酸酯络合物或其前体以外的所有其他物质。载体的量因此为通过加上亚锡-抗坏血酸磷酸酯或锡-抗坏血酸磷酸酯(包括任何前体)的重量而达到100％的量。
口腔护理活性剂：包括或除了亚锡-抗坏血酸磷酸酯或锡-抗坏血酸磷酸酯络合物之外，本发明的组合物还可包含各种试剂，这些试剂对于保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病具有活性。本文中使用的活性成分的有效浓度将取决于所使用的特定试剂和递送系统。应当理解的是，例如，牙膏将典型地在使用时用水稀释，而口部清洗液典型地不会用水稀释。因此，在牙膏中活性剂的有效浓度将通常为口部清洗液所需的浓度的5-15倍。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。举例来说，在以盐形式提供活性剂的情况下，抗衡离子将影响盐的重量，以使得如果抗衡离子较重，则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。
氟离子源：口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可以使用多种产生氟离子的物质作为本发明的组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利号3,535,421；授予Parran，Jr.等人的美国专利号4,885,155，和授予Widder等人的美国专利号3,678,154。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以提供约25ppm至约25,000ppm氟离子、通常至少约500ppm、例如约500ppm至约2000ppm、例如约1000ppm至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟离子的源或提供氟的成分。氟化物的适当含量将取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁牙剂或涂布剂可具有多达约5,000或甚至约25,000ppm的氟化物。氟离子源可以组合物的重量计在一个实施方案中以约0.01重量％至约10重量％或在另一个实施方案中以约0.03重量％至约5重量％并且在另一个实施方案中以约0.1重量％至约1重量％的水平添加到本发明的组合物中。用于提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量计明显地变化。
磨料：本发明的组合物(例如组合物1以及下列等等)包括二氧化硅磨料，并且可包含另外的磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O)(在本文中有时也称为DiCal或焦磷酸钙)；碳酸钙磨料；或磨料，诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或它们的组合。
本文中适用的其他二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在约0.1微米与约30微米之间、在约5微米与约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶，如在授予Pader等人的美国专利号3,538,230和授予Digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.DavisonChemical Division以商标名
出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名/>
出售的那些，包括带有标示Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利号4,340,583中有所描述。在某些实施方案中，适用于根据本发明的口腔护理组合物的实践的磨料材料包括二氧化硅凝胶和沉淀非晶形二氧化硅，其具有小于约100cc/100g二氧化硅并且在约45cc/100g二氧化硅至约70cc/100g二氧化硅范围内的吸油值。吸油值使用ASTA Rub-Out Method(擦掉法)D281来测量。在某些实施方案中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米和约5微米至约10微米的平均粒度的胶态颗粒。尤其适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料以商标名Sylodent/>
由W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203.Sylodent 650/>
是适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒具有的水含量为29重量％，直径平均为约7微米至约10微米，并且吸油量低于约70cc/100g二氧化硅。
发泡剂：本发明的口腔护理组合物还可包含当刷动口腔时增加所产生的泡沫的量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。
为由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。按本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯可以约1％至约90％，在一个实施方案中约5％至约50％，以及在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即单一剂量)为按重量计约0.01至约0.9％、按重量计约0.05至约0.5％，并且在另一个实施方案中按重量计约0.1至约0.2％。
表面活性剂：适用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如：
i.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；
ii高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；
iii.高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂基醚-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)；
iv.高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；
v.高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
所谓“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于制剂的0.01重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，小于10％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。例如，用于漱口水的浓度典型地为用于牙膏的浓度的大约十分之一。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以约0.3重量％至约4.5重量％(例如，约1.5重量％)存在于牙膏中。本发明的组合物可任选地含有表面活性剂的混合物，例如，包含阴离子型表面活性剂和可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的其他表面活性剂。通常，表面活性剂是在宽的pH范围内合理稳定的那些表面活性剂。表面活性剂例如在授予Agricola等人的美国专利号3,959,458；授予Haefele的美国专利号3,937,807；和授予Gieske等人的美国专利号4,051,234。在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。在特定实施方案中，本发明的组合物(例如，组合物1等)包含月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以约0.1％至约5.0％，在另一个实施方案中约0.3％至约3.0％，以及在另一个实施方案中约0.5％至约2.0％存在于本发明的组合物中。
牙垢控制剂：在本发明的各种实施方案中，组合物包含防牙结石(牙垢控制)剂。合适的防牙结石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。本发明因此可包含磷酸盐。在具体实施方案中，这些盐是碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐，例如P1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，诸如磷酸二氢盐、磷酸氢盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐，诸如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，选定的磷酸盐选自碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个具体实施方案中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物，例如其量为约3％至4％的磷酸氢二钠和0.2％至1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物，例如TSPP的比例为约1％至2％，STPP为约7％至约10％。这类磷酸盐以能够有效地减少牙釉质的腐蚀，以便有助于清洁牙齿，和/或减少牙垢积聚于牙齿上的量提供，例如以组合物的重量计，其量为2％至20％，例如约5％至15％。
调味剂：本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇以及类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷醇、香芹胴和大茴香脑等化学物质也是适用的。某些实施方案采用胡椒薄荷油和留兰香。调味剂可以约0.1至约5重量％、例如约0.5至约1.5重量％的浓度掺入到口腔组合物中。
聚合物：本发明的口腔护理组合物还可以包含另外的聚合物以调节制剂的粘度或增强其他成分的溶解性。此类另外的聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂可以存在。应注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少作用或无研磨作用。其他增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。
本发明的组合物可以包含阴离子聚合物，例如其量为约0.05％至约5％。尽管不是用于该特定应用，但已知此类试剂通常用于洁齿剂，可用于本发明的此类试剂公开于美国专利号5,188,821和5,192,531；并且包括合成的阴离子聚合聚碳酸酯，诸如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约300,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISP Technologies，Inc.，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。增强剂当存在时以约0.05重量％至约3重量％范围内的量存在。其他起作用的聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103，M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这类酸的实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这类羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利号4,842,847中有所描述。另一类适用的聚合剂包括含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的聚氨基酸，所述氨基酸诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，例如，如颁发给Sikes等人的美国专利号4,866,161中所公开。
水：口腔组合物可以包含显著水平的水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中该量的水包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。
保湿剂：在口腔组合物的某些实施方案内，掺入保湿剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化也是合乎需要的。某些保湿剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予洁齿剂组合物。适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。在本发明的一个实施方案中，主要的湿润剂为甘油，其可以大于25％(例如25％至35％、约30％)的水平存在，其他湿润剂为5％或更少。
其他任选成分：除上述组分之外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些在下文描述。任选成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂、另外的抗牙斑剂、磨料和着色剂。这些和其他任选的组分在授予Majeti的美国专利号5,004,597、授予Agricola等人的美国专利号3,959,458和授予Haefele的美国专利号3,937,807中有进一步描述，所有这些专利均以引用方式并入本文。
除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有重量百分数都基于100％的总组合物或配制物重量。
除非另外明确指明，否则用于本发明的组合物和制剂的成分优选地是美容可接受的成分。所谓“美容可接受的”意指适用于向人类皮肤局部施用的制剂。例如，美容可接受的赋形剂是以本发明的制剂中设想的量和浓度适合于外部施用的赋形剂，并且包括例如美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration)认定的“公认安全”(Generally Recognized as Safe，GRAS)的赋形剂。
如本文所提供的组合物和配制物是参照它们的成分来描述且要求，如本领域中所常见。如所属领域的技术人员将显而易见，所述成分有时候可能彼此反应，以致最终配制物的真实组成可能不确切地对应于所列出的成分。因此，应理解，本发明延伸到所列成分的组合的产物。
通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分比和量均应理解为是指重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。
实施例
实施例1：亚锡抗坏血酸磷酸酯和锡抗坏血酸磷酸酯的合成
亚锡抗坏血酸磷酸酯样品制备：将3.220g抗坏血酸磷酸酯钠溶于100mL水中，然后添加1.567g SnF2。将混合物搅拌至完全溶解，并在60℃下加热一小时。溶液直接通过13C-NMR分析，并稀释至5000ppm，然后通过LC-MS分析
表1.亚锡抗坏血酸磷酸酯合成的材料细节
锡抗坏血酸磷酸酯样品的制备：将0.644g SnF2抗坏血酸磷酸酯钠溶于100mL水中，然后添加1.567g SnF4。将混合物搅拌至完全溶解，并在60℃下加热一小时。溶液直接通过13C-NMR分析，并稀释至5000ppm，然后通过LC-MS分析。
表2.锡抗坏血酸磷酸酯合成的材料细节
实施例2：LC-MS分析
简而言之，使用配备有ESI界面和Agilent 1260毛细管LC系统(型号Agilent1260，Agilent Technologies，Palo Alto，CA，USA)的AB Sciex串联质谱仪(AB Sciex LLC，Framingham，MA，USA)执行LC-MS分析。毛细管LC系统配有毛细管二元泵(型号G1376A)、DAD检测器(G1315C)、微真空脱气器(型号G4225A)、柱温箱(型号G1316A)。毛细泵设置在微流模式下。LC分离通过使用具有2.1mm内径×50mm尺寸和3.5μm粒径的Agilent Zorbax SB-Aq柱(Agilent Technologies，Palo Alto，CA，USA，部件号871700-914)来实现。流动相为甲醇∶水/5∶95。流速为70μL/min，进样量为1μL。AB Sciex串联质谱仪在以下条件下以负离子模式操作：氮气(＞99.99％)分别用于10psi的帘气、10psi和10psi下的离子源气体1和2。ESIIonSpray电压在ESI界面中被设置为5.5kV。去簇和进入电势分别被设置为80V和5.5V。离子化界面的温度保持在550℃。对于总离子计数(TIC)模式，MS屏幕范围为100m/z到700m/z。使用Analyst软件1.6.2系统(AB Sciex LLC，Framingham，MA，USA)获取数据。
实施例3：NMR实验
在具有5mm CryoProdigy平台的Bruker Avance光谱仪(Bruker-Biospin，Billerica，MA，US)上执行13C NMR研究，1H的操作频率为500.0MHz，13C的操作频率为125.7MHz，在25℃下在水中操作。使用1H去偶序列(“zgig”来自Bruker脉冲程序库)以15秒的重复时间和4096次瞬变来获取所有13C NMR光谱。
实施例4：计算研究
计算机计算已经在密度泛函理论的B3LYP和M06水平上进行。使用SMD溶剂化模型在水溶液中的B3LYP/BS1水平上进行几何优化和谐波频率计算，BS1指定锌的SDD和其他原子的6-31G(d，p)的混合基本集。B3LYP/BS1计算的谐波频率用于在298.15K和1atm下获得零点能量校正的吉布斯自由能。该计算用高斯09执行。
实施例5：本发明的详细实验结果
亚锡抗坏血酸磷酸酯溶液(SAP2)的质谱(MS)结果：基于表1中添加的原料，SAP2的理论浓度为5％(w/w)。将这种合成的SAP2溶液用水稀释至5000ppm，然后将其转移到MS仪器中进行分析。SAP2的质谱示于图1中。具有典型亚锡同位素模式的亚锡络合物识别为372.9(100％)、370.9(74.3％)、368.9(44.6％)、371.9(26.4％)、369.9(23.6％)、376.9(17.8％)和374.9(14.2％)簇。如实验设计的，SAP2质谱与图2所示的结构匹配，并且从ChemDraw软件获得的详细同位素比也与图1和图2中的质谱匹配。
实施例6：锡抗坏血酸磷酸酯溶液(SAP4)的质谱(MS)结果
基于表1中添加的原料，SAP4的理论浓度为1％(w/w)。将这种合成的SAP4溶液用水稀释至5000ppm，然后将其转移到MS仪器中进行分析。SAP4的质谱示于图3中。具有典型锡同位素模式的锡络合物识别为450.0(100％)、448.9(74.3％)、446.9(44.6％)、449.9(26.4％)、447.9(23.6％)、454.9(17.8％)和452.9(14.2％)簇。如实验设计的，SAP4质谱与图4所示的结构匹配，并且从ChemDraw软件获得的详细同位素比也与图3和图4中的质谱匹配。
实施例7：合成的SAP2在水中的核磁共振(NMR)光谱结果
将合成的SAP2(5％)水溶液直接并缓慢地转移到5mm NMR管中用于分析。此类溶液的13C-NMR光谱示于图3中。将抗坏血酸磷酸酯钠溶于水中，并通过添加0.1MHCl将pH值调节到5.9(与SAP2水溶液相同)，示于图3中以用于比较。呋喃环的化学位移不同于抗坏血酸磷酸酯钠。这些结果表明亚锡连接在SAP2中d位的羟基上。
实施例8：密度泛函理论(DFT)
DFT计算提供了具有最小能量的结构，在该结构中，亚锡与3个氧原子配位，其中两个来自磷酸根，一个来自抗坏血酸基团。亚锡的配位几何结构是典型的三角锥，顶端位置被孤对亚锡占据。
实施例9：没有沉淀形成
在一方面，如以上实施例中所述制备约5％浓度的亚锡抗坏血酸磷酸酯溶液。预期该亚锡抗坏血酸磷酸酯溶液在制备后三个月后不会形成可观察到的沉淀。
Claims (27)
1.一种亚锡络合物，其中所述络合物包含亚锡(SnII)抗坏血酸磷酸酯络合物。
2.如权利要求1所述的络合物，其中所述亚锡中心为二价亚锡。
3.如权利要求1所述的络合物，其中所述络合物包含摩尔比为3:1至1:3的亚锡和抗坏血酸磷酸酯。
4.如权利要求1至3中一项所述的络合物，其中所述络合物具有三维结构，并且其中所述亚锡中心与三个抗坏血酸磷酸酯氧原子配位。
5.如权利要求1至3中一项所述的络合物，其中所述络合物显示m/z在+/-14的范围内的372.9、370.9、368.9、371.9、369.9、376.9、374.9、373.9、371.9的离子作为其主要质谱峰。
6.如权利要求1至3中一项所述的络合物，其中所述络合物具有图5中所示的13C-NMR光谱。
7.如权利要求1至3中一项所述的络合物，其中所述络合物通过将抗坏血酸磷酸酯钠和氟化亚锡结合而形成。
8.如权利要求7所述的络合物，其中所述络合物在将所述氟化亚锡和所述抗坏血酸磷酸酯钠混合后在口腔护理组合物中原位形成。
9.一种锡(SnIV)络合物，其中所述络合物包含锡抗坏血酸磷酸酯络合物。
10.如权利要求9所述的锡络合物，其中所述锡中心为锡(IV)。
11.如权利要求9所述的锡络合物，其中所述络合物包含摩尔比为3:1至1:3的锡和抗坏血酸磷酸酯。
12.如权利要求9至11中一项所述的锡络合物，其中所述络合物具有三维结构，其中所述锡中心与所述抗坏血酸磷酸酯氧原子中的一个配位。
13.如权利要求9至11中一项所述的锡络合物，其中所述络合物显示m/z在+/-12的范围内的450.9、448.9、446.9、449.9、447.9、454.9、452.9的离子作为主要质谱峰。
14.如权利要求9至11中一项所述的锡络合物，其中所述络合物通过将抗坏血酸磷酸酯钠和氟化锡结合而形成。
15.如权利要求14所述的锡络合物，其中所述络合物在将所述氟化锡和所述抗坏血酸磷酸酯钠混合后在口腔护理组合物中原位形成。
16.一种口腔护理组合物，包含如前述权利要求中任一项所述的亚锡(SnII)抗坏血酸磷酸酯络合物和/或锡(SnIV)抗坏血酸磷酸酯络合物。
17.如权利要求16所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡(SnII)抗坏血酸磷酸酯络合物和/或锡(SnIV)抗坏血酸磷酸酯络合物以提供基于所述口腔护理组合物的总重量计0.05重量％至10重量％的量的所述亚锡或所述锡的量存在。
18.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡(SnII)抗坏血酸磷酸酯络合物和/或锡(SnIV)抗坏血酸磷酸酯络合物以提供基于所述口腔护理组合物的总重量计0.05重量％至20重量％的量的所述抗坏血酸磷酸酯的量存在。
19.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含氟化物源。
20.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，还包含提供在500ppm至3000ppm之间的氟的有效量的氟离子源。
21.如权利要求19所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。
22.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，还包含碱性氨基酸，其中所述氨基酸为精氨酸或其盐。
23.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述精氨酸以对应于基于所述口腔护理组合物的总重量计1重量％至15重量％的量存在。
24.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，还包含锌源，其中所述锌源包括氧化锌和柠檬酸锌。
25.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌的量与所述柠檬酸锌的量的重量比为1.5:1至4.5:1。
26.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在。
27.如权利要求16或权利要求17所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的总重量计，所述柠檬酸锌的量为0.5重量％，并且所述氧化锌的量为1.0重量％。
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