CN111447936A - 用于治疗出生后双歧杆菌延迟定殖的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于改善或刺激健康肠道菌群发育的方法，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括向所述婴儿给予一次或两次组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中在出生后一周内将所述组合物给予所述婴儿。

Description

用于治疗出生后双歧杆菌延迟定殖的组合物
发明领域
本发明涉及用于促进或刺激出生时缺乏双歧杆菌属种(Bifidobacteriumspecies)的婴儿的健康肠道菌群发育的治疗方法以及治疗用途的组合物，所述婴儿为例如母亲在分娩期间接受抗生素(即，产时抗生素预防(IAP))的婴儿，且特别是剖腹产分娩的婴儿。
背景技术
在过去的十年中，全世界经剖腹产分娩的婴儿的比例有所增加，使剖腹产成为当今育龄妇女中最常见的外科手术。尽管世界卫生组织(WHO)建议剖腹产需占所有分娩的10至15％，但在许多国家，剖腹产分娩的比例远远超过该建议。在过去几年中，医学领域开始认识到剖腹产分娩会带来健康风险，因此建议产科医生评估对母亲和婴儿的这些长期和短期健康影响，并权衡不进行该手术的风险与该手术本身相关的风险。
最近，该领域开始认识到经剖腹产分娩的婴儿遭受出生时肠道菌群不存在母婴传播的后果。EP1940250已阐明，剖腹产婴儿的肠道中完全没有任何可检测量的双歧杆菌属种，相比之下，在自然分娩的婴儿中观察到存在显著量的至少三种不同的选自以下的双歧杆菌属种：长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、假链状双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、没食子双歧杆菌(B.gallicum)、乳酸双歧杆菌(B.lactis)和两岐双岐杆菌(B.bifidum)。经阴道分娩的婴儿从其母亲的阴道和肠道菌群中获得细菌群落，而剖腹产婴儿则从母体皮肤和周围的出生环境中获得细菌群落。EP1940250提倡将至少一种双歧杆菌属种与非消化性寡糖结合使用，以使婴儿的肠道菌群正常化。
考虑到剖腹产分娩的婴儿在出生时患有双歧杆菌缺陷，因此认为促进或刺激所述婴儿的健康肠道菌群是治疗用途。与正常的107-109cfu双歧杆菌数相比，剖腹产出生的婴儿在出生时通常几乎没有双歧杆菌。
双歧杆菌的延迟定殖持续更长时间，如Chua等人，在“Effect of synbiotic onthe gut microbiota of cesarean delivered infants:a randomized,double-blind,multicenter study”JPGN第65卷(1)2017年7月的图1A中所证明的，并且认为双歧杆菌的延迟定殖对剖腹产相关的各种健康风险的增加具有影响，例如食物过敏、湿疹(例如特应性皮炎)、哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性结膜炎的发生或发展。可通过向所述剖腹产婴儿给予补充含有短双歧杆菌和非消化性寡糖(scGOS/lcFOS)的合生元(synbiotic)组合物的婴儿配方物，使双歧杆菌定殖的延迟最小化，从而在出生后一天内恢复双歧杆菌水平(参见Chua等人的图1A)。通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)的分析显示，与对照组相比，合生元组从干预的第一天起显示出更高的双歧杆菌绝对基因计数(p<0.0001)，并且这种影响直至第12周仍然很明显(p＝0.032)。
发明内容
发明人发现，仅母乳喂养的或混合喂养(意指母乳喂养并补充含有或不含添加的益生元(prebiotic)的婴儿配方物)的剖腹产出生的婴儿仍表现出肠道中双歧杆菌属种的延迟定殖。
相反，使用补充有合生元组合物的婴儿配方物混合喂养的那些剖腹产出生的婴儿没有表现出双歧杆菌的延迟定殖，或在较小程度上延迟定殖。由此得出的结论是，母乳不能补偿双歧杆菌缺乏，而合生元干预可以补偿。
更特别地，发明人发现，不一定需要长期给予合生元组合物，并且可通过临时给予本发明的合生元组合物使双歧杆菌恢复。
参考如本文所描述的实施例3。从实施例3中的表1D中可清楚地看出，在出生后第一周两剂(shot)短双歧杆菌M-16V和非消化性寡糖足以引发和维持固有双歧杆菌的生长，并且足以刺激固有短双歧杆菌(即，除所给予的菌株之外的短双歧杆菌)的生长。尽管观察到最初给予的双歧杆菌菌株在给予后迅速下降，并且在出生后立即给予的上述最初期之后不再给予双歧杆菌，但是维持固有双歧杆菌的生长持续了至少22周。
因此，发明人已发现，如果向出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿在出生后立即(即在出生后一周内一次或两次，优选在出生后5天内一次或两次，最优选在出生后3天内两次)给予包含短双歧杆菌(优选短双歧杆菌M-16V)和至少一种非消化性寡糖(优选半乳寡聚糖(GOS))的组合物，可甚至更快地解决出生时双歧杆菌的缺乏。即，仅一次或两次，并且仅在出生后一周内、优选在出生后5天内、最优选仅在出生后3天内。这特别适于其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿，最优选经剖腹产分娩的婴儿。
方便的是，不需要干扰母乳喂养。因此，可方便地避免长期给予并且优选拒绝长期给予合生元组合物。紧急治疗产生最佳效果，且双歧杆菌水平在出生后5天内恢复到超过1*107的水平(表1D)。
在一个优选的实施方案中，所述组合物的给予限于仅在出生后一周内一次或两次，优选仅在出生后5天内一次或两次，最优选仅在出生后3天内两次。术语“仅”是指优选只在所述时期内给予所述合生元组合物。令人惊讶地，在原本出生时缺乏双歧杆菌的经剖腹产出生的婴儿中，使用短双歧杆菌和非消化性寡糖的偶然且限定性的提高促进了短双歧杆菌属种的内源性生长，并且全部在出生后一周内、实际上甚至在出生后5天后使用。
基于这些发现，发明人通过在出生后立即给予合生元最小化至一次或两次，实现了补偿剖腹产分娩的婴儿(不考虑喂养方式，优选以母乳喂养的剖腹产分娩的婴儿)的受损的肠道双歧杆菌的简化方法。
在一个优选的实施方案中，剖腹产婴儿接受母乳喂养，这仍然是黄金标准(goldenstandard)，并且已知一旦解决了与剖腹产相关的延迟的双歧杆菌定殖，母乳喂养可进一步优化肠道菌群。
发明人认为，对于出生时缺乏双歧杆菌的阴道分娩婴儿(其缺乏程度类似于剖腹产分娩的婴儿的报告的延迟水平)，例如母亲在分娩期间接受抗生素(产时抗生素预防/IAP)的婴儿，在出生早期给予一剂(dosage)或两剂合生元也是有利的。在一个实施方案中，出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿为接受IAP的母亲的婴儿。
实施方案列表
1.一种用于改善或刺激健康肠道菌群发育的方法，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括向所述婴儿给予一次或两次组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中在出生后一周内将所述组合物给予所述婴儿。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述短双歧杆菌为短双歧杆菌M-16V。
3.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡聚糖，优选平均聚合度(DP)为2至10的短链半乳寡聚糖。
4.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡聚糖和果聚糖。
5.根据实施方案4所述的方法，其中所述果聚糖包括低聚果糖(fructo-oligosaccharides)、多聚果糖(fructo-polysaccharides)、菊粉及其混合物，优选平均DP为2至10的短链低聚果糖(scFOS)和/或平均DP为10至60的长链低聚果糖(lcFOS)。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组合物在出生后5天内给予。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述婴儿为母乳喂养的。
8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，刺激除所给予的短双歧杆菌之外的双歧杆菌种内生长。
9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中仅在出生后一周内、优选仅在出生后5天内将所述组合物给予婴儿。
10.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组合物为粉末补充剂、栓剂、丸剂或片剂。
11.根据实施方案10所述的方法，其中所述组合物为粉末补充剂，其中所述粉末补充剂重量为每份(per serving)0.1-20克；或其中所述组合物为栓剂、丸剂或片剂，其中所述栓剂、丸剂或片剂重量为每份0.1-10克。
12.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的短双歧杆菌为每份103至1016个菌落形成单位(cfu)。
13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种非消化性寡糖为每份0.1-5克。
14.用于改善或刺激健康肠道菌群发育的治疗用途的组合物，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，包括向所述婴儿给予一次或两次组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中在出生后一周内将所述组合物给予所述婴儿。
15.组合物在制备用于改善或刺激健康肠道菌群的产品中的用途，通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，包括向所述经剖腹产分娩的婴儿给予一次或两次组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中在出生后一周内将所述组合物给予所述婴儿。
具体实施方案
发明人已发现一种用于(治疗性地)改善或刺激健康肠道菌群的方法，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿包括母亲在分娩期间接受抗生素(IAP)的婴儿，且特别是经剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括向所述婴儿、特别是经剖腹产分娩的婴儿给予一次或两次组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌、优选短双歧杆菌M-16V菌株和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖、优选至少非消化性半乳寡聚糖、更优选治疗有效量的非消化性半乳寡聚糖和果聚糖，其中在出生后一周内、优选在出生后5天内、最优选在出生后3天内，向婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿仅给予一次或两次所述组合物。
在子宫外生命开始时，改善和/或加速所述婴儿胃肠道中合适的双歧杆菌种群和双歧杆菌属种多样性的发育是至关重要的。在没有干预的情况下，在数周时间里，剖腹产分娩的婴儿的双歧杆菌菌群水平比正常分娩婴儿的双歧杆菌菌群水平落后1000倍。
本发明还涉及一种用于改善或刺激健康肠道菌群发育的用途的组合物，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌、优选短双歧杆菌M-16V菌株，和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖、优选至少非消化性半乳寡聚糖、更优选治疗有效量的非消化性半乳寡聚糖和果聚糖，所述婴儿包括其母亲在分娩期间接受抗生素(IAP)的婴儿，且特别是经剖腹产分娩的婴儿，所述用途由以下步骤组成或包括以下步骤：仅在出生后一周内、优选在出生后5天内、最优选在出生后3天内，向所述婴儿给予一次或两次所述组合物。换句话说，本发明还涉及一种用于改善或刺激健康肠道菌群发育的治疗用途的组合物，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，包括向婴儿给予包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖的组合物，其中向婴儿仅给予一次或两次所述组合物，并且仅在出生后一周内、优选在出生后5天内、最优选仅在出生后3天内。
换句话说，本发明还涉及制剂在制备用于改善或刺激健康肠道菌群发育的组合物中的用途，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿包括其母亲在分娩期间接受抗生素(IAP)的婴儿，且特别是剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括在出生后一周内、优选5天内，向所述婴儿给予一次或两次所述组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌、优选短双歧杆菌M-16V菌株，和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖、优选非消化性半乳寡聚糖、更优选治疗有效量的非消化性半乳寡聚糖和果聚糖。或者说，本发明还涉及制剂在制备用于改善或刺激健康肠道菌群发育的组合物中的用途，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿包括其母亲在分娩期间接受抗生素(IAP)的婴儿且特别是剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括向所述婴儿给予所述组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌、优选短双歧杆菌M-16V菌株，和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖、优选非消化性半乳寡聚糖、更优选治疗有效量的非消化性半乳寡聚糖和果聚糖，并且其中将所述组合物向婴儿给予仅一次或两次，并且仅在出生后一周内、优选在出生后5天内、最优选仅在出生后3天内。
在一个优选的实施方案中，仅在出生后第一周、优选仅在出生后5天内、最优选仅在出生后3天内，将组合物喂给所述婴儿。
在一个优选的实施方案中，用途包括刺激除所给予的短双歧杆菌M-16V菌株之外的固有短双歧杆菌属种的生长。
在本发明的上下文中，组合物可称为“合生元组合物”，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌、优选短双歧杆菌M-16V菌株，和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖、优选至少非消化性半乳寡聚糖、更优选治疗有效量的非消化性半乳寡聚糖和果聚糖。
根据本发明的一个实施方案的组合物用于促进经剖腹产分娩的婴儿的肠道中固有双歧杆菌生长。在本发明的一个优选方法中，将本发明的组合物给予经剖腹产分娩的婴儿。剖腹产是其中婴儿通过其母亲腹壁的切口，然后通过子宫壁而分娩的外科手术。在对母亲或婴儿而言剖腹产比阴道分娩更安全时，或在母亲更倾向于进行剖腹产而不是阴道分娩婴儿时，通常进行剖腹产。
已知经剖腹产出生的婴儿的胃肠道双歧杆菌种群受损或延迟，这归因于分娩方式。对于双歧杆菌种群受损或延迟，通常理解为总双歧杆菌水平小于1*106cfu、优选小于1*105cfu。
根据本发明改善胃肠道双歧杆菌种群的结果是降低了剖腹产分娩的婴儿的食物过敏、湿疹(例如特应性皮炎)、哮喘、过敏性鼻炎和/或过敏性结膜炎的发生或发展的风险。
胃肠道双歧杆菌种群的属种数目和多样性的改善还可降低包括胃肠道感染在内的感染风险，并减少包括胃肠道感染在内的感染的发生和/或严重程度。
剖腹产还与以后生活中出现过敏和肥胖的风险增加有关，因此本发明实现的快速菌群恢复方面的改善还涉及降低以后生活中出现过敏和肥胖的风险。
本发明的组合物通常适用于向婴儿肠内给予。组合物可以本领域已知的适于这种给予的任何形式提供，例如以固体形式、半固体形式或液体形式。优选地，所述组合物为营养组合物或营养补充剂。所述组合物可称为营养组合物，优选用于给婴儿、特别是经剖腹产分娩的婴儿提供营养的营养组合物。优选地，所述组合物为液体形式或粉末补充剂形式，其可使用液体(通常为水)复原以获得液体组合物。或者，所述组合物为胶囊或片剂的形式。在一个实施方案中，所述组合物不是婴儿配方物。
本发明的组合物优选为粉末补充剂，其中粉末补充剂重量为每份0.1-20克，更优选每份0.2-10克，且最优选每份0.5-5克。
本发明的组合物优选为栓剂、丸剂或片剂，其中所述栓剂、丸剂或片剂重量为每份0.1-10克，更优选每份0.2-5克，且最优选每份0.5-2.5克。
以治疗有效量提供短双歧杆菌菌株。本发明的组合物优选含有每克干重本发明的组合物103至1013个菌落形成单位(cfu)的短双歧杆菌，优选104至1012，且更优选105至1010。优选地，本发明的组合物含有每克干重本发明的组合物103至1013个菌落形成单位(cfu)的双歧杆菌，更优选104至1012，最优选105至1012。
就剂量而言，本发明的组合物优选提供每份103至1016cfu、更优选104至1015cfu、最优选105至1012cfu的短双歧杆菌。优选地，本发明的组合物提供每份103至1016cfu、更优选104至1015cfu、最优选105至1012cfu的双歧杆菌。用于本发明的尤其合适的短双歧杆菌菌株为短双歧杆菌M-16V。
在一个实施方案中，组合物不包含任何除短双歧杆菌M-16V之外的双歧杆菌属种。
在一个实施方案中，刺激健康肠道菌群发育包括刺激除本发明的合生元组合物的双歧杆菌属种部分之外的双歧杆菌种内生长。
优选地，所述组合物包含冻干形式的短双歧杆菌，尤其合适的是所述组合物为粉末、胶囊或片剂形式。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含半乳寡聚糖和果聚糖的混合物。
半乳寡聚糖和果聚糖是非消化性寡糖，也称为“益生元”或“益生元纤维”。在本发明的上下文中，术语“非消化性寡糖”是指这样的寡糖，其不通过婴儿的上消化道(小肠和胃)中存在的消化酶的作用而在肠中被消化，而通过所述婴儿的肠道菌群而发酵，从而赋予宿主健康的益处。
优选地，本发明的非消化性寡糖的聚合度(DP)为2至250，优选平均DP为2至100，更优选2至60。优选地，至少50重量％的本发明的非消化性寡糖的平均聚合度为2至60。
术语“益生元”和“益生元纤维”是指非消化性纤维，其通过选择性地刺激结肠中一种或有限数目的细菌属种的生长和/或活性来有益地影响宿主。益生元，以及益生元与益生菌的结合对健康的影响记载于Collins,Am.J.Clin.Nutr.1999,69(suppl.),10525-10575中。
优选地，本发明的非消化性寡糖是可溶的。当提及纤维或寡糖时，本文所用的术语“可溶”意指根据Prosky等人在J.Assoc.Off.Anal.Chem.1988,71,1017-1023中记载的方法，该物质是至少50％可溶的。
优选地，本发明的非消化性寡糖包含半乳寡聚糖，特别是β-半乳寡聚糖。本文中，半乳糖单元占单糖单元的至少50％。半乳寡聚糖优选为[半乳糖]n-葡萄糖；其中n为1至60的整数，即2、3、4、5、6、......、59、60；n优选为2、3、4、5、6、7、8、9和/或10，一个很好的实例为反式半乳寡聚糖。半乳糖单元优选为β-连接的。半乳寡聚糖优选包含平均聚合度(DP)为2至10的糖(scGOS)。(反式)半乳寡聚糖为例如可以商品名
Figure BDA0002530475460000091
GOS(Borculo DomoIngredients，Zwolle，荷兰)、Bimuno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)而获得。
优选地，非消化性寡糖还可包含果聚糖。优选的果聚糖包括低聚果糖、多聚果糖、菊粉及其混合物，最优选低聚果糖。优选的低聚果糖为平均DP为2至10的短链低聚果糖(scFOS)和平均DP为10至60、优选15-40的长链低聚果糖(lcFOS)。scFOS可以
Figure BDA0002530475460000092
P95或Raftilose P95(Orafti)商购获得。一种具体类型的lcFOS为菊粉，例如Raftilin HP。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明的组合物包含半乳寡聚糖和低聚果糖和/或多聚果糖，最优选scGOS和lcFOS(优选所述lcFOS的平均DP>15)。在本实施方案中，半乳寡聚糖和果聚糖的重量比优选为5:1-20:1，甚至更优选7:1-15:1，甚至更优选8:1-10:1，最优选约9:1。
非消化性寡糖以治疗有效量存在。本发明的组合物优选包含0.05至50重量％的所述非消化性寡糖，更优选0.5至25重量％，甚至更优选1至15重量％，最优选2至10重量％，基于组合物的干重计。就剂量而言，本发明的组合物优选提供每份0.05至8克的非消化性寡糖，优选每份0.1至5克的非消化性寡糖。
向婴儿给予本发明的组合物优选直接向婴儿给予。给予通常在肠内进行，即直接给入婴儿的胃肠道。肠内给予包括口服给予、管饲、造口喂给(stoma feeding)和直肠给予。优选口服给予。
组合物可为本领域已知的适合肠内给予的任何形式，例如固体形式、半固体形式或液体形式。该组合物优选为适合使用水复原的粉末、营养补充剂、栓剂、丸剂或片剂。无论上文在何处定义了本发明的组合物的每份剂量，本发明的方法优选地包括给予含有所述剂量的一份。
在一个实施方案中，将组合物给予婴儿，所述组合物以下列形式提供：
(i)用于口服给予的体积为0.5至5ml的液体，其中所述液体优选用注射器、移液器或管给予所述婴儿；或
(ii)栓剂、丸剂或片剂，并且其中所述组合物经直肠给予婴儿。
在一个实施方案中，可以以单位剂量形式提供组合物，所述单位剂量形式是指单独的一次性包装。所述组合物可存在于含有一个或多个单位剂量的容器中。优选地，本发明的组合物随附使用说明。
实施例
实施例1
包含约2克粉末状组合物的单次使用的小袋，用于提供一份食用量。所述粉末状组合物适合在出生后第一周添加到婴儿配方物或母乳中。
所述一份食用量包含1.0g scGOS/lcFOS(重量比为约9:1)、9x 108cfu的短双歧杆菌M-16V和可溶性可消化的碳水化合物。“scGOS”为短链半乳寡聚糖(Vivinal-GOSTM；Borculo Domo Ingredients,荷兰；聚合度[DP]为2-8)，“lcFOS”为长链低聚果糖(Raftiline HPTM,Orafti,Tienen,比利时；平均DP为22-25)。
实施例2
健康怀孕的母亲所生的总共183名婴儿被纳入临床研究。合格的参与者包括选择剖腹产出生的健康足月新生儿。在该研究中，剖腹产婴儿在出生后立即随机接受对照配方物(n＝50)或相同的含有合生元(scGOS/lcFOS和短双歧杆菌M-16V，n＝52)或益生元(scGOS/lcFOS，n＝51)的配方物，为期16周，并进行6周的随访。30名阴道分娩的受试者被纳入非随机参照组。
在研究期间收集粪便样品以测定营养干预的功效。通过针对总细菌、总双歧杆菌属种、总短双歧杆菌属种和益生菌菌株短双歧杆菌M-16V的qPCR测定肠道菌群的组成。该试验的检测限为约4.6log 10拷贝/g粪便，这意指如果例如样品中不存在短双歧杆菌，则短双歧杆菌的qPCR测量值为4.6log 10拷贝/g粪便。
实施例3
表1A-1D中描述的肠道菌群分布取自实施例2中所描述的临床研究。表1A-1D描述了通过qPCR测定的四名个体受试者的粪便样品中细菌的水平。
表1A(受试者77)和表1B(受试者150)显示出经剖腹产出生的两名婴儿的肠道菌群分布，这两名婴儿从出生到第2天接受母乳喂养，然后继续接受配方物喂养(不含合生元)和母乳喂养的混合。这些“对照”婴儿没有接受本发明的组合物。对于表1A，在第3天没有检测到双歧杆菌；第5天和第2周缺少数据；对于表1B，在第3天、第5天和第2周，没有检测到双歧杆菌；第12周缺少数据。两名婴儿在第4周均显示出双歧杆菌水平升高。在出生后第一周，在剖腹产出生的婴儿77和婴儿150中，没有发现母乳可补偿双歧杆菌的水平。
表1C(受试者74)显示出经剖腹产出生的个体婴儿的肠道菌群分布，该婴儿接受母乳喂养直至第5天，然后混合喂养包括含有短双歧杆菌M-16V和scGOS/lcFOS的合生元配方物。在第5天，没有检测到双歧杆菌属种和短双歧杆菌M-16V；在第2周，发现正常的双歧杆菌水平。第3天缺少数据。
表1D(受试者109)显示出经剖腹产出生的个体婴儿的肠道菌群分布，该婴儿接受母乳喂养，还在出生时接受一剂配方物(85ml，0.7g scGOS/lcFOS，6.4x 108cfu短双歧杆菌M-16V)并且第二天接受另一剂(65ml，0.5g scGOS/lcFOS，4.9x 108cfu短双歧杆菌M-16V)。第3天和第2周缺少数据。尽管在两剂干预配方物之后，短双歧杆菌M-16V水平迅速下降，但包括短双歧杆菌在内的总双歧杆菌在第5天已显示正常水平。这证明了本发明的合生元剂从一开始就刺激了固有生长。这些正常的双歧杆菌水平维持到甚至22周之后。由于在整个研究期间都维持了短双歧杆菌属种的水平，因此这些数据表明，在出生第一天补充一剂/两剂合生元促进了短双歧杆菌的种内多样性，这种多样性通过母乳喂养而保持，并在5天后仍保持。
表1A-受试者编号77
Figure BDA0002530475460000121
表1B-受试者编号150
Figure BDA0002530475460000122
表1C-受试者编号74
Figure BDA0002530475460000123
表1D-受试者编号109
Figure BDA0002530475460000124

Claims (15)

1.用于改善或刺激健康肠道菌群发育的治疗用途的组合物，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，包括向所述婴儿给予组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中仅在出生后一周内，将所述组合物给予所述婴儿一次或两次。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的组合物，其中所述短双歧杆菌为短双歧杆菌M-16V。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡聚糖，优选平均聚合度(DP)为2至10的短链半乳寡聚糖。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述非消化性寡糖包含半乳寡聚糖和果聚糖。
5.根据权利要求4所述的用于所述用途的组合物，其中所述果聚糖包括低聚果糖、多聚果糖、菊粉及其混合物，优选平均DP为2至10的短链低聚果糖(scFOS)，和/或平均DP为10至60的长链低聚果糖(lcFOS)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在出生后5天内给予。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述婴儿为母乳喂养的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，刺激除给予的短双歧杆菌之外的双歧杆菌种内生长。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物仅给予至出生后5天内的婴儿。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为粉末补充剂、栓剂、丸剂或片剂。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为粉末补充剂，其中所述粉末补充剂重量为每份0.1-20克；或其中所述组合物为栓剂、丸剂或片剂，其中所述栓剂、丸剂或片剂重量为每份0.1-10克。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗有效量的短双歧杆菌为每份103至1016个菌落形成单位(cfu)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗有效量的至少一种非消化性寡糖为每份0.1-5克。
14.一种用于改善或刺激健康肠道菌群发育的方法，其通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，所述方法包括向所述婴儿给予组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中仅在出生后一周内，将所述组合物给予所述婴儿一次或两次。
15.组合物在制备用于改善或刺激健康肠道菌群的产品中的用途，通过刺激出生时缺乏双歧杆菌属种的婴儿的双歧杆菌种内生长来进行，所述婴儿优选为其母亲在分娩期间接受抗生素的婴儿和/或经剖腹产分娩的婴儿、优选经剖腹产分娩的婴儿，包括向经剖腹产分娩的婴儿给予组合物，所述组合物包含治疗有效量的短双歧杆菌和治疗有效量的至少一种非消化性寡糖，其中仅在出生后一周内，将所述组合物给予所述婴儿一次或两次。
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