CN111432873A - 1型糖尿病的治疗 - Google Patents
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Abstract
胰腺相关的交感神经的神经信号传导的调节能够通过抑制T细胞激活或向胰腺的迁移来改善血糖控制，且因此提供治疗或预防1型糖尿病的方式。
Description
技术领域
本发明涉及1型糖尿病的治疗和预防，更具体地涉及为此类目的递送电调节疗法的方法和医疗设备。
背景技术
1型糖尿病(T1D)，也称为胰岛素依赖的糖尿病或1型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，其由自身反应性免疫细胞破坏产生胰岛素的胰岛β细胞导致[1]。
常规治疗，诸如胰岛素替代疗法，无法预防具有T1D的患者中的长期并发症[2]。长期胰岛素替代疗法仍与主要副作用(包括急性低血糖症、慢性微血管疾病(视网膜病、肾病和神经病)和慢性大血管疾病(心脏病和中风)的可能性)相关。
因此，本发明旨在提供进一步和改善的T1D的治疗和预防。
发明概述
本发明人发现，调节供应淋巴系统的胰腺相关的交感神经的神经活动能够改善糖尿病性非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中的血糖控制。具体而言，神经活动的刺激导致T细胞激活或向胰腺迁移的抑制。因此，结果表明，将信号(例如电信号)施加至胰腺相关的交感神经(例如，供应淋巴系统的胰腺相关的交感神经)以刺激神经的神经活动可以是治疗或预防1型糖尿病(T1D)的有效策略。
因此，本发明提供了通过可逆地调节胰腺相关的交感神经的神经活动来治疗或预防受试者中的T1D的方法。可逆地调节(例如刺激)胰腺相关的交感神经的神经活动的优选方式使用将信号(例如电信号)施加至胰腺相关的交感神经的设备或系统。
本发明还提供了治疗或预防受试者中的T1D的方法，其包括将信号施加至受试者中的胰腺相关的交感神经以可逆地调节(例如刺激)胰腺相关的交感神经的神经活动。
本发明提供了可植入的设备或系统，其包括：至少一个神经接口元件，诸如换能器，优选电极，其适合于放置在胰腺相关的交感神经上或周围；和用于产生信号的信号发生器，所述信号待经由所述至少一个神经接口元件施加至胰腺相关的交感神经，使得所述信号可逆地调节(例如刺激)所述胰腺相关的交感神经的神经活动，以产生受试者中的一种或多种生理参数的改善。所述生理参数的改善可以是由以下组成的组中的一种或多种：血液胰岛素水平的升高，(空腹)血液葡萄糖水平的降低，糖化血红蛋白(HbA1c)水平的降低，全身的炎症(例如，通过循环细胞因子和/或C-反应蛋白的水平指示)或胰腺中局部的炎症、诸如胰岛炎(例如，通过C-肽、自身反应性T细胞和/或自身抗体的水平指示)的减少，和胰腺中的儿茶酚胺水平的升高。在某些实施方案中，所述生理参数的改善可以是由以下组成的组中的一种或多种：胰腺中的GABA水平的升高，和胰腺中的胰岛β细胞的数目的增加。
本发明还提供了治疗或预防受试者中的T1D的方法，其包括：(i)在所述受试者中植入本发明的设备或系统；(ii)将所述设备或系统的神经接口元件定位成与所述受试者中的胰腺相关的交感神经信号传导接触；和任选地(iii)激活所述设备或系统。
类似地，本发明提供了可逆地调节(例如，刺激)受试者中的胰腺相关的交感神经中的神经活动的方法，其包括：(i)在所述受试者中植入本发明的设备或系统；(ii)将神经接口元件定位成与所述受试者中的胰腺相关的交感神经信号传导接触；和任选地(iii)激活所述设备或系统。
本发明还提供了在受试者中植入本发明的设备或系统的方法，其包括：将所述设备或系统的神经接口元件定位成与所述受试者中的胰腺相关的交感神经信号传导接触。
任选地，本发明的方法可以包括将GABA、GABA类似物或GABA增强剂施用于所述受试者。例如，可以在激活植入和定位在所述受试者中的本发明的设备或系统之前、期间或之后施用GABA、GABA类似物或GABA增强剂。所述GABA增强剂可以选自苯二氮卓类，诸如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮或氯二氮杂嗪(chloradiazepozide)；巴比妥类，诸如苯巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥(amobarbital)、司可巴比妥或硫喷妥；巴氯芬；阿坎酸；普瑞巴林；加巴喷丁；噻加宾；拉莫三嗪；托吡酯；神经活性类固醇，诸如别孕烯醇酮(allopregnalone)或加奈索酮；nabiximol类，诸如sativex；及其组合。
本发明还提供了本发明的设备或系统，其中所述设备或系统附接至胰腺相关的交感神经。
本发明还提供了设备或系统用于通过可逆地调节(例如刺激)受试者中的胰腺相关的交感神经中的神经活动来治疗或预防受试者中的T1D的用途。
本发明还提供了用于治疗或预防T1D的方法中的带电颗粒，其中所述带电颗粒引起胰腺相关的交感神经的神经膜的可逆去极化，使得在修饰的神经中从头产生动作电位。
本发明还提供了本发明的系统或设备的神经接口元件与之附接的修饰的胰腺相关的交感神经。所述神经接口元件与胰腺相关的交感神经信号传导接触，并且因此可以将所述胰腺相关的交感神经与其自然状态的胰腺相关的交感神经区分开。此外，所述神经位于患有T1D或处于发展T1D的风险中的受试者中。
本发明还提供了修饰的胰腺相关的交感神经，其中通过向胰腺相关的交感神经施加信号来可逆地调节(例如刺激)神经活动。
本发明还提供了修饰的胰腺相关的交感神经，其中神经膜通过电场可逆地去极化，使得在修饰的胰腺相关的交感神经中从头产生动作电位。
本发明还提供了周围是神经膜的修饰的胰腺相关的交感神经，其包含钾和钠离子的分布，所述钾和钠离子可跨越神经膜移动，以改变神经的电膜电位，从而沿着正常状态下的神经传播动作电位；其中对所述胰腺相关的交感神经的至少一部分进行暂时外部电场的施加，所述暂时外部电场修改神经内钾和钠离子的浓度，引起神经膜的去极化，由此，在破坏的状态下，暂时从头产生跨越该部分的动作电位；其中一旦外部电场被移除，所述神经就返回至其正常状态。
本发明还提供了可通过根据本发明的方法可逆地调节(例如刺激)胰腺相关的交感神经的神经活动而获得的修饰的胰腺相关的交感神经。
本发明还提供了修饰胰腺相关的交感神经的活动的方法，其包括将信号施加至所述胰腺相关的交感神经以可逆地调节(例如刺激)受试者中的胰腺相关的交感神经的神经活动的步骤。优选地，所述方法不涉及通过手术治疗人或动物体的方法。所述受试者已经携带与胰腺相关的交感神经信号传导接触的本发明的设备或系统。
本发明还提供了控制与胰腺相关的交感神经信号传导接触的本发明的设备或系统的方法，其包括向所述设备或系统发送控制指令的步骤，所述设备或系统响应于所述控制指令而向所述胰腺相关的交感神经施加信号。
发明详述
胰腺相关的交感神经
胰腺由自主系统(包括交感神经系统)的神经神经支配，这有助于身体的血糖控制[3]。由脊柱旁交感神经干产生的交感神经内脏神经是对胰腺的主要交感神经影响。
本发明涉及调节胰腺相关的交感神经，优选供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经。胰腺的淋巴系统是淋巴管和淋巴结的复杂的、错综的网络，其遵循动脉和小动脉的进程(对于综述，参见[4])。
本发明人证实，胰腺的淋巴系统由交感神经的儿茶酚胺能纤维神经支配。有趣的是，本发明人发现供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经的调节(例如刺激)能够通过抑制T细胞激活或向胰腺的迁移而改善血糖控制。动物模型中的先前研究已显示，自身反应性T细胞在1型糖尿病(T1D)起始和进展中发挥关键作用，并且它们的激活发生在胰腺的淋巴系统中。因此，胰腺相关的交感神经的神经活动的调节(例如刺激)对于治疗或预防T1D可以是有用的。
本发明涉及在沿着胰腺相关的交感神经、优选供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经的任何部位处调节神经活动。例如，所述部位可以在胰腺的表面，例如，在胰腺的头部、颈部、主体或尾部，或沿着胰腺相关的交感神经的部位可以在脾动脉束的一个或多个分支处，例如，在该处其神经支配胰腺实质。所述部位可以邻近胰腺中的血管，例如胃十二指肠动脉、胰十二指肠动脉、脾动脉、胰动脉或其分支。优选地，所述部位在胰腺的头部，例如邻近动脉，诸如胃十二指肠动脉或胰十二指肠动脉。优选地，所述部位适合于电极的附接。
待调节的神经可以含有仅供应胰腺的淋巴系统的纤维。在这些实施方案中，本发明可以涉及施加信号以调节神经内的所有纤维。
或者，待调节的神经可以含有供应胰腺的淋巴系统和其他部分(例如胰岛细胞)的纤维的混合物。在这些实施方案中，本发明可以涉及通过施加信号以仅调节神经的一部分、使得仅调节神经内的一些纤维(例如，供应胰腺的淋巴系统的纤维)来选择性调节神经。因此，本发明可以另外涉及在施加信号前鉴定供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经(和/或其纤维)的步骤。选择性调节神经内的神经纤维的方法是本领域中已知的(例如，参见[5]，[6]和[7])。
在本发明是指修饰的胰腺相关的交感神经(例如，供应胰腺的淋巴系统的修饰的胰腺相关的交感神经)的情况下，该神经理想地在受试者中原位存在。
神经活动的调节
根据本发明，将信号(例如电信号)施加至胰腺相关的交感神经导致所述神经的至少一部分中的神经活动被调节。如本文所用，神经活动的调节用于意指神经的信号传导活动从基线神经活动(也就是说，在任何干预之前受试者中神经的信号传导活动)改变。这种调节可以刺激或以其他方式与基线活动相比改变神经活动。如本文所用，神经的“神经活动”意指神经的信号传导活动，例如神经中的动作电位的振幅、频率和/或模式。如本文中在神经中的动作电位的上下文中所使用的术语“模式”旨在包括以下中的一种或多种：神经或其中神经元的亚组(例如神经束(fascicules))中的局部场电位、复合动作电位、聚集动作电位和还有动作电位的振幅、频率、曲线下面积和其他模式。
本发明的一个优点在于神经活动的调节是可逆的。因此，神经活动的调节不是永久的。例如，停止信号的施加后，神经中的神经活动在1-60秒内、或在1-60分钟内、或在1-24小时内(例如在1-12小时、1-6小时、1-4小时、1-2小时内)或在1-7天(例如，1-4天、1-2天)内基本上返回至基线神经活动。在可逆调节的一些情况下，神经活动基本上完全返回至基线神经活动。也就是说，停止信号的施加后的神经活动与施加信号前的神经活动基本上相同。因此，所述神经或所述神经的一部分已经重新获得其正常生理能力以传播动作电位。
在其他实施方案中，神经活动的调节可以是基本上持续的。如本文所用，“持续的”用于意指调节的神经活动具有延长的效果。例如，在停止信号的施加后，神经中的神经活动保持与当施加信号时基本上相同 - 即信号施加期间和之后的神经活动是基本上相同的。可逆的调节是优选的。
神经活动的刺激可以是部分刺激。部分刺激可以使得整个神经的总信号传导活动部分增加，或者神经的神经纤维的子集的总信号传导活动完全增加(即在该神经纤维的子集中没有神经活动)，或者与神经纤维的子集中的基线神经活动相比，神经的神经纤维的该子集的总信号传导部分增加。
根据本发明，刺激是指胰腺相关的交感神经的至少一部分中的神经活动与神经的该部分中的基线神经活动相比增加。此活动的增加可以跨越整个神经，在所述情况下，神经活动跨越整个神经增加。
本发明通常涉及神经活动的刺激。如本文所用，神经活动的刺激用于意指神经的信号传导活动从基线神经活动(也就是说，在任何干预之前受试者中神经的信号传导活动)增加。例如，刺激通常涉及增加神经活动，例如在所述胰腺相关的交感神经的至少一部分中产生超过刺激点的动作电位。在沿着轴突的任一点，发挥功能的神经将具有钾和钠离子跨越神经膜的分布。在沿着轴突的一点的分布决定轴突在该点处的电膜电位，其进而影响钾和钠离子在相邻点处的分布，其进而决定轴突在该点处的电膜电位，等等。这是在其正常状态下操作的神经，其中动作电位沿着轴突从点传播到相邻点，并且其可以使用常规实验观察到。
表征神经活动的刺激的一种方式是钾和钠离子在轴突中的一个或多个点处的分布，其不是凭借作为传播动作电位的结果的在邻近一个或多个神经点处的电膜电位而产生，而是凭借暂时外部电场的施加而产生。暂时外部电场人为地修改钾和钠离子在神经中的点内的分布，引起否则将不会发生的神经膜的去极化。由暂时外部电场引起的神经膜的去极化产生跨越该点的从头动作电位。这是在破坏状态下操作的神经，其可以通过钾和钠离子在轴突中的点(已被刺激的点)处的分布来观察到，所述点具有不受相邻点的电膜电位影响或不由其决定的电膜电位。
神经活动的刺激因此被理解为增加神经活动持续超过信号施加点。因此，修饰信号施加点处的神经，因为神经膜通过电场可逆地去极化，使得产生从头动作电位并通过修饰的神经传播。因此，修饰信号施加点处的神经，因为产生从头动作电位。
当电信号与本发明一起使用时，该刺激基于电流(例如，带电颗粒，其可以是例如，附接至神经的电极中的一个或多个电子，或者神经外部或神经内部的一个或多个离子)对离子跨越神经膜的分布的影响。
神经活动的刺激可以是部分刺激。部分刺激可以使得整个神经的总信号传导活动部分增加，或者神经的神经纤维的子集的总信号传导活动完全增加，或者与神经纤维的子集中的基线神经活动相比，神经的神经纤维的该子集的总信号传导部分增加。例如，神经活动增加5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，或神经的神经纤维的子集中的神经活动增加。神经活动可以通过本领域中已知的方法来测量，例如，通过轴突传播的动作电位的数目和/或反映动作电位的总和活动的局部场电位的振幅来测量。
本发明可以选择性刺激神经内的各种大小的神经纤维。与较小的神经纤维相比，较大的神经纤维倾向于具有较低的刺激阈值。因此，例如，增加信号振幅(例如，增加电信号的振幅)可以产生较小纤维以及较大纤维的刺激。例如，可以使用不对称(三角形而不是矩形脉冲)波形来刺激C-纤维(无髓鞘的)。
神经活动的调节也可以是动作电位模式的改变。应当理解，可以调节动作电位模式，而不一定改变整体频率或振幅。例如，神经活动的调节可以使得动作电位模式被改变为更紧密地类似于健康状态而不是疾病状态。
神经活动的调节可以包括以各种其他方式改变神经活动，例如增加或减少神经活动的具体部分和/或刺激新活动要素。改变神经活动可以以特定时间间隔，以特定频带，根据特定模式等等。
神经活动的调节可以是(至少部分)校正的。如本文所用，“校正的”用于意指调节的神经活动朝向健康受试者中的神经活动的模式改变受试者的神经活动，并且这被称为轴突调节疗法。也就是说，在停止信号施加后，神经中的神经活动与信号施加前相比更紧密地类似于(理想地，基本上完全类似于)健康受试者中观察到的神经中的动作电位模式。这种校正调节可以是如本文所定义的任何调节。例如，信号的施加可导致对神经活动的阻断，并且在停止信号施加后，神经中的动作电位模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位模式。通过进一步实例的方式，信号的施加可以导致类似于在健康受试者中观察到的动作电位模式的神经活动，并且在停止信号后，神经中的动作电位模式保持在健康受试者中观察到的动作电位模式。
1型糖尿病
本发明提供了用于1型糖尿病(T1D)的疗法。本发明可用于治疗T1D，例如抑制、改善或逆转与T1D相关的症状。本发明还可用于预防T1D，例如，延迟与T1D相关的症状的发作或降低发展与T1D相关的症状的风险。
T1D是一种自身免疫性疾病，其导致胰腺β细胞的破坏，导致胰岛素缺陷且随后导致高血糖症。通常，胰腺β细胞随着时间渐进性减少，最终导致糖尿病的临床发作。β细胞损伤由于产生针对胰腺细胞组分的体液自身抗体而发生。在此时段期间，由于细胞T-细胞自身免疫(也对于胰腺细胞组分)的开始而发生额外的损伤。自身反应性T细胞首先围绕胰岛，并最终侵入胰岛的内部，导致发挥功能的β细胞的渐进性丧失。胰岛素生产的渐进性减少伴随β细胞破坏。在该阶段，使用常规测试、诸如IVGTT (静脉内葡萄糖耐量测试)和OGTT(口服葡萄糖耐量测试)进行糖尿病病况的诊断。经历第一阶段胰岛素应答的丧失的受试者经常被标记为“前期糖尿病”或受损的葡萄糖耐量(IGT)；然而，预示糖尿病的临床发作的症状在该诊断后不久频繁地发生。本发明对于诊断为前期糖尿病或IGT的受试者以及具有确定的T1D的那些可以是有益的。
前期糖尿病或IGT的诊断标准包括：110至125 mg/dL(6.1 mmol/L至6.9 mmol/L)之间的空腹血浆葡萄糖水平。或者，所述受试者可以在葡萄糖耐量测试(GTT)期间的两个时间点(其中之一必须在摄入葡萄糖的2小时内)显示140至199 mg/dL (7.8 mmol/L至11.0mmol/L)之间的血浆葡萄糖水平。或者，糖化血红蛋白在5.7%和6.4%之间。
将受试者确立为患有T1D的诊断标准包括超过126 mg/dL (7 mmol/L)、例如在约140至约200 mg/dl之间的空腹血浆葡萄糖水平。(正常血浆葡萄糖水平通常低于100 mg/dl(<5.6 mmol/L)。) 或者，受试者可以在葡萄糖耐量测试(GTT)期间的两个时间点(其中之一必须在摄入葡萄糖的2小时内)显示超过200 mg/dL (11 mmol/L)的血浆葡萄糖水平。
适用于本发明的受试者可以是任何年龄，但通常将为≤60岁，≤50岁，≤40岁，≤30岁，≤20岁或≤10岁。
本发明对于处于发展T1D的风险中的受试者也是有用的。T1D的风险因素是本领域中已知的。例如，所述受试者可以具有T1D的家族史，尤其是来自母亲的T1D的家族史。所述受试者可以是遗传易患的，例如，如果受试者携带HLA-DQA1、HLA-DQB1和HLA-DRB1基因的某些变体。所述受试者可以患有多腺性自身免疫综合征。所述受试者还可以患有甲状腺疾病、肾上腺功能不佳和/或其他免疫系统病症。所述受试者可以具有高水平的谷氨酸脱羧酶自身抗体，例如，≥0.03 nmol/L的血清GAD65自身抗体。
T1D的治疗可以以各种方式评价，但通常涉及受试者的一种或多种生理参数的改善。如本文所用，“生理参数的改善”用于意指对于任何给定的生理参数，改善是受试者中该参数的值朝向正常值或该值的正常范围(即朝向健康受试者中的预期值)的变化。
如本文所用，生理参数的“恶化”用于意指对于任何给定的生理参数，恶化是受试者中该参数的值远离正常值或该值的正常范围(即远离健康受试者中的预期值)的变化。
例如，在具有T1D的受试者中，参数的改善可以(取决于受试者表现出哪些异常值)是由以下组成的组中的任一种：血液胰岛素水平的升高，(空腹)血液(例如血浆或血清)或尿葡萄糖水平的降低，糖化血红蛋白(HbA1c)水平的降低，全身的炎症(例如，由循环细胞因子和/或C-反应蛋白的水平指示)或胰腺中局部的炎症、诸如胰岛炎(例如，由C-肽、自身反应性T细胞和/或自身抗体的水平指示)的减少，和胰腺中的儿茶酚胺水平的升高。在某些实施方案中，参数的改善可以是由以下组成的组中的任一种：胰腺中的GABA水平的升高，和胰腺中的胰岛β细胞的数目的增加。本发明可能没有导致所有这些参数的变化。技术人员将理解用于确定任何给定参数的值的合适方法。
自身反应性T细胞的实例是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。
自身抗体的实例包括：胰岛细胞胞质自身抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、GAD65自身抗体、胰岛素瘤相关-2自身抗体(IA-2A)、ICA512自身抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶样自身抗体。
如本文所用，如果参数没有从该受试者或当没有进行干预时的受试者表现出的该参数的正常值或该值的正常范围改变(响应于胰腺相关的交感神经活动调节)(即，其没有偏离该参数的基线值)，则生理参数不受胰腺相关的交感神经的神经活动的调节的影响。
优选地，所述胰腺相关的交感神经的神经活动的调节具有对胰腺血流的最小影响。更优选地，所述胰腺相关的交感神经的神经活动的调节不产生胰腺血流的变化。因此，检测胰腺血流的任何变化可以是用于优化本发明的系统或设备的参数的有用的生理参数。可以通过侵入性方法(例如，胰腺动脉中基于导管的血流测量)或非侵入性方法(例如，超声成像)来检测胰腺血流。
技术人员将理解，受试者中任何神经活动或生理参数的基线不需要是固定或特定的值，而是可以在正常范围内波动，或者可以是具有相关误差和置信区间的平均值。用于确定基线值的合适方法对于技术人员是众所周知的。例如，健康人受试者中的典型空腹血浆葡萄糖水平低于100mg/dl (<5.6mmol/L)。通过进一步实例的方式，健康人受试者中典型的HbA1c含量为20-42 mmol/mol (总Hb的4-5.6%)之间。
如本文所用，当确定在检测时由受试者表现出的该参数的值时，在受试者中检测到生理参数。检测器(例如生理传感器子系统、生理数据处理模块、生理传感器等)是能够做出这种确定的任何元件。
因此，在某些实施方案中，本发明进一步包括测定受试者的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当测定的生理参数满足或超过预定义的阈值时才施加向胰腺相关的交感神经施加的信号。在其中测定多于一种生理参数的此类实施方案中，当测定的参数中的任一种满足或超过其阈值时，或者仅当测定的参数的全部都满足或超过其阈值时，可以施加信号。在其中通过本发明的设备/系统将信号施加至胰腺相关的交感神经的某些实施方案中，所述设备/系统进一步包括至少一个检测器，其经配置以测定一种或多种生理参数。
在该方法的某些实施方案中，一种或多种生理参数是由以下组成的组中的一种或多种：血液胰岛素水平、(空腹)血液或尿葡萄糖水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、全身(例如通过循环细胞因子和/或C-反应蛋白的水平指示)或胰腺中局部(例如，通过C-肽、自身反应性T细胞和/或自身抗体的水平指示)免疫应答和/或炎症的程度、胰腺中的儿茶酚胺水平、胰腺血压和胰腺血流。在该方法的某些实施方案中，一种或多种生理参数是由以下组成的组中的一种或多种：胰腺中的GABA水平的升高，和胰腺中的胰岛β细胞的数目的增加。
在某些实施方案中，生理参数是受试者的神经中的动作电位或动作电位模式，其中所述动作电位或动作电位模式与T1D相关。在某些此类实施方案中，所述神经是胰腺相关的交感神经。
生理参数的“预定义的阈值”是必须由受试者或施加指定干预之前的受试者表现出的该参数的最小(或最大)值。对于任何给定参数，阈值可以被定义为指示病理状态或疾病状态(例如，血液葡萄糖水平高于阈值水平，或者高于健康受试者中的血液葡萄糖水平)的值。所述阈值可以被定义为指示病理状态或疾病状态的发作的值。因此，根据预定义的阈值，本发明可以用作预防或治疗。或者，所述阈值可以被定义为指示受试者的生理状态(受试者为例如睡眠的、餐后的或运动的)的值。任何给定参数的适当值将由技术人员简单地确定(例如，参考医疗实践标准)。
如果受试者表现出的值超过阈值(也就是说，表现出的值比预定义的阈值更大的偏离该参数的正常或健康值)，则超过给定生理参数的这种阈值。
在该方法的某些实施方案中，所述方法不影响胰腺血流以及胰腺的非β细胞生理功能(例如胰高血糖素、生长抑素、胰多肽和胰液的分泌)。
技术人员将理解且下文进一步解释用于确定任何给定参数的值的合适方法。
除了具有植入物之外，本发明可用的受试者还可以接受用于其病况的药物。例如，具有根据本发明的植入物的受试者可以接受糖尿病药物，例如胰岛素(例如普通胰岛素(Humulin 70/30、Novolin 70/30、其他)，低精蛋白胰岛素(Humulin N、Novolin N)，谷赖胰岛素(Apidra)，赖脯胰岛素(Humalog)和门冬胰岛素(Novolog)，长效胰岛素，诸如甘精胰岛素(Lantus)和地特胰岛素(Levemir))，人工胰腺或β细胞，普兰林肽(Symlin)，高血压药物(例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs))，阿司匹林和/或降低胆固醇的药物(其通常将继续接受植入物前发生的药物治疗)。因此，本发明提供了这些药物与本发明的设备/系统组合的用途。
在某些实施方案中，改善的生理参数可以是胰腺中的胰腺β细胞的增加。本发明人已发现，将本发明的信号施加至供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经可用于增加胰腺中的胰腺β细胞的数目(参见例如图9D)。增加胰腺β细胞的数目可以减少与T1D相关的高血糖症。本发明的信号可以通过增加胰腺中的GABA的水平来增加胰腺β细胞的数目。在某些实施方案中，本发明可以增加胰腺中的GABA的分泌。在某些实施方案中，本发明可以增加胰腺中的GABA的表达。
不希望受理论的束缚，注意到已经显示GABA增加胰岛中的胰腺β细胞的质量。GABA被认为参与维持β-细胞质量并保护β-细胞免于凋亡。也已经显示GABA促进胰岛中的α胰腺细胞转化为β胰腺细胞[8]。也已经显示α胰腺细胞转化为β胰腺细胞重新激活胰腺细胞新生，以补充α胰腺细胞的质量[9]。因此，认为长期暴露于GABA促进胰腺β细胞增生，由此提供用于治疗或预防T1D的方法。在某些实施方案中，本发明可用于改善具有T1D的受试者的胰腺中GABA的分泌水平。
在某些实施方案中，本发明可用于增加胰腺中的活性GABA的水平。如本文所用，“GABA”是指γ-氨基丁酸(其IUPAC是4-氨基丁酸)。“活性GABA”是指可生物利用的GABA，其增加胰腺中的胰腺β细胞的数目。“GABA类似物”是指这样的化合物，其为GABA的类似物或衍生物，包括GABA前药。“GABA增强剂”是指增强或增加胰腺中的活性GABA(包括增加GABA活性或生物利用度)的药剂。GABA增强剂的实例包括(但不必限于)苯二氮卓类(例如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮或氯二氮杂嗪)，巴比妥类(例如苯巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥(amobarbital))、司可巴比妥或硫喷妥)，巴氯芬，阿坎酸，普瑞巴林，加巴喷丁，噻加宾，拉莫三嗪，托吡酯，神经活性类固醇(例如别孕烯醇酮或加奈索酮)，nabiximol类(例如sativex)；及其组合。
在某些实施方案中，除了具有植入物以外，可使用本发明的受试者还可以接受增加胰腺中的活性GABA的药物或疗法。例如，所述受试者可以接受苯二氮卓类(例如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮或氯二氮杂嗪))，巴比妥类(例如苯巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥(amobarbital))、司可巴比妥或硫喷妥)，巴氯芬，阿坎酸，普瑞巴林，加巴喷丁，噻加宾，拉莫三嗪，托吡酯，神经活性类固醇(例如别孕烯醇酮或加奈索酮)，nabiximol类(例如sativex)，电惊厥疗法或经颅磁刺激。
在某些实施方案中，本发明可以包括增加胰腺中的活性GABA的物质，诸如在前述段落中公开的那些药物或疗法，其用于治疗或预防受试者中的T1D的方法中，所述受试者正在接受、已接受或即将接受可逆地调节胰腺相关的交感神经中的神经活动的方法，其包括：(i)在所述受试者中植入本发明的设备或系统；(ii)将神经接口元件定位成与胰腺相关的交感神经信号传导接触；和任选地(iii)激活所述设备或系统。此外，本发明可以包括增加胰腺中的活性GABA的物质，诸如在前述段落中公开的那些药物或疗法，其用于与带电颗粒、诸如一个或多个电子组合用于治疗或预防T1D的方法中，其中所述带电颗粒引起胰腺相关的交感神经的神经膜的可逆去极化，使得在修饰的神经中从头产生动作电位。
用于实施本发明的可植入设备/系统
用于根据本发明调节神经活动的可植入系统包括可植入设备(例如，图8的可植入设备106)。所述可植入设备包括至少一个神经接口元件，诸如换能器，优选电极(例如电极108)，其适合于放置在胰腺相关的交感神经上或周围。所述可植入系统优选地还包括与至少一个神经接口元件耦合的处理器(例如微处理器113)。
所述至少一个神经接口元件可以采取许多形式，并且包括这样的任何组件，所述组件当在用于实施本发明的可植入设备或系统中使用时能够施加调节神经中的电活动的刺激或其他信号。
可植入系统的各种组件优选地是单个物理设备的部分，其或者共有公共壳体，或者是通过电引线(例如，引线107)连接的互连组件的物理分离的集合。然而，作为替代方案，本发明可以使用其中组件在物理上分离并且无线通信的系统。因此，例如，所述至少一个神经接口元件(例如，电极108)和可植入设备(例如，可植入设备106)可以是统一设备的部分，或者可以一起形成可植入系统(例如，可植入系统116)。在两种情况下，还可以存在另外的组件以形成更大的设备或系统(例如系统100)。
调节信号的合适形式
本发明使用信号，所述信号经由一个或多个置于与胰腺相关的交感神经信号传导接触的神经接口元件(例如电极108)施加。
根据本发明施加的信号理想地是非破坏性的。如本文所用，“非破坏性信号”是这样的信号，当施加时，其不会不可逆地损伤神经的潜在的神经信号传导能力。也就是说，即使该传导实际上由于非破坏性信号的施加而被人工刺激，当信号的施加停止时，非破坏性信号的施加维持向其施加信号的神经(例如胰腺相关的交感神经)或其纤维或其他神经组织传导动作电位的能力。
所述信号将通常是电信号，其可以是例如电压或电流波形。如本文所用，关于DC电流的“电荷平衡”用于意指通过引入相反电荷来平衡由于施加DC电流而引入任何系统(例如神经)中的正电荷或负电荷，以实现整体(净)中性。可植入系统(例如，可植入系统116)的至少一个神经接口元件(例如，电极108)被配置为将电信号施加至神经或其部分。然而，电信号仅仅是实施本发明的一种方式，如下面进一步讨论。
电信号可以采用各种形式，例如，电压或电流。在某些此类实施方案中，施加的信号包括直流电(DC)，诸如电荷平衡的直流电，或交流电(AC)波形，或DC和AC波形两者。电荷平衡的DC和AC的组合是特别有用的，其中持续短初始时段施加DC，其后仅使用AC [10]。
在某些实施方案中，DC波形或AC波形可以是正方形、正弦、三角形、梯形、准梯形或复合波形。或者DC波形可以是恒定振幅波形。在某些实施方案中，所述电信号是AC正弦波形。在其他实施方案中，波形包含一个或多个脉冲串，其各自包含多个电荷平衡的双相脉冲。
在任一情况下，所述信号可以突发施加。突发持续时间的范围可以为数秒至数小时；以0.01%至100%的占空比方式连续地施加，其中在突发之间具有预定的时间间隔。所述电信号可以作为电流或强度的阶跃变化或斜坡变化施加。下面进一步描述用于调节(例如刺激)胰腺相关的交感神经的特定信号参数。
胰腺相关的交感神经的神经活动的调节或刺激可以使用电信号来实现，所述电信号用于复制神经的正常神经活动。所述电信号的优选实施方案包含多个时间分离的脉冲串，每个脉冲串由多个脉冲构成。
再次参考图8，所述可植入系统116包括可植入设备106，所述可植入设备106可以包括信号发生器117(未显示)；例如脉冲发生器。当所述可植入设备包括脉冲发生器时，所述可植入设备106可以被称为可植入脉冲发生器。信号发生器117也可以是电压或电流源。所述信号发生器117可以被预编程为递送一个或多个预定义的波形，其中参数落入以上给出的范围内。或者，所述信号发生器117可以是可控制的，以调节下面描述的信号参数中的一种或多种。控制可以是开环，其中所述可植入设备106的用户或操作员可以使用外部控制器(例如控制器101)配置信号发生器，或者控制可以是闭环，其中信号发生器响应于受试者的一种或多种生理参数来修改信号参数，如下文进一步描述。
用于调节神经活动的信号参数
在所有上述实例中，所述信号发生器117可以被配置为递送电信号，用于调节(例如，刺激)胰腺相关的交感神经。在本发明中，所述信号发生器117被配置为施加具有某些信号参数的电信号，以调节(例如，刺激)胰腺相关的交感神经中的神经活动。本文描述的用于调节(例如，刺激)胰腺相关的交感神经的信号参数可以包括波形、振幅和频率。
在其中待调节的神经含有供应胰腺的淋巴系统和其他部分(例如胰岛细胞)的纤维的混合物的实施方案中，相对于供应胰腺的其他部分的纤维，信号参数选择性调节(例如刺激)供应胰腺的淋巴系统的纤维的神经活动。更具体地，所述信号参数可以选择性调节(例如刺激)供给胰腺的淋巴系统的纤维的神经活动，而不调节(例如刺激)供给胰腺的其他部分的纤维的神经活动。用于选择性调节的适当信号参数可以是频率和/或振幅，并且可以通过例如鉴定相对于脱靶效应(例如胰腺血流)提供更好的中靶效应(例如，血液葡萄糖水平的降低)的值或通过使脱靶效应最小化(例如胰腺血流无变化)来优化参数。
在一些实施方案中，所述电信号具有在0.1 Hz至100 Hz之间、优选地在0.1 Hz和50 Hz之间、更优选地在1 Hz和20 Hz之间的频率。所述频率可以有利地在1 Hz和10 Hz之间。尤其优选5 Hz、10 Hz、15 Hz和尤其20 Hz的频率，尽管可以选择该范围内的任何频率。
在一些实施方案中，所述电信号具有最高达且包括10 mA、诸如在0.01 mA和10 mA之间或在0.1 mA至10 mA之间的电流。优选地，所述电信号具有小于5 mA、诸如在0.01 mA和5 mA之间或在0.1 mA和5 mA之间的电流。
所述信号发生器117可以被配置为根据上述频率以间隔递送一个或多个脉冲串。例如，在给定脉冲串内，10至100 Hz的频率导致在每秒10个脉冲和每秒100个脉冲之间的脉冲间隔。因此，脉冲宽度的范围可以是0.01至2 ms(在电荷平衡的双相脉冲的情况下，包括脉冲的正相和负相两者)。脉冲振幅的范围可以是0.01至10 mA峰至峰值(peak-to-peak)。为了刺激神经活动，在较短的脉冲宽度和较低的振幅的脉冲方面已经注意到优点。具体而言，优选在0.2 ms和0.5 ms之间的脉冲宽度和在0.01 mA至5 mA之间的脉冲振幅，尽管具有在50 μs和1 ms之间的脉冲宽度和在0.20 mA和0.65 mA之间的脉冲振幅的波形也是有利的。
或者，用电极阵列调节胰腺相关的交感神经可以在比对胰岛β细胞更大的程度上引起对自身反应性T细胞的神经活动的调节(例如刺激)，如下面进一步描述。
技术人员将理解，实现期望神经活动的调节所必需的施加的电信号的电流振幅将取决于电极的定位和相关的电生理特征(例如阻抗)。确定用于在给定受试者内实现期望神经活动的调节的适当电流振幅在技术人员的能力之内。
电极
如上所提及，所述可植入系统包括至少一个神经接口元件，所述神经接口元件优选地是电极108。所述神经接口被配置为至少部分且优选地完全绕过胰腺相关的交感神经。所述神经接口的几何结构部分由胰腺相关的交感神经的解剖学定义。具体而言，几何形状可受到适合于电极附接的胰腺相关的交感神经的长度和/或受到胰腺相关的交感神经的直径(其可以为约0.5-10 µm(优选约1 µm))的限制。
在一些实施方案(例如，图8)中，电极108可以经由电引线107耦合至可植入系统116的可植入设备106。或者，可植入设备106可以不经引线与电极108直接集成。在任何情况下，可植入设备106可以在所有输出通道(例如，输出至电极108或生理传感器111)上包括任选地基于电容器和/或电感器的DC电流阻断输出电路。电极108可以成形为由以下组成的组中的一种：矩形、卵形、椭圆形、棒、直线、弯曲线、螺旋缠绕线、倒钩、钩子或袖带。除了在使用中位于胰腺相关的交感神经上、其中或附近的电极108以外，还可以存在放置在相邻组织中的较大的无差异电极119(未显示)。
优选地，电极108可以含有至少两个导电的暴露的接触件109，其被配置为在使用中被放置在胰腺相关的交感神经上、其中或附近。暴露的接触件109可以在使用中沿着胰腺相关的交感神经的轴线横向地定位。在该配置中，至少两个暴露的接触件各自之间的距离可以在约0.5 mm和约5 mm之间，任选地在约1 mm和3 mm之间，任选地在约1 mm和2 mm之间。至少两个暴露的接触件109各自可以具有与胰腺相关的交感神经接触的表面积，所述表面积等于另一接触件的该表面积。所述表面积可以范围在约0.1 mm2和约100 mm2之间，任选地在约1 mm2至50 mm2之间，任选地在约1 mm2至20 mm2之间，任选地约5 mm2至10 mm2之间。
在一些实施方案中，用于本发明中的电极108是电极阵列。如已知，电极阵列能够以选择性方式刺激神经(参见，例如[5]，[6]，[7])。胰腺相关的交感神经的选择性调节尤其可用于调节(例如刺激)选择的神经纤维，且因此用于相对于其他胰腺相关的自主神经纤维(如果存在)选择性调节(例如刺激)供应胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经纤维。
所述电极阵列可以是穿透或非穿透型的。合适的电极阵列可以是来自BlackrockMicrosystems的ICS-96 MultiPort平面阵列。一种可能的配置具有90个通道：4x10和5x10分离平面阵列，其中表面积近似2,000 mm2，轴长1 mm，且电极间间距为0.4 mm。
暴露的接触件109可以由不导电的生物相容性材料绝缘，所述生物相容性材料在使用中可以沿着胰腺相关的交感神经横向地间隔开。
神经接口元件和信号的其他合适形式
所述信号可以使用热能，并且可以修改神经的温度以刺激神经活动的传播。加热神经可用于调节神经活动。在某些此类实施方案中，所述神经接口是用于使用可见、红外或微波辐射(例如，使用激光二极管或发光二极管)进行辐射电磁加热的小型可植入或可穿戴换能器或设备。在某些此类实施方案中，所述辐射信号具有小于500 mW/cm2的能量密度。进一步，在某些实施方案中，以小于5Hz、任选地1Hz的调节频率来调节辐射信号。在某些替代实施方案中，所述神经接口是用于传导加热的小型可植入或可穿戴的换能器或设备，诸如电阻元件，其可用于提供快速、可逆且空间上非常局部的加热效果(参见例如参考文献[11])。在某些实施方案中，所述信号使神经的温度增加最多达5℃。
所述信号可以包括机械信号。在某些实施方案中，所述机械信号是压力信号。在某些此类实施方案中，所述神经接口是产生待施加至神经的最高达250 mmHg的压力的换能器，所述压力刺激神经活动。
在某些替代实施方案中，所述信号是超声信号。在某些此类实施方案中，所述神经接口是超声换能器，且所述超声信号具有低于0.5 MHz、任选地0.1-0.5 MHz、任选地0.1MHz的频率。在某些实施方案中，所述超声信号具有低于10 W/cm2、例如1.5 W/cm2或9.5 W/cm2的密度。
用于调节神经活动的信号的另一种机械形式使用超声，其可以方便地使用外部、例如可穿戴、而不是植入的超声换能器来实施。
微处理器
可植入系统116，尤其是可植入设备106，可以包括处理器，例如微处理器113。微处理器113可以负责触发通过至少一个神经接口元件递送至神经(例如，胰腺相关的交感神经)的信号的开始和/或结束。任选地，微处理器113还可以负责产生和/或控制信号的参数。
微处理器113可以被配置为以开环方式操作，其中将预先定义的信号(例如，如上所述)以给定的周期性(或连续地)且持续给定的持续时间(或无限地)在有或没有外部触发器的情况下且在没有任何控制或反馈机制的情况下递送至神经。或者，微处理器113可以被配置为以闭环方式操作，其中基于控制或反馈机制来施加信号。如本文其他地方所述，所述外部触发器可以是可由用户或操作员操作以起始信号的递送的外部控制器101。
可植入系统116、尤其是可植入设备106的微处理器113可以被构建为在使用中产生不依赖于任何输入的预先配置和/或用户可选择的信号。然而，优选地，微处理器113响应于外部信号，更优选地，响应于涉及受试者的一种或多种生理参数的信息(例如，数据)。
微处理器113可以在接收由用户或操作员(例如，医师或由其中植入设备116的受试者)产生的信号后被触发。为此，所述可植入系统116可以是系统的一部分，其额外包括外部系统118，所述外部系统118包括控制器101。下面参考图8描述这种系统的实例。
系统100的外部系统118在可植入系统116的外部并且在受试者的外部，并且包括控制器101。控制器101可用于控制可植入系统116和/或为可植入系统116外部供电。为此，控制器101可以包括供电单元102和/或编程单元103。外部系统118可以进一步包括电力传输天线104和数据传输天线105，如下文进一步描述。
控制器101和/或微处理器113可以被配置为将上述信号中的任何一种或多种间歇地或连续地施加至神经。信号的间歇性施加涉及以(开-关)n模式施加信号，其中n> 1。例如，可以连续施加信号至少5天，任选地至少7天，然后停止一段时间(例如1天、2天、3天、1周、2周、1个月)，然后再次连续施加至少5天等。因此，将信号施加第一时间段，然后停止第二时间段，然后重新施加第三时间段，然后停止第四时间段等。在此类实施方案中，第一、第二、第三和第四时段依次地和连续地运行。独立地选择第一、第二、第三和第四时间段的持续时间。也就是说，每个时间段的持续时间可以与任何其他时间段相同或不同。在某些此类实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间可以是1秒(s)至10天(d)、2s至7d、3s至4d、5s至24小时(24h)、30s至12 h、1 min至12 h、5 min至8 h、5 min至6h、10 min至6 h、10 min至4 h、30 min至4 h、1 h至4 h的任何时间。在某些实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间为5s、10s、30s、60s、2 min、5 min、10min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min、90 min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16 h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h、24 h、2d、3d、4d、5d、6d、7d。
在某些实施方案中，将信号通过控制器101和/或微处理器每天施加特定的时间量。在某些此类实施方案中，将信号每天施加10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60min、90 min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h。在某些此类实施方案中，将信号连续地施加指定的时间量。在某些替代的此类实施方案中，可以跨越一天不连续地施加信号，条件是施加的总时间合计为指定时间。
连续施加可以无限期地、例如永久地继续。或者，连续施加可以持续最小时段，例如所述信号可以连续地施加至少5天，或至少7天。
通过控制器101控制是否向神经施加信号，或通过微处理器113直接控制是否连续施加信号，尽管信号可能是一系列脉冲，但那些脉冲之间的间隙并不意味着信号不是连续施加的。
在某些实施方案中，仅当受试者处于特定状态时，例如，仅当受试者醒着时，仅当受试者睡眠时，在摄入食物之前和/或之后，在受试者进行锻炼之前和/或之后等，才施加信号。
用于调节神经中的神经活动的时机的各个实施方案都可以使用本发明的设备/系统中的控制器101来实现。
包括可植入设备的系统的其他组件
除了上述电极108和微处理器113以外，所述可植入系统116还可以包括以下组件中的一个或多个：可植入收发器110；生理传感器111；电源112；存储器114；和生理数据处理模块115。另外或可替代地，生理传感器111；存储器114；生理数据处理模块115可以是可植入系统外部的子系统的一部分。任选地，外部子系统能够与可植入系统通信，例如经由可植入收发器110与可植入系统无线地通信。
在一些实施方案中，所述可植入设备106中可以优选含有以下组件中的一个或多个：电源112；存储器114；和生理数据处理模块115。
电源112可以包括电流源和/或电压源，用于为通过电极108递送至胰腺相关的交感神经的信号提供电力。电源112还可以为可植入设备106和/或可植入系统116的其他组件(诸如微处理器113、存储器114和可植入收发器110)提供电力。电源112可以包括电池，所述电池可以是可充电的。
应理解，在可植入设备中的电力的可用性受到限制，并且本发明已在考虑到这种约束的情况下设计。所述可植入设备106和/或可植入系统116可以通过感应供电或可充电电源供电。
存储器114可以存储电力数据以及涉及来自内部系统116的一种或多种生理参数的数据。例如，存储器114可以存储涉及一种或多种信号的数据，所述信号指示通过生理传感器111检测到的一种或多种生理参数，和/或经由生理数据处理模块115测定的一种或多种相应的生理参数。另外或可替代地，存储器114可以存储电力数据以及涉及经由可植入收发器110来自外部系统118的一种或多种生理参数的数据。为此，可植入收发器110可以形成系统100的通信子系统的一部分，如下面进一步讨论。
生理数据处理模块115被配置为处理指示通过生理传感器111检测到的一种或多种生理参数的一种或多种信号，以测定一种或多种相应的生理参数。生理数据处理模块115还可以被配置为减小涉及一种或多种生理参数的数据的大小，所述数据用于存储于存储器114中和/或用于经由可植入收发器110传输至外部系统。可植入收发器110可以包括一个或多个天线。所述可植入收发器100可以使用任何合适的信号传导方法，诸如RF、无线、红外等等，用于将信号传输至体外，例如传输至可植入系统116是其一部分的系统100。
可替代地或另外地，生理数据处理模块115可以被配置为处理指示一种或多种生理参数和/或测定的一种或多种生理参数的信号，并确定受试者中的T1D的演变。在这种情况下，可植入系统116，尤其是可植入设备106，将包括基于一种或多种生理参数和确定的受试者中的T1D的演变来校准和调谐信号参数用于施加至胰腺相关的交感神经的能力，如下面进一步讨论。
生理数据处理模块115和至少一个生理传感器111可以形成生理传感器子系统，作为可植入系统116的一部分、可植入设备106的一部分或在可植入系统的外部。
生理传感器111包括一个或多个传感器，其各自被配置为检测指示上述生理参数中的一种或多种之一的信号。例如，所述生理传感器111被配置用于以下中的一种或多种：使用电传感器检测皮肤电活动，用于使用电传感器检测视网膜电活动；使用电子、RF或光学(可见，红外)生物化学传感器检测生物分子浓度；使用侵入性方法(例如胰腺动脉中的基于导管的传感器)或非侵入性方法(例如超声成像)来检测胰腺血流；或其组合。
通过生理数据处理模块115测定的生理参数可以用于触发微处理器113以使用电极108将上述种类的信号递送至胰腺相关的交感神经。在接收指示从生理传感器111接收的生理参数的信号后，生理数据处理器115可以根据本领域中已知的技术通过计算测定受试者的生理参数和T1D的演变。
存储器114可以存储涉及一种或多种生理参数的正常水平(即在健康受试者中发现的水平)的数据。数据可以对其中植入可植入系统116的受试者特异性的，并且可以从本领域中已知的各种测试收集。在接收指示从生理传感器111接收的生理参数的信号后，或者另外周期性地或在来自生理传感器111的需求后，生理数据处理器115可以测定并比较通过生理传感器111检测的生理参数与存储器114中存储的涉及生理参数的正常水平的数据，并确定接收的信号是否指示特定生理参数不足或过量，且因此指示受试者中的T1D的演变。
可植入系统116和/或可植入设备106可以被配置为使得如果通过生理数据处理器115测定的生理参数水平不足或过量并且当通过生理数据处理器115测定的生理参数水平不足或过量时，生理数据处理器115以本文其他地方所述的方式触发通过电极108将信号递送至胰腺相关的交感神经。例如，如果测定指示生理参数和/或T1D中的任一种的恶化和/或T1D的发作的生理参数，则生理数据处理器115可以触信号的递送，所述信号抑制相应的生物化学物的分泌，如本文其他地方所述。上面描述与本发明相关的特定生理参数。当通过生理数据处理器115测定这些生理参数中的一种或多种时，可以经由电极108将信号施加至胰腺相关的交感神经。
作为可植入系统116和/或可植入设备106响应于生理参数的能力的替代或除了可植入系统116和/或可植入设备106响应于生理参数的能力以外，可以在接收由用户或操作员(例如，医师或由其中植入系统116的受试者)产生的信号后触发微处理器113。为此，所述可植入系统116可以是系统100的一部分，所述系统100包括外部系统118和控制器101，如下面进一步描述。
包括可植入设备的系统
参考图8，本发明的可植入设备106可以是系统110的一部分，所述系统110包括许多子系统，例如可植入系统116和外部系统118。外部系统118可以用于通过人皮肤和下面组织为可植入系统116和/或可植入设备106供电和编程。
除了控制器101以外，外部子系统118可以包括以下中的一种或多种：供电单元102，其用于将用于为可植入设备106供电的电源112的电池无线充电；和，编程单元103，其被配置为与可植入收发器110通信。所述编程单元103和所述可植入收发器110可以形成通信子系统。在一些实施方案中，供电单元102与编程单元103一起被容纳。在其他实施方案中，它们可以被容纳在分开的设备中。
所述外部子系统118还可以包括以下中的一种或多种：电力传输天线104；和数据传输天线105。电力传输天线104可以被配置为用于以低频(例如，从30 kHz至10 MHz)传输电磁场。数据传输天线105可以被配置为传输用于为可植入设备106编程或重新编程的数据，并且除了电力传输天线104以外也可以用于以高频(例如，从1 MHz至10 GHz)传输电磁场。在电力传输天线104的操作期间，皮肤中的温度不增加超过周围组织大于2摄氏度。可植入收发器110的至少一个天线可以被配置为从由电力传输天线104产生的外部电磁场接收电力，其可以用于为电源112的可再充电电池充电。
电力传输天线104、数据传输天线105和可植入收发器110的至少一个天线具有某些特性，诸如谐振频率和品质因数(Q)。天线的一种实施方式是具有或不具有铁氧体磁心的线圈，其形成具有定义电感的电感器。该电感器可以与谐振电容器和电阻损耗耦合以形成谐振电路。频率被设置为匹配由电力传输天线105产生的电磁场的频率。可植入收发器110的至少一个天线的第二天线可以在可植入系统116中用于从/向外部系统118接收和传输数据。如果在可植入系统116中使用多于一个天线，则这些天线彼此旋转30度，以在与电力传输天线104稍微错位期间实现更好程度的电力传输效率。
外部系统118可以包括外部生理传感器121(未显示)，以检测指示一种或多种生理参数的信号。所述信号可以经由可植入收发器110的至少一个天线传输至所述可植入系统116。可替代地或另外地，所述信号可以经由可植入收发器110的至少一个天线传输至外部系统116，且然后传输至可植入系统116。与指示通过植入的生理传感器111检测的一种或多种生理参数的信号一样，指示通过所述外部传感器121检测的一种或多种生理参数的信号可以由生理数据处理115处理以测定一种或多种生理参数和/或存储在存储器114中以闭环方式操作可植入系统116。除了通过植入的生理传感器111测定的一种或多种生理参数以外或可替代地，还可以使用从外部传感器121测定的一种或多种生理参数。
在根据本申请的一个实施方案中，所述外部生理传感器121是检测指示血流的信号的超声成像系统。
所述系统100可以包括安全保护特征，所述安全保护特征在以下示例性事件中中断对胰腺相关的交感神经的电刺激：可植入系统116的异常操作(例如，过压)；来自植入的生理传感器111的异常读出值(例如，超过2摄氏度的温度增加或电极-组织接口处的电阻抗过高或过低)；来自外部身体穿戴的生理传感器121 (未显示)的异常读出值；或由用户或操作员(例如医师)检测到的对刺激的异常应答。安全预防措施特征可以经由控制器101实施并且通信至可植入系统116，或者在可植入系统116内在内部实施。
所述外部系统118可以包括致动器120(未显示)，在被用户(例如医师或受试者)按压后，所述致动器120将经由控制器101和相应的通信子系统递送信号，以触发可植入系统116的微处理器113，以通过电极108将信号递送至神经。
本发明的系统100，包括外部系统118，但在特定可植入系统116中，优选由生物稳定和生物相容的材料制成或用生物稳定和生物相容的材料涂覆。这意味着所述设备/系统既受保护免于由于暴露于身体组织而导致的损害，也使所述设备/系统引发宿主的不利反应(其可能最终导致排斥)的风险最小化。用于制造或涂覆所述设备/系统的材料应当理想地抵抗生物膜的形成。合适的材料包括但不限于聚(对二甲苯)聚合物(称为Parylenes)和聚四氟乙烯。
本发明的可植入设备116将通常重量小于50 g。
通用
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如“包含”X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括额外物质，例如X + Y。
词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。
关于数值x的术语“约”是任选的，且意指例如x±10%。
除非另有说明，否则如本文所述的每个实施方案可以与如本文所述的另一个实施方案组合。
附图简述
图1显示小鼠中的胰腺神经的解剖学、电生理学和功能表征。图1A显示胰腺神经大体解剖学的图像，其显示通过Blue Evans注射可视化的胰腺动脉和血管(右)。肾脏(Kid)、十二指肠(Duo)、胰腺(Panc)、胰腺动脉(全箭头)和腹动脉(圆形)、胰腺静脉(菱形)和神经(空箭头)。图1B显示在代表性小鼠中胰腺神经电刺激后，指定组织中的CAP记录(左)和振幅(右)(n = 7)。平均值+/- s.e.m.。图1C显示td-TomatoTH-Cre小鼠中所示组织的整个封固样品的落射荧光图像(n = 5)。图1D和1E显示通过激光散斑测量的胰腺神经电刺激对表面胰腺血流的影响。胰腺神经电刺激(450 µA，10 Hz，15秒)之前、期间和之后的代表性颜色编码的图像(图1D)和定量(图1E)(n = 7)。在由虚线描绘的区域中进行定量。
图2显示胰腺淋巴结(LN)中的儿茶酚胺能纤维的可视化和电生理学表征。图2A显示在低倍和高倍放大下注射Alexa-647-缀合的小麦胚芽凝集素(WGA)后，来自tdTomatoTH-Cre小鼠的整个封固的胰腺LN的共聚焦荧光图像。通过箭头指示由于B细胞中的TH表达而表现出红色荧光的B细胞滤泡。图2B和2C显示在胰腺神经电刺激(PNES)后tdTomatoTH-Cre小鼠的胰腺LN中的荧光轴突电活动的记录。具体而言，图2B显示FAP(左)和作为PNES强度的函数的峰振幅(右)(n = 4)。图2C显示连续PNES对FAP的影响。代表性FAP (左)和作为PNES频率的函数的峰振幅降低的定量(右)(n = 4)。图2D显示PNES (450 µA，10 Hz)或假性电刺激后的NE含量(n= 10)。平均值+/- s.e.m.。
图3显示PNES对胰腺LN中的免疫细胞数目和功能的组织特异性影响。图3A显示PNES (450 µA，10 Hz，2 mn，3次，分开3小时)对胰腺引流和非引流LN中的淋巴细胞数目的影响(n =14)。图3B显示PNES (450 µA，10 Hz，2 mn，3次，分开3小时)对引流LN和脾脏中的LPS诱导的细胞因子mRNA水平的影响(n = 8)。图3C显示用于评价PNES (450 µA，10 Hz，2mn，3次/天)对胰腺自身抗原交叉呈递的影响的实验方案的示意图(左)。PNES和假性电刺激后，CFSE标记的CD8+ OVA-特异性T细胞的代表性FACS概况(n = 7)(中间)。用或未用普萘洛尔治疗的小鼠中相对于假性电刺激小鼠的T细胞增殖(右)。平均值+/- s.e.m.。
图4显示PNES对NOD小鼠中的血糖、β细胞增殖和胰岛炎的作用。图4A至4D显示最近糖尿病的NOD小鼠(n = 10)用微袖带电极植入。当血糖达到200 mg/dl时，每天3次施加PNES(左)或假性电刺激(右)(450 µA，10 Hz，2 mn)，持续4-5天。PNES和假性电刺激后，糖尿病NOD小鼠中的血糖。PNES和假性电刺激后经两个月时段的代表性小鼠(图4A)和血糖增加(n= 10)(图4B)。图4C和4D显示在PNES和假性电刺激的单独疗程后经4天时段的血糖。未配对(图4C)和配对表示(图4D)。图4E显示PNES和假性电刺激后糖尿病NOD小鼠中的短期血糖。图4F显示胰岛素(红色)和BrdU(绿色)染色(左)后胰腺切片的代表性共聚焦图像(左)，以及每个胰岛的BrdU+ 胰岛素+ 细胞的数目(右)(n = 6)。图4G显示在PNES和假性电刺激后两周表现出严重、轻度和低免疫细胞浸润的胰岛的比例(n = 3)。平均值+/- s.e.m.。
图5显示在PNES (800 µA, 0.1 Hz)后tdTomatoTH-Cre小鼠的胰腺LN中的荧光轴突电活动的记录。向介质中添加河豚毒素(TTX)后的峰振幅。
图6显示PNES对胰腺LN中的髓样细胞数目的影响。PNES (450 µA，10 Hz，2 mn，3次，分开3小时)后胰腺引流LN中的髓样细胞数目(n = 9)。平均值+/- s.e.m.。
图7显示PNS对非糖尿病(A)和最近糖尿病(B) NOD小鼠中的进食(左小图)和空腹(右小图)状态下的高血糖症的短期作用。平均值+/- s.e.m.。
图8是举例说明根据本发明的用于在胰腺相关的交感神经中进行电刺激的系统的元件的框图。
图9显示连续PNES对NOD小鼠中的血糖和胰岛炎的影响。(a)实验方案的示意图。(b)在单独小鼠中连续PNES后的血糖(n = 4/组)。(c) NOD-SCID小鼠中的糖尿病发生率(n= 13/组)。(d)在PNES后两周，每只小鼠的胰岛数目和表现出严重、轻度和低免疫细胞浸润的胰岛的比例。平均值 ± S.E.M. (n = 4/组)。(e) 在PNES后两周胰腺LN中的细胞的总数(左小图)和B、CD4+和CD8+ T细胞的数目(左小图)。平均值 ± S.E.M. (n = 5-6/组)。
图10显示NOD小鼠中PNES后最长达一小时对血糖的影响。
用于实施本发明的模式
实验研究1
几种神经通路(包括交感神经系统(SNS))抑制炎症[12]。主要SNS神经递质是去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)，其结合α-和β-肾上腺素能受体(AR)两者，其中β2-AR由大多数免疫细胞表达[13]。基于对这些神经的电信号传导模式的调节以治疗炎性疾病，SNS对炎症的控制导致被称为生物电子医学的新治疗类别的愿景[14]。
1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其由自身反应性免疫细胞对产生胰岛素的胰岛β细胞的破坏导致[1]。像其他内脏器官一样，胰腺受自主系统(包括SNS)的神经神经支配，这有助于控制血糖[3]。该研究旨在鉴定使用生物电子医学来抑制T1D患者中的疾病进展的方式。
方法
通过Jackson Laboratory (RIP-OVA高)或Charles River (NOD, C57/BL6, OT-I)获得小鼠。所有小鼠均为在6和12周龄之间使用的雌性。RIP-OVA高转基因小鼠9在胰岛中表达OVA，且OT-I转基因小鼠表达对OVA的H2Kb限制的(SIINFEKL)表位特异性的TCR[15]。所有动物繁殖和实验均在根据Inserm and European Union Guidelines的条件下进行。所有动物实验方案均获得当地和国家委员会批准。
对于急性电刺激(参见图1B、1D和2D)，将动物用氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(60mg/kg)的混合物i.p.麻醉，并将钩形电极置于胰腺神经和动脉下方。对于长期实验(参见图3和4)，将动物用异氟烷麻醉，并暴露右腹部动脉周围靠近肾脏的区域。分离后，将长度为1mm的100μm悬带微袖带电极植入(CorTec)至胰腺神经上。通过放置在腹部肌肉上的缝合点将金属丝维持在原位，并从腹部出来。为了避免刮伤动物，用绷带包扎腹部。在手术前后给予吗啡衍生物(Buprecare®，0.1mg/kg，i.p.，在手术前30分钟，和0.05mg/kg，s.c.，在手术后和随后2天)。
将钩形电极放置至胰腺神经和动脉上之后，将铂记录电极放置至胰腺神经、胰腺淋巴结(LN)、胰腺组织和肝脏上，用于用无线100-系统(Multi Channel System)记录CAP。将参考物放置于附近的组织中。
将钩形电极放置至胰腺神经和动脉上之后，将铂-铱记录电极(Phymep)放置至胰腺神经、胰腺LN、胰腺组织和肝脏上，用于用无线记录系统(W8，Multi-Channel Systems)进行CAP记录。将接地线/参考线放置于附近的组织中。对于FAP，在配备有红外摄像机(Axiocam, Zeiss)和荧光的直立式显微镜(Zeiss)下对来自tdTomatoTH-Cre的外植体进行记录，所述外植体被放置于室温(20-25℃)下的记录室中，其以1 ml min-1的流速用氧化人工脑脊液(ACSF)浇泼。将胰腺神经引入与通过MCG-刺激程序(Multichannel Systems)引导的STG 4002刺激器(Multichannel System)连接的抽吸-刺激电极。1 ms的方波脉冲和范围为10-1500 µA的强度用于刺激。使用放置在红色荧光轴突附近的由硼硅酸盐玻璃毛细管(Hilgenberg)(当用细胞外溶液填充时，电阻为3–6 M)制成的移液器进行记录。将信号使用Axopatch 200B (Axon Instruments)放大，经由通过pClamp10.0软件(MolecularDevices)控制的Digidata 3200接口(Molecular Devices)以10kHz数字化，并以3KHz进行数字过滤。所有记录均在法拉第笼中进行。
所有记录均在法拉第笼中进行。
对于对麻醉动物的实验，分别使用Master-8 (A.M.P.I.)、PlexStim V2.3(Plexon)和STG 4002刺激器(Multichannel System)用于CAP、胰腺血液灌注和FAP记录。对于对有意识动物的所有实验，将小鼠放置于单独的笼中并连接至PlexStim V2.3 (Plexon)刺激器。除非指定，否则电刺激的设置是矩形电荷平衡的双相脉冲，其中脉冲振幅为450 µA，脉冲宽度(正和负)为2 ms，频率为10 Hz，持续2分钟。
为了测量去甲肾上腺素水平，在电刺激后立即收获胰腺LN并在液氮中快速冷冻。根据制造商推荐，处理器官并通过ELISA (DLD Diagnostika GmbH)测量NE。
对于流式细胞术，将单细胞悬浮液用抗CD45(克隆30F11)、抗CD3 (17A2)、抗CD4(RM4-5)、抗CD8α (53-6.7)、抗CD19 (1D3)染色。所有抗体都来自BD Biosciences。使用7-AAD染色排除死细胞。在SP6800 (Sony)流式细胞仪上采集数据，并使用Kaluza软件分析。
RT-PCR和Q-PCR. 使用Lysing Matrix D管(FastPrep, MP biomedical)机械解离后，遵循制造商说明(miRNEasy微量试剂盒, Quiagen)从胰腺分离RNA。用Nanodrop分析RNA量和质量，并使用等量的RNA来使用QuantiTect逆转录试剂盒(Quiagen)进行RT-PCR。使用SyberGreen Master Kit (Roche)和LightCycler 480 II (Roche)进行定量PCR。根据PrimerBank (Harvard University)设计引物。使用LightCycler软件(Roche)将mRNA细胞因子表达针对GAPDH归一化。
从尾部取血滴(<10µl)，使用Free Style Papillon Vision (Abbott)监测血糖。
对于激光散斑，麻醉后，将胰腺组织暴露，并将动物放置在保持在30–32℃的加热毯上。将胰腺放置在Moor-FLPI激光散斑灌注(LSP)成像仪(Moor Instruments Ltd.)下方约30 cm。扫描模型具有低密度和25 fps，时间间隔为1 s，曝光时间为20 ms，且在每个时间点连续扫描10帧(平均将10帧处理为单帧以获得每个时间点的平均胰腺血液灌注)。然后保存胰腺血液灌注图像，并通过Moor-FLPI-V2.0软件的图像查看程序(Image ReviewProgram)进行分析。选择每个LSP图像中具有相同面积的圆形目标区域(ROI)，用于测量胰腺血液灌注。
在柱状图分析中，将取出的胰腺在10%中性福尔马林中固定24小时，用乙醇脱水，包埋在石蜡中，并用切片机以8 μm厚度切片。然后，将切片用苏木精和伊红染色，并在光学显微镜下评估胰岛炎的等级。将胰岛炎的扩展确定为正常、周围浸润、胰岛面积的<50%的浸润或胰岛面积的>50%的浸润的百分比。
对于统计分析，进行student t-检验(参见图2D、3C、4B、4C和4D)或Mann-Whitney检验(图2D、3A、3B和4F)以分别计算高斯分布和非高斯分布的数据的统计差异。
结果和讨论
C57BL/6小鼠中的胰腺区域的大体解剖学显示，单个动脉(直径500 µm)从腹腔动脉分支，为胰头和十二指肠的一部分供应血液，并与50 µm-直径的神经样结构缔合(参见图1A)。为了证实该结构是神经并鉴定受神经支配的组织，将钩形电极放置至其上，并将记录电极放置在内脏组织上。施加电刺激，并在胰腺淋巴结(LN)和胰头中记录到复合动作电位(CAP)，但未在肝脏中记录到(图1B)。为了研究该神经是否是儿茶酚胺能的，使用荧光报告子tdTomatoTH-Cre转基因小鼠，其携带在酪氨酸羟化酶(TH)基因启动子下游的tdTomato荧光蛋白基因。胰腺神经样结构表现出tdTomatoTH-Cre中的红色荧光，表明它们含有儿茶酚胺能纤维(参见图1C)。与SNS诱导血管收缩的能力一致，高频率和振幅电刺激(20 Hz, 1mA)当施加至胰腺神经时减少胰腺血流(参见图1D)。在胰腺LN髓质区中还证明红色荧光轴突，进一步证实这些神经不仅伸向胰腺本身，而且还伸向为该组织引流的LN(参见图2A)。为了电生理学表征伸向胰腺LN的儿茶酚胺能纤维，将胰腺神经放置于抽吸电极中，并使用微电极记录该LN内的红色荧光纤维的场动作电位(FAP)(参见图2B)。当PNES强度高于400 µA时容易检测到FAP(参见图2B)，并且其受到河豚毒素(TTX)处理抑制(参见图5)。当频率高于10 Hz时，检测到轴突兴奋性的耗竭(图2C)，表明该神经含有无髓鞘的神经节后纤维[16]。
对于待用于治疗性干预的外周神经电刺激，需要调整电参数，以使脱靶效应最小化，同时允许释放治疗水平的神经递质。为了鉴定此类参数，测试不同的振幅和频率，并最终鉴定在增加胰腺LN中的去甲肾上腺素(NE)水平(参见图2D)的同时不减少胰腺血流(参见图1D)的参数(10 Hz，450 µA)。
基于这些结果，这些参数用于研究的剩余部分。
接下来，研究PNES对胰腺LN中的免疫细胞数目和激活的影响。由于用于麻醉的药物干扰生理机能且更具体地干扰免疫力，因此开发微创手术程序，用于将微袖带电极长期植入至胰腺神经上，允许在有意识的动物中进行实验。与假性刺激的小鼠相比，受刺激的小鼠在胰腺引流LN中(但在非引流LN中没有)(参见图3A)表现出更高数目的T和B-淋巴细胞，但不是髓样细胞类型(参见图6)。该后者结果与β2-AR在淋巴细胞流出LN中的作用一致[17]。PNES还降低胰腺LN中(但在脾脏中没有)的LPS诱导的促炎性细胞因子mRNA水平(参见图3B)。与β2-AR在抗原交叉呈递中的作用一致[18]，PNES抑制胰腺自身抗原交叉呈递，如在胰岛β细胞中选择性表达OVA的RIP-OVA转基因小鼠中的过继性转移的OVA-特异性CD8+ TCR转基因T-细胞的增殖减少所示(参见图3C)。在β2-AR-/-小鼠中消除PNES对引流LN中的免疫细胞积累和LPS诱导的促炎性细胞因子mRNA产生两者的影响，表明它们由NE与β2-AR的结合介导(参见图3A和图3B)。使用β1/β2肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔的进一步实验显示，PNES自身抗原交叉呈递的作用是β-AR-依赖性的(参见图3C)。
在3和6个月龄之间自发性发展胰岛炎和自身免疫性糖尿病的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中研究PNES对T1D进展的影响。每天监测雌性NOD小鼠的高血糖症，并且最近糖尿病小鼠用微袖带电极植入至胰腺神经上(n = 16)。手术恢复后，一旦血糖达到200 mg/dl就施加或不施加PNES，每天三次，持续3-4天。与假性电刺激的动物相比，在进行超过一个月的PNES疗程的小鼠中，血糖更缓慢增加(参见图4A和图4B)。早在疗程开始后两天，证明PNES对血糖的有益影响(参见图4C)。在第4天，电刺激的小鼠中的80%显示血糖的降低，相比之下，假性刺激的动物中为10%(参见图4D)。
几种潜在的机制可以解释PNES对血糖的有益影响，包括β细胞的胰岛素产生的直接增加，胰岛β细胞增殖的诱导以及浸润性免疫细胞对β细胞活性的抑制作用降低。PNES对糖尿病或非糖尿病小鼠中的血糖没有任何影响，持续最长达一小时，表明其没有直接诱导胰岛素产生(参见图4E和图7)。为了研究PNES对胰腺β-细胞增殖的影响，将小鼠植入微袖带电极并进行PNES 5天，同时接受BrdU。对BrdU+胰岛素分泌细胞的定量显示PNES组和假性电刺激的组之间无显著差异，表明PNES没有诱导β细胞增殖(参见图4F)。相反，当在PNES起始后15天分析时，与假性刺激的小鼠相比，受刺激的小鼠中的胰岛炎减少(参见图4G)。
结论
总而言之，本发明人鉴定伸向胰腺淋巴系统(例如LN)的儿茶酚胺能神经，并表明该神经的电刺激抑制NOD小鼠中的T1D进展，而脱靶效应最小。PNES对血糖的有益影响可能是免疫介导的，如胰腺LN中的降低水平的促炎性细胞因子水平和淋巴细胞的积累、减少的抗原交叉呈递和胰岛炎所表明。除了提供可以使用胰腺相关的交感神经的电刺激来抑制T1D进展的概念验证，该研究支持基于周围神经的电信号传导模式的调节以治疗免疫介导的炎性疾病的被称为生物电子医学的新治疗类别。
实验研究2
接下来研究PNES对在3和6个月龄之间自发性发展自身免疫性糖尿病的NOD小鼠中的T1D进展的影响。一旦被诊断具有糖尿病，NOD小鼠用微袖带电极植入至胰腺神经上，并在一天后施加PNES，每天三次，持续6周(图9a)。
方法
小鼠
C57BL/6、NOD、NOD-SCID和OT-112小鼠购自Charles River。RIP-mOVA13、tdTomatoTH-Cre 14、15和ADRB2ko小鼠购自The Jackson Laboratory，并在C57BL/6背景上回交至少10代。除非另有指明，否则所有实验都用雌性8-12周龄小鼠进行。将小鼠以12小时光照/黑暗周期(在7 am/7 pm开灯/关灯)圈养，随意获取食物。所有动物繁殖和实验均在根据Insermand European Union Guidelines的条件下进行。所有动物实验方案均获得当地和国家委员会批准。
电极和手术
对于在麻醉动物中的研究，通过腹膜内注射氯胺酮(75 mg/kg)和甲苯噻嗪(60 mg/kg)的混合物麻醉小鼠，并将钩形电极放置在胰腺神经下。对于有意识的动物中的研究，将小鼠用异氟烷麻醉，并暴露右腹部动脉周围靠近肾脏的区域。将长度为1 mm的100μm悬带微袖带电极(CorTec)植入至胰腺神经上。
电刺激
将小鼠放置在单独的笼中，并连接至PlexStim V2.3 (Plexon)或MAPS (Axonic)刺激器。除非指定，否则电刺激的设置是矩形电荷平衡的双相脉冲，其中脉冲振幅为450 μA，脉冲宽度(正和负)为2 ms，频率为10 Hz，持续2分钟。
过继性细胞转移至NOD-SCID小鼠中
制备来自明显糖尿病NOD小鼠的脾细胞，并将其静脉内注射至6周龄NOD-SCID小鼠中(5x 106个细胞/小鼠)。
血糖
对从尾部收获的血滴(<10µl)使用Free Style Papillon Vision (Abbott)监测血糖。当血糖持续连续两天> 250 mg/dl时，将NOD和NOD-SCID小鼠视为糖尿病的。
流式细胞术
将单细胞悬浮液用抗CD45(克隆30F11)、抗CD3 (17A2)、抗CD4 (RM4-5)、抗CD8α (53-6.7)、抗CD19 (1D3)染色。所有抗体都购自BD Biosciences。使用7-AAD染色排除死细胞。在SP6800 (Sony)流式细胞仪上采集数据，并使用Kaluza软件分析。
统计学
使用Kaplan-Meier氏曲线绘制糖尿病进程，并使用对数秩检验估计各组之间的差异。使用Kolmogorov-Smirnov检验评价样品分布的正态性。为了两组之间的比较，使用配对或未配对的Student氏t-检验或Mann-Whitney U-检验(适当时)评价统计学显著性。为了多组之间的比较，使用单向ANOVA、随后Tukey氏事后检验，评价统计学显著性。使用GraphPadPrism v.6进行所有统计学分析。
结果和讨论
小鼠在手术后恢复至正常血糖，可能是由于麻醉药的抗炎作用导致的现象[19-20]。然而，尽管在假性刺激的小鼠中的血糖开始再次增加，导致全面发作的糖尿病，但其在PNES动物中仍然低于150 mg/ml(图9b)。PNES不影响糖尿病NOD小鼠中的血糖，持续最长达1小时，表明其没有直接影响胰岛素分泌(图10)。
为了研究PNES-介导的保护的潜在机制，本发明人使用完全表征的T1D的同步模型，其中将来自NOD小鼠的致糖尿病T细胞转移至免疫缺陷的同基因NOD-SCID受体中[21]。尽管所有(13只中的13只)假性刺激的小鼠在过继性细胞转移后4周内都发展T1D，但只有55%(13只中的7只)的PNES接受者如此，p = 0.015，图9c)。这显示PNES通过作用于致病性效应T细胞来抑制T1D进展。
在另一组实验中，过继性细胞转移后2周将小鼠处死，并分析胰岛炎和胰腺LN中的淋巴细胞数目两者。PNES小鼠具有的胰岛数目是假性刺激的小鼠的2.7倍(84.5 ± 20.3相比于31.75 ± 3.6，p = 0.029)(图9d)。另外，在PNES小鼠中未浸润的胰岛的比例更高(55%相比于17.5%)(图9d)。此外，尽管PNES和假性刺激的小鼠在未引流的LN中表现出相似数目的淋巴细胞，但PNES小鼠在引流LN中具有4至5倍更多的淋巴细胞(每只小鼠29.0 ± 12.0x 104相比于6.0 ± 1.5 x 104，p = 0.006)，与我们在C57BL/6小鼠中已观察到的结果相似的结果(图9e)。
结论
这些结果显示，对非迷走神经施加电刺激可以具有用于治疗或预防免疫介导的炎性病症(诸如T1D)的治疗作用。
参考文献
Claims (35)
1.设备或系统，其包括：至少一个神经接口元件，优选电极，其适合于放置在受试者的胰腺相关的交感神经上或周围；和用于产生信号的信号发生器，所述信号待经由所述至少一个神经接口元件施加至所述胰腺相关的交感神经，使得所述信号可逆地调节所述胰腺相关的交感神经的神经活动，以产生受试者中的生理参数的变化，其中所述生理参数的变化是由以下组成的组中的一种或多种：血液胰岛素水平的升高，(空腹)血液葡萄糖水平的降低，糖化血红蛋白(HbA1c)水平的降低，全身的炎症(例如，通过循环细胞因子和/或C-反应蛋白的水平指示)或胰腺中局部的炎症、诸如胰岛炎(例如，通过C-肽、自身反应性T细胞和/或自身抗体的水平指示)的减少，胰腺中的儿茶酚胺水平的升高，胰腺中的GABA水平的升高，和胰腺中的胰岛β细胞的数目的增加。
2.权利要求1的设备或系统，其中所述生理参数的变化是由以下组成的组中的一种或多种：血液胰岛素水平的升高，(空腹)血液葡萄糖水平的降低，糖化血红蛋白(HbA1c)水平的降低，全身的炎症(例如，通过循环细胞因子和/或C-反应蛋白的水平指示)或胰腺中局部的炎症、诸如胰岛炎(例如，通过C-肽、自身反应性T细胞和/或自身抗体的水平指示)的减少，和胰腺中的儿茶酚胺水平的升高。
3.权利要求1或2的设备或系统，其中所述胰腺相关的交感神经是供应所述胰腺的淋巴系统的胰腺相关的交感神经。
4.任一前述权利要求的设备或系统，其中所述信号刺激所述胰腺相关的交感神经的神经活动。
5.任一前述权利要求的设备或系统，其中所述至少一个神经接口元件附接至所述胰腺相关的交感神经。
6.任一前述权利要求的设备或系统，其中所述至少一个神经接口元件是至少一个电极，且所述信号发生器是被配置为产生待经由至少一个电极施加至所述胰腺相关的交感神经的电信号的电压或电流源。
7.权利要求6的设备或系统，其中所述至少一个电极是袖带电极。
8.权利要求7的设备或系统，其中所述至少一个电极呈电极阵列的形式。
9.任一前述权利要求的设备或系统，其中所述信号选择性刺激供应所述胰腺的淋巴系统的神经纤维的神经活动。
10.权利要求6-9中任一项的设备或系统，其中所述电信号具有在0.1 Hz和100 Hz之间、优选地在1 Hz和20 Hz之间、更优选地在1 Hz和10 Hz之间的频率。
11.权利要求6-10中任一项的设备或系统，其中所述电信号具有在0.01 mA和10 mA之间、优选地在0.01 mA和5 mA之间的电流。
12.权利要求6-11中任一项的设备或系统，其中所述电信号是包含阴极脉冲和阳极脉冲的电荷平衡的DC信号。
13.任一前述权利要求的设备或系统，其包括检测器(例如，生理传感器子系统)，其用于检测指示一种或多种生理参数的一种或多种信号；从所述一种或多种信号确定一种或多种生理参数；确定指示所述生理参数的恶化的一种或多种生理参数；和引起所述信号经由所述至少一个电极施加至所述胰腺相关的交感神经。
14.权利要求13的设备或系统，其进一步包括用于存储涉及健康受试者中的生理参数的数据的存储器，其中确定指示所述生理参数的恶化的一种或多种生理参数包括比较所述一种或多种生理参数与所述数据。
15.任一前述权利要求的设备或系统，其包括通信子系统，所述通信子系统用于从控制器接收控制信号，并且在检测到所述一种或多种控制信号后，引起所述电信号经由所述至少一个电极施加至所述胰腺相关的交感神经。
16.任一前述权利要求的设备或系统，其中所述信号发生器被配置为持续有限的时间段施加所述电信号。
17.可逆地调节胰腺相关的交感神经中的神经活动的方法，其包括：(i)在受试者中植入本发明的设备或系统；(ii)将神经接口元件定位成与所述胰腺相关的交感神经信号传导接触；和任选地(iii)激活所述设备或系统。
18.权利要求17的方法，其中所述方法用于治疗1型糖尿病(T1D)。
19.权利要求17的方法，其中所述方法用于预防1型糖尿病(T1D)。
20.权利要求17-19中任一项的方法，其包括将GABA、GABA类似物或GABA增强剂施用于所述受试者。
21.设备或系统用于通过可逆地调节受试者中的胰腺相关的交感神经中的神经活动来治疗或预防所述受试者中的T1D的用途。
22.权利要求21的用途，其包括将GABA、GABA类似物或GABA增强剂施用于所述受试者。
23.权利要求20的方法或权利要求22的用途，其中所述GABA增强剂选自苯二氮卓类，诸如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮或氯二氮杂嗪；巴比妥类，诸如苯巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥或硫喷妥；巴氯芬；阿坎酸；普瑞巴林；加巴喷丁；噻加宾；拉莫三嗪；托吡酯；神经活性类固醇，诸如别孕烯醇酮或加奈索酮；nabiximol类，诸如sativex；及其组合。
24.用于治疗或预防T1D的方法中的带电颗粒，其中所述带电颗粒引起胰腺相关的交感神经的神经膜的可逆去极化，使得在修饰的神经中从头产生动作电位。
25.用于治疗或预防T1D的方法中的带电颗粒，其中所述带电颗粒根据由电信号定义的剂量方案施用于胰腺相关的交感神经，所述电信号具有在0.1 Hz和100 Hz之间、优选在1Hz和20 Hz之间、更优选在1 Hz和10 Hz之间的频率；和在0.01 mA和10 mA之间、优选在0.01mA和5 mA之间的电流。
26.权利要求24或25所用的带电颗粒，其中所述带电颗粒是一个或多个电子。
27.任一前述权利要求的系统或设备的一个或多个神经接口元件与之附接的修饰的胰腺相关的交感神经，其中所述一个或多个神经接口元件与所述神经信号传导接触，并且因此可以将所述神经与其自然状态的神经区分开，且其中所述神经位于患有T1D或处于发展T1D的风险中的受试者中。
28.修饰的胰腺相关的交感神经，其中神经膜通过电场可逆地去极化，使得在修饰的胰腺相关的交感神经中从头产生动作电位。
29.周围是神经膜的修饰的胰腺相关的交感神经，其包含钾和钠离子的分布，所述钾和钠离子可跨越神经膜移动，以改变神经的电膜电位，从而在正常状态下沿着神经传播动作电位；其中对所述胰腺相关的交感神经的至少一部分进行暂时外部电场的施加，所述暂时外部电场修改神经内钾和钠离子的浓度，引起神经膜的去极化，由此，在破坏的状态下，暂时从头产生跨越该部分的动作电位；其中一旦外部电场被移除，所述神经就返回至其正常状态。
30.可通过根据任一前述权利要求的方法调节所述胰腺相关的交感神经的神经活动而获得的修饰的胰腺相关的交感神经。
31.控制与胰腺相关的交感神经信号传导接触的本发明的设备或系统的方法，其包括向所述设备或系统发送控制指令的步骤，所述设备或系统响应于所述控制指令而向所述胰腺相关的交感神经施加信号。
32.GABA、GABA类似物或GABA增强剂，其用于治疗或预防受试者中的T1D的方法中，所述受试者正在接受、已接受或即将接受可逆地调节胰腺相关的交感神经中的神经活动的方法。
33.根据权利要求32所用的GABA、GABA类似物或GABA增强剂，其中所述GABA增强剂选自苯二氮卓类，诸如地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮或氯二氮杂嗪；巴比妥类，诸如苯巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥或硫喷妥；巴氯芬；阿坎酸；普瑞巴林；加巴喷丁；噻加宾；拉莫三嗪；托吡酯；神经活性类固醇，诸如别孕烯醇酮或加奈索酮；nabiximol类，诸如sativex；及其组合。
34.根据权利要求32或33所用的GABA、GABA类似物或GABA增强剂，其中所述可逆地调节胰腺相关的交感神经中的神经活动的方法包括权利要求1至26或31中任一项的设备、系统、方法、用途或带电颗粒。
35.根据权利要求32、33或34所用的GABA、GABA类似物或GABA增强剂，其用于与权利要求24、25或26的带电颗粒同时、分开或依次使用。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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