CN111432833A - 使用二十面体噬菌体的疫苗接种方法 - Google Patents
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Abstract
描述了包含展示抗原的非感染性二十面体噬菌体疫苗的透皮膜及其用于针对所述抗原对受试者进行疫苗接种的用途，其中所述膜在室温下保持稳定的时间超过3个月。
Description
背景技术
在下面的讨论中，将出于背景和介绍性目的描述特定文章和方法。本文中包含的任何内容均不得解释为对现有技术的“承认”。申请人明确保留用于酌情证明在适当的法律条文下本文中引用的文章和方法不构成现有技术的权利。
透皮递送提供了令人信服的机会来改善疫苗的施用。尽管疫苗通常是大分子、病毒颗粒或其它大型超分子构建体，但其小剂量(微克)有助于透皮递送的可行性。经由皮肤递送疫苗甚至更具吸引力，因为它靶向强效的表皮朗格汉斯细胞和真皮树突细胞，其可能比更深注射以低得多的剂量产生强烈的免疫应答(1)。有史以来最成功的疫苗-在全世界范围内根除了该疾病的天花疫苗-借助小型针头装置经由皮肤施用，以突破角质层屏障。尽管有效，但是这种方法不能提供良好的控制递送，这刺激了新递送方法的开发。
对皮下针头的需求的消除进一步刺激了透皮疫苗的开发(2)。在每年重复使用针头导致至少130万人死于乙型肝炎和艾滋病(3)的世界中，无针的基于贴剂的疫苗接种可能会产生巨大影响。此外，受过最少培训的人员或患者自己施用疫苗贴剂的可能性不仅可以促进对常规、季节性和流行病疫苗接种需求的依从性，而且可以在医疗人员短缺的发展中国家加快疫苗接种运动。可以通过使用本领域中描述的方法增加皮肤对疫苗的渗透性来实现经由皮肤的有效疫苗接种。一些物理增强方法已显示出具有其它进一步加强免疫应答的辅助作用(4,5)。通过添加化学辅助剂也可以加强免疫应答(1)。
这种方法的令人兴奋之处可以通过如下举例说明：完成第3期临床试验并由Sanofi Pasteur公司(巴黎)和Becton Dickinson公司(美国新泽西州富兰克林湖)为他们的基于微针的流感疫苗在欧洲的注册而进行的提交；Iomai公司的关于其透皮疫苗贴剂投资组合的重大投资；以及越来越多的从事该研究领域的学术和工业实验室。关于前景意义，作为用于人类疾病的首批疫苗之一，天花疫苗(使用来自牛痘病灶的悬浮物质)本质上是一种在一滴悬浮牛痘物质的存在下最初是用骨头碎片通过划伤或擦伤皮肤进行的透皮疫苗接种。这种疫苗是由爱德华·詹纳在1790年代率先开发并广泛传播的，最终导致在1980年全球消灭了天花。
在美国专利申请2007/027167中，表达抗原以及免疫原性增强子分子的重组功能噬菌体用于给患者接种疫苗。将噬菌体由专门的抗原呈递细胞(APC)例如树突细胞处理，在树突细胞中进行疫苗基因的有效表达(Clark和March，2004)。这种方法依靠哺乳动物启动子和功能噬菌体DNA/基因组在目标细胞(对于疫苗，这通常是免疫树突细胞)中有效表达病原体和增强子。在这种方法中，一旦将功能噬菌体例如通过注射递送至宿主生物体，噬菌体就被哺乳动物专门的抗原呈递细胞(其中抗原在其表面上表达和展示以刺激免疫应答)摄取。
其它类似的方法利用具有λ(噬菌体)构建体的递送系统，其具有在gpD外部病毒体蛋白与葡萄球菌蛋白A和链球菌蛋白G的IgG结合结构域之间的C端融合。具有两种融合类型的纯化A噬菌体用于与对常见树突细胞受体具有特异性的抗体结合使用，以在体外靶向人和鼠树突细胞。在该实例中，具有外壳蛋白的融合产物被用于靶向和刺激免疫树突细胞，而疫苗载体与哺乳动物启动子分别被包装在噬菌体基因组中，从而一旦噬菌体被树突细胞摄取后就进行表达。
因此，当噬菌体被免疫细胞如树突细胞摄取时，基于噬菌体的疫苗的传统方法依赖于抗原和启动子的重组表达(重组嵌入噬菌体基因组中)。一旦处于树突细胞中，哺乳动物启动子就指导抗原在树突细胞中表达。表达的抗原被处理并展示在树突细胞表面上，以激活免疫应答，包括T细胞激活和抗体产生。但是，这些方法要求噬菌体是存活的，以触发免疫应答。这种存活的噬菌体制剂要求将噬菌体储备物冷藏(例如，在冰箱或冰柜中)，并且在室温保存时半衰期短。此外，由于监管机构对感染或脱靶副作用的关注，基于噬菌体的活疫苗的使用增加了监管障碍。因此，需要改进的疫苗接种方法。
发明内容
提供本发明内容从而以简化形式介绍将在下面的详细描述中进一步描述的精选概念。本发明内容并不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。
根据本发明的实施方式，将展示疫苗表位(抗原)的非活性二十面体噬菌体用于疫苗接种。然后将此类组合物在透皮膜(或任何其它合适的透皮递送系统)上干燥，并在室温下储存延长的时间段以用于后续的使用。
与其它方法不同，本发明利用二十面体噬菌体机构在噬菌体头部的表面上展示抗原(疫苗表位)，例如，作为抗原与二十面体噬菌体外壳蛋白之间的融合产物。通过将抗原附着到二十面体噬菌体外壳蛋白上，将抗原定位至二十面体噬菌体表面，在该表面上其易于被免疫树突细胞(DC)处理。DC将与该二十面体噬菌体外壳蛋白抗原构建体反应，而不依赖于抗原在树突细胞中的内部表达。
本发明涉及包含展示抗原的非感染性二十面体噬菌体疫苗的透皮膜，其中所述膜在室温下保持稳定的时间超过3个月。在优选的实施方式中，非感染性二十面体噬菌体疫苗被热灭活或被使用紫外光灭活。非感染性二十面体噬菌体疫苗可以在施加到所述膜上之前被灭活，或者在施加到所述膜上之后被灭活。
在另外的实施方式中，膜在室温下保持稳定的时间超过6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。膜还能够擦伤皮肤表面。
在优选的实施方式中，抗原被展示为与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的融合蛋白。此类二十面体噬菌体外壳蛋白的实例包括λ噬菌体或其它人字形噬菌体的D主要外壳蛋白。
在优选的实施方式中，抗原选自：(a)细菌或癌抗原；(b)选自以下的癌抗原：MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-I、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1/CT7、MAGE-C2、NY-ESO-I、LAGE-I、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-I和XAGE、黑色素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-1、gp100、gp75、α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、和TRP2-Int2、(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦巴尔(Epstein Barr)病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、甲胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1、TRP-2、间皮素或其任何组合；(c)选自第IV级风险组细菌的细菌；(d)选自以下的第IV级风险组细菌：沙粒病毒(例如瓜纳里托病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、布尼亚病毒(内罗病毒)：克里米亚-刚果出血热病毒)、丝状病毒(例如埃博拉病毒和马尔堡病毒)、黄病毒(囊膜病毒)(例如B组虫媒病毒：蜱媒脑炎病毒复合体，包括艾塞特洛(Absetterov)、中欧脑炎、汉扎洛瓦(Hanzalova)、海普(Hypr)、库姆灵厄(Kumlinge)、科萨努尔森林病、鄂木斯克出血热和俄罗斯春-夏脑炎病毒)、疱疹病毒(α)(猿猴疱疹病毒(疱疹B或猴B病毒))、副粘病毒(例如马麻疹病毒(亨德拉病毒))；尚未定义的出血热病原体和病毒，或其任何组合。出血热病原体的实例包括但不限于埃博拉病毒、本迪布焦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒(原名科特迪瓦埃博拉病毒)、扎伊尔埃博拉病毒或其任何组合。
在其它优选实施方式中，展示了多于一种的抗原。在其它优选的实施方式中，二十面体噬菌体疫苗还包含编码第二抗原的多核苷酸，所述多核苷酸与能够在哺乳动物细胞中表达的启动子可操作地相关联。这种启动子的实例是本领域众所周知的。
在优选的实施方式中，所述第二抗原源自与所展示的抗原相同的蛋白，或者，所述第二抗原不同于所展示的抗原。在其它优选的实施方式中，所述多核苷酸被插入二十面体噬菌体疫苗基因组和/或编码多种抗原。在其它优选的实施方式中，第二抗原选自：(a)细菌或癌抗原；(b)选自以下的癌抗原：MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-I、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1/CT7、MAGE-C2、NY-ESO-I、LAGE-I、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-I和XAGE、黑色素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-1、gp100、gp75、α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、和TRP2-Int2、(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦巴尔病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、甲胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1、TRP-2、间皮素或其任何组合；(c)选自第IV级风险组细菌的细菌；(d)选自以下的第IV级风险组细菌：沙粒病毒(例如瓜纳里托病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、布尼亚病毒(内罗病毒)：克里米亚-刚果出血热病毒)、丝状病毒(例如埃博拉病毒和马尔堡病毒)、黄病毒(囊膜病毒)(例如B组虫媒病毒：蜱媒脑炎病毒复合体，包括艾塞特洛、中欧脑炎、汉扎洛瓦、海普、库姆灵厄、科萨努尔森林病、鄂木斯克出血热和俄罗斯春-夏脑炎病毒)、疱疹病毒(α)(猿猴疱疹病毒(疱疹B或猴B病毒))、副粘病毒(例如马麻疹病毒(亨德拉病毒))；尚未定义的出血热病原体和病毒，或其任何组合。出血热病原体的实例包括但不限于埃博拉病毒、本迪布焦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒(原名科特迪瓦埃博拉病毒)、扎伊尔埃博拉病毒或其任何组合。
本发明还涉及一种对受试者进行疫苗接种的方法，其中所述方法包括使受试者的皮肤与本文所述的膜的任何一种接触。进行疫苗接种的受试者可以优选是人受试者。所述受试者也可以是非人类受试者。在优选的实施方式中，所述受试者是针对癌症或细菌感染进行疫苗接种的。
可以使用本文所述的膜来治疗的癌症的实例包括但不限于：肉瘤、皮肤癌、黑色素瘤、膀胱癌、脑癌(brain cancer)、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肝癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌(pancreas cancer)、肾癌、胃癌、多发性骨髓瘤、脑癌(cerebral cancer)、腺癌、胰腺癌(pancreatic cancer)或胰腺导管腺癌。
可以如本文所述进行治疗的细菌感染的实例包括由第IV级风险组细菌引起的感染，包括出血性感染。对受试者进行疫苗接种的方法可以：(a)被预防性地进行；和/或(b)被重复以加强免疫应答；和/或(c)作为初免-加强(prime-boost)方案的一部分。
附图说明
图1A和图1B示出了能够构建本文所述的二十面体噬菌体疫苗的两种方式。
图2示出了能够用于在二十面体噬菌体头部上展示抗原的示例性构建体。
图3-图5示出了能够用于将抗原整合到二十面体噬菌体疫苗基因组中的示例性构建体。
具体实施方式
定义：
为以下书面描述中使用的特定术语提供以下定义。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本领域(例如在肽化学、免疫学、细胞培养和二十面体噬菌体展示、核酸化学和生物化学领域中)的普通技术人员通常理解的相同的含义。将标准技术用于分子生物学、基因和生化方法(参见Sambrook等人,分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),第三版,2001,冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press),冷泉港,纽约州；Ausubel等人,精编分子生物学实验指南(Short Protocols in Molecular Biology)(1999)第四版,约翰威立父子公司(John Wiley&Sons,Inc.))，其通过引用并入本文。
如说明书和权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则不带具体数量的指称物包括复数指称物。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。术语“核酸分子”包括多个核酸分子。“抗原”可以指至少一种抗原，以及多种抗原，即，多于一种的抗原。如本领域技术人员所理解的，术语“二十面体噬菌体”可用于指单种二十面体噬菌体或多于一种二十面体噬菌体。
本发明可以“包括”(开放式)本发明的组分以及本文描述的其它成分或元素或“基本上由”本发明的组分以及本文描述的其它成分或元素“组成”。如本文所用，“包括”是指所记载的元素或其在结构或功能上的等效物，加上未记载的任何其它一个或多个元素。术语“具有”和“包含”也应解释为开放式的，除非上下文另有说明。如本文所用，术语“基本上由……组成”是指本发明可以包括除权利要求中所记载的成分之外的成分，但是仅当另外的成分没有实质性地改变所要求保护的发明的基本和新颖特征的情况下才能如此。
如本文所用，“受试者”是脊椎动物，优选为哺乳动物，更优选为人。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、猿猴类、人、家畜、运动动物和宠物。在其它优选的实施方式中，“受试者”是啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马类(例如马)、灵长目、猿猴(例如猴子或类人猿)、猴类(例如小猿、狒狒)或类人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)。在其它实施方式中，可以使用非人类哺乳动物，尤其是通常用作用于证明在人中的治疗功效的模型的哺乳动物(例如鼠科动物、灵长目、猪类、犬科动物或兔类动物)。优选地，“受试者”涵盖需要疫苗的任何生物体，例如任何动物或人。
如本文所理解的，本发明的药物组合物的“有效量”是指，适于在受试者中引发治疗上有益的应答，例如，产生针对存在于疫苗中的抗原的免疫应答的所述组合物的量。此类应答可以包括例如预防、改善、治疗、抑制和/或减少与抗原有关的多种疾病中的一种。
如本文所用，术语“剂量”或“用量”是指适于施用于受试者的物理上离散的单位，每个剂量包含经计算会产生期望应答的预定量的活性药物成分。
术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受范围内，这将部分取决于如何测量或确定所述值，例如测量系统的限度。例如，“约”可以意指给定值的至多20％，优选地至多10％，更优选地至多5％，并且还更优选地至多1％的范围。或者，特别是关于生物系统或工序，所述术语可以意指与数值在一个数量级内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。除非另有说明，否则术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内，例如，±1-20％，优选±1-10％，更优选±1-5％。在另外的实施方式中，“约”应理解为是指+/-5％。
在提供值的范围的情况下，应理解，在所述范围的上限和下限与所述范围内的任何其它所述值或中间值之间的每个中间值都被涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在较小范围中，并且也被涵盖在本发明内，受制于所述范围内的任何明确排除的极限。在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除了那些所包括的两个极限中的一个或两个的范围也被包括在本发明中。
本文所记载的所有范围包括端点，包括记载两个值“之间”的范围的那些端点。诸如“约”、“通常”、“基本上”、“近似”等术语应被解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的，但不被现有技术公开。此类术语将由环境和那些术语被本领域技术人员理解时他们所修饰的术语来定义。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
在本文中使用时，术语“和/或”当用于两个或更多个项目的列表中时意指可以存在所列特征中的任何一个，或者可以存在所列特征中两个或更多个的任何组合。例如，如果将本发明的组合物描述为包含特征A、B和/或C，则所述组合物可以仅包含A特征；仅包含B特征；仅包含C特征；A和B的组合；A和C的组合；B和C的组合；或A、B和C的组合。
如本文所用，“非感染性二十面体噬菌体”是指已自然丧失了感染能力的二十面体噬菌体或例如通过“紫外线照射”、“热失活”或“热灭活”而在体外已丧失了感染性的二十面体噬菌体。“非感染性二十面体噬菌体”也可以包括具有灭活的基因组的二十面体噬菌体，使得它不再能够感染细菌或其它生物体，但是仍然呈递抗原，其中所述抗原与二十面体噬菌体外壳蛋白融合。在整个说明书中，非活性二十面体噬菌体和非感染性二十面体噬菌体可互换使用。
如本文所用，“二十面体噬菌体”意指具有二十面体形头部的噬菌体。当与二十面体噬菌体外壳蛋白融合时，此类噬菌体头部的结构使得抗原能够进行最大呈递。此类二十面体噬菌体的实例包括但不限于被分类为人字形噬菌体的噬菌体：肌病毒科(例如大肠杆菌噬菌体，T2、T4或T6)；微病毒科(例如
)；囊状噬菌科(例如噬菌体
)；长尾病毒科(styloviridea)(例如T1或T5)；轻小病毒科(例如噬菌体MS2和Q)；短尾噬菌体科；覆盖噬菌体科(假单胞菌噬菌体MP2)；或复层病毒科(例如PRD1)。在优选的实施方式中，λ噬菌体用于产生如本文所述的非感染性二十面体噬菌体疫苗。
如本文所用，“透皮膜”是指施加至皮肤表面或恰好植入皮肤表面之下的膜。根据本发明的实施方式，将表达包含抗原和二十面体噬菌体外壳蛋白的融合蛋白的二十面体噬菌体施加于膜并干燥。透皮膜将抗原递送至宿主生物体以触发免疫应答。透皮膜由诸如3M公司制造(6)。
如本文所用，“透皮施用”是指使用透皮膜来施用抗原。
如本文所用，“抗原”或“表位”或“疫苗表位”是指所关注病原体的氨基酸肽。一旦施用于宿主生物体，抗原将在宿主中触发免疫应答。抗原可以源自的病原体的实例包括本领域已知的并且在本文中描述。
如本文所用，“稳定”是指处于不易降解的形式。
如本文所用，“融合蛋白”是指包含两种天然存在的蛋白的全部或至少一部分的蛋白。应当理解，根据本发明，天然存在的蛋白不被认为构成“融合蛋白”。因此，根据本发明的实施方式，基本上由来自单个天然存在的蛋白(或其变体)的序列组成并且不引入来自第二蛋白的氨基酸序列的蛋白不构成融合蛋白。根据本发明的实施方式，融合蛋白包含与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的至少一种抗原。
如本文所用，“细菌宿主”是指已被修饰以表达融合蛋白并被用作非感染性二十面体噬菌体疫苗的二十面体噬菌体的繁殖所用的宿主生物体。
如本文所用，“二十面体噬菌体外壳蛋白”是指形成二十面体噬菌体的病毒包膜/衣壳的蛋白。可以使用的二十面体噬菌体外壳蛋白的实例包括但不限于在λ噬菌体上发现的D主要外壳蛋白或在其它人字形噬菌体中发现的等效蛋白。在优选的实施方式中，D外壳蛋白用于产生本文所述的融合蛋白，因为每个λ头部上有405个D主要外壳蛋白拷贝，其与在丝状噬菌体上展示抗原时相比，产生剂量高得多的抗原。尽管本领域已知通过具有丝状噬菌体外壳蛋白的融合蛋白来展示抗原的方法，但是这些方法尚未被证明是有效的。参见，Henry等人,“超越噬菌体展示：丝状噬菌体作为疫苗载体、治疗性生物制品、和生物偶联支架的非常规应用(Beyond Phage Display:Non-Traditional Applications of theFilamentous Bacteriophage as a Vaccine Carrier,Therapeutic Biologic,andBioconjugation Scaffold),”前沿微生物学(Front Microbiol)6:755(2015)(其通过引用整体并入本文)。
如本文所用，“疫苗接种”是指施用抗原以触发对所述抗原的适应性免疫应答。
如本文所用，“CpG位点”是指其中胞嘧啶核苷酸后接鸟嘌呤核苷酸的DNA区域。
本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断范围内适合与受试者(例如人)的组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的具有合理的收益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。在与制剂的其它成分相容的意义上，每种载体、赋形剂等也必须是“可接受的”。
如本文所用，术语“治疗有效量”涉及有效产生与合理的收益/风险比相当的一些所需治疗效果的活性化合物或包含活性化合物的组合、材料、抗原、组合物或剂型的量。
灭活的二十面体噬菌体
在一个实施方式中，修饰二十面体噬菌体基因组以表达包含至少一种抗原和二十面体噬菌体外壳蛋白的融合蛋白，而二十面体噬菌体在其用作疫苗之前在细菌宿主中繁殖。可以将位于二十面体细菌噬菌体表面或外部的二十面体噬菌体基因组中的任何分子(例如外壳蛋白或任何其它蛋白)基因融合至抗原/表位，以用作本文所述的二十面体噬菌体疫苗。抗原在二十面体噬菌体表面上的这种表达可以根据本领域公知并在本文中描述的二十面体噬菌体展示技术产生。
例如，表达的融合蛋白包含至少一种抗原和二十面体噬菌体外壳蛋白。所述外壳蛋白位于二十面体噬菌体的外部，在那里其被呈递与抗原呈递细胞相互作用。然而，与先前描述的不同，本发明中使用的二十面体噬菌体是非活性的，因为融合蛋白(抗原-外壳蛋白)充当疫苗表位并且不需要在免疫细胞中进行宿主处理。
另外，二十面体噬菌体疫苗载体还可以携带整合到基因组中的包含哺乳动物启动子和潜在疫苗抗原的基因的DNA构建体，所述DNA构建体在免疫期间在由树突细胞摄取后将由免疫树突细胞表达。同样，对于这些递送系统中的任一个，都不需要活的二十面体噬菌体，或者活的二十面体噬菌体甚至是不利的。在优选的实施方式中，将(a)在二十面体噬菌体头部的表面上与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的展示抗原，以及(b)整合到二十面体噬菌体基因组中的包含哺乳动物启动子和潜在疫苗抗原的基因的DNA构建体用作本文所述的疫苗，所述DNA构建体在免疫期间在二十面体噬菌体由树突细胞摄取后将由免疫树突细胞表达。
因此，本发明提供了呈递作为要在哺乳动物中用作疫苗的融合蛋白的一部分的抗原的方法和系统，其中融合蛋白包含抗原和二十面体噬菌体外壳蛋白。在优选的实施方式中，该方法与在包含抗原的多核苷酸上的递送相结合，所述多核苷酸与哺乳动物启动子可操作地相关联，所述多核苷酸能够在免疫期间在被树突细胞摄取后由宿主的免疫细胞表达。这些方法具有许多优点，包括简化疫苗的制造，并且最重要的是，改善了安全性和在室温的稳定性。
根据本发明的实施方式，在施用前，通过加热或紫外线使二十面体噬菌体基因组灭活(使其失去功能)，并且融合产物(融合到疫苗表位/抗原的外壳蛋白)仍然可以用作疫苗并诱导免疫应答。大多数蛋白比基因组DNA更耐紫外线和热损伤。因此，可以制备携带融合到二十面体噬菌体外壳蛋白的疫苗表位的二十面体噬菌体疫苗载体，并将其插入二十面体噬菌体中进行表达。然后可以复制二十面体噬菌体，将其分离，置于“透皮膜”上，干燥并储存以备后用。
另外，一旦表位或抗原刺激肽与二十面体噬菌体(例如λ噬菌体)的外壳蛋白形成融合产物，则作为疫苗的构建体是温度稳定的，并且不再需要功能性二十面体噬菌体基因组。
可以通过紫外线、通过在膜上干燥或用于使二十面体噬菌体基因组灭活的任何其它合适的技术来使二十面体噬菌体灭活。一旦灭活，该二十面体噬菌体就可以在室温下储存数年,条件是将二十面体噬菌体保持在干燥环境中。
本发明的另外的方面包括在二十面体噬菌体上展示多于一种的融合蛋白和/或通过在插入的多核苷酸构建体上可操作地相关联的哺乳动物启动子表达多种抗原。另外的实施方式包括通过向单个膜施加而施用多种类型的二十面体噬菌体，每种类型的二十面体噬菌体展示不同的表位/肽抗原。因此，单个膜的单次应用可用于在单次应用中的多价或多种疫苗。
使用包括但不限于λ二十面体噬菌体的细菌病毒，消除了对外部辅助剂的需要，因为所述二十面体噬菌体在细菌中生长并且它们的DNA并不以与人或动物DNA相同的方式甲基化，特别是在CpG位点更是如此。因此，免疫系统将二十面体噬菌体DNA和附着的融合蛋白识别为异物，并对抗原(表现为融合构建体)发起免疫应答。
非活性的二十面体噬菌体与融合到外壳蛋白上的抗原(和/或由在插入的多核苷酸构建体上可操作地相关联的哺乳动物启动子对多种抗原的表达)和透皮递送系统的这种新颖组合呈现了一种具有多种特征的新技术。该技术设计简单且便宜，产生了基因工程化的二十面体噬菌体，所述基因工程化的二十面体噬菌体在其表面(借助于外壳蛋白)展示作为融合产物的疫苗表位。此类构建体可以在设计用于透皮递送或用于皮下植入的膜上干燥，并且不需要专门的储存设施。疫苗保持稳定，并可以储存数年。可以在单个膜上施用多于一种的疫苗构建体，使得可以一次进行多种疫苗接种。
此类疫苗系统可以打开疫苗应用的全新阵列。例如，此类疫苗-膜系统可以在室温下储存数年而不降解。它们也可以通过处方分配而无需专家施用(例如，或多或少像创可贴)。另外，可以将多种不同的基于二十面体噬菌体的疫苗应用于单个膜，使得在一次应用的情况下就可以为患者提供多种免疫。
鉴于合成此类二十面体噬菌体疫苗相对容易并且制造它们的成本低(例如，可以在简单的发酵罐中或甚至在烧瓶中使用相对便宜的生长培养基制造疫苗)，可以用目前制造最传统制造的疫苗(例如流感疫苗)所花费的时间量的一部分来制造疫苗。确定在病原体中发现抗原的结构后一到两周之内，应该可以制造基于二十面体噬菌体展示的疫苗。
此类疫苗可以在缺乏财政资源的国家中改革预防疾病的能力。此外，只要稍加培训加上较小的投资，这些国家就可以在当地制造自己的疫苗。
此类疫苗的稳健性质也将使得能够开发和制造用于抵御生物战的专用疫苗，并且可以长期以很少的成本进行库存。
透皮递送
透皮递送为疫苗和其它治疗性产品的递送提供了有吸引力的选择。透皮递送涉及将抗原施加到皮肤表面，其中抗原被动地扩散通过皮肤表面，或者，将抗原植入皮肤内，优选恰好在皮肤外层下方。透皮递送系统是可获得的，并且可以优化此类系统以与本发明配合(6)。
为了递送到皮肤表面，已知皮肤的最上层即角质层是递送水溶性化合物(例如肽、疫苗等)的屏障。在本发明的实施方式中，将展示至少一种抗原的非活性二十面体噬菌体作为被设计为将抗原传输通过该屏障的制剂(液体、溶液、油等)提供。
在其它实施方式中，微穿孔技术可以将分散的孔置于应用药物递送贴剂的皮肤中。微穿孔技术可以利用热能、射频或机械破坏来在角质层中产生通道来递送药物。当随后应用透皮贴剂时，这些微孔技术增强了亲水性药物和肽(例如疫苗和灭活的二十面体噬菌体颗粒)的递送。
在又一些其它实施方式中，可使用磨损性物质预处理皮肤以破坏角质层。去除该磨损条之后，将包含疫苗的贴剂应用于治疗位点。
在又一些其它实施方式中，本文所述的二十面体噬菌体疫苗可以被涂覆到埋设在皮肤中的微针中，其中抗原被释放到表皮或真皮中。如果膜包含微针或纳米针状结构，则所述膜仅能应用于个体或动物皮肤的“无毛”区域以为动物接种所选表位或肽抗原。
在其它实施方式中，可以使用动力注射器(power injector)和射流注射器或离子电渗装置(iontophoric device)来应用透皮递送系统。
在又一些其它实施方式中，透皮递送系统可以是短暂地粘附于皮肤的粘附贴剂的形式。所述贴剂含有呈递要用作疫苗的融合蛋白构建体的灭活的二十面体噬菌体。用于粘附贴剂的常用材料包括但不限于简单的粘附“创可贴”样产品到具有磨损皮肤的突起的微塑料产品。可以将所述贴剂短暂地植入皮肤下以将融合蛋白递送至真皮和表皮。例如，可在去除贴剂前将贴剂暂时植入皮肤表面下方例如1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等，从而递送抗原。
一旦通过融合蛋白展示抗原的灭活的二十面体噬菌体、和/或由插入二十面体噬菌体基因组的多核苷酸构建体编码的由可操作地相关联的哺乳动物启动子进行的至少一种抗原的表达行为穿过角质层到达表皮和真皮，抗原可以被免疫系统的专门细胞例如朗格汉斯细胞和真皮树突细胞摄取，其中抗原被处理并呈递给T细胞以启动免疫应答。
认为透皮施用比使用肌内注射施用的疫苗更快、更强地触发免疫应答。认为，通过引流淋巴毛细管被直接传输至次级淋巴结的朗格汉斯细胞和真皮树突细胞是造成这种效果的主要原因。淋巴毛细管用作免疫系统的导管，为T细胞和B细胞的迁移提供了途径，也为抗原呈递细胞向淋巴结的运送提供了导管。使用淋巴毛细管的传输系统将蛋白、大分子、疫苗和其它生物制剂从胞间隙中清除。
人临床试验已显示皮内递送是疫苗递送的有效方式。例如，Tuft等人表明在减少抗原量的情况下使用皮内递送可以产生与肌内或皮下递送大致等效的抗体应答。
在一些实施方式中，通过透皮递送系统递送的二十面体噬菌体疫苗的浓度为约1000万、5000万、1亿、1.5亿或2亿个二十面体噬菌体。在其它优选的实施方式中，通过透皮递送系统递送的二十面体噬菌体疫苗的浓度为约1000万-5000万个二十面体噬菌体、5000万-1亿个二十面体噬菌体、7500万-1.25亿个二十面体噬菌体、1亿-1.25亿个二十面体噬菌体、1亿-1.5亿个二十面体噬菌体、1.5亿-2亿个二十面体噬菌体、1亿-2亿个二十面体噬菌体、7500万-1.5亿个二十面体噬菌体、或5000万-2.5亿个二十面体噬菌体。在其它优选的实施方式中，与通过肌内或皮下递送产生相近的免疫应答所需量相比，通过透皮施用递送的抗原的浓度为1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、1/10、1/20或更少。
抗原
可以如本文所述使用任何抗原。
例如，可以根据本发明使用的肿瘤抗原包括但不限于MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-I、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1/CT7、MAGE-C2、NY-ESO-I、LAGE-I、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-I和XAGE、黑色素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-1、gp100、gp75、α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、和TRP2-Int2(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦巴尔病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、甲胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1、TRP-2或间皮素。
可使用本发明治疗的肿瘤的实例包括但不限于肉瘤、皮肤癌、黑色素瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肝癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、多发性骨髓瘤和脑癌。肿瘤的优选实施方式是腺癌。在一些实施方式中，癌症可以是胰腺癌，例如胰腺导管腺癌。
还可以使用本文所述的透皮疫苗来治疗细菌感染。可以如本文所述治疗的优选细菌感染包括那些被鉴定为“第IV级风险组”的细菌。该风险组的成员包括但不限于埃博拉病毒、马尔堡病毒和拉沙病毒。在另外的实施方式中，第IV级风险组的细菌感染包括但不限于：沙粒病毒(例如瓜纳里托病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、布尼亚病毒(内罗病毒)：克里米亚-刚果出血热病毒)、丝状病毒(例如埃博拉病毒和马尔堡病毒)、黄病毒(囊膜病毒)(例如B组虫媒病毒：蜱媒脑炎病毒复合体，包括艾塞特洛、中欧脑炎、汉扎洛瓦、海普、库姆灵厄、科萨努尔森林病、鄂木斯克出血热和俄罗斯春-夏脑炎病毒)、疱疹病毒(α)(猿猴疱疹病毒(疱疹B或猴B病毒))、副粘病毒(例如马麻疹病毒(亨德拉病毒))；尚未定义的出血热病原体和病毒。因此，源自第IV级风险组细菌的抗原可用于产生在二十面体噬菌体上展示的与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的融合蛋白，然后用于本文所述的透皮疫苗接种。
导致出血性感染的细菌感染的优选实例，例如由埃博拉病毒，包括本迪布焦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒(原名科特迪瓦埃博拉病毒)和扎伊尔埃博拉病毒引起的那些细菌感染。因此，(例如)源自埃博拉病毒的抗原可用于产生在二十面体噬菌体上展示的与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的融合蛋白，然后用于本文所述的透皮疫苗接种。
疫苗组合物
可通过将展示融合蛋白的灭活的二十面体噬菌体与常规的赋形剂(即适合于透皮施用且不降解融合蛋白的药学上可接受的有机或无机载体物质)混合，来制备适于使用本文所述的二十面体噬菌体疫苗进行疫苗接种的组合物。优选地，在免疫后，此类疫苗还能够表达由插入到二十面体噬菌体基因组中的多核苷酸构建体编码的由可操作地相关联的哺乳动物启动子表达的至少一种抗原。
在优选的实施方式中，患者是人。在其它优选的实施方式中，“患者”或“适于治疗的受试者”可以是哺乳动物，例如啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马类(例如马)、灵长目、猿猴(例如猴子或类人猿)、猴类(例如小猿、狒狒)或类人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。在其它实施方式中，可以使用非人类哺乳动物，尤其是通常用作用于证明在人中的治疗功效的模型的哺乳动物(例如鼠科动物、灵长目、猪类、犬科动物或兔类动物)。
除疫苗之外，药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、辅助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员众所周知的其它材料。合适的材料将是无菌的且无热原的，具有合适的等渗性和稳定性。实例包括无菌盐水(例如0.9％NaCl)、水、右旋糖、甘油、乙醇等或其组合。此类材料应是无毒的并且不应干扰活性化合物的功效。载体或其它材料的确切性质将取决于施用途径，其可以是透皮或任何其它合适的途径，如下所述。合适的材料将是无菌的且无热原的，具有合适的等渗性和稳定性。实例包括无菌盐水(例如0.9％NaCl)、水、右旋糖、甘油、乙醇等或其组合。所述组合物可以还包含辅助物质，例如湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂等。
合适的载体、赋形剂等可以在标准药学教科书中找到，例如，雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版,麦克出版公司(Mack PublishingCompany),Easton,Pa.,1990.
治疗可以是不论人或动物(例如在兽医应用中)的任何治疗和疗法，其中实现了一些所需的治疗效果，例如，抑制或延缓病况进展，并且包括降低进展速度，停止进展速度，改善病况，治愈或缓解(无论是部分还是全部)病况，预防、延迟、减轻或抑制病况的一种或多种症状和/或苗头或延长受试者或患者的存活期超出了在没有治疗的情况下的预期。
还包括作为预防措施(即预防法)的治疗。例如，可以如本文所述治疗易患癌症或某些其它感染病或具有发生或复发癌症或某些其它感染病的风险的受试者。此类治疗可以预防或延迟受试者中癌症或感染病的发生或复发。
应当理解，活性化合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及治疗益处水平与施用的任何风险或有害副作用之间的平衡。
可以连续或间歇地以一剂(例如，以适当的间隔划分的剂量)进行体内施用。确定最有效的施用方式和剂量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将根据用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。可以通过由医生选择的剂量水平和方式进行单次或多次给药。
通过本文所述的透皮贴剂施用根据本发明的实施方式的疫苗组合物。疫苗接种时间表将取决于患者的反应根据医生的经验和诊断做出。通过给受试者接种疫苗，通过免疫细胞如抗原呈递细胞(例如树突细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞等)的激活来触发免疫应答。
疫苗接种的示例性步骤包括将灭活的二十面体噬菌体(约1000万、5000万、1亿、1.5亿或2亿个二十面体噬菌体，或约1000万-5000万个二十面体噬菌体、5000万-1亿个二十面体噬菌体、7500万-1.25亿个二十面体噬菌体、1亿-1.25亿个二十面体噬菌体、1亿-1.5亿个二十面体噬菌体、1.5亿-2亿个二十面体噬菌体、1亿-2亿个二十面体噬菌体、7500万-1.5亿个二十面体噬菌体、或5000万-2.5亿个二十面体噬菌体)应用到皮肤。抗原呈递细胞将处理融合蛋白构建体，并将来自融合蛋白的抗原或其片段呈递给T细胞以触发免疫激活。可以根据需要使用后续的加强疫苗接种和/或初免/加强时间表。
应当理解，除非上下文另外要求，否则本申请公开了上述方面和上述实施方式中的任意者的所有彼此组合。类似地，除非上下文另外要求，否则本申请单独地或与其它方面中的任意者一起公开了优选和/或任选特征的所有组合。
实施例
实施例1
图1A示出了可以构建本文所述的二十面体噬菌体疫苗的第一方式。具体地，在该实施例中，编码二十面体噬菌体头部蛋白、例如λ噬菌体的“D”蛋白的多核苷酸用于与所关注的抗原产生融合蛋白。然后，将在二十面体噬菌体头部上以多个拷贝(每个噬菌体多达405个)展示该融合蛋白。
可用于在噬菌体头部上展示抗原的示例性构建体在图2中示出，并在US2007/0207167(通过引用整体并入本文)中进行了进一步描述。
实施例2
图1B示出了可以构建本文所述的二十面体噬菌体疫苗的第二方式。具体而言，可以如实施例1中所述将抗原作为在二十面体噬菌体头部上展示的融合蛋白进行递送。将抗原融合到二十面体噬菌体外壳上，并通过本文所述的透皮贴剂呈递给宿主的免疫细胞。
另外，二十面体噬菌体疫苗还可以包含插入二十面体噬菌体基因组中的多核苷酸。在该实施方式中，所述多核苷酸包含编码至少一种抗原的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与能够在哺乳动物细胞中表达的启动子可操作地相关联。
在此，多核苷酸被整合到λ噬菌体等二十面体噬菌体基因组中-优选在二十面体噬菌体的β区域中，因为该区域似乎不在细菌中表达。以这种方式，多核苷酸在被哺乳动物细胞例如哺乳动物树突细胞摄取时将表达编码的抗原。
可用于整合二十面体噬菌体疫苗基因组中的至少一种抗原的示例性构建体示于图3-图5中，并在US2007/0207167(通过引用整体并入本文)中进行了进一步描述。
在阅读本公开之后，对以上实施方式、其它实施方式及其变型的修改对本领域技术人员将是显而易见的，因此，这些均在本发明的范围内。
本说明书中提及的所有文献和序列数据库条目(如果适用)出于所有目的通过引用整体并入本文。
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Claims (27)
1.一种包含展示至少一种抗原的非感染性二十面体噬菌体疫苗的透皮膜，其中所述膜在室温下保持稳定的时间超过3个月。
2.根据权利要求1所述的膜，其中所述非感染性二十面体噬菌体疫苗是热灭活的。
3.根据权利要求1所述的膜，其中所述非感染性二十面体噬菌体疫苗是使用紫外线灭活的。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的膜，其中所述非感染性二十面体噬菌体疫苗在施加到所述膜上之前被灭活。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的膜，其中所述非感染性二十面体噬菌体疫苗在施加到所述膜上之后被灭活。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的膜，其中所述膜在室温下保持稳定的时间超过6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的膜，其中所述膜能够擦伤皮肤表面。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的膜，其中所述抗原被展示为与二十面体噬菌体外壳蛋白融合的融合蛋白。
9.根据权利要求8所述的膜，其中所述二十面体噬菌体外壳蛋白选自D主要外壳蛋白。
10.根据权利要求8或9所述的膜，其中所述抗原选自：
(a)细菌或癌抗原；
(b)选自以下的癌抗原：MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-I、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1/CT7、MAGE-C2、NY-ESO-I、LAGE-I、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-I和XAGE、黑色素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-1、gp100、gp75、α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、和TRP2-Int2、(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦巴尔病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、甲胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1、TRP-2、间皮素或其任何组合；
(c)选自第IV级风险组细菌的细菌；
(d)选自以下的第IV级风险组细菌：沙粒病毒(例如瓜纳里托病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、布尼亚病毒(内罗病毒)：克里米亚-刚果出血热病毒)、丝状病毒(例如埃博拉病毒和马尔堡病毒)、黄病毒(囊膜病毒)(例如B组虫媒病毒：蜱媒脑炎病毒复合体，包括艾塞特洛、中欧脑炎、汉扎洛瓦、海普、库姆灵厄、科萨努尔森林病、鄂木斯克出血热和俄罗斯春-夏脑炎病毒)、疱疹病毒(α)(猿猴疱疹病毒(疱疹B或猴B病毒))、副粘病毒(例如马麻疹病毒(亨德拉病毒))；尚未定义的出血热病原体和病毒，或其任何组合。
11.根据权利要求10所述的膜，其中所述出血热病原体选自埃博拉病毒、本迪布焦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒(原名科特迪瓦埃博拉病毒)、扎伊尔埃博拉病毒或其任何组合。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的膜，其中展示多于一种的抗原。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的膜，其中所述二十面体噬菌体疫苗还包含编码第二抗原的多核苷酸，所述多核苷酸与能够在哺乳动物细胞中表达的启动子可操作地相关联。
14.根据权利要求13所述的膜，其中所述第二抗原源自与所展示的抗原相同的蛋白。
15.根据权利要求13所述的膜，其中所述第二抗原与所展示的抗原不同。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的膜，其中所述多核苷酸被插入所述二十面体噬菌体疫苗基因组中。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的膜，其中所述多核苷酸编码多种抗原。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的膜，其中所述第二抗原选自：
(a)细菌或癌抗原；
(b)选自以下的癌抗原：MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、BAGE-I、RAGE-1、LB33/MUM-1、PRAME、NAG、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1/CT7、MAGE-C2、NY-ESO-I、LAGE-I、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-3、SSX-4、SSX-5、SCP-I和XAGE、黑色素细胞分化抗原、p53、ras、CEA、MUC1、PMSA、PSA、酪氨酸酶、Melan-A、MART-1、gp100、gp75、α-辅肌动蛋白-4、Bcr-Abl融合蛋白、Casp-8、β-连环蛋白、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合蛋白、EF2、ETV6-AML1融合蛋白、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、GnTV、Herv-K-mel、NA-88、SP17、和TRP2-Int2、(MART-I)、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、爱泼斯坦巴尔病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、甲胎蛋白、13HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\170K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、酪氨酸酶相关蛋白、TRP-1、TRP-2、间皮素或其任何组合；
(c)选自第IV级风险组细菌的细菌；
(d)选自以下的第IV级风险组细菌：沙粒病毒(例如瓜纳里托病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、萨比亚病毒、布尼亚病毒(内罗病毒)：克里米亚-刚果出血热病毒)、丝状病毒(例如埃博拉病毒和马尔堡病毒)、黄病毒(囊膜病毒)(例如B组虫媒病毒：蜱媒脑炎病毒复合体，包括艾塞特洛、中欧脑炎、汉扎洛瓦、海普、库姆灵厄、科萨努尔森林病、鄂木斯克出血热和俄罗斯春-夏脑炎病毒)、疱疹病毒(α)(猿猴疱疹病毒(疱疹B或猴B病毒))、副粘病毒(例如马麻疹病毒(亨德拉病毒))；尚未定义的出血热病原体和病毒，或其任何组合。
19.根据权利要求18所述的膜，其中所述出血热病原体选自埃博拉病毒、本迪布焦埃博拉病毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒(原名科特迪瓦埃博拉病毒)、扎伊尔埃博拉病毒或其任何组合。
20.一种对有需要的受试者进行疫苗接种的方法，其中所述方法包括使所述受试者的皮肤与根据权利要求1-19中任一项所述的膜接触。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是人。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是非人类。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述受试者是针对癌症或细菌感染进行疫苗接种的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自：肉瘤、皮肤癌、黑色素瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肝癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、多发性骨髓瘤、脑癌、腺癌、胰腺癌或胰腺导管腺癌。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述细菌感染选自由第IV级风险组细菌引起的感染。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第IV级风险组感染是出血性感染。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述方法：
(a)被预防性地进行；和/或
(b)被重复以加强免疫应答；和/或
(c)作为初免-加强方案的一部分。
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