CN111410749A - 一种纳米载体MIL-100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用 - Google Patents

一种纳米载体MIL-100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种纳米载体MIL‑100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用，属于纳米载体研究技术领域，本发明使用水热法合成了纳米MIL‑100(Fe)，并将其作为纳米载体传递氯化两面针碱(NC)，通过负载实验，MIL‑100(Fe)对NC具有33.43wt％的高负载能力，负载后的NC@MIL‑100(Fe)于磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，NC能够渐进释放，在4天内释放了68％；NC@MIL‑100(Fe)对健康肝细胞系LO2的毒性显著降低，对肝癌细胞系HepG2的抑制活性更高。

Description

一种纳米载体MIL-100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用
技术领域
本发明属于纳米载体研究技术领域，尤其是一种纳米载体MIL-100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用。
背景技术
氯化两面针碱(NC)是天然生物碱，其化学结构如图1所示。先前的研究已报道NC具有抗真菌，抗疟疾，抗炎和镇痛作用。近年来，NC已证明在肝癌，刘易斯肺癌，肾癌和艾氏腹水癌中具有抗肿瘤活性。有研究报道NC通过Janus激活的激酶1/信号转导子和转录激活子3(JAK1/STAT3)信号通路抑制肝癌细胞的生长；NC通过与p53，p21，Bax和Bcl-2相关的途径诱导SMMC-7721人肝癌细胞凋亡；另外，NC已经显示出对HepG2异种移植小鼠中肿瘤生长的抑制作用。然而，NC的低生物利用度和非特异性毒性、特别是肝毒性，极大地限制了NC的临床应用。为了克服这些挑战，非常需要合适的纳米载体。到目前为止，关于NC的载体的研究极少。葫芦脲被尝试用于传递NC，但葫芦脲虽然能与NC的形成的超分子制剂减轻了肝毒性并提高了体外抗癌活性，但其载药量和释放特性却被忽略了。此外，有机载体的载药量通常较低。因此，现需研究一种能够降低对健康肝细胞系(LO2)的毒性、又能高效抑制肝癌细胞系(HepG2)活性、且具有高负载量和良好缓释效果的NC纳米载体。
近年来，由于金属-有机骨架材料(MOF)的大孔隙率，高表面积和低毒性，在药物科学领域已经得到广泛关注。MIL-100(Fe)是以Fe(III)为中心离子，均苯三甲酸为配体构筑的MOF。MIL-100(Fe)因其良好的生物相容性，稳定性和高载药量，作为一种有效的纳米载体已被广泛研究；例如，用于封装阿霉素、咖啡因、多西他赛、托泊替康和茶碱等等。
公布号为CN 108940208 A的中国发明专利申请，公开了一种MIL-100(Fe)材料及其制备方法和用途，是采用金属盐、有机配体、模板剂、扩孔剂多种化合物进行反应得到了MIL-100(Fe)材料，介孔孔径为2.6-20nm、应用于苯系物的吸附去除，说明书中公开了对甲苯的吸附量；并未提到作为药物载体应用。目前尚未有使用MOF作为NC载体的报道，也没有发现有载体能够减轻NC的肝毒性并提高体外抗癌活性，同时载药量和释放特性均能达到良好的效果。
发明内容
为解决上述技术问题，提供了一种纳米载体MIL-100(Fe)在负载氯化两面针碱上的应用，使用无HF的水热法合成了纳米MIL-100(Fe)，将NC封装在MIL-100(Fe)中，并在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中研究了其释放性能，MIL-100(Fe)对NC具有高负载能力和渐进释放能力，还对健康肝细胞系(LO2)的毒性显著降低，对肝癌细胞系(HepG2)的抑制活性更高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种纳米载体MIL-100(Fe)，MIL-100(Fe)是将铁盐与H3BTC和无机酸混合进行水热反应得到，所述MIL-100(Fe)的粒子直径为100-200nm。
本发明提供所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，是将铁盐、H3BTC、H2O、无机酸置于高压釜中，进行水热反应，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)。
进一步地，所述铁盐为硝酸铁或氯化铁；所述无机酸为硝酸。
进一步地，所述铁盐：H3BTC：H2O：无机酸的摩尔比为1-3：0.66-5：208-500：2。
进一步地，所述水热反应是在100-120℃加热12-72小时。
进一步地，所述洗涤方法是：将粉末按照1-3g：500-1000mL的固液比分散在60-90℃的热水中3-5h，然后在热溶剂中分散3-5h。所述热溶剂为60℃的乙醇或甲醇，按照固液比为1:100mL分散。
本发明提供所述纳米载体MIL-100(Fe)的应用，将MIL-100(Fe)用于负载氯化两面针碱。
进一步地，将MIL-100(Fe)放入溶剂和氯化两面针碱中，室温下搅拌5-7天，再进行离心分离，即得到负载后颗粒，记为NC@MIL-100。所述溶剂为甲醇或乙醇。
进一步地，所述MIL-100(Fe)、溶剂、氯化两面针碱的用量比为1-3mg:10-13ml:2-5mg。
进一步地，所述MIL-100(Fe)、溶剂、氯化两面针碱的用量比为1mg:10ml:3mg。
进一步地，负载氯化两面针碱后的NC@MIL-100在磷酸盐缓冲液中，于37℃的恒温振荡器中振荡，在4天内渐进释放68-74％。
本发明所用硝酸铁、氯化铁、H3BTC、HNO3、乙醇、甲醇、氯化两面针碱均购自国内外化学、药品公司，可直接使用。
本发明的原理是：本发明纳米MIL-100(Fe)是以均苯三甲酸为有机羧酸配体，在水热高压条件下通过配位键与三价铁离子杂化形成立体网络结构晶体，晶体骨架具有2.5nm和2.9nm两种介孔笼结构，具有大的比表面积(最高可达到3100m2/g)。合成过程中通过调节硝酸的量，降低金属离子与羧酸的配位速率，从而调控MIL-100(Fe)的成核速率，调控其形貌，使其尺寸缩小至纳米范围。纳米MIL-100(Fe)由于具有高比面和介孔笼，易于实现高效装载小分子药物，大比表面可以增加难溶药物氯化两面针碱的溶出度，提高其生物利用度，而纳米颗粒自身小尺寸效应，容易进入肿瘤组织间隙，从而实现疾病部位的有效治疗。
本发明具有以下有益效果：
1.本申请通过使用无HF的水热法合成了一种有效的纳米递送载体MIL-100(Fe)，传统方法添加的HF酸具有强烈刺激性、腐蚀性，使操作危险、难以后处理、对环境影响大，且卤族元素在过渡金属表面有强烈的吸附作用，影响材料合成过程；本发明方法通过对铁盐中加入均苯三甲酸H3BTC、硝酸反应得到，本发明所采用的反应体系更为简单，操作方便，不产生有毒害物质，节约实验原料和成本。
2.本发明利用所得MIL-100(Fe)对NC具有高负载能力，MIL-100(Fe)对NC的平均负载率为33.43wt％，负载后的粒子NC@MIL-100于PBS中，的NC能够渐进释放，在5小时内平均释放18％，在4天内渐进释放68-74％；说明MIL-100(Fe)对NC具有高负载能力和渐进释放能力。
3.本发明通过MTT分析评估了NC@MIL-100对健康肝细胞系LO2和肝癌细胞系HepG2细胞的体外细胞毒性。试验结果表明NC@MIL-100对LO2的毒性显著降低，可以显著降低NC固有的非特异性毒性，同时对HepG2的抑制活性更高增强其体外抗肿瘤活性。将有助于NC进一步应用于临床治疗。
附图说明
图1为本发明氯化两面针碱NC的结构示意图。
图2为本发明MIL-100(Fe)的SEM图像。
图3为本发明MIL-100(Fe)的粒径分布图。
图4为本发明MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的XRD图谱。
图5为本发明MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的N2吸附脱附等温线。
图6为本发明NC、MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的红外光谱图。
图7为本发明NC@MIL-100的NC释放曲线。
图8为本发明不同浓度的MIL-100(Fe)对LO2细胞24小时的细胞毒性。
图9为本发明不同浓度的NC、NC@MIL-100对LO2的24小时存活率影响。
图10为本发明不同浓度的NC、NC@MIL-100对HEPG2的24小时存活率影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1
一种纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，是将硝酸铁、H3BTC、H2O、HNO3按照摩尔比为1：0.66：208：2混合置于高压釜中，在100℃加热反应12小时，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于温度为100℃真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)；所述洗涤方法是：将粉末按照1g：500mL的固液比分散在60℃的热水中3h，然后将粉末按照1g：100mL的固液比在60℃乙醇中分散3h。
将得到的纳米载体MIL-100(Fe)进行电镜扫描检测，得到的SEM图像如图2所示；使用纳米粒度仪DLS的进一步表征MIL-100(Fe)的粒径分布，得到的粒径分布图如图3所示。
图2为SEM图像。如图2所示，SEM表明MIL-100(Fe)由不规则的小颗粒组成，直径为100-200nm。图3为粒径分布图。图3表征表明，颗粒的平均尺寸为150nm。
实施例2
将实施例1制备得到的纳米载体MIL-100(Fe)应用于负载氯化两面针碱：
具体是将所述MIL-100(Fe)放入甲醇和氯化两面针碱中，室温下搅拌5天，再于室温下以转速为1000rpm进行离心分离15分钟，即得到负载后颗粒，记为NC@MIL-100；
其中，所述、甲醇、氯化两面针碱的用量如表1所示。检测后的负载率见表1。
Figure BDA0002413820830000041
表1
序号 MIL-100(Fe)/mg 甲醇/ml NC/mg 负载率(w％)
1 1 10 1 11.63±1.31
2 1 10 2 23.23±2.35
3 1 10 3 33.43±1.14
4 1 10 4 33.53±2.15
5 1 10 5 33.8±0.98
实施例3
为评估实施例1所得MIL-100(Fe)和实施例2所得NC@MIL-100的晶体结构，对其进行了XRD分析，加入MIL-100(Fe)的模拟组对比。
图4为MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的XRD图谱。与模拟组图谱相比，实施例1所得MIL-100(Fe)与其衍射峰的匹配度较好，表明MIL-100(Fe)晶体的合成是成功的；实施例2所得NC@MIL-100表现出的XRD曲线可与MIL-100(Fe)类似，这意味着在药物封装后其晶体结构得以维持。
实施例4
为评估实施例1所得MIL-100(Fe)和实施例2所得NC@MIL-100的比表面积及孔的性能，对其分别进行了BET测试。
图5为MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的N2吸附脱附等温线。经计算实施例1所得MIL-100(Fe)的BET比表面积为874m2.g-1。实施例2所得的NC@MIL-100的比表面积显着降低，BET比表面积为294m2.g-1。说明加载反应中，NC进入填充MIL-100(Fe)部分孔隙结构中。
实施例5
评估原药品NC、实施例1所得MIL-100(Fe)和实施例2所得NC@MIL-100的红外光谱FT-IR检测。
图6为NC、MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的红外光谱图。如图6所示，将NC@MIL-100的FT-IR光谱与游离NC和MIL-100(Fe)的FT-IR光谱进行比较，揭示了NC与MIL-100(Fe)之间的分子间相互作用。
MIL-100(Fe)在1625和1371cm-1附近的峰是由于C＝O的拉伸振动引起的；在765和712cm-1处观察到芳族化合物的弯曲振动；3500-3000cm-1附近的宽吸收归因于H2O分子的O-H拉伸振动；
NC在1715cm-1和1284cm-1处的特征带分别归因于C＝N和C-O-C拉伸，以及源自芳香环C＝C的1504cm-1处的振动带，它们的强度明显减弱和减弱。
在NC@MIL-100中几乎消失了，是由于MIL-100(Fe)引起的稀释和对称作用，此外，由于MIL-100(Fe)的对称作用，在NC@MIL-100的1037cm-1(v c-o-c)处的另一条带适度移至1040cm-1，振动强度降低，说明NC和MIL-100(Fe)形成了复合物，NC@MIL-100以复合物形式存在。
实施例6
将实施例2制备得到NC@MIL-100进行释放试验：具体是将NC@MIL-100以1mg：100ml的固液比分散在pH值为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中，于37℃的恒温振荡器中振荡，定期取出1mL样品进行检测，并用相同体积的新鲜PBS代替；再通过HPLC定量测量每个样品中的NC的浓度。
(1)NC在甲醇的液相色谱标准曲线
通过精确称量适量的NC并用无水甲醇稀释来建立标准曲线；
配制浓度12.5、15、25、50、100和200mg/L的NC甲醇溶液，
通过计算NC的HPLC吸收强度Y线性回归至样品浓度X，回归方程为：Y＝9.100X-3.409，R2＝0.9993；说明在NC甲醇溶液中的NC质量浓度在12.5-200mg/L的范围内是线性的。
(2)样品检测结果
在实验进行的第1、2、3、5、8、12、16、20、25、32、40、48、56小时分别进行取样，检测NC@MIL-100的NC释放情况。68％的药物在4天内释放。检测后的NC释放曲线如图7所示，NC释放分为二个阶段，第一阶段18％的药物分子在5h内快速释放，说明药物分子在水溶液中扩散溶解简单，容易释放一定量的NC。在第二阶段，NC在很长一段时间内表现出缓慢而稳定的释放。
实施例7
试验细胞来源：所用的人肝癌细胞系(HepG2)和健康肝细胞系(LO2)由广西医科大学提供。
细胞毒性试验：是通过MTT分析评估原药品NC、实施例1所得MIL-100(Fe)和实施例2所得NC@MIL-100分别对HepG2细胞和LO2细胞的作用。所有实验结果均重复三次。
试验方法：
(1)将试验细胞维持在高葡萄糖Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，该培养基中添加了10％(v/v)胎牛血清(FBS)，1％(v/v)青霉素(100μg/mL)-链霉素(100μg/mL)，在37℃含5％CO2的湿润空气中培养，2-3天后以1：3传代细胞，是通过胰蛋白酶消化将细胞解离，然后当它们达到106细胞mL-1的密度时传代；
(2)将MIL-100(Fe)和NC@MIL-100溶解在DMEM中，使原液浓度为2mg/mL，通过超声波和紫外线消毒分散，并在4℃下保存；在DMEM中稀释后，用不同剂量的MIL-100(Fe)和NC@MIL-100处理试验细胞；将NC制备为10mM的二甲基亚砜(DMSO)储备溶液，并在使用前等分保存于4℃；
评估方法：
通过MTT分析评估了MIL-100(Fe)，NC和NC@MIL-100对HepG2细胞和LO2细胞的作用。将试验细胞以3.0103细胞/孔的密度接种到96孔板中过夜；接下来，在37℃和5％CO2环境中，将细胞分别与0、0.625、1.25、2.5、5、10、20μg/mL的MIL-100(Fe)、NC、NC@MIL-100孵育24、48和72小时，以新鲜的DMEM用作未处理的对照；孵育结束后，分别每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT工作溶液，在37℃温育4小时后，从所有孔中去除培养物上清液，并将反应得到的紫色甲瓒晶体溶解在150μL的DMSO中；用酶标仪(Multiskan GO，Thermo，Waltham，MA，USA)分别测量其在490nm处的吸光度。
所述细胞活力计算公式如下：
细胞活力％＝(OD药-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％
其中：OD药是用不同浓度的药物处理过的细胞的吸光度值，
OD空白是不同浓度的药物处理过的吸光度值，
OD对照是未经药物处理的细胞的吸光度值。
图8为本发明不同浓度的MIL-100(Fe)对LO2细胞24小时的细胞毒性。如图8所示，比较不同浓度的MIL-100(Fe)对LO2细胞的存活率没有显著差异。浓度小于100μg/mL的MIL-100(Fe)无明显毒性，LO2细胞存活率>90％，表现出高细胞耐受性。
图10为本发明不同浓度的NC、NC@MIL-100对HEPG2的24小时存活率影响。使用SSPS软件计算NC和NC@MIL-100作用于HEPG2的IC50，如图10所示，游离NC和NC@MIL-100均可抑制HepG2细胞增殖。HepG2细胞存活率随着药物浓度的增加而降低，这表明NC和NC@MIL-100均对HepG2以剂量依赖的方式显示出明显的细胞毒性。随着药物浓度的增加，与游离NC相比，NC@MIL-100在肿瘤细胞中表现出更强的细胞毒性作用。这些结果表明，MIL-100可以有效地提高在水性介质中的溶解度并增强NC的生物利用度，从而增加NC在癌细胞系中的细胞毒性。
图9为本发明不同浓度的NC、NC@MIL-100对LO2的24小时存活率影响。使用SSPS软件计算NC和NC@MIL-100作用于LO2的IC50值，分别为0.639μg/ml和31.149μg/ml。表明NC@MIL-100对健康肝细胞系(LO2)的毒性明显低于游离NC；MIL-100封载NC可显著降低LO2的细胞毒副作用，同时增强对HepG2抑制活性。
实施例8
一种纳米载体MIL-100(Fe)，所述MIL-100(Fe)的制备方法是将硝酸铁、H3BTC、H2O、HNO3按照摩尔比为3：5：500：2置于高压釜中，进行水热反应，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)。
将得到的纳米载体MIL-100(Fe)进行电镜扫描检测，和使用纳米粒度仪DLS的进一步表征粒径分布，得到的扫描图和粒径分布情况与实施例1相近，说明制备纳米载体MIL-100(Fe)结构稳定，具有重现性。
实施例9
一种纳米载体MIL-100(Fe)，所述MIL-100(Fe)的制备方法是将氯化铁、H3BTC、H2O、HNO3按照摩尔比为2：3：450：2置于高压釜中，进行水热反应，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)。
将得到的纳米载体MIL-100(Fe)进行电镜扫描检测，和使用纳米粒度仪DLS的进一步表征粒径分布，得到的扫描图和粒径分布情况与实施例1相近，说明制备纳米载体MIL-100(Fe)结构稳定，具有重现性。
实施例10
一种纳米载体MIL-100(Fe)，所述MIL-100(Fe)的制备方法是将硝酸铁、H3BTC、H2O、HNO3按照摩尔比为2：3.5：300：2置于高压釜中，在110℃加热反应72小时，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于温度为120℃真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)。
将得到的纳米载体MIL-100(Fe)进行电镜扫描检测，和使用纳米粒度仪DLS的进一步表征粒径分布，得到的扫描图和粒径分布情况与实施例1相近，说明制备纳米载体MIL-100(Fe)结构稳定，具有重现性。
实施例11
一种纳米载体MIL-100(Fe)，所述MIL-100(Fe)的制备方法是将硝酸铁、H3BTC、H2O、HNO3按照摩尔比为3：0.66：220：2置于高压釜中，在120℃加热反应24小时，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于温度为110℃真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)；所述洗涤方法是：将粉末按照3g：1000mL的固液比分散在90℃的热水中5h，然后将粉末按照1g：100mL的固液比在60℃甲醇中分散5h。
将得到的纳米载体MIL-100(Fe)进行电镜扫描检测，和使用纳米粒度仪DLS的进一步表征粒径分布，得到的扫描图和粒径分布情况与实施例1相近，说明制备纳米载体MIL-100(Fe)结构稳定，具有重现性。
实施例12
分别将实施例8-11的制备得到的纳米载体MIL-100(Fe)应用于负载氯化两面针碱：
具体是将所述MIL-100(Fe)放入乙醇和氯化两面针碱中，所述MIL-100(Fe)、乙醇、氯化两面针碱的用量比为2mg:13ml:3mg，室温下搅拌7天，再于室温下以转速为800rpm进行离心分离5分钟，即得到负载后颗粒，记为NC@MIL-100；检测负载率与实施例2相近。说明本发明纳米载体MIL-100(Fe)应用于负载氯化两面针碱具有良好的重现性。
实施例13
分别将实施例8-11的制备得到的纳米载体MIL-100(Fe)应用于负载氯化两面针碱：
具体是将所述MIL-100(Fe)放入乙醇和氯化两面针碱中，所述MIL-100(Fe)、乙醇、氯化两面针碱的用量比为3mg:13ml:5mg，室温下搅拌6天，再于室温下以转速为900rpm进行离心分离10分钟，即得到负载后颗粒，记为NC@MIL-100；检测负载率与实施例2相近。说明本发明纳米载体MIL-100(Fe)应用于负载氯化两面针碱具有良好的重现性。
实施例14
将实施例8-11、实施例12-13负载后的颗粒NC@MIL-100进行如实施例3-7的检测，所得检测结构与实施例1所得MIL-100(Fe)、实施例2所述颗粒NC@MIL-100的检测结果相近。进一步说明本发明纳米载体MIL-100(Fe)、NC@MIL-100的性能稳定，具有良好的重现性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种纳米载体MIL-100(Fe)，其特征在于，MIL-100(Fe)是将铁盐与H3BTC和无机酸混合进行水热反应得到，所述MIL-100(Fe)的粒子直径为100-200nm。
2.一种如权利要求1所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，其特征在于,是将铁盐、H3BTC、H2O、无机酸置于高压釜中，进行水热反应，反应结束后过滤分离，将过滤得到的粉末洗涤后，于真空中干燥过夜，即得到纳米载体MIL-100(Fe)。
3.根据权利要求1或2所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，其特征在于，所述铁盐为硝酸铁或氯化铁；所述无机酸为硝酸。
4.根据权利要求2所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，其特征在于，所述铁盐：H3BTC：H2O：无机酸的摩尔比为1-3：0.66-5：208-500：2。
5.根据权利要求2所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，其特征在于，所述水热反应是在100-120℃加热12-72小时。
6.根据权利要求2所述纳米载体MIL-100(Fe)的制备方法，其特征在于，所述洗涤方法是：将粉末按照1-3g：500-1000mL的固液比分散在60-90℃的热水中3-5h，然后在热溶剂中分散3-5h。
7.一种如权利要求1所述纳米载体MIL-100(Fe)的应用，其特征在于，将MIL-100(Fe)用于负载氯化两面针碱。
8.一种如权利要求7所述纳米载体MIL-100(Fe)的应用方法，其特征在于，将MIL-100(Fe)放入溶剂和氯化两面针碱中，室温下搅拌5-7天，再进行离心分离，即得到负载后颗粒，记为NC@MIL-100。
9.根据权利要求8所述纳米载体MIL-100(Fe)的应用方法，其特征在于，所述MIL-100(Fe)、溶剂、氯化两面针碱的用量比为1-3mg:10-13ml:2-5mg。
10.根据权利要求8所述纳米载体MIL-100(Fe)的应用方法，其特征在于，负载氯化两面针碱后的NC@MIL-100在磷酸盐缓冲液中，于37℃的恒温振荡器中振荡，在4天内渐进释放68-74％载药量。
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