CN111407922B - 黒磷组合物、含黒磷组合物的生物材料及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种黒磷组合物、含黒磷组合物的生物材料及制备方法和应用，所述黒磷组合物，包括以下质量百分含量的各组分：生物相容性材料69.901‑89.999％；黒磷0.001‑0.099％；生物粘附物质10‑30％。本发明中含黒磷组合物的生物材料括导管，所述导管采用上述黒磷组合物制备；所述导管的侧壁设置有生物粘附物质层。生物材料的制备方法为将黒磷组合物进行3D打印、模具法或静电纺丝等，制得导管，将导管的内部采用3D打印或静电纺丝喷涂一层生物粘附物质，并进行交联固化，即得。制备的导管可以促进神经、肌肉、骨、血管等再生、增殖、分化等。体内实验显示动物外周神经、肌肉等，如坐骨神经和肌肉修复优于自体神经移植，具有现实和临床应用价值。

Description

黒磷组合物、含黒磷组合物的生物材料及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体地，涉及一种黒磷组合物、含黒磷组合物的生物材料及制备方法和应用。
背景技术
各种生物医用支架和导管，目前包括降解和非降解的支架或导管，如聚乙烯管就曾经被用来做神经支架或导管研究神经再生情况，由于支架或导管的不降解，神经再生完成后，支架或导管如果不处理，可能造成组织纤维化，引起炎症等毒副作用，临床应用效果不是十分理想。目前发展到各种生物相容性材料制备各种生物医用支架或导管，如胶原蛋白、聚乳酸等，但是由于这些材料单独使用也存在一些问题如，强度、神经再生的速度以及毒副作用等缺点。到最近发展到对这些支架或导管进一步研究，如在支架或导管的表面或内部进行各种有利于体内各种腔道损伤的再生，如在支架或导管的表面进行细胞修饰、载各种促进腔道生长的活性物质，如神经导管的神经生长因子、血旺细胞等。
神经导管尽管已经取得一定的研究进展，如中国发明专利CN100479785C(授权日2009.4.12)公开了一种制备神经导管的方法，但是与自体神经修复还存在一定的距离。另外还有多个专利公开了不同的制备方法(中国发明专利CN101439205A，公开日2009.5.27；CN101507842A，公开日2009.8.19；CN106668938A，公开日2017.05.17；CN106924820A，公开日2017.07.07)，但是这些导管要么存在强度、毒副作用、质量控制或成本等问题。尽管有各种导管的制备报道，但是都不具有理想的生物医学导管。理想的导管应该具有：具有足够的强度、弹性、硬度等；可降解性且在体内等到所损伤的组织再生完全，而完全降解，不需要再次进行手术取出；材料尽量无毒副作用；合适降解周期；能引导组织朝合适的方向生长；有防止不需要的组织再生等。
另外中国发明专利申请CN 108066815A(公开日2018.5.25)公开了一种骨植入材料及其制备方法和应用，其中涉及到黒磷和高分子的组合物用来治疗骨缺损填充。但是他们需要利用近红外穿透生物组织以热促成骨的效率，辅助临床物理疗法相结合才会有效果。由于近红外难于穿透较深层次的生物组织或器官，往往会达不到相应的效果。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，克服现有支架、神经导管或其它导管存在的问题，如目前人工神经导管无法达到自体神经移植的效果等，本发明提供了一种黒磷组合物、支架、导管制备方法及应用。采用以黒磷和其它生物相容可降解的材料制备的人工神经导管可以达到甚至优于自体神经移植后再生的神经功能，除了本发明的技术方法可以达到，目前没有任何人工神经导管可以达到如此性能。
本发明提供一种不需要额外的近红外光刺激，而达到用于组织再生的支架或导管。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种黒磷组合物组合物，包括以下质量百分含量的各组分：
生物相容性材料 69.901-89.999％；
黒磷 0.001-0.099％；
细胞粘附物质 10-30％。
优选地，所述可降解材料选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)、丝蛋白、胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种的任意组合。
优选地，所述黒磷为单层黒磷、多层黒磷中的一种或两种的混合物。黒磷具有导电性能好及强的л-л键，这些有利于组织再生。
优选地，所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物。这些物质有助于细胞粘附和、增生和分化，进一步形成组织和器官等。
本发明还提供了一种含黒磷组合物的生物相容性材料，包括导管，所述导管采用前述的黒磷组合物制备。通过所述含黒磷组合物还可以制备支架。
优选地，所述导管的平均孔径为0.01cm-10cm；所述导管的厚度为0.002μm-10000μm。
优选地，所述导管的管壁上设置有多个通孔，所述通孔的孔直径为0.001-5000μm。
优选地，所述导管的管壁表面设置有生物粘附物质层，所述表面为导管的内壁面、外壁面中的至少一种。
优选地，所述生物粘附物质层通过喷涂生物粘附物质而形成；所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽(RGD)、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物。
优选地，所述生物粘附物质层的厚度为0.001-5000μm。该厚度的生物粘附物质层可以降低毒性和增加细胞粘附，同时还可以增加支架的强度等。
本发明还提供了一种含黒磷组合物的生物相容性材料的制备方法，包括以下步骤：
A、将所述黒磷组合物中的各组分按比例混合得混合物；
B、将步骤A制得的混合物通过3D打印、涂层法、模具法或静电纺丝法，制得导管。
优选地，步骤A中，所述混合物的制备包括如下步骤：将生物相容性材料、黒磷、生物粘附物质混合制备混悬液，或采用将黒磷加入熔融的生物相容性材料、生物粘附物质中混合制得。
优选地，所述制备方法还包括如下步骤C:
C、将导管的壁面采用3D打印、涂层法或静电纺丝法喷涂生物粘附物质，并进行交联固化，即得。
优选地，所述制备方法还包括将步骤C制得的含黒磷组合物的生物相容性材料进行消毒和灭菌，然后包装的步骤。
所述黒磷组合物制备方法利用3D打印、涂层法、模具法或静电纺丝生物降解的材料和黒磷共融或有机溶剂，成型各种生物医学应用的导管，尤其是神经导管；在导管成型后，根据需要在导管的内壁面、外壁面或内外壁面打印或喷涂一层生物粘附物质，有利于诱导细胞在导管分化和生长。
本发明还提供了一种含黒磷组合物的生物相容性材料的应用，所述应用包括用于神经再生及其腔道辅助再生、血管再生及其腔道辅助再生、肌肉再生及其腔道辅助再生、肌腱再生及其腔道辅助再生、皮肤再生及其腔道辅助再生、胆管再生及其腔道辅助再生、淋巴管再及其腔道辅助再生生、食管再及其腔道辅助再生生、气管再生及其腔道辅助再生、肠道再生及其腔道辅助再生、输尿管再生及其腔道辅助再生中的任意一种。
优选地，所述应用为用于神经再生和血管再生。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明提供了一种具有生物学所需要的导管或支架，并有理想的生物医学功能材料，制备简单、成本低、质量容易控制、应用广等优点。本发明还具有强度高、弹性号、硬度强，以及可降解性、无毒副作用等效果。采用本发明的生物相容性材料组合物制备的导管，可以促进神经、血管等再生、增殖、分化等。体内实验显示动物外周神经如坐骨神经修复优于自体神经移植，具有现实和临床应用价值。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明制备的神经导管形貌图；其中，图1a为神经导管的外部形貌；图1b为神经导管的内部形貌；
图2为本发明实施例3中采用纯PCL导管的再生神经透射电镜检测结果图；
图3为本发明实施例3中采用自体神经移植的再生神经透射电镜检测结果图；
图4为本发明实施例3中采用0.25％的黒磷和PCL组合物制备的神经导管的再生神经透射电镜检测结果图；
图5为本发明制备的导管的体外细胞生物相容性结果图；
图6为本发明制备的导管的体内细胞生物相容性结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种黒磷组合物组合物，包括以下质量百分含量的各组分：
生物相容性材料 69.901-89.999％；
黒磷 0.001-0.099％；
生物粘附物质 10-30％。
所述生物相容性材料选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸-聚乙二醇(PLGA—PEG)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)、丝蛋白、胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种的任意组合。
所述黒磷为单层黒磷、多层黒磷中的一种或两种的任意混合物。黒磷具有导电性能好及强的л-л键，这些有利于组织再生。
所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物。
以下实施例还提供了一种含黒磷组合物的生物相容性材料，包括导管，所述导管采用前述的黒磷组合物制备。通过所述含黒磷组合物还可以制备支架。
优选地，所述导管的管壁上设置有多个通孔，所述通孔的孔直径为0.001-5000μm。
优选地，所述导管的管壁表面设置有生物粘附物质层，所述表面为导管的内壁面、外壁面中的至少一种。
优选地，所述导管的内侧设置有生物粘附物质层。
优选地，所述生物粘附物质层通过喷涂生物粘附物质而形成；所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽(RGD)、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物。
优选地，所述生物粘附物质层的厚度为0.001-5000μm。
所述含黒磷组合物的生物相容性材料的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：
A、将所述的黒磷组合物中的各组分按比例混合得混合物；
B、将步骤A制得的混合物进行3D打印、涂层法、模具法或静电纺丝，制得导管。
所述步骤A中，所述混合物的制备包括采用将生物相容性材料、黒磷和生物粘附物质混合制备混悬液，或采用将黒磷加入熔融的生物相容性材料、生物粘附物质中混合制得。
所述制备方法还包括如下步骤C:
C、根据需要将导管的内壁、外壁或内外壁采用3D打印、涂层法或静电纺丝法喷涂生物粘附物质，并进行交联固化，即得。
所述制备方法还包括将步骤C制得的含黒磷组合物的生物相容性材料进行消毒和灭菌，然后包装的步骤。
实施例1黒磷组合物的制备
以总重量100％计，将黒磷(为单层黒磷或多层黒磷)重量比分别为0.001％、0.025％、0.01％、0.02％、0.05％和0.099％和生物相容性材料(PCL、PLA、PLGA、胶原、明胶或它们的任意组合物)重量比分别为89.999％、87.975％、84.09％、79.98％、74.95％和69.901％；生物粘附物质(多巴胺、生物粘附肽(RGD)、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物)重量比分别为10％、12％、15％、20％、25％和30％充分混匀；所述混合的方法包括：将生物粘附物质熔融或溶解在有机溶剂里形成溶液或混悬液，与热熔生物相容性材料(温度高于材料的熔点温度，如PLA温度高于80摄氏度)、或用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯)或水溶解(如生物相容性材料为PCL、PLA或PLGA时采用有机溶剂溶解，生物相容性材料为胶原或明胶时用水溶解)混合，然后把黒磷加入后混匀，即制得黒磷组合物。
实施例2含黒磷组合物的导管的制备
把上述实施例1的黒磷组合物进行静电纺丝制备导管，采用常规的静电纺丝技术制备各种需要的导管；或者采用3D打印技术，打印各种导管；或者采用导管模具制备各种所需要的导管，如单层黒磷或多层黒磷PLA导管、单层黒磷或多层黒磷PCL导管、单层黒磷或多层黒磷PCLA导管等均可通过本实施例方法制备得到。如采用3D打印制备1％的黒磷PCL神经导管(如图1所示)具有良好神经再生性能如弹性模量比3D打印制备的纯PCL导管要好，1％的黒磷PCL神经导管的弹性模量为49.32MPa，而纯PCL导管的弹性模量为32.37MPa。
实施例3动物体内外周神经再生
把实施例2制备的导管(我们选取了0.25％的黒磷的PCL材料3D打印的神经导管)植入大鼠的坐骨神经(修复15MM的损伤)，结果如图4所示，并同时对比了采用纯PCL导管和自体神经移植修复的结果，如图2-3所示。对比图2-4的结果可知，采用0.25％的黒磷PCL导管明显优于自体神经和纯PCL导管的促进神经的髓鞘壁增厚等。
实施例4体外安全和生物相容性
我们把实施例2制备的导管进行体外细胞毒性评价和体内生物相容性评价，方法如下：窗体顶端细胞活力和形态学测定RSC购自中国科学院(中国上海)的细胞库。RSCs在补充有15％胎牛血清(Gibco，USA)的高葡萄糖Dulbecco's改良Eagle培养基中培养。将SRCs细胞在5％CO 2培养箱中于37℃培养。我们通过紫外线照射对导管进行了4小时的灭菌。为了评估导管的生物相容性以确定其适当的神经生长浓度，我们使用细胞计数试剂盒8(CCK8)比较了不同导管。在4小时测定。将SRCs细胞以2×104cm-2接种在不同的导管中。使用多功能酶标仪(Thermo 3001，Thermo Fischer Scientific，USA)测定来自每个导管的培养基在450nm波长下的吸光度。体外细胞生物相容性结果如图5，结果显示我们的导管在生物安全性和生物相容性均好于对照组。
实施例5体内安全和生物相容性
器官形态学评估和血液生化测试：为了评估不同导管的毒性，我们在将导管植入体内的手术后4个月收获了主要功能器官，包括心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和脑。将器官固定在4％多聚甲醛中并包埋在石蜡中。然后，将样品切片并用苏木精和曙红(HE)染色用于组织学分析。其结果如图6，图中，由上至下第一行至第四行的结果与第五行自体神经的结果基本相同，显示了本发明导管具有良好体内安全和良好的生物相容性。
我们把导管植入动物体内6个月和12月、24个月，然后把导管取出并干燥称重与初始导管相比发现分别减少10％、40％、90％，即导管被降解和被体内吸收。
实施例6含有生物粘附层黒磷导管组合物的制备及评价
以总重量100％计，将黒磷(为单层黒磷或多层黒磷)重量比分别为0.001％、0.025％、0.01％、0.02％、0.05％和0.099％和生物相容性材料(PCL、PLA、PLGA、胶原、明胶或它们的任意组合物)重量比分别为89.999％、87.975％、84.09％、79.98％、74.95％和69.901％充分混匀；所述混合的方法包括：将生物粘附物质熔融或溶解在有机溶剂里形成溶液或混悬液，与热熔生物相容性材料(温度高于材料的熔点温度，如PLA温度高于80摄氏度)、或用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯)或水溶解生物相容性材料(如生物相容性材料为PCL、PLA或PLGA时采用有机溶剂溶解，生物相容性材料为胶原或明胶时用水溶解)混合，然后把黒磷加入后混匀，即制得黒磷导管组合物。按照实施例2制备导管，然后按照在导管的内表面喷涂一层生物粘附物质(多巴胺、生物粘附肽(RGD)、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物)，其重量比分别为10％、12％、15％、20％、25％和30％)。并进行如实施例3和4所述的试验并进行效果评价。
本实施例在导管内喷涂一层生物粘附物质(多巴胺)后，其厚度为0.002μm、20μm、200μm、400μm、800μm、5000μm，其动物体内外周神经再生的结果以及动物体内外安全和生物相容性均优于实施例2制备的没有生物粘附物质层的导管；涂覆有0.002μm、20μm、200μm、400μm、800μm、5000μm的生物粘附物质层以及未涂覆生物粘附物质层的导管的弹性模量分别是32.56、35.98、40.21、42.67、48.78、50.02和32.39MPa。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (10)

1.一种黒磷组合物，其特征在于，包括以下质量百分含量的各组分：
生物相容性材料 69.901-89.999％；
黒磷 0.001-0.099％；
生物粘附物质 10-30％；
所述黒磷为单层黒磷、多层黒磷中的一种或两种组合的混合物。
2.根据权利要求1所述的黒磷组合物，其特征在于，所述生物相容性材料选自聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸-聚乙二醇、聚己内酯、聚己内酯-聚乙二醇、丝蛋白、胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种的任意组合。
3.根据权利要求1所述的黒磷组合物，其特征在于，所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物。
4.一种含黒磷组合物的生物相容性材料，其特征在于，包括导管，所述导管采用权利要求1所述的黒磷组合物制备。
5.根据权利要求4所述的含黒磷组合物的生物相容性材料，其特征在于，所述导管的平均孔径为0.01cm-10cm；所述导管的厚度为0.002μm-10000μm。
6.根据权利要求4所述的含黒磷组合物的生物相容性材料，其特征在于，所述导管的管壁上设置有多个通孔，所述通孔的孔直径为0.001-5000μm；
所述导管的管壁表面设置有生物粘附物质层，所述表面为导管的内壁面、外壁面中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的含黒磷组合物的生物相容性材料，其特征在于，所述生物粘附物质层通过喷涂生物粘附物质而形成；
所述生物粘附物质选自多巴胺、生物粘附肽、细胞外基质中的任意一种或多种的混合物；
所述生物粘附物质层的厚度为0.001μm-5000μm。
8.一种根据权利要求4所述的含黒磷组合物的生物相容性材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将所述黒磷组合物中的各组分按比例混合得混合物；
B、将步骤A制得的混合物通过3D打印、涂层法、模具法或静电纺丝法，制得导管。
9.根据权利要求8所述的含黒磷组合物的生物相容性材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤C:
C、将导管的壁面采用3D打印、涂层法或静电纺丝法喷涂生物粘附物质，并进行交联固化，即得。
10.一种根据权利要求4所述的含黒磷组合物的生物相容性材料在制备用于再生应用的材料的用途，其特征在于，所述再生应用包括用于神经再生及其腔道辅助再生、血管再生及其腔道辅助再生、肌肉再生及其腔道辅助再生、肌腱再生及其腔道辅助再生、皮肤再生及其腔道辅助再生、胆管再生及其腔道辅助再生、淋巴管再生及其腔道辅助再生、食管再生及其腔道辅助再生、气管再生及其腔道辅助再生、肠道再生及其腔道辅助再生、输尿管再生及其腔道辅助再生中的任意一种。
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