CN111388669A - 一种供氧纳米平台及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种供氧纳米平台，由外壳和内核组成的核壳结构，内核包括携氧载体，外壳中包封有声敏剂IR780碘化物。本发明还公开了该供氧纳米平台的制备方法：(1)将聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物、IR780碘化物、全氟三丁胺溶于有机溶剂中，搅拌均匀得到混合液；(2)在混合液中加入乳化剂溶液，进行超声乳化得到乳化液；(3)将乳化液进行搅拌，离心后取沉淀，并用水洗涤沉淀，所得沉淀即为具有核壳结构的纳米供氧平台。本发明通过实验验证了该供氧纳米平台在体内具有优异的体内抗肿瘤效果，可改善肿瘤缺氧微环境，并具有良好的生物相容性，可将全身性副作用降到最低，有望成为具有前景的抗肿瘤治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和医药技术领域，涉及一种供氧纳米平台及其制备方法和应用，尤其涉及一种用以声动力作用的供氧纳米平台及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是全世界人类死亡的主要原因之一，癌症患者数量正在迅速增加,如何提高癌症治疗率是当今一大难题之一。近年来，光动力疗法(PDT)在癌症治疗中获得了可观的发展势头，用于皮肤癌症、膀胱癌等。PDT的机制是在激光辐照下，声敏剂与周围的氧气反应产生活性氧(ROS)，以单态氧为主。活性氧(ROS)可通过诱导氧化损伤引起细胞凋亡或坏死从而发挥消灭肿瘤细胞作用。然而，激光的穿透距离较短限制PDT对深部肿瘤或者体积较大的大肿瘤疗效。
超声作为一种潜在的替代能源吸引了研究人员的越来越多的关注。已经发现，低强度的超声辐射可触发声敏剂以产生用于癌症治疗的ROS，声动力治疗(SDT)可为抗癌治疗的一种新兴选择。声动力治疗相比与PDT可辐射到更远的距离，并且有研究表明超声可通过空化效应增加一些抗癌药物的释放。
实体肿瘤常由于畸形的血管系统和癌细胞的异常增殖而处于缺氧状态，声动力在产生ROS的过程中消耗大量的氧气。因而，缺氧环境会降低声动力抗癌治疗的效率。如何缓解缺氧，目前有以下方法。高压氧(HBO)疗法最先用于中肿瘤缺氧的调节，但是HBO会引起肺损伤和神经毒性，限制了其临床广泛应用。一些研究利用了肿瘤微环境中的内源性过氧化氢，与过氧化氢酶或MnO2纳米颗粒反应生成氧气。但是，肿瘤中可用的H2O2量是有限的，并且Mn2+具有较差的生物相容性。有些学者提出“血液替代方案”，例如基于血红蛋白的氧气载体，其中基于血红蛋白的氧气载体能够在肺中较高的氧气分压(pO2)下加载氧气，并在较低的pO2下释放组织中的氧气。但是循环中的游离Hb会迅速还原成另一种状态，并释放有毒的游离血红素，从而引起肾小管损害甚至肾衰竭，血管收缩和全身性高血压。基于血红蛋白的“血液替代方案”引起的强烈副作用进一步限制了其临床应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：开发一种供氧纳米平台，可改善肿瘤缺氧，同时在超声辐照下，增强声动力作用，以期达到较好的综合效果应用于抗肿瘤药物中。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是，提供一种供氧纳米平台，该供氧纳米平台为外壳和内核组成的核壳结构，内核包括携氧载体，外壳中含有声敏剂，所述声敏剂为IR780碘化物。R780碘化物是一种新型的亲脂性阳离子近红外荧光染料，在激光照射下，可发生光热作用和光动力作用。IR780在超声辐照下，产生大量的活性氧，称为声动力作用。IR780具有较高的摩尔消光系数，可用于荧光成像。IR780与FDA批准的水溶性试剂吲哚箐绿(ICG)相比，IR780具有更高的光稳定性和更高的荧光强度。因此，本发明选择IR780是作为声敏剂，结合其多种特点，实现诊断和治疗一体化。
优选地，所述携氧载体为全氟三丁胺。传统的携氧载体是基于血红蛋白的携氧载体，血红蛋白是以共价的方式结合氧气，注射入体内存在快速消除、氧气高亲和力的优势，但是因具有严重的心脑血管副作用而停止了临床应用。而本发明采用全氟三丁胺为携氧载体，全氟三丁胺常温呈为液态，物理特性中氧气溶解度高；全氟三丁胺还具有一定的血小板活性抑制作用，注射入体内后，可增加肿瘤血管中红细胞的聚集，提高周围氧气的释放。
优选地，所述外壳为聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物。
优选地，所述聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物由摩尔比为50︰50的乳酸和羟基乙酸单体聚合得到。
优选地，所述声敏剂的质量与携氧载体的体积比为1：0.1-0.2，比值单位为mg/mL；所述声敏剂和聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的质量比为1：25-30。
优选地，所述供氧纳米平台的粒径为300-350nm。本发明的供氧纳米平台是一个纳米级别大小，可部分躲过巨噬细胞的吞噬，并通过肿瘤的EPR效应(高通透和滞留效应)，靶向聚集在肿瘤周围。
作为一个发明构思，本发明还提供一种供氧纳米平台的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、IR780碘化物、全氟三丁胺溶于有机溶剂中，搅拌均匀得到混合液；
(2)在步骤(1)后得到的混合液中加入乳化剂溶液，进行超声乳化得到乳化液；
(3)将步骤(2)后得到的乳化液进行搅拌，离心后取沉淀，并用水洗涤沉淀，所得沉淀即为具有核壳结构的纳米供氧平台。
优选地，所述步骤(1)中，在1体积份(以mL计)有机溶剂中溶解有25-30质量份(以mg计)聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、1质量份(以mg计)IR780碘化物、0.1-0.2体积份(以mL计)全氟三丁胺。
优选地，所述步骤(2)中，乳化剂溶液为聚乙烯醇溶液，质量浓度为3-5％，聚乙烯醇溶液与有机溶剂的体积之比为5-10︰1；超声乳化的功率为100-120W，超声乳化的时间为100-150秒。
优选地，所述步骤(3)中，搅拌的时间为2-3h，离心速度为8000-12000rpm。
作为同一个发明构思，本发明还提供上述供氧纳米平台分散液的制备方法，将上述的制备方法获得的沉淀(即供氧纳米平台)用PBS缓冲液重悬后，灌氧后密封，即得供氧纳米平台分散液。
作为同一个发明构思，本发明还提供上述的供氧纳米平台，或上述制备方法所得的供氧纳米平台及其分散液在制备声动力抗癌药物中的应用。
我们设计开发一种供氧纳米平台用以增强声动力。用聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)作为该纳米粒的外壳，将具有携氧作用的全氟三丁胺(PFTBA)作为内核，并通过化学方法载入声敏剂(IR780碘化物)，IR780碘化物包封在PLGA壁上。其中，声敏剂IR780碘化物是一种新型的亲脂性阳离子近红外荧光染料，具有较高的单态氧产率。全氟三丁胺为声敏剂提供了充足的氧气，提高肿瘤微环境中氧气的含量，产生更多的单线态氧来诱导细胞凋亡。此外，超声具有的空化效应可进一步增加药物的释放。
全氟三丁胺是一种具有高氧气溶解度的和性质稳定的化学合成惰性材料。全氟三丁胺吸收氧气的能力与外界氧气浓度成线性关系，随着吸入氧气(FiO2)比例的增加，全氟三丁胺可以装载更多的氧气，并通过氧气梯度迅速扩散到组织中。除此之外，全氟三丁胺还具有血小板抑制作用，可增强红细胞在肿瘤部位的渗透，从而进一步增强肿瘤周围氧气浓度。基于PFTBA出色的携氧能力和较高的生物安全性，采用PFTBA作为氧气输送载体(即携氧载体)。
聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物是一种具有优异的生物相容性的聚合物，且负载能力强，可作为治疗剂中的纳米载体首选，由于其核壳结构，可以通过共封装各种疏水或亲水材料、将不同的传统单一模式疗法整合后来提高癌症治疗效率。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明利用单乳化法，在PLGA纳米粒中封装PFTBA，并将IR780装载在PLGA纳米球壳中，在该纳米平台中，PFTBA作为氧气输送系统可显著提高氧气浓度，使得声敏剂TR780在超声辐照下产生更多的单态氧，从而增强SDT的功效。
(2)本发明通过实验验证了该供氧纳米平台在体内具有优异的体内抗肿瘤效果，可改善肿瘤缺氧微环境，并具有良好的生物相容性，可将全身性副作用降到最低，有望成为具有前景的抗肿瘤治疗药物。
(3)本发明的制备方法采用的是简单的单乳法，所采用的材料都是易获取的，并有助于大型的生产纳米级别的供氧平台。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中供氧纳米平台的结构图；
图2为实施例1中供氧纳米平台的透射电镜图；
图3为实施例1中供氧纳米平台的粒径分布图；
图4为实施例1中供氧纳米平台的电位图；
图5为实施例1中供氧纳米平台的紫外吸收光谱图；
图6为实施例1中供氧纳米平台稳定性检测图；
图7为实施例1中供氧纳米平台和脱气水的氧负荷能力图；
图8为实施例1中供氧纳米平台在超声辐照下单态氧产生图；
图9为实施例1中供氧纳米平台在超声辐照下相对单态氧生成图；
图10为实施例1中供氧纳米平台的肿瘤位置缓解缺氧图；
图11为实施例1中供氧纳米平台的声动力抗肿瘤效果图；
图12为实施例1中供氧纳米平台处理后，肿瘤HE病理结果图；
图13为实施例2中供氧纳米平台的粒径分布图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本文发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1：
一种本发明的供氧纳米平台的制备方法，步骤如下：
(1)将25mg乳酸-羟基乙酸共聚物(山东岱罡生物科技有限公司)溶于1mL二氯甲烷中，再加入1mg IR780和100ul PFTBA搅拌至完全溶解，得到混合液；
(2)在步骤(1)后得到的混合液中加入8mL 4％聚乙烯醇溶液，进行超声乳化得到乳化液，超声乳化的功率为110W，超声乳化的时间为120s；
(3)在步骤(2)后得到的乳化液进行磁力搅拌2-3h，以10000rpm的离心速度离心漂洗3次，所得沉淀即为具有核壳结构的纳米供氧平台。
将制备所得的纳米供氧平台重悬于1×PBS缓冲液，利用医用氧气瓶灌氧5分钟，流速为1L/min，得到供氧纳米平台分散液，然后密封保存。
本实施例得到的供氧纳米平台的结构示意如图1所示，透射电镜图如图2所示。由图可知，本实施例的供氧纳米平台，为一个核壳结构，外壳为羟基端乳酸-羟基乙酸共聚物共聚物，外壳中负载着IR780，内核为全氟三丁胺，形成羟基端乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒。
本实施例得到的供氧纳米平台的粒径分布如图3所示，结合图3可知该供氧纳米平台的粒径为320nm左右。
本实施例得到的供氧纳米平台的电位分布如图4所示，由图可知该供氧纳米平台的电位是-2.0mV。
本实施例得到的供氧纳米平台的紫外吸收光谱如图5所示，根据吸收光谱，PLGA/PFTBA纳米粒在400-900nm范围内没有吸收强度，游离的IR780溶液在780-795nm处有吸收峰；供氧纳米平台的光谱在780-790nm处显示吸收峰，表明IR780成功包裹在供氧纳米平台中。
实验一：评价供氧纳米平台的稳定性
将所制备的供氧纳米平台分别重悬于PBS和血清中，放置于4℃冰箱，连续7天测量其粒径，结果如图6所示，供氧纳米平台重悬于PBS中，平均流体动力学直径在一周内从323nm增加到340nm，相比之下，供氧纳米平台重悬于含10％胎牛血清的磷酸缓盐冲溶液中(FBS)的流体动力学直径略有变化，增加了约10nm，该结果表明供氧纳米平台十分稳定，可以在体内进行研究。
实验二：评价供氧纳米平台运输氧气能力
为了测量供氧纳米平台的氧负荷能力，使用便携式溶解氧测量仪(AMT08，美国)，将10mL供氧纳米平台分散液以及对照组脱气水分别加入25mL的瓶中，然后将瓶用橡皮塞封闭，将氧电极探针插入溶液中，实时测量溶液中的氧气浓度，所得成像如图7所示，在4分钟内，供氧纳米平台维持了高浓度的氧气，为18mg/mL，并且缓慢释放，为周围的低氧环境提供更多的氧气。相比之下，脱气水在相同的步骤后，氧气浓度只达到14mg/mL，并且在4分钟内很快释放。因此，本实施例的供氧纳米平台可作为一个有效的氧气输送载体。
实验三：本实施例的供氧纳米平台可作声敏剂，具体步骤如下：
将1μL的单线态氧绿色荧光探针(SOSG)(5μM)与100μL的供氧纳米平台(10mg/mL)分散液混合。然后，通过超声以1.0W/cm2的功率辐照。每隔30s使用多功能酶标仪测量SOSG荧光强度，所得成像如图8所示，随着时间的延长，SOSG的荧光强度急剧增加。证明该供氧纳米平台随着超声辐照时间的延长，所产生的单态氧也随之增加。说明本实施例的供氧纳米平台可作为声敏剂。
实验四：本实施例的供氧纳米平台可增强声动力效应
使用SOSG作为荧光探针测量单态氧的产生。按照本实施例相同的实施步骤，制得不含PFTBA的PLGA/IR780纳米溶液(制备方法同供氧纳米平台步骤一致，只是不含相应的物质)，用以接下来的实验。取以上各组100μL添加到1mL含有SOSG的PBS中。超声时间(1MHz，1W/cm2)分别为0s，30s，60s，90s，120s，150s。探测SOSG的荧光值。并根据以下公式计算单态氧的相对生产效率＝F/F0，F：US照射下三组的荧光强度，F0：US照射前三组的荧光强度，所得结果如图9所示。对于在超声辐射下的PLGA/IR780纳米溶液(不含PFTBA)，SOSG的荧光强度增加了320％。对于在相同条件下供氧纳米平台，SOSG的荧光强度增加了高达400％。因此，产生了更多的单态氧，这可以归因于SDT作用中PFTBA提供的额外氧气，供氧纳米平台中PFTBA出色的载氧能力赋予了SDT更高的效率。
实验五：本实施例的供氧纳米平台改善肿瘤缺氧效果图
缺氧诱导因子(HIF)是在缺氧肿瘤微环境中表达的转录因子。为了验证供氧纳米平台在体内的抗缺氧功效，采用HIF-1α探针评估不同治疗后肿瘤组织的缺氧状态。BALB/c小鼠(5周，雌性)通过向右方皮下注射4T1细胞(2×106)建立荷瘤乳腺癌小鼠，当肿瘤体积达到100mm3时，随机分成三组，分别瘤内注射相应体积的供氧纳米平台分散液和PLGA/IR780纳米溶液以及PBS，24小时之后，取出瘤块组织，用抗Hif-1ɑ抗体进行免疫组织化学染色，Hif-1ɑ为缺氧诱导因子，所得结果如图10所示。DAPI将细胞核染成蓝色，而HIF-1α探针将缺氧细胞染成绿色。用PBS和PLGA/IR780纳米溶液处理的肿瘤组织显示出强绿色荧光和HIF-1α的高表达，这表明低氧性肿瘤状况。相比之下，对于用供氧纳米平台治疗的组，观察到与HIF-1α表达相对应的弱得多和更少的绿色免疫荧光，表明供氧纳米平台明显改善了肿瘤的缺氧。经供氧纳米平台处理后，缺氧诱导因子荧光强度明显降低，由此可知，肿瘤缺氧环境得到改善。
实验六：本实施例的供氧纳米平台在体内抗肿瘤效果，具体步骤如下：
BALB/c荷瘤鼠：雌性BALB/c小鼠(20g，5周龄)，将4T1细胞(1×106)皮下注射到小鼠的右边腿部上方以建立乳腺癌模型。1周后，肿瘤体积达到约100mm3。
荷瘤小鼠分为4组：(1)盐水，(2)超声照射，(3)PLGA/IR780+超声，(4)供氧纳米平台+超声。取本实施例得到的供氧纳米平台瘤内注射相应体积后，进行超声辐照(1MHZ，2W/cm2)5分钟，隔天治疗一次，并记录肿瘤体积。所得结果如图11所示，可以发现14天后，对照组的肿瘤体积增加了9.0倍，超声组的肿瘤体积增加了8.5倍，表明单独超声辐射没有明显的抗肿瘤作用。PLGA/IR780+超声组的肿瘤体积抑制率为4.1倍，这表明声动力作用抑制癌症生长。供氧纳米平台+超声组治疗后的肿瘤体积为原先的3倍。说明经供氧纳米平台治疗后，抑制肿瘤生长比不含PFTBA的PLGA/IR780效果更为明显。正是供氧纳米平台提供的额外氧气，增强其声动力作用，从而提高声动力抑癌效果。各组处理后相应的病理结果如图12所示，PLGA/IR780+超声和供氧纳米平台+超声组中，均出现肿瘤坏死和凋亡现象，其中，供氧纳米平台+超声凋亡更为明显。经单独超声治疗和生理盐水治疗组，未出现肿瘤细胞坏死情况。说明供氧纳米平台在超声的辐照下，由于PFTBA携带的氧气，具有增强的声动力作用，从而发挥着出色的抗癌效果。
实施例2：
一种本发明的供氧纳米平台，其制备方法，包括如下步骤：
(1)将25mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶于1mL二氯甲烷中，再加入1mg IR780和100ul PFTBA搅拌至完全溶解，得到混合液。
(2)在所述步骤(1)后得到的混合液中加入8mL 5％聚乙烯醇溶液，进行超声乳化得到乳化液超声乳化的功率为100W，超声乳化的时间为90s。
(3)在所述步骤(2)后得到的乳化液进行磁力搅拌2-3h，以10000rpm离心漂洗3次。
(4)将所述步骤(3)后的沉淀重悬于1×PBS，重悬后利用医用氧气瓶灌氧5分钟，流速为1L/min，然后密封保存。
本实施例得到的供氧纳米平台的粒径分布如图13所示，该供氧纳米平台的粒径为395nm左右。
Claims (10)
1.一种供氧纳米平台，其特征在于，该供氧纳米平台为由外壳和内核组成的核壳结构，内核包括携氧载体，外壳中含有声敏剂，所述声敏剂为IR780碘化物。
2.根据权利要求1所述的供氧纳米平台，其特征在于，所述携氧载体为全氟三丁胺；所述外壳为聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物。
3.根据权利要求2所述的供氧纳米平台，其特征在于，所述声敏剂的质量与所述携氧载体的体积比为1：0.1-0.2，比值单位为mg/mL；所述声敏剂和聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的质量比为1：25-30。
4.根据权利要求1所述的供氧纳米平台，其特征在于，该供氧纳米平台的粒径为300-350nm。
5.一种供氧纳米平台的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、IR780碘化物、全氟三丁胺溶于有机溶剂中，搅拌均匀得到混合液；
(2)在步骤(1)后得到的混合液中加入乳化剂溶液，进行超声乳化得到乳化液；
(3)将步骤(2)后得到的乳化液进行搅拌，离心后取沉淀，并用水洗涤沉淀，所得沉淀即为具有核壳结构的纳米供氧平台。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1体积份有机溶剂中溶解25-30质量份聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、1质量份IR780碘化物、0.1-0.2体积份全氟三丁胺，其中，体积份以mL计时，质量份以mg计。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，乳化剂溶液为聚乙烯醇溶液，质量浓度为3-5％，聚乙烯醇溶液与有机溶剂的体积之比为5-10︰1；超声乳化的功率为100-120W，超声乳化的时间为100-150秒。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，搅拌的时间为2-3h，离心速度为8000-12000rpm。
9.一种供氧纳米平台分散液的制备方法，其特征在于，将权利要求5-8任一项所述的制备方法获得的沉淀用PBS缓冲液重悬后，灌氧后密封，即得供氧纳米平台分散液。
10.一种由权利要求1-4任一项所述的供氧纳米平台、权利要求5-8任一项制备方法所得的供氧纳米平台或权利要求9所述的制备方法所得的供氧纳米平台的分散液在制备声动力抗癌药物中的应用。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200710 |