CN111388480B - 一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂的及其制备方法，该复方制剂含有两种不同颜色的微丸。本发明的奥氮平盐酸氟西汀复方制剂通过组合不同比例的两种微丸并进行充填完成不同规格产品的制备。其具有如下技术效果：具备降低不同规格之间生产的复杂性，即只要调节两种微丸的混合比例和用量进行充填即可制备出不同规格产品；不同规格的产品具备相同的体外释放规律。此外，采用保护层包衣制备的微丸可以有效的减少产品水分吸收和杂质的增长，从而提高产品的稳定性。上述制剂可以有效控制不同规格间的体外释放差异，减少批间和批内差异、提高产品的稳定性。

Description

一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂及其制备方法。
技术背景
抑郁症是一种常见的精神疾患，也是世界范围内造成精神障碍的主要原因之一根据WHO报道。全球各年龄层共有约3亿人患有抑郁症。受其影响的女性多于男性。据世界卫生组织的报告，中国有超过5400万人患有抑郁症，占总人口的4.2％，而全人群患病率约为4.4％。抑郁症的直接和间接支出巨大。
早在2003年12月24日，美国FDA批准了Eli Lilly奥氮平盐酸氟西汀新的复方组合SYMBYAX用于治疗双相情感障碍引起的抑郁症。SYMBYAX共5个规格，分别是3mg/25mg，6mg/25mg，12mg/25mg，6mg/50mg，12mg/50mg。
奥氮平是一种新的非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关。奥氮平不会发生粒性白细胞缺乏症，无迟发性障碍和严重的精神抑制症状产生。口服吸收良好，食物对其吸收速率无影响，口服后5～8小时可达到血浆峰浓度。主要在肝脏代谢，约75％的本品以代谢物的形式从尿中排出。
氟西汀为临床广泛应用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。对肾上腺素能、组胺能、胆碱能受体的亲和力低，作用较弱，因而产生的不良反应少。口服后吸收良好，生物利用度70％，易通过血脑屏障，另有少量可分泌入乳汁。在肝脏经CYP2D6代谢，生成去甲氟西汀，亦有抗抑郁作用。
CN1311681A公开的奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法是将奥氮平、盐酸氟西汀与适宜的稀释剂如淀粉、微晶纤维素、果糖、甘露醇等直接混合并充填入胶囊中。根据SYMBYAX的说明书的信息最终使用的稀释剂为预胶化淀粉，所制备的复方制剂不同规格产品粉末比例不一致、多规格之间生产复杂、不统一，导致不同规格产品在体外溶出释放不一致，且制备的复方制剂产品货架期也不长。
发明内容
针对上述不足，本发明提供一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂及其制备方法，使各规格产品质量一致，且稳定性更好。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂,其特征在于,所述复方制剂中含有奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸两种速释微丸；所述奥氮平在所述奥氮平微丸中的含量为10～40w/w％；所述盐酸氟西汀在所述盐酸氟西汀微丸中的含量为20～60w/w％；所述奥氮平微丸的包衣着色剂为氧化铁黄，所述盐酸氟西汀微丸的包衣着色剂为二氧化钛；所述奥氮平微丸的平均粒径选自0.5～1mm之间,所述奥氮平微丸与所述盐酸氟西汀微丸的平均粒径比为2:1-4:1；所述所述奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸均由丸芯、载药层、包衣保护层组成。本方案通过组合不同比例的两种微丸并进行充填完成不同规格产品的制备，具备降低不同规格之间生产的复杂性，即只要调节两种微丸的混合比例和用量进行充填即可制备出不同规格产品；不同规格的产品具备相同的体外释放规律。同时所述奥氮平微丸的包衣着色剂为氧化铁黄，所述盐酸氟西汀微丸的包衣着色剂为二氧化钛，两种微丸的颜色容易区分，生产时检测较为方便，同时氟西汀使用二氧化钛还可以利用其遮光的特点，减少氟西汀的光解。此外，采用包衣制备的微丸可以有效的减少产品水分吸收和杂质的增长，从而提高产品的稳定性。同时，奥氮平微丸与所述盐酸氟西汀微丸的平均粒径比为2:1-4:1的比例充分考虑到了奥氮平半衰期短，因此制成较大颗粒延缓奥氮平微丸的吸收，提高奥氮平与盐酸氟西汀在治疗上的协同作用。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、酒石酸丸芯中的一种或者多种；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的载药层由活性成分、粘合剂、抗黏剂组成；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的包衣保护层由粘合剂、增塑剂、着色剂、抗黏剂组成；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述奥氮平微丸的制备工艺包括以下步骤：
I.将处方量的奥氮平、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在10～25％的混悬液；
II.采用流化床底喷包衣，在35～45℃下加热丸芯，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到质量均一的奥氮平载药微丸；
III.将制备奥氮平微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20％包衣液；
IV.采用流化床底喷包衣在35～45℃下加热含药微丸，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到平均粒径为0.5～1mm奥氮平微丸。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述盐酸氟西汀微丸的制备工艺包括以下步骤：
a)丸芯原料研磨过筛，筛网为120目，得到丸芯粉料；
b)将处方量比例的盐酸氟西汀、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在15～25％的混悬液,存放于喷液泵中；
c)在离心制丸机的转盘中加入步骤a中的丸芯粉料，转盘转速设定为120～150r/min，喷液泵喷液速度设定为210～250ml/min，风门开启为140～180m3/min；然后开启转盘与供风，丸芯粉料在转动过程中被托起，并在挡板作用下不断翻滚，喷液泵喷入处方量的步骤b制得的混悬液，与丸芯粉料之间相互粘合，时间持续2～4min，形成100-110目的盐酸氟西汀载药微丸,50℃彻底干燥后备用；
d)将处方量的制备盐酸氟西汀微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20％包衣液；
e)往离心制丸机里不断添加步骤c所得盐酸氟西汀载药微丸，供料速度初始值设定为50g/min，供粉速度逐步增加至100g/min；转盘的初始转速设置在210r/min，逐渐加大至260r/min；并不断喷入步骤d制得的包衣液进行包衣；喷液泵初始喷液速度设定为50ml/min，随着物料加入量的增加逐渐加大至100ml/min；喷液泵喷气压力0.3～0.45MPa；风门的开启程度初始值设定为120～140m3/min，后期加大至250～300m3/min；当60目以上颗粒占到10％时即停止包衣操作；停止供粉和包衣后，颗粒继续在离心制丸机内继续滚动8～10分钟进行抛光；
f)将步骤e得到的颗粒置于流化床内以40～45℃的状态干燥两小时，取出过筛，获取平均粒径为奥氮平微丸0.25～0.5倍的盐酸氟西汀微丸。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的丸芯选自微晶纤维素丸芯；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的载药层由活性成分、粘合剂、抗黏剂组成；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的包衣保护层由粘合剂、增塑剂、着色剂、抗黏剂组成；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述抗黏剂选自硬脂酸镁；所述增塑剂选自聚乙二醇。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，奥氮平在所述奥氮平微丸中的含量为10～30w/w％，盐酸氟西汀在所述盐酸氟西汀微丸中的含量为30～50w/w％。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述奥氮平微丸在所述复方制剂中的含量为7.5mg～60mg，所述盐酸氟西汀微丸在所述复方制剂中的含量为46.6mg～279.5mg。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述奥氮平微丸在所述复方制剂中的含量为10mg～60mg，所述盐酸氟西汀微丸在所述复方制剂中的含量为55.9mg～186.3mg。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂中，所述复方制剂中的奥氮平的含量为标称值的99.5～100.3％；所述所述复方制剂中的盐酸氟西汀的含量标称值的99.6～100.4％。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂的制备方法，所述制备方法包括将奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸根据产品规格按比例充填入胶囊；所述胶囊含有明胶，药用辅料和遮光剂和维生素C。在胶囊壳中加入明胶和遮光剂可以稳定维生素C，使得在服药同时也能摄入维生素C，克服了原先胶囊只能作为微丸容器的偏见。
进一步的，上述奥氮平盐酸氟西汀复方制剂的制备方法在制备用于治疗双相情感障碍药物中的用途。
上述方案表明，本发明至少具有以下有益效果：本发明通过预先将奥氮平和盐酸氟西汀分别与辅料制成微丸后再精确的予以混合成复方制剂，克服了传统复方制剂中不同规格产品粉末比例不一致、多规格之间生产复杂、不统一，导致不同规格产品在体外溶出释放不一致，且制备的复方制剂产品货架期也不长的缺点，制得的复方制剂使各规格产品质量一致，且稳定性更好，超过药典的质量要求。进一步的，设置奥氮平微丸与所述盐酸氟西汀微丸的平均粒径比为2:1-4:1的比例充分考虑到了奥氮平半衰期短，因此制成较大颗粒延缓奥氮平微丸的吸收，提高奥氮平与盐酸氟西汀在治疗上的协同作用，更进一步的，在胶囊壳中加入明胶和遮光剂可以稳定维生素C，使得在服药同时也能摄入维生素C，克服了原先胶囊只能作为微丸容器的偏见，服药的同时也补充了维生素C，维生素C也可以缓解抑郁症的症状,因为它在去甲肾上腺素(大脑中一种影响情绪的神经递质)的合成中起到一定作用。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
按以下表1处方分别制备300g的10％(w/w)奥氮平微丸和60％(w/w)盐酸氟西汀微丸，奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸经载药包衣、保护层包衣和过筛制得。
所述奥氮平微丸的制备工艺包括以下步骤：
I.将处方量的奥氮平、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在10～25％的混悬液；
II.采用流化床底喷包衣，在35～45℃下加热丸芯，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到质量均一的奥氮平载药微丸；
III.将制备奥氮平微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20％包衣液；
IV.采用流化床底喷包衣在35～45℃下加热含药微丸，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到平均粒径为0.5～1mm奥氮平微丸。
所述盐酸氟西汀微丸的制备工艺包括以下步骤：
a)丸芯原料研磨过筛，筛网为120目，得到丸芯粉料；
b)将处方量比例的盐酸氟西汀、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在15～25％的混悬液,存放于喷液泵中；
c)在离心制丸机的转盘中加入步骤a中的丸芯粉料，转盘转速设定为120～150r/min，喷液泵喷液速度设定为210～250ml/min，风门开启为140～180m3/min；然后开启转盘与供风，丸芯粉料在转动过程中被托起，并在挡板作用下不断翻滚，喷液泵喷入处方量的步骤b制得的混悬液，与丸芯粉料之间相互粘合，时间持续2～4min，形成100-110目的盐酸氟西汀载药微丸,50℃彻底干燥后备用；
d)将处方量的制备盐酸氟西汀微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20％包衣液；
e)往离心制丸机里不断添加步骤c所得盐酸氟西汀载药微丸，供料速度初始值设定为50g/min，供粉速度逐步增加至100g/min；转盘的初始转速设置在210r/min，逐渐加大至260r/min；并不断喷入步骤d制得的包衣液进行包衣；喷液泵初始喷液速度设定为50ml/min，随着物料加入量的增加逐渐加大至100ml/min；喷液泵喷气压力0.3～0.45MPa；风门的开启程度初始值设定为120～140m3/min，后期加大至250～300m3/min；当60目以上颗粒占到10％时即停止包衣操作；停止供粉和包衣后，颗粒继续在离心制丸机内继续滚动8～10分钟进行抛光；
f)将步骤e得到的颗粒置于流化床内以40～45℃的状态干燥两小时，取出过筛，获取平均粒径为奥氮平微丸0.25～0.5倍的盐酸氟西汀微丸。
表1实施例1处方量
Figure BDA0002426572490000091
Figure BDA0002426572490000101
将制得的奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸按以下表2的装量充填入明胶空心胶囊，即得本发明的奥氮平盐酸氟西汀胶囊5个规格产品。
表2实施例1的5个规格产品
Figure BDA0002426572490000102
实施例2
按以下表3的处方分别制备300g的30％(w/w)奥氮平微丸和30％(w/w)盐酸氟西汀微丸，奥氮平微丸盐酸氟西汀微丸经载药包衣、保护层包衣和过筛制得，所述微丸制备工艺参照实施例1。
表3实施例2的处方量
Figure BDA0002426572490000111
将制得的奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸按以下表4的装量充填入明胶空心胶囊，即得本发明的奥氮平盐酸氟西汀胶囊5个规格产品。
表4实施例2的5个规格产品
Figure BDA0002426572490000112
实施例3
按以下表5的处方分别制备300g的40％(w/w)奥氮平微丸和20％(w/w)盐酸氟西汀微丸，奥氮平微丸盐酸氟西汀微丸经载药包衣、保护层包衣和过筛制得，所述微丸制备工艺参照实施例1。
表5实施例3的处方量
Figure BDA0002426572490000121
将制得的奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸按以下表5的装量充填入明胶空心胶囊，即得本发明的奥氮平盐酸氟西汀胶囊5个规格产品。
表6实施例3的5个规格产品
Figure BDA0002426572490000122
实施例4
按以下表7的处方分别制备300g的20％(w/w)奥氮平微丸和40％(w/w)盐酸氟西汀微丸，氮平微丸盐酸氟西汀微丸经载药包衣、保护层包衣和过筛制得。所述微丸制备工艺参照实施例1。
表7实施例4的处方量
Figure BDA0002426572490000131
将制得的奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸按以下表8的装量充填入明胶空心胶囊，即得本发明的奥氮平盐酸氟西汀胶囊5个规格产品。
表8实施例4的5个规格产品
Figure BDA0002426572490000132
实施例5
测试例
将实施例1～4的奥氮平盐酸氟西汀胶囊按USP41、《中国药典》2015版(四部)考察产品质量，结果如下表9所示：
表9质量测试
Figure BDA0002426572490000141
由上表可得出结论，依据本发明公开的方法制备的奥氮平盐酸氟西汀复方制剂在两种药物的含量、均匀度、溶出度、有关物质、水分方面均优于药典的规定。由于微丸包衣的工艺包含保护层，且包衣工艺需要干燥，因此产品的杂质和水分控制显著优于参比制剂，具有良好的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种奥氮平盐酸氟西汀复方制剂,其特征在于,所述复方制剂中含有奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸两种速释微丸；所述奥氮平在所述奥氮平微丸中的含量为10w/w%；所述盐酸氟西汀在所述盐酸氟西汀微丸中的含量为60w/w%；所述奥氮平微丸的包衣着色剂为氧化铁黄，所述盐酸氟西汀微丸的包衣着色剂为二氧化钛；所述奥氮平微丸的平均粒径选自0.5～1mm之间,所述奥氮平微丸与所述盐酸氟西汀微丸的平均粒径比为2:1～4:1；所述所述奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸均由丸芯、载药层、包衣保护层组成；
所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的丸芯选自蔗糖丸芯；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的载药层由活性成分、粘合剂、抗黏剂组成；所述奥氮平微丸或盐酸氟西汀微丸的包衣保护层由粘合剂、增塑剂、着色剂、抗黏剂组成；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述抗黏剂选自滑石粉；所述增塑剂选自聚乙二醇；
所述奥氮平微丸的制备工艺包括以下步骤：
I．将处方量的奥氮平、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在10～25%的混悬液；
II．采用流化床底喷包衣，在35～45℃下加热丸芯，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到质量均一的奥氮平载药微丸；
III．将制备奥氮平微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20%包衣液；
IV．采用流化床底喷包衣在35～45℃下加热含药微丸，保持丸芯物料温度，在风量20～30Hz、喷雾压力1.0～2.0bar下以1g～10g/min的喷雾速度下包衣，完成包衣后干燥并筛分，去除较大的微丸和较小的微丸得到平均粒径为0.5～1mm奥氮平微丸；
所述盐酸氟西汀微丸的制备工艺包括以下步骤：
a)丸芯原料研磨过筛，筛网为120目，得到丸芯粉料；
b）将处方量比例的盐酸氟西汀、粘合剂和抗黏剂加入水中获得均一的固含量在15～25%的混悬液,存放于喷液泵中；
c)在离心制丸机的转盘中加入步骤a中的丸芯粉料，转盘转速设定为120～150r/min，喷液泵喷液速度设定为210～250ml/min，风门开启为140～180m3/min；然后开启转盘与供风，丸芯粉料在转动过程中被托起，并在挡板作用下不断翻滚，喷液泵喷入处方量的步骤b制得的混悬液，与丸芯粉料之间相互粘合，时间持续2～4min，形成100-110目的盐酸氟西汀载药微丸,50℃彻底干燥后备用；
d) 将处方量的制备盐酸氟西汀微丸包衣保护层的粘合剂、增塑剂、抗黏剂和着色剂加入纯化水中，搅拌获得均一的固含量在10～20%包衣液；
e)往离心制丸机里不断添加步骤c所得盐酸氟西汀载药微丸，供料速度初始值设定为50g/min，供粉速度逐步增加至100g/min；转盘的初始转速设置在210r/min，逐渐加大至260r/min；并不断喷入步骤d制得的包衣液进行包衣；喷液泵初始喷液速度设定为50ml/min，随着物料加入量的增加逐渐加大至100ml/min；喷液泵喷气压力0.3～0.45MPa；风门的开启程度初始值设定为120～140m3/min，后期加大至250～300m3/min；当60目以上颗粒占到10％时即停止包衣操作；停止供粉和包衣后，颗粒继续在离心制丸机内继续滚动8～10分钟进行抛光；
f)将步骤e得到的颗粒置于流化床内以40～45℃的状态干燥两小时，取出过筛，获取平均粒径为奥氮平微丸0.25～0.5倍的盐酸氟西汀微丸；
所述复方制剂的制备方法包括将奥氮平微丸和盐酸氟西汀微丸根据产品规格按比例充填入胶囊；所述胶囊质量为60.0mg；含有明胶、药用辅料、遮光剂和维生素C。
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