CN111386148A - 用于制造印刷的微阵列并对其进行验证的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的方法，其中，所述方法包括：提供至少一种试剂，将所述至少一种试剂以预先确定的布置加载在分配印刷头中，在印刷过程中使印刷头相对于基材运动并在基材上分配所述至少一种试剂以获得微阵列，使用照明构件对基材进行照明，并使用摄像头获得基材上的印刷出的微阵列的图像，处理获得的图像以验证微阵列的品质，其中获得印刷出的微阵列图像的步骤包括：借助于连接至印刷头并与印刷头一起相对于基材运动的照明构件和摄像头对基材进行照明并获得微阵列的图像，照明构件和摄像头适于在印刷头后方运动。
Description
技术领域
本发明总体上涉及用于制造印刷的微阵列的方法，其中使用分配印刷头将生物分子的斑点定位在基材上，具体地，描述了一种用于制造印刷的微阵列并检查印刷的微阵列以确定微阵列已被正确印刷的方法和装置。
背景技术
微阵列(也称为生物芯片)在生物分子(诸如基因组DNA、cDNA、寡核苷酸序列、蛋白质、抗体等)的研究中很重要。适当地，将生物分子以有序阵列提供到基材，然后可以将分析物提供到基材以确定与基材的生物分子的结合。这可以用于分析生物分子的相互作用或反应，例如描绘基因表达、发现治疗性分子或测量蛋白质结合。将生物分子印刷到基材上允许对大量样本进行这种分析。
微阵列借助于阵列印刷机(诸如喷墨阵列印刷机)来印刷在固体基材上。阵列印刷机将包括生物材料的试剂印刷在适应的表面(诸如硝化纤维素涂层的载玻片)上。生物分子印刷中的重要问题是生物分子的斑点样本到基材上的印刷变化。例如，斑点样本的尺寸、形状或位置可能被不正确地提供在阵列上，或者实际上斑点可能根本未被印刷。
美国专利申请公开US2004/0259261公开了一种用于制造微阵列并同时验证制造出的微阵列的品质的方法。为了允许验证品质的步骤，根据US2004/0259261的方法包括拍摄获得的微阵列的图像的步骤。图像借助于激光激励的荧光扫描光度计拍摄。为了进行该步骤，利用荧光标记物标记用于生产微阵列的试剂。
实际上，借助于适于装载多种试剂的分配印刷头来制造微阵列。印刷头包括配置有分配构件(诸如喷嘴)的适合的分配器，以在微阵列生产期间分配试剂。
将试剂印刷在基材上以提供微阵列的任务需要将极少量的多种不同试剂从印刷头中的单独容器或孔转移到基材上的紧密间隔位置。可以例如通过使用带有喷嘴的印刷头(诸如喷墨印刷头)使液体穿过空气喷射到基材上而不接触来进行试剂的印刷。替代地，可以使用另一种类型的印刷头，诸如气泡喷射器。
通常，这种喷墨技术的主要困难是喷嘴中的空气可以导致其印刷错位或畸形的斑点或无法印刷斑点。几个因素可以导致印刷错误，例如喷嘴的堵塞或故障、样本沉淀、不合适的样本粘度或空的样本孔。
本发明的目的是进一步改进微阵列的生产过程，并允许在印刷步骤之后立即验证印刷出的微阵列。
本发明的另一个目的是允许在适用的情况下对在印刷运行期间微阵列采取的纠正措施进行量化而无需使用任何添加剂，以改进验证微阵列的品质的步骤和等待印刷运行结束以移除和扫描载玻片的步骤。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的方法，其中该方法包括：
-提供至少一种试剂，
-将所述至少一种试剂以预先确定的布置加载到分配印刷头中，
-在印刷行程期间，使印刷头相对于基材运动，并将所述至少一种试剂分配在基材上，以获得微阵列，
-使用照明构件对基材进行照明，并使用摄像头获得基材上的印刷出的微阵列的图像，
-处理获得的图像以验证微阵列的品质，其中获得印刷出的微阵列的图像的步骤包括：
-借助于连接至印刷头并与印刷头一起相对于基材运动的照明构件和摄像头对基材进行照明并获得微阵列的图像，照明构件和摄像头适于在印刷头后方运动，其中该方法还包括针对为基材和试剂确定在印刷微阵列的步骤与对基材进行照明并获得微阵列的图像的步骤之间的最佳时间间隔，由此优化获得的图像的对比度，
-确定印刷头与摄像头之间的距离，以及
-以确定的速度使印刷头、照明构件和摄像头的组合件相对于基材运动，该确定的速度适于允许在所述最佳时间间隔之后获得微阵列的图像。
在摄像头中具有连接至印刷头并与印刷头一起运动的照明构件的优点在于，可以在印刷后立即验证印刷出的微阵列的品质。当使印刷头相对于基材运动时，可以通过使用照明构件来对新印刷出的微阵列进行照明，并且可以使用摄像头以在完成微阵列的印刷之后的短时间内获得所获得的微阵列的图像。
适当地，该方法还包括为基材提供反射表面(诸如镜子)，该反射表面从摄像头的视角观察定位在基材后方，以及
-使用反射表面以使光朝向摄像头反射，由此改进获得的图像的对比度。
适当地，照明构件相对于基材垂直定位。
适当地，照明构件适于提供基材的脉冲照明。
适当地，将所述至少一种试剂分配在基材上的步骤包括：
-将所述至少一种试剂分配在硝化纤维素膜上。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的装置，该装置包括：
-适于装载至少一种试剂的印刷头，印刷头适于在印刷行程期间相对于基材运动并将所述至少一种试剂分配在基材上以获得微阵列，
-用于对基材进行照明的照明构件，
-用于获得基材上的印刷出的微阵列的图像的摄像头，
-连接至所述摄像头的处理构件，用于处理获得的图像以验证微阵列的品质，
其中照明构件和摄像头连接至印刷头，并且适于与印刷头一起相对于基材运动，照明构件和摄像头定位成在印刷头后方运动，其中该装置还包括控制构件，该控制构件适于控制印刷头、照明构件和摄像头的组合件相对于基材运动，控制构件适于接收与印刷微阵列的步骤和对基材进行照明的步骤之间的最佳时间间隔有关的信息，并且控制构件适于使印刷头、照明构件和摄像头的组合件以确定的速度相对于基材运动，该确定的速度适于允许在所述最佳时间间隔之后获得微阵列的图像。
适当地，该设备还包括从摄像头的视角观察定位在基材后方的反射表面(诸如镜子)，该反射表面适于使光朝向摄像头反射，由此改进获得的图像的对比度。
适当地，将照明构件定位成允许在相对于基材的垂直方向上进行照明。
适当地，照明构件适于提供基材的脉冲照明。
适当地，该装置适于将所述至少一种试剂分配在硝化纤维素基材上。
附图说明
现在将仅通过实施例的方式参考附图来描述本发明的实施方式，其中：
图1展示根据本发明的设备的剖视图；
图2示意性地示出在印刷微阵列与对微阵列进行照明之间的最佳时间间隔内，光使用基材下方的反射表面向其摄像头的反射；
图3示意性地示出光通过微阵列的支持物而进行的反射，其中斑点或者包括相对大量的试剂，或者其中印刷斑点与对斑点进行照射之间的时间间隔不是最佳的；
图4示出改变从印刷斑点到对斑点进行照明以获得所述斑点的图像的时间的效果；以及
图5示出获得的印刷在不同类型的硝化纤维素涂层上的微阵列的图像。
具体实施方式
在下面的描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的各种说明性实施方式的透彻理解。然而，对于本领域技术人员将理解的是，可以在没有一些或所有这些具体细节的情况下实践本发明的实施方式。在其他情况下，未详细描述众所周知的过程操作，以免不必要地使所描述的实施方式的相关方面模糊。在附图中，贯穿若干视图，相似的参考标号指代相同或相似的功能或特征。
在本说明书中，参考了试剂。试剂一词旨在针对适于借助于印刷获得微阵列的任何生物材料。
在本说明书中，微阵列一词用于针对配置有分配在基材的顶部上的多个斑点的基材，其中斑点以有序的方式分配在基材上，每个斑点包含确定数量的生物材料。
在本说明书中，参考了印刷头。印刷头旨在针对适于例如通过使用多个喷嘴在基材上分配生物材料的设备。
参照图1，示出微阵列印刷机或微阵列仪10的剖视图。微阵列仪10包括适于在基材上分配试剂的印刷头3。印刷头3通常适于装载多种试剂，其中用于容纳所述试剂的每个孔都连接至用于将试剂分配在基材上的多个喷嘴。将会理解的是，印刷头3可以适于印刷到任何合适的基材(诸如硝化纤维素、聚氯乙烯、尼龙膜或玻璃)上。
将印刷头3安装在微阵列仪中以允许印刷头相对于基材的相对运动。根据图1，印刷头3用于印刷定位在托盘5上的多个载玻片4，多个载玻片4定位在该托盘上。如图1所示，印刷头通常适于在第一印刷行程中在托盘5上方从右向左运动，然后在后续的印刷行程中从左向右运动，其中第一和每个后续的印刷行程是基本平行的。
微阵列仪10具有定位在印刷头3的相反两侧的第一摄像头1和第二摄像头2。当印刷头3如图1所示在印刷行程中从左向右运动时，摄像头1适于在印刷头3后方运动。这意味着摄像头1可以在印刷头3和第一摄像头1合第二摄像头2的组合件如图1所示从左向右运动的过程中获得基材或载玻片4的图像。一旦完成第一印刷行程，则印刷头3和第一摄像头1和第二摄像头2的组合件的运动将会反转。在后续的印刷行程中，摄像头2将会定位在印刷头3后方，因此，在后续的印刷行程中，在借助于印刷头3将试剂印刷在基材上之后，摄像头2可以用于获得基材4的图像。
为了使根据图1的微阵列仪10正常运行，摄像头1和2与印刷头3直列地安装，其中摄像头1和摄像头2各自具有相对于印刷头3的确定的距离。此外，摄像头1和2将会相对于基材4定位，以允许借助于摄像头1和2对基材4进行适当的成像。根据一实施方式，摄像头1和2将相对于基材垂直。根据替代实施方式，摄像头1和2以一定角度定位，并且使用镜子以允许对基材4进行适当成像。根据一实施例，该角度可以是45度。
在本发明的特定实施方式中，可以在单一印刷行程期间使用第一摄像头1和第二摄像头2两者来获得基材4的图像。例如，当印刷头3如图1所示从右向左运动时，在借助于印刷头3将试剂分配到基材4上之前，第一摄像头1可以用于获得基材4的图像。随后，在借助于印刷头3将试剂分配在基材上之后，摄像头2可以用于获得基材的图像。这意味着在将试剂分配在基材4上之后，摄像头1和摄像头2两者的图像都可以用于分析获得的微阵列。例如，如果在印刷之前，摄像头1已经获得载玻片4的图像，则可以观察到载玻片的可能的缺陷或未对准或污染。该信息可以用于改进一旦已印刷出微阵列时对同一载玻片的图像的分析。
在根据图1的微阵列仪10中，第一和第二摄像头1，2将会连接至处理构件(图1中未示出)。这些处理构件特别适于执行图像处理以从通过使用摄像头1和2获得的图像中检索关于在基材上生产出的微阵列的品质的信息。处理构件将会配置有已知算法以允许图像处理。图像处理的效果将会是计算与印刷出的微阵列的品质有关的参数。处理构件将会连接至控制构件(图1中未示出)，该控制构件特别适于生成正在操作的印刷头3的指令。这意味着一旦处理构件已经处理通过摄像头1和2获得的图像，就可以将数据转发至控制构件以生成用于印刷头3的指令，例如，以在后续的印刷行程中改变印刷头3的操作，由此改进要印刷的微阵列的品质。
根据本发明的实施方式，控制构件将会能够识别在印刷行程期间获得的微阵列中观察到的可能的印刷缺陷是随机错误还是非随机错误。在微阵列中观察到的错误是非随机错误的情况下，可以对印刷头3进行特定修改，以改进要印刷的微阵列的品质。例如，在处理构件在分析一系列图像之后已经确定通过使用印刷头中的特定喷嘴获得的斑点包含印刷错误的情况下，控制构件可以向印刷头生成指令以不再使用相应的喷嘴。在后续的印刷行程中，代替使用有故障的喷嘴，可以使用备用喷嘴以避免重复印刷错误。
微阵列10将会配置有照明构件，以在拍摄其图像时对基材4的表面进行照明。照明构件通常适于在垂直于基材4的表面的方向上对基材进行照明。这意味着照明构件或者相对于基材的表面垂直地定位，或者与诸如镜子的构件结合使用，以相对于表面在垂直方向上引导光。
在图2中，示意性地示出由印刷在基材4(诸如硝化纤维素基材)上的斑点7对光的反射。图2示出直接照射在斑点7上的光反射回定位在照明构件附近(见图1)的摄像头。照射到硝化纤维素基材4上的光或者散射(如箭头数字20所示)，或者由硝化纤维素基材本身吸收。这意味着由定位在斑点7上方的摄像头获得的图像(印刷出的斑点7)将会在较暗的背景上作为白色元素亮起。为了进一步改进根据本发明获得的斑点7的任何图像的对比度，将镜子6形式的反射表面定位在硝化纤维素基材4下方。从本身位于基材4上方的摄像头的视角观察，镜子定位在基材4的相反侧。反射表面6的存在将会增强照射在斑点7上的光的反射。该措施的技术效果是改进了获得的斑点7的图像的对比度。该改进将会允许对获得的图像进行更好的图像处理。
借助于实施例，在图3中，示出印刷在硝化纤维素基材4上的斑点17。根据图3的图示可以代表斑点17的存在，该斑点包括相对大量的试剂。替代地，图3的表示可以代表最近印刷出的斑点17，其中试剂没有时间由基材4吸收。在斑点17处于基材4上的情况下，如图3所示，照射在斑点17上的部分光朝向定位在基材4上方的摄像头反射。通过使用定位在基材4下方的镜子6来增强该反射。然而，照射在斑点17上的部分光散射，如借助于箭头21示意性指示的那样。当比较图2和3的表示时，很明显，在图2的情况下，与在图3中相比更大量的光朝向摄像头反射。如由箭头21示意性指示的光损失是照明后较少光照射在摄像头上的原因。从图2和3可以看出，应当优化用于获得斑点7，17的试剂的量，并且应当优化在基材4上印刷斑点7，17与拍摄图像之间的时间间隔，以允许在用于提供基材4的材料中吸收一些试剂，但不吸收过多试剂。可以优化用于获得斑点7，17的试剂的量以及实际印刷斑点7，17与获得斑点的图像之间的时间间隔两者，以获得具有改进的对比度的图像，以允许检查基材4上的各个斑点7，17的形状和形式。
在图4中，提供了在基材上实际印刷斑点与获得基材上的所述斑点的图像之间的时间间隔的差异的实施例。从顶部到底部，印刷头的速度增加，由此减少印刷微阵列与获得微阵列的图像之间的时间间隔。如图4所示，速度的提高改进了在获得的图像上可见的基材上的各个斑点的对比度。
在图4的实施例中，三个图像与以三种不同速度印刷的一个墨滴/斑点(100pl)有关。顶部图像的速度为0.2m/s，中间图像的速度为0.35m/s，最后图像的速度为0.4m/s。印刷头的速度(从上到下)分别对应于300毫秒、180毫秒和155毫秒的印刷与图像捕获之间的大约时间。
在图5中，示出在硝化纤维素涂层上印刷微阵列并获得印刷出的微阵列的图像的另一实施例，其中，顶部行、中间行和底部行印刷在不同类型的硝化纤维素涂层上。顶部行代表印刷到
上，中间行代表印刷到
上，最后行代表
硝化纤维素涂层上的微阵列印刷
在以上实施例中，参考了微阵列在硝化纤维素涂覆的支持物之上的特定印刷程序。硝化纤维素涂层用于将蛋白质或其他生物样本固定在固相支持物中。该硝化纤维素涂层允许在微阵列分析中与其他分子相互作用。因此，硝化纤维素涂层在工业中广泛使用，并且通过使用多种不同的硝化纤维素涂覆的基材可以获得本发明的优点。
硝化纤维素涂层的特征在于，印刷在硝化纤维素涂层上的试剂可以至少部分地吸收在涂层中。本发明的优点可用于其他支持材料，该支持材料类似于硝化纤维素涂覆的载体，具有至少部分地吸收所述基材上的试剂的能力。
在上面的实施例中，参考了在基材，特别是硝化纤维素基材的顶部上的印刷试剂。印刷在硝化纤维素涂层基材上的样本材料通常包括但不限于柱蛋白(抗原、抗体)细胞裂解物、肽、碳水化合物、DNA等。通常将提到的样本材料在印刷缓冲液中稀释以获得正确浓度的样本材料和所需的粘度，允许借助于印刷头印刷样本材料。
根据本发明的另一方面，参见图1，印刷头3与第一和第二摄像头1，2结合使用的事实允许在将试剂印刷在基材上之前获得基材的图像。在印刷之前可获得基材的图像的事实进一步改进了一旦可获得印刷在基材上的微阵列的图像时图像处理的可能性。在进一步处理获得的印刷出的基材的图像之前，未印刷的基材的图像可以例如用于从印刷出的基材的图像中减去未印刷的基材的图像。当非常靠近硝化纤维素表面的边缘(在该位置反射光将会更高)印刷时，这也可以用于调节第二摄像头(在印刷后捕获图像的摄像头)的增益/伽玛/曝光时间参数。与其说是对图像进行后期处理，不如说是改变采集参数以获得更好的图像。
Claims (10)
1.用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的方法，其中所述方法包括：
-提供至少一种试剂，
-将所述至少一种试剂以预先确定的布置加载在分配印刷头中，
-在印刷行程期间，使印刷头相对于基材运动并将所述至少一种试剂分配在基材上，以获得微阵列，
-使用照明构件对基材进行照明，并使用摄像头获得基材上的印刷出的微阵列的图像，
-处理获得的图像以验证微阵列的品质，其中获得印刷出的微阵列图像的步骤包括：
-借助于连接至印刷头并与印刷头一起相对于基材运动的照明构件和摄像头对基材进行照明并获得微阵列的图像，照明构件和摄像头适于在印刷头后方运动，其中所述方法还包括：
-针对基材和试剂确定印刷微阵列的步骤与对基材进行照明并获得微阵列的图像的步骤之间的最佳时间间隔，由此优化获得的图像的对比度，
-确定印刷头与摄像头之间的距离，以及
-使印刷头、照明构件和摄像头的组合件以确定的速度相对于基材运动，所述确定的速度适于允许在所述最佳时间间隔之后获得微阵列的图像。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：
-为基材提供从摄像头的视角观察位于基材后方的诸如镜子的反射表面，以及
-使用反射表面使光朝向摄像头反射，由此改进获得的图像的对比度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中照明构件定位成允许在垂直于基材的方向上进行照明。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中照明构件适于提供基材的脉冲照明。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述至少一种试剂分配在基材上的步骤包括：
-将所述至少一种试剂分配在硝化纤维素膜上。
6.用于制造微阵列并验证所述微阵列的品质的装置，所述装置包括：
-适于装载至少一种试剂的印刷头，印刷头适于在印刷行程期间相对于基材运动并将所述至少一种试剂分配在基材上，以获得微阵列，
-用于对基材进行照明的照明构件，
-用于获得基材上的印刷出的微阵列的图像的摄像头，
-连接至所述摄像头的处理构件，用于处理获得的图像以验证微阵列的品质，
其中照明构件和摄像头连接至印刷头并适于与印刷头一起相对于基材运动，照明构件和摄像头定位成在印刷头后方运动，其中所述装置还包括：
-控制构件，其适于控制印刷头、照明构件和摄像头的组合件相对于基材的运动，控制构件适于接收与印刷微阵列的步骤和对基材进行照明的步骤之间的最佳时间间隔有关的信息，并且控制构件适于使印刷头、照明构件和摄像头的组合件以确定的速度相对于基材运动，所述确定的速度适于允许在所述最佳时间间隔之后获得微阵列的图像。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述装置还：
-从摄像头的视角观察定位在基材后方的诸如镜子的反射表面，其适于使光朝向摄像头反射，由此改进获得的图像的对比度。
8.根据权利要求6或7所述的装置，其中照明构件相对于基材垂直地定位。
9.根据权利要求6至8中的任一项所述的装置，其中照明构件适于提供基材的脉冲照明。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述装置适于将所述至少一种试剂分配在硝化纤维素基材上。
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