CN111374978A - 沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用。患者的治疗过程中的生化指标表明，随访时监测其肝功能检查，治疗8周后，沙利度胺组肝功能的谷丙转氨酶(AST)水平明显降低。安慰剂组AST水平显着升高，沙利度胺组明显低于安慰剂组(32.7VS 44.1，P＝0.021)。到12周时，沙利度胺组AST水平降低优势进一步扩大(28.8VS 44.0，P＝0.008)，说明沙利度胺可有效改善地中海贫血患者的肝功能水平，提示沙利度胺对地中海贫血的肝功能损害有良好的治疗作用。

Description

沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合 物中的应用

【技术领域】

本发明涉及医药制药技术领域，具体涉及沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用。

【背景技术】

地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血、海洋性贫血)，是一组遗传性溶血性贫血疾病。由于遗传的基因缺陷致使血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所导致的贫血或病理状态。缘于基因缺陷的复杂性与多样性，使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大，根据所缺乏的珠蛋白链种类及缺乏程度予以命名和分类。地中海贫血是全球发病率最高的遗传性疾病，广泛分布于地中海沿岸国家(意大利、希腊)、中东、中亚、印度、巴基斯坦、缅甸、越南、印度尼西亚、远东、北非以及南美洲接壤的地区，其中塞浦路斯、撒丁岛和东南亚地区的携带者占比最高，而且上述国家人口移民所至的国家也比较常见。每年全球约有4万名β-地中海贫血患儿出生。而且受β-地中海贫血影响的人中仍有很大一部分仍生活在资源有限的地区国家。本病广泛分布于世界许多地区，东南亚即为高发区之一，我国广东、广西、四川多见，长江以南各省区有散发病例，北方则少见。

珠蛋白链的分子结构及合成是由基因决定的，γ、δ、ε和β珠蛋白基因组成“β基因族”，ζ和α珠蛋白组成“α基因族”。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)合成足够的α珠蛋白链；自父母双方各继承1个β珠蛋白基因合成足够的β珠蛋白链。由于珠蛋白基因的缺失或点突变，肽链合成障碍导致发病。地中海贫血分为α型、β型、δβ型和δ型4种，其中以β和α地中海贫血较为常见：1、β珠蛋白生成障碍性贫血(β地中海贫血)：β珠蛋白生成障碍性贫血(简称β地贫)的发生的分子病理相当复杂，已知有100种以上的β基因突变，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。2、α珠蛋白生成障碍性贫血(α地中海贫血)：大多数α珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)(简称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。在我国南部，广西壮族自治区、广东省等地β-地中海贫血的发病率较高，其中广西β地贫发病率为4.56％-6.78％，存活的β地贫患病人数达万人。

地中海贫血根据病情轻重的不同，分为以下3型：1、重型：出生数日即出现贫血、肝脾肿大进行性加重，黄疸，并有发育不良，其特殊表现有：头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出，其典型的表现是臀状头，长骨可骨折，骨骼改变是骨髓造血功能亢进、骨髓腔变宽、皮质变薄所致，少数患者在肋骨及脊椎之间发生胸腔肿块，亦可见胆石症、下肢溃疡。2、中间型：轻度至中度贫血，患者大多可存活至成年。3、轻型。

治疗方面：轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。输血和去铁治疗，在目前仍是重要治疗方法之一：1、一般治疗：注意休息和营养，积极预防感染，适当补充叶酸和维生素B₁₂。2、红细胞输注：输血是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞，以避免输血反应，少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫，对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120-150g/L；然后每隔2-4周输注浓缩红细胞10-15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90-105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。3、铁螯合剂：常用去铁胺，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收，通常在规则输注红细胞1年或10-20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷则开始应用铁螯合剂，去铁胺，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8-12小时；每周5-7天，长期应用，或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退，维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用。4、脾切除：脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差，脾切除可致免疫功能减弱，应在5-6岁以后施行并严格掌握适应证。5、异基因造血干细胞移植：造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法，如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。6、基因活化治疗：应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状，已用于临床的药物有羟(经)基脲、5-氮杂胞苷(5-AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在研究中。预防来说，一般如果两名属同一类型的地中海贫血患者结合，便有机会生下重型贫血患者。要想有效预防本病，需抽血进行肽链检测和基因分析，若证实本身和配偶同属β型极轻型或轻型地贫患者，子女将有四分之一的机会完全正常、二分之一的机会成为轻型贫血患者，四分之一的机会成为中型或重型贫血患者。鉴于本病缺少根治的方法，临床中、重型预后不良，故在婚配方面医生应向有阳性家族史或患者提出医学建议，进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免下一代患儿的发生。

输血、去铁、造血干细胞移植及基因治疗是传统治疗方案，但存在费用昂贵、配型来源困难等种种限制。β地中海贫血患者现在可能预期生存50年或更长时间。然而，近几十年来患者存活率的提高揭示了以前无法确定的健康问题。甚至与地中海贫血无关的多种疾病也往往随着年龄的增加而表现出来，这些临床后遗症对患有β地中海贫血的人的HRQoL有负面影响。胎儿血红蛋白(HbF)高效诱导是治疗β地中海贫血的一种值得尝试的方法，并在近年成为研究热点，目前发现的Hb F诱导剂主要包括化疗药羟基脲、去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨、丁酸盐类等，但它们均存在毒副作用较高、诱导Hb F的作用较弱等缺陷，临床上取得的成效很有限。

沙利度胺(thalidomide)是一种谷氨酸衍生物，化学名称是N-(2，6-二氧代-3哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，其包含左旋和右旋异构体的消旋体，最初是作为镇静止吐药用于临床治疗，后因发现有严重致畸风险被禁用。近年实验研究表明，沙利度胺有强大抗感染、抗血管生成和免疫调节作用，并可抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生，再次被引起关注。现主要作用为调节免疫、抗血管生成、调节细胞因子表达、增强化疗效果及调节细胞凋亡、黏附与迁移。

最近研究人员探索了沙利度胺、来那度胺、泊马度胺类药物的HbF诱导作用。Aerbajinai等发现，沙利度胺可诱导人CD34+造血干/祖细胞γ-珠蛋白mRNA的表达，但不能诱导β珠蛋白的表达。沙利度胺升高细胞内反应性氧类(ROS)的水平，活化MAPK信号通路，并上调组蛋白H4的乙酰化水平。Parseval等用来那度胺和泊马度胺处理正常人和镰刀细胞贫血病人CD34+造血祖细胞，发现这两种药物能够减缓红系细胞的分化成熟，促进幼稚红细胞的增殖，调控血红蛋白的转录，从而诱导Hb F的生成，且与羟基脲产生一定程度的协同效应。在2008年，Aguilar-Lopez等对1例女性21岁的重度、输血依赖型β地中海贫血患者进行治疗，发现100mg/天的沙利度胺治疗能使病人的血红蛋白浓度从4.6g/dL升高到10.6g/dL，升高的血红蛋白100％为Hb F。Masera等对1例经羟基脲等治疗失败、出现严重输血后反应(急性溶血)及心功能衰竭的(β+/β°)重度地中海贫血患者使用沙利度胺治疗，使病人血红蛋白持续升高(达到9g/dL)、心功能显著改善等令人印象深刻的疗效。

目前沙利度胺已用于Kaposi肉瘤、卵巢癌、恶性黑色素瘤等的治疗，但用于制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物未见报道。

【发明内容】

本发明的目的是提供沙利度胺用于改善地中海贫血患者肝功能损害的新用途，具体说是提供沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用。

为实现本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：

沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用。

本发明所述的地中海贫血，是α地中海贫血和β地中海贫血，优选β地中海贫血。

进一步的，所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，所述药物组合物是以沙利度胺为主要成分，加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂。

进一步的，所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。

进一步的，所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液。

通常而言，作为药物，均是在制备成制剂后才临床应用。本发明所述的药物组合物，作为药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明药物组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明药物组合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明药物组合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明药物组合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明药物组合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明药物组合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明药物组合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明药物组合物的胶囊剂。

为将本发明药物组合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、与既往传统地中海贫血肝脏损伤治疗，如祛铁、退黄等对比，能更有效的减少患者体内脏器铁沉积，改善患者肝酶代谢水平，从而起到保护肝脏铁超负荷后肝脏损伤的作用，提高患者生活质量。

2、开发了沙利度胺新的用途，使沙利度胺得到了更好的应用。

3、为地中海贫血肝脏损伤疾病提供新的药物研究方向，具有很好的应用前景。

【具体实施方式】

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1：

胶囊剂的制备：

沙利度胺由上海制药集团常州制药厂提供，沙利度胺胶囊剂的制备方法如下：

1)取100g沙利度胺，微粉化，过200目筛，得沙利度胺细粉；

2)取50g泊洛沙姆237置适宜容器中，放入49℃-50℃水浴中加热至熔融的液态，加入100g沙利度胺细粉，于49℃-50℃快速并充分搅拌至混合均匀，静置除去气泡，将混合物摊成薄层放入-5℃冰箱中快速冷却，待混合物完全固化后取出粉碎，并置真空干燥器中35℃干燥24h，粉碎过100目筛，即得沙利度胺固体分散体；

3)将步骤2)中的沙利度胺固体分散体加微晶纤维素82g、乳糖10g、羧甲基淀粉钠8g、硬脂酸镁4g，上述填充剂、崩解剂、润滑剂均过100目筛，用2％的羟丙甲纤维素水溶液作为黏合剂，制备颗粒，灌胶囊，即得1000粒沙利度胺胶囊，每粒胶囊含沙利度胺约0.1g。

实施例2：沙利度胺静脉注射液的制备：

沙利度胺由上海制药集团常州制药厂提供，沙利度胺静脉注射液的制备方法如下：

1)将助溶剂乙二胺置于冷至室温的注射用水中，混合均匀；

2)按照沙利度胺与助溶剂乙二胺的质量比为1：0.23量取沙利度胺与助溶剂乙二胺，将沙利度胺置于助溶剂乙二胺溶液中，搅拌至完全溶解；

3)按照沙利度胺与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：2.5称取羟丙基-β-环糊精，将羟丙基-β-环糊精加入步骤(2)所制备的溶液中，搅拌至完全溶解；

4)补加注射用水至全量；

5)将药液灌封于棕色安瓿中；

6)灭菌。

实验例：

1.方法

从2018年5月到2019年7月，共有100位参与者在华南6个中心入组，按1：1的比例随机接受沙利度胺(实施例1)(A组，N＝49)或安慰剂(B组，N＝50)治疗。共有99名患者已经完成。患者的中位随访时间为156.56天(范围为16至360天)，最终分析包括99人。

2.用法：

试验药物从100mg/天开始，在晚餐后服用。对于可以耐受的患者，在3天后将剂量增加至每天150mg。如有必要，应根据不良反应调整剂量。

3.研究目标

主要观察目标是从基线到第12周的血红蛋白水平变化，观察目标包括比较输血量，HbF水平变化，红细胞寿命，肝肾功能心肌酶，并在随访结束时评估安全性。

4.研究人群

被诊断为重度β地中海贫血或中间β地中海贫血的患者属于输血依赖，输血依赖被定义为需要频繁输血以维持血红蛋白>60g/L或不规则输血且Hb<60g/L的患者。

5.结果

研究表明，沙利度胺可显著提高输血依赖型β地中海贫血患者的血红蛋白水平，随着治疗时间增加，沙利度胺组血红蛋白水平在逐渐升高，治疗12周后，达到了91g/L，这时期有45％的患者脱离输血且血红蛋白水平高于90g/L，14％的患者高于110g/L，也就意味着应用沙利度胺12周有望使45％的患者完全摆脱“输血依赖”，14％的患者达到“正常人”生活的血红蛋白水平。进一步延长观察发现，应用沙利度胺有效者平均血红蛋白水平在第48周达到峰值109.6g/L，从“贫血”角度分析，这些病人已经基本脱离。

进一步研究，申请人发现患者的贫血改善，其原因与患者红细胞寿命延长有关，治疗12周后，沙利度胺组红细胞寿命较治疗前显著延长(13.7d VS 16.4d，P＝0.004)，且显著高于安慰剂组(16.4d VS 12.8d，P＝0.003)。同时，沙利度胺组治疗8周后其LDH开始显著降低(204VS 242，P＝0.037)，且随着时间的延长这一差异性表现得更为明显(190VS 246，P＝0.015)。而在地中海贫血患者中，LDH水平反映了溶血的程度，沙利度胺组LDH的降低，进一步提示了沙利度胺可有效减轻红细胞溶血的发生，延长红细胞寿命。

如申请人研究发现，沙利度胺治疗地中海贫血患者红细胞稳定性的提高，和诱导胎儿血红蛋白有关，治疗12周后，沙利度胺组的血红蛋白A2降低了0.8g/L而血红蛋白F升高了34.8g/L，均显著高于B组(所有P<0.001)。

表1：两组患者治疗期间肝肾功能的比较

患者的治疗过程中的生化指标见表1，随访时监测其肝功能检查。治疗8周后，沙利度胺组肝功能的谷丙转氨酶(AST)水平明显降低。安慰剂组AST水平显着升高，沙利度胺组明显低于安慰剂组(32.7VS44.1，P＝0.021)。到12周时，沙利度胺组AST水平降低优势进一步扩大(28.8VS 44.0，P＝0.008)，说明沙利度胺可有效改善地中海贫血患者的肝功能水平，提示沙利度胺对地中海贫血的肝功能损害有良好的治疗作用。

表2：沙利度胺改善肝功能多中心、随机、安慰剂对照临床试验数据

表2的临床意义：

1、白蛋白/球蛋白比值(A/G)：白蛋白在肝脏内制造，肝功能受损严重时白蛋白减少，降低程度与肝炎的严重程度相平行。慢性和重型肝炎及肝硬化患者血清白蛋白浓度降低。球蛋白是机体免疫器官制造的，当体内存在病毒等抗原时，球蛋白产生增加。慢性肝炎和肝硬化患者的白蛋白产生减少，而同时球蛋白产生增加，造成白蛋白/球蛋白比值(A/G)比值倒置。白蛋白/球蛋白比值(A/G)升高说明肝脏功能好转。

2、谷草转氨酶(AST)：谷草转氨酶(AST)主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，细胞膜通透性增加，胞浆内的AST释放入血，故其血清浓度可升高，临床一般常作为肝脏损伤的辅助检查。谷草转氨酶的正常值为0-40单位/升，当谷草转氨酶明显升高，提示有肝实质的广泛损害。

3、谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值(AST/ALT)：谷草转氨酶(AST)谷丙转氨酶(ALT)主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，细胞膜通透性增加，胞浆内的AST释放入血，故其血清浓度可升高，临床一般常作为肝脏损伤的辅助检查。谷草转氨酶的正常值为0-40单位/升，当谷草转氨酶明显升高，谷草转氨酶/谷丙转氨酶(ALT)大于1时，提示有肝实质的广泛损害，预后不良。结合AST/ALT的比值，可以进一步对肝脏疾病进行一些判断，当比值1，特别是>2时，表明主要是坏死型的严重肝脏疾病。

4、谷胺酰转肽酶(GGT)：谷氨酰转肽酶在肝内主要存在于肝内胆管上皮和肝细胞浆中，阻塞性黄疸、急性肝炎、慢性肝炎活动期、胆道感染、肝硬化等会造成坏死区邻近的肝细胞谷氨酰转肽酶合成亢进，排泄受阻，随胆汁返流入血，致使血清谷氨酰转肽酶异常。GGT对各种肝胆疾病均有一定的临床价值，在大多数肝胆疾病中，其活力均升高。

5、腺苷脱氨酶(ADA)：腺苷脱氨酶是一种与机体细胞免疫活性有重要关系的核酸代谢酶。测定血液、体液中的ADA及其同工酶水平对某些疾病的诊断、鉴别诊断、治疗及免疫功能的研究日趋受到临床重视。ADA活性是反映肝损伤的敏感指标，可作为肝功能常规检查项目之一，与ALT或GGT等组成肝酶谱能较全面地反映肝脏病的酶学改变。在反映慢性肝损伤时ADA较ALT为优，慢性肝炎(CH)、肝硬化和肝细胞癌患者血清ADA活性显著升高。另外，ADA活性与肝纤维化程度有关，随肝纤维化程度增加，ADA活性逐渐增加，失代偿期肝硬化ADA活性明显高于代偿期肝硬化，因而可判断慢性肝病的程度。

有研究表明，沙利度胺诱发的周围神经病变是潜在的严重不良影响，之前沙利度胺诱发的多发性神经病的高患病率报道多集中在多发性骨髓瘤患者中。在本发明的研究中，肢端麻木(4.08％VS 0)、嗜睡(30.61％VS 18.00％)、头晕(30.61％VS 14％)等神经病变报告的发生率在沙利度胺组的较安慰剂组高，但在有限的观察期内，两组间并未体现出统计学差异，大概和我们的病例数限制，用药时间短，以及患者平均年龄较低有关。

本发明研究的患者在治疗期间进行了肝肾功能的监测，未发现两组患者在TBIL、IBIL、ALT和CRE上存在差异，且治疗8周后，沙利度胺组AST水平显著降低，而安慰剂组AST水平显著升高，到12周时，沙利度胺组AST水平显著低于安慰剂组(28.8VS 44.0，P＝0.008)，同时，沙利度胺组的GGT、ADA、A/G、AST/ALT比值均较安慰剂组明显改善，说明沙利度胺不但没有引起肝肾功能损害，反而可有效改善输血依赖型地中海贫血患者的AST水平。

在治疗期间，未发现由于药物引起的不良事件，虽然有较多的患者自述有一些轻微不良反应，均为Ⅰ-Ⅱ级，但这些不良反应的发生率在两组间无统计学差异(所有P>0.05)。

上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (6)

1.沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用。

2.根据权利要求1所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，其特征在于：所述的地中海贫血，是α地中海贫血和β地中海贫血。

3.根据权利要求2所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，其特征在于：所述的地中海贫血，是β地中海贫血。

4.根据权利要求1所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物是以沙利度胺为主要成分，加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂。

5.根据权利要求4所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。

6.根据权利要求5所述的沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用，其特征在于：所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液。